DE4103201A1 - (r)-(alpha)-sulfonyloxynitrile, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

(r)-(alpha)-sulfonyloxynitrile, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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DE4103201A1 DE19914103201 DE4103201A DE4103201A1 DE 4103201 A1 DE4103201 A1 DE 4103201A1 DE 19914103201 DE19914103201 DE 19914103201 DE 4103201 A DE4103201 A DE 4103201A DE 4103201 A1 DE4103201 A1 DE 4103201A1
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Description

Gegenstand der Erfindung sind (R)-α-Sulfonyloxynitrile der Formel
in der R¹ einen Alkylrest mit 1 bis 20 C-Atomen, einen Cycloalkylrest oder einen Arylrest und R² einen p-Toluylrest, einen Methylrest, einen Trifluormethylrest oder ein Fluoratom bedeuten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der (R)-α-Sulfonyloxynitrile der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein (R)-α-Cyanhydrin der Formel
in der R¹ eine der bereits genannten Bedeutungen aufweist, in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer organischen Base mit einer Verbindung der Formel
R²-SO₂-X (III)
in der R² eine der bereits genannten Bedeutungen aufweist und X Halogen oder den Rest -O-SO₂-R² bedeutet, umsetzt.
Ein dritter Gegenstand der Erfindung ist schließlich die Verwendung der (R)-α-Sulfonyloxynitrile der Formel (I) zur Herstellung von (S)-α-Acyloxynitrilen, (S)-α-Phthaloylaminonitrilen, (S)-α-Azidonitrilen oder (S)-Aziridinen.
In den (R)-α-Sulfonyloxynitrilen der Formel (I) kann R¹ beispielsweise einen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, tert.-Butyl-, i-Butyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Naphthyl- oder Toluylrest bedeuten.
Zur Herstellung der (R)-α-Sulfonyloxynitrile der Formel (I) werden die entsprechenden (R)-α-Cyanhydrine der Formel (II) eingesetzt, in der R¹ wieder einen der genannten Reste darstellt.
Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, n-Hexan, n-Pentan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Acetonitril.
Geeignete organische Basen sind beispielsweise Pyridin, 2,4,6-Collidin, Lutidin, Picolin, Piperidin, Imidazol, Hünig-Base oder Triethylamin. Sie werden in einer dem eingesetzten (R)-α-Cyanhydrin mindestens äquimolaren Menge eingesetzt, vorzugsweise aber in einem geringen Überschuß bis zu 20%.
Als Verbindungen der Formel (III) werden die Halogenide, vorzugsweise die Chloride, oder die Anhydride der p-Toluolsulfonsäure, der Methansulfonsäure, der Trifluormethansulfonsäure oder der Fluorsulfonsäure eingesetzt. Auch sie müssen in einer dem eingesetzten (R)-α-Cyanhydrin mindestens äquimolaren Menge angewandt werden, vorzugsweise aber in einem Überschuß bis zu 100%.
Die Umsetzung der (R)-α-Cyanhydrine mit den Sulfonsäurehalogeniden oder -anhydriden erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur zwischen -80°C und +25°C.
Durch die Funktionalisierung der Hydroxylgruppe in den erfindungsgemäßen (R)-α-Sulfonyloxynitrilen der Formel (I) wird das Synthesepotential optisch aktiver Cyanhydrine grundsätzlich erweitert. Besonderes Interesse kommt dabei den Cyanhydrinderivaten bei solchen Reaktionen zu, bei denen der Stickstoff der ursprünglichen Cyanogruppe im Molekül erhalten bleibt, da Verbindungen dieser Art nicht direkt aus α-Amino- oder α-Hydroxycarbonsäuren zugänglich sind.
Von besonderer Bedeutung bei den Reaktionen der erfindungsgemäßen (R)-α-Sulfonyloxynitrile der Formel (I) ist dabei die Stereoselektivität bei weiteren Umsetzungen. So können sie zum Beispiel unter Walden-Umkehr in sterisch einheitliche (S)-α-Acyloxynitrile, (S)-α-Phthaloylaminonitrile, (S)-α-Azidonitrile oder (S)-Aziridine umgewandelt werden.
Zur Herstellung von (S)-α-Acyloxynitrilen werden sie mit einem Alkalimetallsalz, vorzugsweise mit dem Kaliumsalz, einer Carbonsäure umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt bereits bei Raumtemperatur in sehr guter chemischer Ausbeute und mit sehr guter optischer Reinheit. Durch Abspaltung der so eingeführten Acylgruppe können somit aus ursprünglichen (R)-α-Cyanhydrinen die entsprechenden (S)-α-Cyanhydrine erhalten werden, die im Falle von aliphatischen Vertretern über die enzymkatalysierte Addition von Blausäure an aliphatische Aldehyde nicht zugänglich sind.
Die Reaktion der erfindungsgemäßen (R)-α-Sulfonyloxynitrile der Formel (I) mit Phthalimidkalium zu (S)-α-Phthaloylaminonitrilen führt zu N-Phthaloyl-geschützten α-Aminonitrilen und die mit einem Alkalimetallsalz, vorzugsweise dem Kaliumsalz, der Stickstoffwasserstoffsäure zu (S)-α-Azidonitrilen. Auch diese Umsetzungen erfolgen schon beim Stehenlassen bei Raumtemperatur.
Aziridine sind als Zwischenprodukte in der Synthese von ähnlich großer Bedeutung wie die Oxirane. Interessant ist daher auch die Umwandlung der erfindungsgemäßen (R)-α-Sulfonyloxynitrile der Formel (I) in (S)-Aziridine. Sie erfolgt durch Hydrierung der Cyanogruppe mit Lithiumaluminiumhydrid und anschließend intramolekulare Substitution in guter chemischer Ausbeute und mit hoher optischer Reinheit.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert. Die Beispiele 1 bis 5 zeigen die Herstellung verschiedener (R)-α-Sulfonyloxynitrile, die Beispiele 6 bis 9 weitere Umsetzungen derselben.
Beispiel 1 (R)-α-Toluolsulfonyloxy-pentannitril
6,0 g (60,5 mmol) (R)-Butanalcyanhydrin (96,5% ee) und 5,07 g (64,17 mmol) Pyridin werden in 100 ml abs. Dichlormethan gelöst. 17,29 g (90,75 mmol) p-Toluolsulfonsäurechlorid, gelöst in 50 ml abs. Dichlormethan, werden bei 0°C unter Rühren zugetropft. Die Reaktionsmischung läßt man über 14-16 Stunden auf Raumtemperatur kommen, dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit 150 ml Diethylether versetzt und das ausgefallene Pyridiniumsalz abfiltriert. Der Diethylether wird im Vakuum abgezogen und das verbleibende Öl auf eine mit Kieselgel S (Riedl-de Haen, 0,032-0,063 mm) gefüllte Glassäule (5 cm ⌀, 30 cm hoch) aufgetragen. Es wird mit Petrolether/Dichlormethan im Verhältnis 7 : 3 eluiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen.
Ausbeute: 11,59 g (75,7% der Theorie) (R)-α-Toluolsulfonyloxy-pentannitril als farbloses Öl.
Charakterisierung
[α] = +53,7° (c = 1,97, CH₂Cl₂).
Elementaranalyse: C₁₂H₁₅NO₃S
Ber.: C 56,89, H 5,96, N 5,53, S 12,65%;
Gef.: C 56,90, HK 6,10, N 5,36, S 12,45%.
¹H-NMR (CDCl₃):
δ = 1,05 ppm (t, 3H, CH₃)
1,2-2,1 (m, 4H, C₂H₄)
2,53 (s, 3H, CH₃)
5,17 (t, H, CH)
7,4-8,1 (m, 4H, C₆H₄)
IR: fl.kap.
3080 cm⁻¹ (s, aromat. C-H)
2880-2960 (m-s, C-H)
1530 (m, C=C)
1470 (m, C-H)
1370 (m-s, C-H, CH₂)
1180 (s, R′-O-SO₂-R)
820 (s, 1,4-disub. Aromat).
Beispiel 2 (R)-α-Methansulfonyloxy-pentannitril Versuchsdurchführung analog Beispiel 1 Ansatz
1,0 g (10 mmol) (R)-Butanalcyanhydrin (96,1% ee), 0,83 g (10,5 mmol) Pyridin, 1,72 g (15 mmol) Methansulfonsäurechlorid in 50 ml abs. CH₂Cl₂.
Ausbeute: 1,23 g (69,55% d.Th.) farbloses Öl (R)-α-Methansulfonyloxy-pentannitril.
Charakterisierung
[α] = +72,7° (C = 0,88, CH₂Cl₂).
Elementaranalyse: C₆H₁₁NO₃S
Ber.: C 40,66, H 6,21, N 7,90, S 18,07%;
Gef.: C 40,58, H 6,36, N 7,93, S 17,91%.
¹H-NMR (CDCl₃):
δ = 1,05 ppm (t, 3H, CH₃)
1,35-2,15 (m, 4H, C₂H₄)
3,2 (s, 3H, CH₃)
5,26 (t, H, CH)
IR: fl.kap.
2880-3000 cm⁻¹ (m-s, CH)
1470 (s, C-H)
1370 (s, C-H)
1185 (s, R-SO₂-OR′)
Beispiel 3 (R)-α-Trifluormethansulfonyloxy-pentannitril
4,0 g (14,2 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 20 ml abs. Dichlormethan werden bei -45°C vorgelegt. Hierzu werden 1,28 g (12,91 mmol) (R)-Butanalcyanhydrin (96,6% ee) in 5 ml CH₂Cl₂ gelöst zugetropft. Nach 5 Minuten werden 1,66 g (13,68 mmol) 2,4,6-Collidin in 5 ml CH₂Cl₂ zugegeben. 1 Stunde wird bei -45°C gerührt und anschließend auf Raumtemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit einem Gemisch Hexan(CH₂Cl₂ (2 : 1) extrahiert, eingeengt und im Wasserstrahlpumpenvakuum destilliert.
Ausbeute: 2,18 g (73,1% d.Th.) (R)-α-Trifluormethansulfonyloxy-pentannitril als farbloses Öl.
Charakterisierung
[α] = +53,7° (c = 2,5, CH₂Cl₂) Sdp.: 73-74°C/12 Torr.
Elementaranalyse: C₆H₈NO₃SF₃
Ber.: C 31,12, H 3,48, N 6,06, S 13,87, F 24,64%;
Gef.: C 30,92, H 3,51, N 6,03, S 13,92, F -%.
¹H-NMR (CDCl₃):
δ = 1,05 ppm (t, 3H, CH₃)
1,25-2,27 (m, 4H, C₂H₄)
5,375 (t, H, CH)
IR: fl.kap.
2980-2945 cm⁻¹ (m, C-H)
1425 (s, CH)
1350 (m-s, C-H)
1250 (s, R-O-SO₂-R′)
Beispiel 4 (R)-O-Methylsulfonyl-mandelsäurenitril
1,72 g (15,0 mmol) Methansulfonsäurechlorid und 1,78 g (14,73 mmol) 2,4,6-Collidin werden in 20 ml eines Gemisches Hexan/CH₂Cl₂ (2,5 : 1) bei -10°C vorgelegt und unter Rühren 1,83 g (13,64 mmol) (R)-Mandelsäurenitril (99,6% ee) in 7 ml CH₂Cl₂ gelöst zugetropft. Nach 10 Stunden Rühren bei -10°C bilden sich zwei Phasen aus. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Eiswasser versetzt und mit Diethylether extrahiert. Nach Abdestillieren des Ethers wird der Rückstand auf eine mit Kieselgel gefüllte Glassäule aufgetragen und mit Petrolether/CH₂Cl₂ (2 : 1) eluiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen.
Ausbeute: 1,98 g (68,4% d.Th.) (R)-O-Methylsulfonyl-mandelsäurenitril als farbloses analysenreines Öl.
Charakterisierung
[α] = +20,3° (c = 3,22, CH₂Cl₂).
Die Verbindung ist nicht GC-gängig.
Elementaranalyse: C₉H₉NO₃S
Ber.: C 51,17, H 4,29, N 6,53, S 15,18%;
Gef.: C 51,27, H 4,39, N 6,59, S 15,36%.
¹H-NMR (CDCl₃):
δ = 3,1 ppm (s, 3H, CH₃)
6,25 (s, H, CH)
7,55 (m, 5H, C₆H₅)
IR: fl.kap.
3020 cm⁻¹ (w, ⌀, C-H)
2260 (w, C=N)
1460 (w, C-H)
1375 (w, C-H)
1380 (s, C-H)
1185 (s, R-OSO₂-R′)
Beispiel 5 "In-situ"-Darstellung von (R)-O-Trifluormethansulfonyl-mandelsäurenitril
2,41 g (8,57 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid werden in 20 ml Hexan/CH₂Cl₂ (2 : 1) vorgelegt und 1,0 g (7,46 mmol) (R)-Mandelsäurenitril (99,7% ee) zugegeben. Nach 5 min werden 1,06 g (8,72 mmol) 2,4,6-Collidin in einer Protion zugegeben, dabei wird (R)-O-Trifluormethansulfonyl-mandelsäurenitril gebildet, das ohne weitere Isolierung mit Nucleophilen umgesetzt wird.
Umsetzungen von (R)-O-Sulfonyl-Cyanhydrinen mit Nucleophilen:
Beispiel 6 Darstellung von (S)-α-Acetyloxy-pentannitril
Zu einer Aufschlämmung von 0,89 g (9,1 mmol) Kaliumacetat und 70 mg Dibenzo-18-Krone-6 in 50 ml DMF tropft man 1,53 g (6,04 mmol) (R)-2-Toluolsulfonyloxypentannitril in 10 ml DMF. Es wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, mit Eiswasser hydrolysiert, anschließend mit Diethylether extrahiert, der Ether abdestilliert und der verbleibende Rückstand an Kieselgel mit Petrolether/Essigester (8 : 2) chromatographiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt.
Ausbeute: 0,71 g (83,5% d.Th.) (S)-α-Acetyloxypentannitril.
Charakterisierung
[α] = 93,1° (c = 1,21, CH₂Cl₂).
Opt. Ausbeute 96,1% ee (gaschrom. Bestimmung an permethylierten β-Cyclodextrinphasen).
¹H-NMR (CDCl₃):
δ = 1,0 ppm (t, 3H, CH₃)
1,3-2,0 (m, 4H, C₂H₄)
2,15 (s, 3H, CH₃)
5,38 (t, H, CH)
Beispiel 7 Darstellung von (S)-α-Phthaloylamino-pentannitril
2,9 g (11,46 mmol) (R)-α-Toluolsulfonyloxy-pentannitril werden zu einer Aufschlämmung von 3,6 g (19,48 mmol) Phthalimidkalium und 150 mg Dibenzo-18-Krone-6 in 100 ml abs. DMF getropft. Es wird 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Eiswasser hydrolysiert, mit Diethylether extrahiert, der Diethylether wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel mit Petrolether/Essigester (8 : 2) chromatographiert. Das Produkt wird im Hochvakuum von Lösungsmittelresten befreit.
Ausbeute: 1,83 g (69,9% d.Th.).
Charakterisierung
[α] = +14,4° (C = 0,9 CH₂Cl₂) Smp. 86,5°C.
Opt. Ausbeute: 93% ee (300 MHz ¹H-NMR, Eu(hfc)₃).
¹H-NMR (CDCl₃):
δ = 1,01 ppm (t, 3H, CH₃)
1,3-2,41 (m, 4H, CH₃)
5,2 (t, H, CH)
7,78-8,1 (m, 4H, Pht)
Beispiel 8 Darstellung von (S)-α-Azido-pentannitril
6,0 g (23,71 mmol) (R)-α-Toluolsulfonyloxy-pentannitril werden zu einer Aufschlämmung von 2,88 g (35,6 mmol) Kaliumazid und 200 mg Dibenzo-18-Krone-6 in 150 ml abs. DMF getropft. Die Reaktionsmischung wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Eiswasser hydrolysiert, mit Diethylether extrahiert und MgSO₄ getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Wasserstrahlpumpenvakuum destilliert.
Ausbeute: 2,17 g (73,8% der Th.)
(S)-α-Azido-pentannitril.
Charakterisierung
[α] = -113,5° (c = 1,05, CH₂Cl₂) Sdp. 62-63°C/12 Torr.
Elementaranalyse: C₅H₈N₄
Ber.: C 48,37, H 6,49, N 45,13%;
Gef.: C 48,58, H 6,63, N 45,01%.
¹H-NMR (CDCl₃):
δ = 0,96 ppm (t, 3H, CH₃)
1,36-1,98 (m, 4H, C₂H₄)
4,17 (t, H, CH)
IR: fl.kap.
2975-2800 cm⁻¹ (m, C-H)
2120 (s, N₃)
1470 (m, C-H)
1390 (w, C-H)
Beispiel 9 Darstellung von (S)-2-Isobutylaziridin
Zu einer Aufschlämmung von 1,98 g (52,14 mmol) LiAlH₄ in 100 ml abs. Diethylether wird 8,2 g (30,67 mmol) (R)-4-Methyl-2-toluolsulfonyloxy-pentannitril, gelöst in 30 ml abs. Diethylether, bei -80°C unter Rühren zugetropft. Nach Erwärmen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wird diese erneut auf -70°C abgekühlt und mit 50 ml 1 M KH₂PO₄/K₂HPO₄-Pufferlösung (pH 7,0) hydrolysiert. Die wäßrige Phase wird mit Diethylether extrahiert und über K₂CO₃ getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird unter reduziertem Druck destilliert.
Ausbeute: 1,92 g (63,4% d.Th.) (S)-2-Isobutylaziridin.
Charakterisierung
[α] = -16,7° (c = 5,39, EtOH) Sdp.: 60-61°C/50 Torr.[α] = -15,6° (c = 10, EtOH)
¹H-NMR (CDCl₃):
δ = 0,45 ppm (s, H, NH)
0,87 (s, 3H, CH₃)
0,90 (s, 3H, CH₃)
1,13-1,26 (m, 2H, CH₂)
1,25 (d, H, C-H) ³J = 3,75 Hz
1,64-1,77 (m, H, CH)
1,6827 (d, H, C-H) ³J = 5,76 Hz
1,83-1,91 (m, H, C-H).

Claims (3)

1. (R)-α-Sulfonyloxynitrile der Formel in der R¹ einen Alkylrest mit 1 bis 20 C-Atomen, einen Cycloalkylrest oder einen Arylrest und R² einen p-Toluylrest, einen Methylrest, einen Trifluormethylrest oder ein Fluoratom bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der (R)-α-Sulfonyloxynitrile der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man ein (R)-α-Cyanhydrin der Formel in der R¹ eine der bereits genannten Bedeutungen aufweist, in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer organischen Base mit einer Verbindung der FormelR²-SO₂-X (III)in der R² eine der bereits genannten Bedeutungen aufweist und X Halogen oder den Rest -O-SO₂-R² bedeutet, umsetzt.
3. Verwendung der (R)-α-Sulfonyloxynitrile der Formel (I) zur Herstellung von (S)-α-Acyloxynitrilen, (S)-α-Phthaloylaminonitrilen, (S)-α-Azidonitrilen oder (S)-Aziridinen.
DE19914103201 1991-02-02 1991-02-02 (r)-(alpha)-sulfonyloxynitrile, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung Withdrawn DE4103201A1 (de)

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