DE4042283A1 - Verfahren zur herstellung von 2-phenoxymethylbenzoesaeuren - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-phenoxymethylbenzoesaeuren

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2-Phenoxymethylbenzoesäuren der allgemeinen Formel IV
wobei die Variablen die folgende Bedeutung haben:
X, Y Substituenten, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder Trifluormethyl;
m eine ganze Zahl von 0 bis 4;
n eine ganze Zahl von 0 bis 3.
Es ist allgemein bekannt, 2-Phenoxymethylbenzoesäuren durch Zusammenschmelzen von Phenolaten und Phthaliden herzustellen (vgl. z. B. Coll. Czech. Chem. Commun. 32, 3448 (1967), J. Chem. Soc., 4074 (1964), DE-A 22 08 893, DE-A 24 35 613 und US-A 42 82 365. Bei den genannten Verfahren wurden primär Phenole mittels Base in die entsprechenden Phenolate überführt, wonach diese durch Abdestillieren des Lösungsmittels als Feststoff isoliert werden. Dieser Verfahrensschritt ist jedoch technisch nur schwer durchführbar, da daß kristallisierende Phenolat mit abnehmender Lösungsmittelmenge immer schwerer durchmischt werden kann. Eine verläßliche Temperaturkontrolle ist daher nicht mehr möglich, so daß daß es zu starken Siedeverzügen kommen kann.
Ferner muß nach Zugabe des Phthalids zum Phenolat das Gemisch der beiden Feststoffe in aufwendiger Art und Weise in eine Schmelze überführt werden. Dabei treten Probleme bei der Durchmischung auf und es kommt sehr oft vor, daß größere Phenolatsalzbrocken in der Phthalidschmelze das Rühren beeinträchtigen bzw. zu einer Beschädigung des Rührers führen.
Ein weiterer Nachteil ist, daß bei den bekannten Herstellverfahren der Schmelzkuchen erst nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit Wasser behandelt wird. Diese Vorgehensweise ist mit einem erheblichen Zeitaufwand verbunden. Zudem wird bei der Durchführung im technischen Maßstab ein Rührer mit variabler Eintauchtiefe erforderlich, der vor dem Erkalten aus der Schmelze herausgefahren werden kann oder es muß ein zweiter unabhängiger Rührer für den Auflösevorgang installiert werden.
Ein weiterer Nachteil der bekannten Herstellverfahren ist, daß die Säuren nicht mit ausreichender Reinheit anfallen, sondern in einem nachgeschalteten Umkristallisationsschritt gereinigt werden müssen. Außerdem werden nur Ausbeuten von 60-70% erreicht.
Gemäß der Lehre der DE-A 27 49 957 (Beispiel 6) und RO 78, 601 können 2-Phenoxymethylbenzoesäuren auch durch Umsetzung von Alkaliphenolaten mit Phthalid bzw. substituierten Phthaliden in Lösungsmitteln bei höheren Temperaturen hergestellt werden.
Diese Verfahrensweise hat jedoch den Nachteil, daß sehr lange Reaktionszeiten und große Lösungsmittelmengen erforderlich sind. Darüber hinaus ist das in der DE-A 27 49 957 beschriebene Herstellverfahren technisch recht aufwendig, weil aufgrund des Einsatzes von Natriumhydrid als Base und der Bildung von Wasserstoff bei der Reaktion hohe Sicherheitsvorkehrungen notwendig sind.
Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, die Verbindungen IV besser zugänglich zu machen.
Demgemäß wurde ein Verfahren zur Herstellung von 2-Phenoxymethylbenzoesäuren der Formel IV gefunden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man
  • a) ein Phenol der allgemeinen Formel II in Gegenwart eines Verdünnungsmittels mittels Base in das Phenolat überführt,
  • b) dieses anschließend mit einem Lacton der allgemeinen Formel III mischt,
  • c) das Verdünnungsmittel abdestilliert und das Gemisch in einem Temperaturbereich zwischen 50 und 250°C in der Schmelze umsetzt, und
  • d) die noch flüssige Schmelze mit Wasser auflöst und ansäuert.
Als Basen eignen sich insbesondere Alkalimetallhydroxide wie Natrium- und Kaliumhydroxid sowie Alkalimetall- und Erdalkalimetallalkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat und Kaliummethanolat; die Alkalimetallalkoholate sind besonders bevorzugt.
In der Regel führt man den Verfahrensschritt (a) in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels durch, wobei die Reaktionstemperatur normalerweise zwischen 0 und 100°C, bevorzugt zwischen 20 und 80°C liegt.
Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel kommen aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und o-, m-, p-Xylol, Alkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Ether wie Tetrahydrofuran oder Gemische der genannten Lösungsmittel in Betracht. Besonders bevorzugt sind Methanol und Ethanol.
Die Menge an Base ist nicht kritisch. Für eine vollständige Überführung der Phenole II in die entsprechenden Phenolate werden mindestens äquimolare Mengen an Base benötigt; bevorzugt verwendet man einen Überschuß von 1 bis 6 mol-% an Base, bezogen auf die Menge an Lacton III.
Die Phenolate der Verbindungen II werden erfindungsgemäß ohne Isolierung aus der Reaktionsmischung mit den Lactonen der Formel III gemischt und, unter Entfernung des Lösungsmittels, zusammengeschmolzen.
Im allgemeinen führt man diesen Verfahrensschritt (c) bei einer Temperatur zwischen 50 und 250°C, vorzugsweise zwischen 160 und 220°C durch. Hierbei geht mit abnehmender Lösungsmittelmenge das Lacton III vom gelösten in den flüssigen Zustand über und man erhält eine gut durchmischbare Lösung des Phenolats im Lacton III.
Normalerweise setzt man Phenolat und Lacton in etwa stöchiometrischem Verhältnis ein, jedoch kann in manchen Fällen auch ein Überschuß der einen oder anderen Komponente, etwa bis zu 10 mol-%, empfehlenswert sein.
Bei den Verfahrensstufen (a) bis (c) sind keine besonderen Bedingungen bezüglich des Druckes erforderlich; zweckmäßigerweise arbeitet man daher bei Normaldruck.
Zur Beendigung der Reaktion verdünnt man die Schmelze vorteilhaft in noch flüssigem Zustand mit Wasser. Die erhaltene Lösung wird zur Freisetzung der 2-Phenoxymethylbenzoesäure IV angesäuert, bevorzugt mit einer anorganischen Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie üblich.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann sowohl diskontinuierlich als auch kontinuierlich durchgeführt werden. Bei der kontinuierlichen Arbeitsweise leitet man die Reaktionspartner beispielsweise durch einen Rohrreaktor oder über Rührkesselkaskaden.
Die beschriebene Herstellungsmethode läßt sich mit Erfolg zur Synthese aller definitionsgemäßen 2-Phenoxymethylbenzoesäuren IV anwenden, vor allem auf solche Verbindungen, in denen die Substituenten X und Y jeweils ausgewählt sind aus einer Gruppe, bestehend aus:
  • - Halogen wie Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor;
  • - verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C₄-Alkyl wie Methyl, Ethyl, Isopropyl und n-Butyl, insbesondere Methyl und Ethyl;
  • - C₁-C₄-Alkoxy wie Methoxy, Ethoxy, 1-Methylethoxy und n-Propoxy;
  • - Trifluormethyl.
Die 2-Phenoxymethylbenzoesäuren der Formel IV werden überraschenderweise nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in hoher Ausbeute und ausgezeichneter Reinheit zugänglich. Im Hinblick auf den bekannten Stand der Technik war dagegen zu erwarten, daß bei dem Verfahren die gleichen Schwierigkeiten auftreten wie bei den bereits bekannten Herstellungsverfahren. Insbesondere war keinesfalls vorauszusehen, daß das Alkaliphenolat in Gegenwart des Lactons nach Abdestillieren des Verdünnungsmittels nicht als Feststoff ausfällt. Vielmehr hätte man eine zähe, schwer rührbare Reaktionsmischung mit Feststoffanteilen erwartet. Weiterhin war keineswegs zu erwarten, daß das Wasser problemlos bei der maximalen Reaktionstemperatur (ca. 200°C) zugetropft werden kann, ohne daß die Schmelze erstarrt.
Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt gegenüber dem Stand der Technik eine Reihe von Vorteilen. Es ist im technischen Maßstab in sehr einfacher Weise durchführbar. Entscheidend ist, daß das intermediär erzeugte Alkaliphenolat nicht mehr als Feststoff isoliert werden muß, sondern daß ein fließender Übergang von der Lösung bzw. Suspension des Phenolats in die Schmelze (Phenolat+Lacton III) erfolgt. Dies wird durch Zugabe des Lactons III nach der Überführung des Phenols II, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, mittels Base in das Phenolat und anschließende Abdestillation des Verdünnungsmittels erreicht.
Ein zusätzlicher entscheidender Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß der Schmelzkuchen nicht erkalten muß, sondern daß man bereits zur flüssigen Schmelze (etwa bei 200°C) Wasser unter Rückflußkühlung zugibt. Die Reaktionsmischung bleibt während der Verdünnung gut rührbar und die Temperatur sinkt mit zunehmender Wassermenge allmählich ab. Am Ende der Wasserzugabe liegt eine klare Lösung des Alkalisalzes der Säure IV vor. Die beim Ansäuern ausfallende Säure IV wird abgetrennt und mit wenig Wasser nachgewaschen.
Die 2-Phenoxymethylbenzoesäuren IV sind wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von E-Oximethern von Phenylglyoxylsäureestern I, die im Pflanzenschutz insbesondere als Fungizide Verwendung finden (vgl. EP-A 2 53 213 und der EP-A 2 54 426).
In folgendem Reaktionsschema ist ein besonders bevorzugter Syntheseweg zur Darstellung der Verbindungen I aus den 2-Phenoxymethylbenzoesäuren IV dargestellt:
Nach diesem Verfahren überführt man dabei vorteilhaft die 2-Phenoxymethylbenzoesäuren IV in ihre Säurechloride V (vgl. Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 16. Auflage, Berlin 1986, Seite 423ff.) und stellt aus diesen dann die entsprechenden Benzoylcyanide VI her. Die Benzoylcyanide VI werden anschließend mit niederen Alkoholen nach der Pinner-Reaktion umgesetzt [vgl. Angew. Chemie 94, 1 (1982)], wobei Phenylglyoxylsäureester VIIa und, als Nebenprodukte, die Ketale der Phenylglyoxylsäureester VIIb entstehen. Anschließend setzt man die Verbindungen VIIa oder VIIb oder ein Gemisch aus beiden mit O-Methylhydroxylamin oder einem seiner Säureadditionssalze um, wobei das hierbei erhaltenen E/Z-Isomerengemisch zur weitgehenden Umlagerung der Z- in die E-Isomeren gleichzeitig oder anschließend mit einer Säure behandelt wird.
Beispiele Beispiel 1 2-(2′-Methylphenoxymethyl)-benzoesäure
Zu 224 g (2,08 mol) o-Kresol wurden bei 35°C 382 g einer 30gew.-%igen Lösung von Natriummethylat in Methanol (= 2,12 mol Natriummethylat) schnell zugetropft, wobei sich die Reaktionstemperatur auf 50°C erhöhte. Man rührte noch 1 Stunde bei dieser Temperatur, versetzte danach die Man rührte noch 1 Stunde bei dieser Temperatur, versetzte danach die Mischung mit 268 g (2 mol) Phthalid und destillierte anschließend das Methanol ab. Die dabei gebildete Schmelze wurde auf 200°C erhitzt, eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt und dann langsam mit 1,6 l Wasser versetzt. Nach Erkalten wurde die erhaltene Lösung zweimal mit je 0,5 l Toluol extrahiert und dann mit 1 l Wasser verdünnt. Man säuerte mit konzentrierter Schwefelsäure an, bis die wäßrige Phase einen pH-Wert von 2 hatte, wonach der ausgefallene Rückstand abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde.
Ausbeute: 89%;
Fp.: 154°C;
¹H-NMR (in CDCl₃; TMS als interner Standard): 2,35 ppm (3H), 5,55 ppm (2H), 6,88 ppm (2H), 7,15 ppm (2H), 7,42 ppm (1H), 7,63 ppm (1H), 7,87 ppm (1H) und 8,18 ppm (1H).
Beispiel 2 2-Phenoxymethylbenzoesäure
Zu 195,8 g (2,08 mol) Phenol wurden bei 45°C 382 g einer 30gew.-%igen Lösung von Natriummethylat in Methanol (= 2,12 mol Natriummethylat) schnell zugetropft, wobei sich die Reaktionstemperatur auf 52°C erhöhte. Man rührte noch 1 Stunde bei 50°C, versetzte danach die Mischung mit 268 g (2 mol) Phthalid und destillierte anschließend das Methanol ab. Die dabei gebildete Schmelze wurde auf 200°C erhitzt, eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt und dann analog Beispiel 1 auf das Produkt hin aufgearbeitet.
Ausbeute: 86%;
Fp.: 132-133°C;
¹H-NMR (in CDCl₃; TMS als interner Standard): 5,55 ppm (2H), 7,00 ppm (3H), 7,30 ppm (2H), 7,40 ppm (1H), 7,65 ppm (1H), 7,85 ppm (1H) und 8,20 ppm (1H).
Beispiel 3 (Herstellung des Endproduktes I) 3α) 2-Phenoxymethylbenzoylchlorid
Eine Mischung aus 72 g (0,32 mol) 3-Phenoxymethylbenzoesäure, 56 g (0,47 mol) Thionylchlorid und 300 ml 1,2-Dichlorethan wurde 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Entfernen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum erhielt man ein dunkles Öl, das langsam auskristallisierte.
Ausbeute: 96%;
¹H-NMR (in CDCl₃, TMS als interner Standard): 5,35 ppm (s, 2H); 6,95 ppm (m, 3H); 7,3 ppm (t, 2H); 7,5 ppm (t, 1H); 7,7 ppm (t, 1H); 7,85 ppm (d, 1H); 8,35 ppm (d, 1H).
3β) 2-Phenoxymethylbenzoylcyanid
Bei 20°C wurde eine Mischung aus 79 g (0,32 mol) 2-Phenoxymethylbenzoylchlorid, 17 g (0,35 mol) Natriumcyanid, 0,3 g (0,9 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 200 ml Wasser und 300 ml 1,2-Dichlorethan 2 Stunden kräftig gerührt. Anschließend trennte man die Phasen und extrahierte die wäßrige Phase mit 100 ml 1,2-Dichlorethan. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit je 100 ml Waser gewaschen und dann getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhielt man 70,8 g eines bräunlichen Öles, das beim Anreiben mit Methyl-tert.-butylether/Pentan (1 : 1) kristallisierte.
Ausbeute: 87%;
¹H-NMR (in CDCl₃, TMS als interner Standard): 8,40 ppm (d, 1H); 8,00 ppm (d, 1H); 7,80 ppm (t, 1H); 7,60 ppm (t, 1H); 7,35 ppm (t, 2H); 7,00 ppm (m, 3H); 5,45 ppm (s, 2H).
3γ) 2-(Phenoxymethyl)-phenylglyoxylsäuremethylester
In eine Mischung aus 10 g (42 mmol) 2-(Phenoxymethyl)-benzoylcyanid, 4,3 g (42 mmol) Acetanhydrid und 50 ml Methyl-tert.-butylether wurde unter Rühren bei 0 bis -5°C bis zur Sättigung Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Nach 10 Stunden Rühren bei 20°C erhielt man eine Lösung, die mit 50 ml Methanol versetzt wurde. Man erhitzte noch 10 Stunden auf Rückflußtemperatur und entfernte anschließend unter reduziertem Druck leichtflüchtige Bestandteile, wonach der Rückstand in 150 ml Methyl-tert.-butylether gelöst wurde. Die organische Phase wurde zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Man erhielt eine ölige Mischung aus 68% des gewünschten Produktes und 32% des entsprechenden Dimethylketals. Zur Spaltung des Dimethylketals wurde die Mischung, gelöst in 50 ml Dichlormethan, mit 10 ml konzentrierter Salzsäure 10 Stunden bei 20 bis 25°C gerührt. Danach wurde die organische Phase abgetrennt, dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 9,7 g (rötliches Öl);
¹H-NMR (in CDCl₃, TMS als Standard): 7,75 ppm (m, 2H), 7,60 ppm (t, 1H), 7,45 ppm (t, 1H), 7,30 ppm (m, 2H), 6,95 ppm (m, 3H), 5,40 ppm (s, 2H) und 3,80 ppm (s, 3H).
3δ) E-2-(Phenoxymethyl)-phenylglyoxylsäuremethylester-O-methyloxim
Eine Mischung aus 6,1 g (22,5 mmol) 2-(Phenoxymethyl)-phenylglyoxylsäuremethylester, 2,1 g (25 mmol) O-Methylhydroxylaminhydrochlorid und 40 ml Methanol wurde 9 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Dann entfernte man das Lösungsmittel bei reduziertem Druck, versetzte den Rückstand mit 100 ml Methylenchlorid und leitete bei 20°C bis zur Sättigung Chlorwasserstoff-Gas ein. Nach 12 Stunden Rühren bei 20°C wurde die organische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das bräunliche Rohprodukt kristallisierte beim Anreiben mit kaltem Methanol.
Ausbeute: 93%;
¹H-NMR (in CDCl₃; TMS als interner Standard): 7,55 ppm (d, 1H), 7,40 ppm (m, 2H), 7,25 ppm (m, 3H), 6,90 ppm (m, 3H), 4,95 ppm (s, 2H), 4,00 ppm (s, 3H), 3,85 ppm (s, 3H).

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Phenoxymethylbenzoesäuren der allgemeinen Formel IV wobei die Variablen die folgende Bedeutung haben:
X, Y Substituenten, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder Trifluormethyl;
m eine ganze Zahl von 0 bis 4;
n eine ganze Zahl von 0 bis 3,
dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) ein Phenol der allgemeinen Formel II in Gegenwart eines Verdünnungsmittels mittels Base in das Phenolat überführt,
  • b) dieses mit einem Lacton der allgemeinen Formel III mischt,
  • c) das Verdünnungsmittel abdestilliert und das Gemisch in einem Temperaturbereich zwischen 50 und 250°C in der Schmelze umsetzt, und
  • d) die noch flüssige Schmelze mit Wasser auflöst und ansäuert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Verfahrensschritt (a) bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C vornimmt.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein Alkalimetallalkoholat verwendet.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Natriummethylat verwendet.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man es auf die Herstellung von Verbindungen IV anwendet, in denen X C₁-C₄-Alkyl, m 1 oder 2 und n 0 bedeutet.
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