DE4024425A1

DE4024425A1 - 5-Substd. 4-hydroxy-2-oxo-pyran derivs.

Info

Publication number: DE4024425A1
Application number: DE19904024425
Authority: DE
Inventors: Susanne Dr Grabley; Peter Dr Hammann; Yvonne Dipl Chem Romeyke; Ernold Dr Granzer
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1990-08-01
Filing date: 1990-08-01
Publication date: 1992-02-06

Abstract

Prepns. of delta lactones (I) in the 3R5R (Ia), 3R5S (Ib), 3S5S (Ic) and 3S5R (Id) configurations are new. R1 = 3-15C alkyl or alkenyl (with 1-7 C-C double bonds) or CH2OH. (I), except (Ia) where R1 = 5C alkyl are new. Also new are the precursors (IIb) and the 3S5R (IIIa), 3R5S (IIIc) and 3R5R (IIId) forms of (III). Pref. synthesis is diastereoselective redn. of the oxo gp. of cpd. (IIa) to (IIIa)/(IIIb), then regioselectively oxidising to (Ia) or (Ib).

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von 5-substituierten δ-Lactonen, neue 5-substituierte δ-Lactone und neue Zwischenprodukte, sowie deren Verwendung insbesondere als Arzneimittel mit Cholesterin-Synthese hemmender Wirkung, Duft- und Geschmacksstoffe.The invention relates to methods for stereoselective Preparation of 5-substituted δ-lactones, new ones 5-substituted δ-lactones and new intermediates, as well their use in particular as medicaments with Cholesterol synthesis inhibitory effect, fragrance and Flavorings.

Ein 5-substituiertes 3R5R δ-Lacton der Formel IaA 5-substituted 3R5R δ-lactone of the formula Ia

wurde bereits enantioselektiv hergestellt, wobei R¹ für Pentyl steht (Bennet und Knight, Heterocycles 29, (1989), 639). Ausgangsverbindung war Methyl-3-oxo-5-hexenoal, das mit Hilfe von Hefen asymmetrisch reduziert wurde. Die Ausbeute betrug 22%, bei einer Enantiomerenreinheit von 76%.has already been prepared enantioselectively, wherein R¹ is for Pentyl (Bennet and Knight, Heterocycles 29, (1989), 639). Starting compound was methyl 3-oxo-5-hexenoal, the was reduced asymmetrically with the help of yeasts. The Yield was 22%, with an enantiomeric purity of 76%.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es ein Verfahren zu entwickeln mit dem alle Stereoisomere des δ-Lactons der Formel Ia in hoher Enantiomerenreinheit hergestellt werden können. Als Ausgangsmaterial wurde ein Streptenol der FormelObject of the present invention was a method to develop with the all stereoisomers of δ-lactone the Formula Ia be prepared in high enantiomeric purity can. The starting material was a streptenol of the formula

gewählt. Diese Verbindung wurde bereits beschrieben (Keller-Schierlein Helvetica Chimica Acta, 66, (1983), 1253) und läßt sich beispielsweise durch ein mikrobiologisches Verfahren durch Streptomyceten herstellen (EP-Anmelde-Nr. 9 01 03 411.6; Mitzutani, J. Antibiotics, XLII (1989), 952). selected. This connection has already been described (Keller-Schierlein Helvetica Chimica Acta, 66, (1983), 1253) and can be, for example, by a microbiological process by Streptomyceten produce (EP Application No. 9 01 03 411.6; Mitzutani, J. Antibiotics, XLII (1989), 952).

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten 3R5R, 3R5S, 3S5S und 3S5R δ-Lactonen der Formeln Ia, Ib, Ic und Id,The invention thus relates to a process for the preparation of 5-substituted 3R5R, 3R5S, 3S5S, and 3S5R δ-lactones Formulas Ia, Ib, Ic and Id,

wobei R¹ fürwhere R¹ is for

1) straight-chain or branched alkyl having 3 to 15 C-atoms,
2) straight-chain or branched alkenyl having 3 to 15 carbon atoms and 1 to 7 CC double bonds, characterized in that

a) a compound of formula IIa

1) to a compound of formula IIIa and IIIb, reduced diastereoselectively,

2) to a compound of formula Ia and Ib, regioselectively oxidized, and optionally,

3) hydrogenating the double bonds of the alkylene chain, or

b) the compound of formula IIa

1) a compound of the formula IVa and IVb, acetalized,

2) to a compound of the formula V, oxidized

3) to a compound of formula IVc, reduced diastereoselectively,

4) to a compound of formula IIb, deacetalized,

5) to a compound of formula IIIc and IIId, reduced diastereoselectively,

6) to a compound of formula Ic and Id, oxidized regioselectively and optionally

7) hydrogenated the double bonds in the alkylene chain.

Unter der Bezeichnung R und S wird die absolute Konfiguration am Kohlenstoffatom bezeichnet. R steht für retus und S für sinister. Alle genannten Alkyl- und Alkenylenreste mit mehr als 3 C-Atomen können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein.Under the designation R and S becomes the absolute Designated at the carbon atom. R stands for retus and S for sinister. All named alkyl and Alkenylene radicals with more than 3 C atoms can both be straight-chain as well as branched.

Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel Ia, Ib, Ic oder Id, ausgenommen die Verbindung Ia wobei R¹ für eine geradkettige Alkanylkette mit 5 C-Atomen steht.The invention also relates to the compounds of Formula Ia, Ib, Ic or Id, except the compound Ia where R¹ is a straight-chain alkanyl chain with 5 C atoms stands.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel IIb, IIIa, IIIc oder IIId, die sich als Zwischenprodukte eignen. Another object of the invention are the compounds of the formula IIb, IIIa, IIIc or IIId, which are known as Intermediates are suitable.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen IIb, IIIa, IIIb, IIIc und IIId.The invention further provides a method for Preparation of compounds IIb, IIIa, IIIb, IIIc and IIId.

Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel Ia bis Id bei denen R für Alkyl und Alkenyl mit 3 bis 10 C-Atomen steht und die Alkenylkette 1 bis 5 C-C-Doppelbindungen aufweist.Preference is given to those compounds of the formula Ia to Id in which R is alkyl and alkenyl having 3 to 10 carbon atoms and the alkenyl chain is 1 to 5 C-C double bonds having.

Unter diesen Verbindungen sind wiederum jene der Formel Ia bis Id besonders hervorzuheben, in denen R für Alkyl und Alkenyl mit 5 C-Atomen steht und die Alkenylkette 1 oder 2 C-C-Doppelbindungen enthält.Among these compounds are in turn those of formula Ia to particularly emphasize Id, in which R is alkyl and Alkenyl with 5 carbon atoms and the alkenyl chain 1 or 2 Contains C-C double bonds.

Die zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia bis Id notwendige Verbindungen der Formel IIa können beispielsweise nach dem in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 9 01 03 411.6 - auf die an dieser Stelle ausdrücklich Bezug genommen wird - vorgeschlagenen Verfahren hergestellt werden. Dabei wird die Verbindung der Formel IIa in einer Nährlösung, die eine Kohlenstoff- und eine Stickstoffquelle, sowie übliche anorganische Salze enthält, von Streptomyces spec., bevorzugt DSM 4356, produziert. Anstelle von Streptomyces spec. DSM 4356 können auch deren Mutanten und Varianten eingesetzt werden, soweit sie diese Verbindungen synthetisieren.For the preparation of compounds of formula Ia to Id necessary compounds of formula IIa can for example, according to the European patent application No. 9 01 03 411.6 - to which at this point expressly Reference is made - proposed method become. In this case, the compound of formula IIa in a Nutrient solution containing a carbon and a Contains nitrogen source, as well as usual inorganic salts, from Streptomyces spec., preferably DSM 4356. Instead of Streptomyces spec. DSM 4356 can also use their Mutants and variants are used, as far as they are concerned Synthesize connections.

Die Bildung der Verbindung der Formel IIa verläuft besonders gut in einer Nährlösung, die Sojamehl und Mannit in Konzentration von jeweils 0,5 bis 6%, bevorzugt 1 bis 4%, enthält, bezogen auf das Gewicht der gesamten Nährlösung.The formation of the compound of the formula IIa proceeds especially good in a nutrient solution, the soymeal and mannitol in concentration of 0.5 to 6%, preferably 1 to 4%, based on the weight of the total Nutrient solution.

Die Fermentation erfolgt aerob, also beispielsweise submers unter Schütteln oder Rühren in Schüttelkolben oder Fermentern, gegebenenfalls unter Einführen von Luft oder Sauerstoff. Die Fermentation kann in einem Temperaturbereich von etwa 18 bis 35°C, vorzugsweise bei etwa 25 bis 30°C, insbesondere bei 28 bis 30°C erfolgen. Man kultiviert den Mikroorganismus unter den genannten Bedingungen bis die stationäre Phase erreicht ist, etwa 60 bis 120 Stunden, bevorzugt 70 bis 75 Stunden.The fermentation takes place aerobically, so for example submerged with shaking or stirring in shaking flasks or Fermenters, optionally with the introduction of air or Oxygen. The fermentation can be done in one Temperature range of about 18 to 35 ° C, preferably at about 25 to 30 ° C, especially at 28 to 30 ° C take place. It cultivates the microorganism among the mentioned Conditions until the stationary phase is reached, about 60 to 120 hours, preferably 70 to 75 hours.

Vorteilhaft kultiviert man in mehreren Stufen, d. h. man stellt zunächst eine oder mehrere Vorkulturen in einem flüssigen Nährmedium her, die dann in das eigentliche Produktionsmedium, die Hauptkultur, beispielsweise im Volumenverhältnis 1 : 10, überimpft werden. Die Vorkultur erhält man beispielsweise, indem man ein versportes Mycel in eine Nährlösung überimpft und etwa 48 bis 72 Stunden wachsen läßt. Das versporte Mycel kann erhalten werden, indem man den Stamm etwa 7 Tage auf einem festen oder flüssigen Nährboden, beispielsweise Hefe-Malz-Agar, wachsen läßt.Advantageously cultivated in several stages, d. H. you First, create one or more precultures in one liquid nutrient medium, which is then in the actual Production medium, the main crop, for example in the Volume ratio 1: 10, to be inoculated. The preculture For example, you can get it by using a versified mycelium inoculated into a nutrient solution and about 48 to 72 hours grow. Spent mycelium can be obtained by putting the trunk on a solid or about 7 days liquid medium, such as yeast-malt agar, grow leaves.

Die Isolierung der Verbindung der Formel IIa (Streptenole) aus dem Kulturmedium erfolgt nach bekannten Methoden unter Berücksichtigung der chemischen, physikalischen und biologischen Eigenschaften der Produkte. Die Verbindung der Formel IIa liegt im Mycel bzw. in der Kulturbrühe vor. Sie können aus der unfiltrierten Kulturbrühe mit einem mit Wasser nicht oder nur wenig mischbaren organischen Lösemittel, wie Chloroform oder Ethylacetat, extrahiert werden. Da sie sich jedoch nur zu einem geringen Teil im Mycel befinden, ist es vorteilhaft, die Kulturbrühe vom Mycel zu trennen, beispielsweise durch Zentrifugieren oder Filtrieren, vorzugsweise unter Zugabe von Filterhilfsmitteln. Die Verbindung der Formel IIa kann dann aus dem Überstand bzw. Filtrat isoliert werden, zweckmäßig im leicht sauren bis neutralen pH-Bereich, vorzugsweise bei pH 6 bis 7. Dazu kann man mit Wasser wenig oder nicht mischbare organische Lösemittel verwenden, insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylenchlorid oder Ester wie Ethylacetat oder Aceton. Isolation of the compound of formula IIa (Streptenol) from the culture medium is carried out by known methods Consideration of chemical, physical and biological properties of the products. The connection of the formula IIa is present in the mycelium or in the culture broth. You can from the unfiltered culture broth with one with water or only slightly miscible organic solvents, such as chloroform or ethyl acetate, be extracted. However, they are only a small one Part of the mycelium, it is beneficial to the culture broth separated from the mycelium, for example by centrifugation or filtration, preferably with the addition of Filter aids. The compound of formula IIa can then be isolated from the supernatant or filtrate, appropriate in the slightly acidic to neutral pH range, preferably at pH 6 to 7. You can do this with little or no water Use miscible organic solvents, in particular chlorinated hydrocarbons, such as chloroform or Methylene chloride or esters such as ethyl acetate or acetone.

Anstelle einer Extraktion können die Streptenole auch durch Adsorption an handelüblichen Adsorberharzen aus der Kulturbrühe isoliert werden. Es hat sich ebenfalls als günstig erwiesen, den genannten Fermenterinhalt zu trocknen, beispielsweise durch Sprühtrocknen oder Gefriertrocknen.Instead of extraction, the Streptenole can also by Adsorption on commercially available adsorbent resins from the Culture broth to be isolated. It has also been called proven favorable to said fermenter content dry, for example by spray drying or Freeze-drying.

Zur Isolation der reinen Streptenole können die üblichen Verfahrensschritte Verwendung finden, wie Chromatographie oder Gelfiltration. Besonders bewährt hat sich eine Chromatographie an Kieselgel, wobei als Laufmittel eine Mischung aus Essigester und Hexan in einem Volumenverhältnis von beispielsweise 1 : 2 Verwendung findet.To isolate the pure Streptenole the usual Procedural steps are used, such as chromatography or gel filtration. Has proven particularly useful Chromatography on silica gel, using as the eluent Mixture of ethyl acetate and hexane in one Volume ratio of, for example, 1: 2 is used.

Im folgenden werden die Verfahren a) und b), die es ermöglichen die 5-substituierten δ-Lactone der Formel Ia, Ib, Ic und Id stereoselektiv herzustellen, näher beschrieben.The following are the methods a) and b) that it allow the 5-substituted δ-lactones of the formula Ia, Ib, Ic and Id stereoselectively produce closer described.

Bei dem Verfahrensschritt a1 geht man am besten so vor, daß man die β-Hydroxy-Keton-Gruppe der Verbindung IIa mit Lewissäure komplexiert und mit Alkoxydialkylboran, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Diethylether oder Tetrahydrofuran (THF) reduziert und anschließend mit NaBH₄ zu einer Verbindung der Formel IIIa diastereoselektiv reduziert.In process step a1, it is best to proceed in such a way that one with the β-hydroxy ketone group of compound IIa with Lewis acid complexed and with Alkoxydialkylboran, optionally in an inert solvent such as Diethyl ether or tetrahydrofuran (THF) reduced and then with NaBH₄ to a compound of formula IIIa reduced diastereoselectively.

Bei der Herstellung der Verbindung der Formel IIIb geht man am besten so vor, daß man die Verbindung IIa in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Ether oder in Gemischen von Acetonitril mit Eisessig oder Ether mit Eisessig, mit NaHB(OAc)₃ oder NH₄HB(OAc)₃ stereoselektiv zu einer Verbindung der Formel IIIb reduziert.In the preparation of the compound of formula IIIb one goes The best way to get the compound IIa in a suitable solvents, such as acetonitrile, ether or in Mixtures of acetonitrile with glacial acetic acid or ether with Glacial acetic acid, with NaHB (OAc) ₃ or NH₄HB (OAc) ₃ stereoselective to a compound of formula IIIb reduced.

Die Reaktionstemperaturen liegen dabei zwischen -70°C und +40°C, insbesondere zwischen -70°C und -20°C. Die Reaktionszeiten betragen 1 bis 10 Stunden, bevorzugt 2 bis 4 Stunden. Die Beendigung der Reaktion kann beispielsweise mittels Dünnschichtchromatographie bestimmt werden. The reaction temperatures are between -70 ° C and + 40 ° C, especially between -70 ° C and -20 ° C. The Reaction times are 1 to 10 hours, preferably 2 to 4 hours. The termination of the reaction may, for example be determined by thin layer chromatography.

Die für den Verfahrensschritt notwendigen Reduktionsmittel sind, sofern nicht käuflich, auf einfache Weise nach literaturbekannten Verfahren herstellbar. So läßt sich beispielsweise Diethyl-methoxyboran aus Triethylboran und Methanol herstellen oder NaHB(OAc)₃ kann aus NaBH₄ und Eisessig hergestellt werden.The necessary for the process step reducing agent are, if not for sale, easily after produced by literature methods. That's how it works For example, diethyl methoxyborane from triethylborane and Produce methanol or NaHB (OAc) ₃ can from NaBH₄ and Glacial acetic acid.

Bei dem Verfahrensschritt a2 geht man am besten so vor, daß man die Verbindungen IIIa oder IIIb aus Verfahrensschritt a1 mit einem Rutheniumkomplex (Murahashi, Tetrahedron Lett., 22, (1981), 1605), insbesondere mit (PPh₃)₃RuCl₂, in einem organischen Lösungsmittel wie CHCl₃, CH₂Cl₂, Aceton oder Benzol regioselektiv zum δ-Lacton der Formel Ia oder Ib oxidiert. Die Reaktion kann mit äquimolaren Mengen oder gegebenenfalls in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wie z. B. n-Methylmorpholin-N-oxid auch mit katalytischen Mengen des Rutheniumkomplexes durchgeführt werden.In process step a2, it is best to proceed in such a way that the compounds IIIa or IIIb from process step a1 with a ruthenium complex (Murahashi, Tetrahedron Lett., 22, (1981), 1605), in particular with (PPh₃) ₃RuCl₂, in an organic solvent such as CHCl₃, CH₂Cl₂, acetone or benzene regioselectively to the δ-lactone of the formula Ia or Ib oxidized. The reaction can be done with equimolar amounts or optionally in the presence of an oxidizing agent, such as z. B. n-methylmorpholine N-oxide with catalytic amounts of the ruthenium complex.

Die Reaktionstemperaturen liegen dabei zwischen -70°C und +70°C, vorzugsweise bei Verwendung eines Lösungsmittels zwischen dem Festpunkt und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, insbesondere zwischen -20°C und +30°C. Die Reaktionszeiten betragen 5 bis 60 Stunden, bevorzugt 20 bis 40 Stunden. Die Beendigung der Reaktion kann z. B. mit Dünnschichtchromatographie bestimmt werden.The reaction temperatures are between -70 ° C and + 70 ° C, preferably when using a solvent between the fixed point and the boiling point of the Solvent, in particular between -20 ° C and + 30 ° C. The Reaction times are 5 to 60 hours, preferably 20 to 40 hours. The completion of the reaction may, for. B. with Thin layer chromatography can be determined.

Bei dem Verfahrensschritt a3 geht man am besten so vor, daß man die Verbindungen Ia oder Ib mit geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Ethylacetat oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel oder einem wäßrigen Gemisch dieser Lösungsmittel, in Gegenwart eines gängigen Hydrierkatalysators nach literaturbekannten Verfahren mit Wasserstoff zu den entsprechenden Verbindungen der Formel Ia oder Ib mit geradkettigen oder verzweigten Alkylrest umsetzt. Gängige Hydrierkatalysatoren sind beispielsweise Elemente der 8. Gruppe wie Platin, Palladium oder auch Nickel, die meist zum Zwecke der Vergrößerung der reaktiven Oberfläche, beispielsweise auf Aktivkohle-, Siliziumdioxid- oder Aluminiumoxidträgern aufgetragen sind.In process step a3, it is best to proceed in such a way that the compounds Ia or Ib with straight-chain or branched alkenyl optionally in an inert Solvents such as methanol, ethanol, isopropanol or Ethyl acetate or a mixture of these solvents or an aqueous mixture of these solvents, in the presence a common hydrogenation catalyst according to literature Procedure with hydrogen to the corresponding Compounds of the formula Ia or Ib with straight-chain or reacted branched alkyl. Common hydrogenation catalysts are, for example, elements of the 8th group such as platinum, Palladium or nickel, mostly for the purpose of Enlargement of the reactive surface, for example Activated carbon, silica or alumina carriers are applied.

Je nach verwendetem Katalysator kann die Reaktion sowohl ohne als auch mit Überdruck an Wasserstoff, beispielsweise bis zu 1 Atmosphäre, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0°C und 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Reaktionszeiten sind abhängig von der Ansatzgröße und der Konzentration der zu reduzierenden Verbindung.Depending on the catalyst used, the reaction can be both without as well as with overpressure of hydrogen, for example up to 1 atmosphere, to be performed. The Reaction temperatures are between 0 ° C and 40 ° C, preferably at room temperature. The reaction times are depending on the batch size and the concentration of the too reducing compound.

Bei dem Verfahrensschritt b1 geht man am besten so vor, daß man die Verbindung IIa in äquimolaren Mengen oder in bis zu einem 50fachen Überschuß von einem Alkohol wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol in Gegenwart katalytischer Mengen einer Lewissäure zu einer Verbindung der Formal IVa und IVb umgesetzt. Die Reaktion kann gegebenenfalls auch in einem inerten Lösungsmittel wie Chloroform, Methylenchlorid, THF, Essigester oder Dioxan durchgeführt werden. Als Lewissäure eignen sich beispielsweise Kupfer-, Eisen- oder Lithium-Halogenide, insbesondere CuCl₂, FeCl₃ oder LiBr.In the process step b1 is best done so that the compound IIa in equimolar amounts or up to a 50-fold excess of an alcohol like for example, methanol, ethanol or isopropanol in Presence of catalytic amounts of a Lewis acid to one Compound of Formal IVa and IVb implemented. The reaction optionally also in an inert solvent such as Chloroform, methylene chloride, THF, ethyl acetate or dioxane be performed. As Lewis acid are suitable for example, copper, iron or lithium halides, in particular CuCl₂, FeCl₃ or LiBr.

Die Konzentration der Lewissäure - bezogen auf die Verbindung der Formel IIa - beträgt 0,1 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 1 Gew.-%. Die Reaktionstemperaturen liegen dabei zwischen -40°C und +100°C, insbesondere zwischen 0°C und 30°C, vorzugsweise bei Verwendung eines Lösungsmittels zwischen dem Festpunkt und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, insbesondere zwischen 0°C und 30°C. Die Reaktionszeiten betragen 1 bis 180 Minuten, bevorzugt 5 bis 60 Minuten. Die Beendigung der Reaktion kann beispielsweise mittels Dünnschichtchromatographie bestimmt werden.The concentration of Lewis acid - based on the Compound of formula IIa - is 0.1 to 5 wt .-%, preferably 0.1 to 1 wt .-%. The reaction temperatures lie between -40 ° C and + 100 ° C, in particular between 0 ° C and 30 ° C, preferably when using a Solvent between the fixed point and the boiling point of the solvent, in particular between 0 ° C and 30 ° C. The Reaction times are 1 to 180 minutes, preferably 5 to 60 minutes. The termination of the reaction may, for example be determined by thin layer chromatography.

Bei dem Verfahrensschritt b2 geht man am besten so vor, daß man die Verbindung der Formel IVa in äquimolaren Mengen oder in bis zu einem 50fachen Überschuß, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Chloroform. In process step b2, it is best to proceed in such a way that the compound of formula IVa in equimolar amounts or in up to a 50-fold excess, optionally in an inert solvent such as chloroform.

Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid oder Hexan mit einem Oxidationsmittel wie Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Tetrapropylammoniumruthenat oder DMSO in Gegenwart von Acetanhydrid, Oxalylchlorid oder Trifluoressigsäureanhydrid bis zur Beendigung der Reaktion umsetzt.Carbon tetrachloride, methylene chloride or hexane with a Oxidizing agents such as pyridinium chlorochromate, Pyridinium dichromate, tetrapropylammonium ruthenate or DMSO in the presence of acetic anhydride, oxalyl chloride or Trifluoroacetic anhydride until the reaction is complete implements.

Die Reaktionstemperaturen liegen dabei zwischen -70°C und +100°C, vorzugsweise bei Verwendung eines Lösungsmittels zwischen dem Festpunkt und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, insbesondere zwischen -70°C und +40°C. Die Reaktionszeiten betragen 1 bis 180 Stunden, bevorzugt 1 bis 48 Stunden, besonders bevorzugt 1 bis 28 Stunden. Die Beendigung der Reaktion kann beispielsweise mittels Dünnschichtchromatographie (DC) bestimmt werden.The reaction temperatures are between -70 ° C and + 100 ° C, preferably when using a solvent between the fixed point and the boiling point of the Solvent, especially between -70 ° C and + 40 ° C. The Reaction times are 1 to 180 hours, preferably 1 to 48 hours, more preferably 1 to 28 hours. The Termination of the reaction, for example, by means of Thin layer chromatography (TLC) can be determined.

Die Oxidationsmittel für den Verfahrensschritt b2 sind käuflich.The oxidizing agents for process step b2 are sale.

Bei dem Verfahrensschritt b3 geht man am besten so vor, daß man die Verbindung der Formel V aus Verfahrensschritt b2 mit einem Alkali- oder Erdalkaliborat, beispielsweise mit NaBH₄ in einem Lösungsmittel, bevorzugt in einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, oder in einem Ether wie Tetrahydrofuran, stereoselektiv reduziert. Besonders bevorzugte Reduktionsmittel sind Alkylboranate, beispielsweise ®LS-Selectride (Aldrich, Steinheim, BRD).In process step b3, it is best to proceed in such a way that the compound of the formula V from process step b2 with an alkali or Erdalkaliborat, for example with NaBH₄ in a solvent, preferably in an alcohol, such as methanol, ethanol or isopropanol, or in an ether as tetrahydrofuran, stereoselectively reduced. Especially preferred reducing agents are alkylboranates, for example, ®LS Selectride (Aldrich, Steinheim, FRG).

Die Reaktionstemperaturen liegen dabei zwischen -70°C und +100°C, vorzugsweise zwischen dem Festpunkt und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, insbesondere zwischen -70°C und +10°C. Die Reaktionszeiten betragen 1 bis 60 Stunden, bevorzugt 5 bis 20 Stunden. Die Beendigung der Reaktion kann beispielsweise mittels DC-Kontrolle bestimmt werden.The reaction temperatures are between -70 ° C and + 100 ° C, preferably between the fixed point and the Boiling point of the solvent, especially between -70 ° C. and + 10 ° C. The reaction times are 1 to 60 hours, preferably 5 to 20 hours. The termination of the reaction can be determined for example by means of DC control.

Bei dem Verfahrensschritt b4 geht man am besten so vor, daß die Verbindung der Formel IVc in äquimolaren Mengen oder in bis zu einem 50fachen Überschuß von einem Alkohol-Wasser-Gemisch, insbesondere einem Isopropanol-Wasser-Gemisch, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Chloroform, Methylenchlorid, THF, Essigester oder Dioxan, in Gegenwart katalytischer Mengen einer Lewissäure bis zur Beendigung der Reaktion umgesetzt wird. Als Lewissäure eignen sich beispielsweise Kupfer-, Eisen- oder Lithium-Halogenide, insbesondere CuCl₂, FeCl₃ oder LiBr.In process step b4, it is best to proceed in such a way that the compound of formula IVc in equimolar amounts or in up to a 50-fold excess of one Alcohol-water mixture, especially one Isopropanol-water mixture, if appropriate in an inert Solvents such as chloroform, methylene chloride, THF, Essigester or dioxane, in the presence of catalytic amounts a Lewis acid reacted until completion of the reaction becomes. As Lewis acid, for example, copper, Iron or lithium halides, in particular CuCl₂, FeCl₃ or LiBr.

Die Konzentration der Lewissäure - bezogen auf die Verbindung der Formel IVc - beträgt 0,1 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 1 Gew.-%. Die Reaktionstemperaturen liegen dabei zwischen -40°C und +100°C, insbesondere zwischen 0°C und 30°C, vorzugsweise bei Verwendung eines Lösungsmittels zwischen dem Festpunkt und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, insbesondere zwischen 0°C und 30°C. Die Reaktionszeiten betragen 1 bis 180 Minuten, bevorzugt 5 bis 60 Minuten. Die Beendigung der Reaktion kann beispielsweise mittels Dünnschichtchromatographie bestimmt werden.The concentration of Lewis acid - based on the Compound of formula IVc - is 0.1 to 5 wt .-%, preferably 0.1 to 1 wt .-%. The reaction temperatures lie between -40 ° C and + 100 ° C, in particular between 0 ° C and 30 ° C, preferably when using a Solvent between the fixed point and the boiling point of the solvent, in particular between 0 ° C and 30 ° C. The Reaction times are 1 to 180 minutes, preferably 5 to 60 minutes. The termination of the reaction may, for example be determined by thin layer chromatography.

Bei dem Verfahrensschritt b5 geht man am besten in analoger Weise wie beim Verfahrensschritt a1 vor. Die Verbindung der Formel IIb wird mit einem Alkoxydialkyboran und NaBH₄ zu einer Verbindung der Formel IIIc diastereoselektiv reduziert oder mit NaHB(OAc)₃ oder NH₄HB(OAc)₃ zu einer Verbindung der Formel IIId diastereoselektiv reduziert.In the method step b5 it is best to go into analog Way as in the process step a1 ago. The connection of Formula IIb is added with an alkoxydialkyborane and NaBH₄ a compound of formula IIIc diastereoselective reduced or with NaHB (OAc) ₃ or NH₄HB (OAc) ₃ to a Compound of formula IIId diastereoselectively reduced.

Bei dem Verfahrensschritt b6 geht man am besten in analoger Weise wie beim Verfahrensschritt a2 vor. Die Verbindung der Formel IIIc oder IIId werden in Gegenwart eines Rutheniumkomplexes regioselektiv zum δ-Lacton der Formel Ic oder Id oxidiert.In the method step b6 it is best to go into analog Way as in step a2. The connection of Formula IIIc or IIId are used in the presence of a Ruthenium complex regioselectively to the δ-lactone of the formula Ic or Id oxidized.

Bei dem Verfahrensschritt b7 geht man besten in analoger Weise wie beim Verfahrensschritt a3 vor. Die Verbindungen Ic oder Id mit geradkettigem oder verzweigtem Alkenylrest werden wie in Verfahrensschritt a3 beschrieben mit Wasserstoff zu den entsprechenden Verbindungen der Formel Ic oder Id mit geradkettigen oder verzweigten Alkylrest umgesetzt.In the method step b7 one goes best in analog Way as in step a3 before. The connections Ic or Id with straight-chain or branched alkenyl radical be as described in step a3 with Hydrogen to the corresponding compounds of the formula Ic or Id with straight-chain or branched alkyl radical implemented.

Die Kettenverlängerung der Alkylseitenkette R¹ erfolgt ausgehend von der Verbindung der Formel IIa nach literaturbekannten Verfahren. Die Kettenverlängerung erfolgt beispielsweise durch Ozonolyse zum Aldehyd und anschließender Carbonyl-Olefinierung z. B. nach Wittig (Organikum, VEB-Verlag, 1975, Seite 295 und 434).The chain extension of the alkyl side chain R¹ takes place starting from the compound of the formula IIa literature known method. The chain extension takes place, for example, by ozonolysis to aldehyde and subsequent carbonyl-olefination z. For example, according to Wittig (Organikum, VEB-Verlag, 1975, pages 295 and 434).

Die Reinigung, Isolierung und Aufarbeitung der Substanzen erfolgt nach den üblichen Methoden; beispielsweise können die Reaktionsprodukte durch Chromatographie an polaren Trägermaterialien wie Kieselgel oder ®Sephadex LH 20 mit Lösungsmitteln wie niederen Alkanolen wie Methanol, Chloroform, Dichlormethan oder Essigester oder Methanol/Chloroform-Mischungen oder Essigester/Hexan-Mischungen aber auch durch extraktive Methoden wie flüssig/flüssig-Extraktion oder fest/flüssig-Extraktion gereinigt werden.The cleaning, isolation and processing of the substances carried out by the usual methods; for example the reaction products by chromatography on polar Support materials such as silica gel or ®Sephadex LH 20 with Solvents such as lower alkanols such as methanol, Chloroform, dichloromethane or ethyl acetate or methanol / chloroform mixtures or ethyl acetate / hexane mixtures but also by extractive methods such as liquid / liquid extraction or solid / liquid extraction.

Die Verbindung der Formel Ia zeigt hervorragende Wirkung als Inhibitor der Cholesterin-Biosynthese. Sie kann dementsprechend als Lipidsenker eingesetzt werden. Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignet sich die Verbindung der Formel Ia zur Behandlung und Prophylaxe von Störungen des Stoffwechsels durch Cholesterin und cholesterinähnlichen Stoffen.The compound of formula Ia shows excellent activity as an inhibitor of cholesterol biosynthesis. she can Accordingly, be used as a lipid-lowering agent. by virtue of its pharmacological properties are suitable Compound of formula Ia for the treatment and prophylaxis of Disorders of metabolism due to cholesterol and cholesterol-like substances.

Ferner eignen sich die Verbindungen der Formel Ia, Ib, Ic und Id als Aroma- und Duftstoffe.Furthermore, the compounds of the formula Ia, Ib, Ic are suitable and Id as flavorings and fragrances.

Nachfolgend ist die Erfindung an Hand von Beispielen näher erläutert.Hereinafter, the invention will be closer by way of example explained.

Alle nach den folgenden Beispielen erhaltenen Verbindungen wurden mittels ¹H-NMR und/oder ¹³C-NMR und/oder IR und/oder C, H-Analyse und/oder Massenspektrum charakterisiert. All compounds obtained according to the following examples were determined by ¹H-NMR and / or ¹³C-NMR and / or IR and / or C, H analysis and / or mass spectrum characterized.

Preparation of the compound of the formula IIa a) Preparation of a spore suspension of the producer strain DSM 4356

100 ml Nährlösung (4 g Hefeextrakt, 10 g Malzextrakt, 4 g Glucose, 1 l Leitungswasser, pH-Wert vor dem Sterilisieren 7,3) in einem 500 ml Erlenmeyerkolben werden mit dem Stamm beimpft und 72 Stunden bei 27°C und 120 UpM auf der rotierenden Schüttelmaschine inkubiert. Anschließend werden 20 ml Kulturflüssigkeit in einem 500 ml Erlenmeyerkolben mit dem Nährboden der oben genannten Zusammensetzung, dem 20 g Agar/l zur Verfestigung zugegeben wurde, gleichmäßig verteilt und dekantiert. Die Kulturen werden 10 bis 14 Tage bei 27°C inkubiert. Die nach dieser Zeit entstandenen Sporen eines Kolbens werden mit 500 ml entionisiertem Wasser, das einen Tropfen eines handelsüblichen nichtionischen Tensids enthält, abgeschwemmt, sofort weiterverwendet oder bei -22°C aufbewahrt.100 ml nutrient solution (4 g yeast extract, 10 g Malt extract, 4 g glucose, 1 l tap water, pH before sterilization 7.3) in a 500 ml Erlenmeyer flasks are inoculated with the stem and 72 hours at 27 ° C and 120 rpm on the rotating Shaking machine incubated. Subsequently, 20 ml Culture fluid in a 500 ml Erlenmeyer flask with the culture medium of the above composition, the 20 g of agar / l was added for solidification, evenly distributed and decanted. The cultures will Incubated at 27 ° C for 10 to 14 days. The after this time resulting spores of a flask are filled with 500 ml deionized water containing a drop of one contains commercially available nonionic surfactant, washed off, immediately reused or at -22 ° C kept.

b) production of a culture or preculture of a Producer strain in the Erlenmeyer flask

Ein 500 ml Erlenmeyerkolben mit 100 ml einer Nährlösung der Zusammensetzung 2% Fleischmehl, 10% Malzextrakt, 1% Calciumcarbonat und Wasser ad 100% (pH 7,2 vor dem Autoklavieren) wird mit einer auf einem Schrägröhrchen gezogenen Kultur oder mit 0,2 ml Sporensuspension angeimpft und auf einer Schüttelmaschine bei 120 UpM und 27°C inkubiert. Die maximale Produktion des gewünschten Stoffes ist nach 72 Stunden erreicht. 10 und 100 l Fermenter werden 5%ig mit einer 48 Stunden alten Submerskultur aus der gleichen Nährlösung angeimpft.A 500 ml Erlenmeyer flask containing 100 ml of a nutrient solution of the composition 2% meat meal, 10% malt extract, 1% calcium carbonate and water ad 100% (pH 7.2 before the Autoclaving) with one on a slant tube pulled culture or with 0.2 ml spore suspension inoculated and on a shaker at 120 rpm and Incubated at 27 ° C. The maximum production of the desired Stoffes is reached after 72 hours. 10 and 100 l Fermenters become 5% with a 48 hour old one Submerged culture inoculated from the same nutrient solution.

c) Preparation of the compound of the formula IIa

Ein 10 l Fermenter wird unter folgenden Bedingungen betrieben:A 10 l fermenter is used under the following conditions operated:

Nährmedium:nutrient medium: 2% Mannit2% mannitol 2% Sojamehl2% soy flour pH 7,2pH 7.2 Inkubationszeit:Incubation period: 72 Stunden72 hours Inkubationstemperatur:incubation temperature: 30°C30 ° C Rührergeschwindigkeit:stirrer: 250 UpM250 rpm Belüftung:Ventilation: 4 l Luft/Min.4 l air / min.

Durch wiederholte Zugabe weniger Tropfen ethanolischer Polyollösung kann die Schaumentwicklung unterdrückt werden. Das Produktionsmaximum wird nach ca. 70 Stunden (pH = 5,3) erreicht. Die Ausbeuten liegen bei ca. 20 mg/l.Repeated addition of a few drops of ethanolic Polyol solution can suppress the foam development become. The production maximum will be after about 70 hours (pH = 5.3). The yields are approx. 20 mg / l.

d) Isolation of the compound of the formula II

Nach der Fermentation der Produzentenstämme wird die Kulturbrühe unter Zusatz von 2% Celite als Filterhilfsmittel filtriert. Das Mycel wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase eingedampft. Das Kulturfiltrat wird getrocknet und der Rückstand mit Essigester extrahiert. Das Rohprodukt wird an einer Kieselgelsäule (Kieselgel 60, Macherey-Nagel) mit Essigester/Hexan (1 : 2, v : v) chromatographiert.After the fermentation of the producer strains, the Culture broth with the addition of 2% Celite as Filter aid filtered. The mycelium is with Extracted ethyl acetate and the organic phase evaporated. The culture filtrate is dried and the Residue extracted with ethyl acetate. The crude product is on a silica gel column (Kieselgel 60, Macherey-Nagel) chromatographed with ethyl acetate / hexane (1: 2, v: v).

example 1 (+) - (3S, 5R, 8E) -1,3,5-trihydroxy-8-decene (Compound 3a)

1 g (5,4 mmol) der Verbindung der Formel IIa, wobei R¹ für 2-penten steht, wird in 50 ml Tetrahydrofuran mit 8,6 ml einer 1 molaren Triethylboranlösung in Tetrahydrofuran (8,6 mmol) 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf -70°C werden 4,3 ml Methanol sowie 0,4 g (10,7 mmol) Natriumborhydrid hinzugefügt und die Reaktionsmischung weitere 3 h bei dieser Temperatur gerührt. Zur Aufarbeitung werden 30 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung dazugegeben und dreimal mit jeweils 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die Esterphase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren entfernt man das Lösemittel durch Destillation im Vakuum und erhält ein öliges Produkt. Dieses wird noch fünfmal mit Methanol versetzt und im Vakuum destilliert, so daß überschüssiges Boran entfernt wird. Der verbleibende Rückstand wird an Kieselgel mit Aceton : Hexan (2 : 3) gereinigt und ergibt die Verbindung 3a in einer Ausbeute von 0,82 g (81%) als ein farbloses Öl.
Rf = 0,40 (CH₂Cl₂ : CH₃OH/9 : 1);[α] = +4,4° (c=1, CH₂Cl₂);
Analyse für C₁₀H₂₀O₃ (188,27):
berechnet: C 63,8; H 10,7;
gefunden: C 63,9; H 10,7;
¹H-NMR (400 MHz) δ = 1,5-1,7 (m, H-2, H-4, H-6, H-10); 2,1 (m, 2H, H-7); 3,75 (m, 3H, H-1, H-5); 4,1 (m, 1H, H-3); 5,45 (m, 2H, H-8, H-9);
¹³C-NMR (100 MHz) δ = 17,8 (C-10); 28,4 (C-7); 37,7 (C-6); 39,0 (C-2); 43,0 (C-4); 60,4 (C-1); 71,5 (C-5); 72,0 (C-3); 125,35 (C-9); 130,7 (C-8);
IR (CHCl₃) m = 3200-3600 (OH).1 g (5.4 mmol) of the compound of the formula IIa, where R¹ is 2-pentene, is stirred in 50 ml of tetrahydrofuran with 8.6 ml of a 1 molar solution of triethylborane in tetrahydrofuran (8.6 mmol) at room temperature for 15 min. After cooling to -70 ° C., 4.3 ml of methanol and 0.4 g (10.7 mmol) of sodium borohydride are added and the reaction mixture is stirred for a further 3 hours at this temperature. For workup, 30 ml of a saturated sodium bicarbonate solution are added thereto and extracted three times with 100 ml of ethyl acetate each time. The ester phase is dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent is removed by distillation in vacuo to obtain an oily product. This is added five more times with methanol and distilled in vacuo, so that excess borane is removed. The remaining residue is purified on silica gel with acetone: hexane (2: 3) to give compound 3a in 0.82 g (81%) as a colorless oil.
Rf = 0.40 (CH₂Cl₂: CH₃OH / 9: 1); [α] = + 4.4 ° (c = 1, CH₂Cl₂);
Analysis for C₁₀H₂₀O₃ (188.27):
calculated: C 63.8; H 10.7;
found: C 63.9; H 10.7;
1 H-NMR (400 MHz) δ = 1.5-1.7 (m, H-2, H-4, H-6, H-10); 2.1 (m, 2H, H-7); 3.75 (m, 3H, H-1, H-5); 4.1 (m, 1H, H-3); 5.45 (m, 2H, H-8, H-9);
13 C NMR (100 MHz) δ = 17.8 (C-10); 28.4 (C-7); 37.7 (C-6); 39.0 (C-2); 43.0 (C-4); 60.4 (C-1); 71.5 (C-5); 72.0 (C-3); 125.35 (C-9); 130.7 (C-8);
IR (CHCl₃) m = 3200-3600 (OH).

Example 2 (+) - (3S, 5S, 8E) -1,3,5-trihydroxy-8-decene (Compound 3b)

Zu einer Suspension von 900 mg (23,8 mmol) Natriumborhydrid in 25 ml Tetrahydrofuran werden bei -70°C während 10 min 4,3 ml Eisessig zugetropft und 2 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach Zugabe von 1 g (5,4 mmol) der Verbindung der Formel IIa, wobei R¹ für 2-Penten steht, in 5 ml Tetrahydrofuran werden noch 20 ml Eisessig während 30 min zugetropft und die Reaktionsmischung noch 2 h bei dieser Temperatur gerührt.To a suspension of 900 mg (23.8 mmol) of sodium borohydride in 25 ml of tetrahydrofuran at -70 ° C for 10 min 4.3 ml of glacial acetic acid added dropwise and 2 h at this temperature touched. After addition of 1 g (5.4 mmol) of the compound of Formula IIa, wherein R¹ is 2-pentene, in 5 ml Tetrahydrofuran is added 20 ml of glacial acetic acid for 30 min added dropwise and the reaction mixture for 2 h at this Temperature stirred.

Nach vollständigem Umsatz kontrolliert durch DC wird das Gemisch mit 10 ml Wasser und 30 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und dreimal mit je 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird noch dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation im Vakuum wird der Rückstand an Kieselgel mit Aceton : Hexan (2 : 3) chromatographisch gereinigt und ergibt die Verbindung 3b zu 78% (0,8 g).
Rf = 0,37 (CH₂Cl₂ : CH₃OH/9 : 1);
[α] = +9,5° (c=1, CH₂Cl₂);
Analyse für C₁₀H₂₀O₃ (188,27):
berechnet: C 63,8; H 10,7;
gefunden: C 63,7; H 10,5;
¹H-NMR (400 MHz) δ = 1,65-1,85 (m, 9H, H-2, H-4, H-6, H-10); 2,1 (m, 2H, H-7); 3,9 (m, 3H, H-1); 4,0 (m, 1H, H-5); 4,2 (m, 1H, H-3); 5,45 (m, 2H, H-8, H-9);
¹³C-NMR (100 MHz) δ = 17,9 (C-10); 29,0 (C-7); 37,0 (C-6); 38,3 (C-2); 42,6 (C-4); 61,9 (C-1); 69,15 (C-5); 69,8 (C-3); 125,6 (C-9); 130,7 (C-8);
IR (CHCl₃) m = 3200-3600 (OH).After complete conversion controlled by TLC, the mixture is mixed with 10 ml of water and 30 ml of saturated sodium bicarbonate solution and extracted three times with 100 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed three times with 50 ml of water and then dried over sodium sulfate. After removal of the solvent by distillation in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel with acetone: hexane (2: 3) and the compound 3b is 78% (0.8 g).
Rf = 0.37 (CH₂Cl₂: CH₃OH / 9: 1);
[α] = + 9.5 ° (c = 1, CH₂Cl₂);
Analysis for C₁₀H₂₀O₃ (188.27):
calculated: C 63.8; H 10.7;
found: C 63.7; H 10.5;
1 H-NMR (400 MHz) δ = 1.65-1.85 (m, 9H, H-2, H-4, H-6, H-10); 2.1 (m, 2H, H-7); 3.9 (m, 3H, H-1); 4.0 (m, 1H, H-5); 4.2 (m, 1H, H-3); 5.45 (m, 2H, H-8, H-9);
13 C NMR (100 MHz) δ = 17.9 (C-10); 29.0 (C-7); 37.0 (C-6); 38.3 (C-2); 42.6 (C-4); 61.9 (C-1); 69.15 (C-5); 69.8 (C-3); 125.6 (C-9); 130.7 (C-8);
IR (CHCl₃) m = 3200-3600 (OH).

Example 3 (+) - (3R, 5R, 8E) -3-hydroxy-5-dec-8-enolide (Compound 1a)

300 mg (1,59 mmol) der Verbindung 3a nach Beispiel 1 werden in 15 ml Benzol gelöst und mit 1,39 g (1,59 mmol) Tris-(triphenylphosphin)-ruthenium(II)-chlorid versetzt. Das Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Benzols durch Destillation im Vakuum wird der teerige schwarze Rückstand in 2 ml Aceton gelöst und an Kieselgel mit Essigsäureethylester/Hexan (1 : 1) gereinigt. Die Verbindung entsteht als farbloses Öl in 68%iger Ausbeute (200 mg).
Rf = 0,51 (Ethylacetat : Hexan/3 : 1);[α] = +54,9° (c=0,83, CH₂Cl₂);
Analyse für C₁₀H₁₆O₃ (184,24):
berechnet: C 65,2; H 8,75;
gefunden: C 65,4; H 8,5;
¹H-NMR (400 MHz) δ = 1,64 (m, 4H, J=5,5 Hz, J=01,5 Hz, H-10, H-4); 1,78 (m, 2H, H-4, H-6); 1,95 (m, 1H, H-6), 2,15 (m, 2H, H-7); 2,61 (d, d, 1H, J=17 Hz, J=2,7 Hz, H-2ax); 2,72 (d,d, J=17 Hz, J=4,7 Hz, H-2eq); 4,36 (m, 1H, H-3eq); 4,7 (m, 1H, H-5ax); 5,4 (m, 1H, H-8); 5,45 (m, 1H, H-9);
¹³C-NMR (100 MHz) δ = 17,8 (C-10); 27,8 (C-7); 35,4 (C-4); 36,1 (C-6); 38,7 (C-2); 62,7 (C-3); 75,2 (C-5); 126,1 (C-9); 129,75 (C-8); 170,4 (C-1);
IR (CHCl₃) m = 3200-3600 (OH), 1740 (Lacton).300 mg (1.59 mmol) of the compound 3a according to Example 1 are dissolved in 15 ml of benzene and admixed with 1.39 g (1.59 mmol) of tris (triphenylphosphine) ruthenium (II) chloride. The mixture is stirred for 3 days at room temperature. After removal of the benzene by distillation in vacuo, the tarry black residue is dissolved in 2 ml of acetone and purified on silica gel with ethyl acetate / hexane (1: 1). The compound is obtained as a colorless oil in 68% yield (200 mg).
Rf = 0.51 (ethyl acetate: hexane / 3: 1); [α] = + 54.9 ° (c = 0.83, CH₂Cl₂);
Analysis for C₁₀H₁₆O₃ (184.24):
calculated: C 65.2; H 8,75;
Found: C 65.4; H 8.5;
1 H-NMR (400 MHz) δ = 1.64 (m, 4H, J = 5.5 Hz, J = 01.5 Hz, H-10, H-4); 1.78 (m, 2H, H-4, H-6); 1.95 (m, 1H, H-6), 2.15 (m, 2H, H-7); 2.61 (d, d, 1H, J = 17 Hz, J = 2.7 Hz, H-2ax); 2.72 (d, d, J = 17 Hz, J = 4.7 Hz, H-2eq); 4.36 (m, 1H, H-3eq); 4.7 (m, 1H, H-5ax); 5.4 (m, 1H, H-8); 5.45 (m, 1H, H-9);
13 C NMR (100 MHz) δ = 17.8 (C-10); 27.8 (C-7); 35.4 (C-4); 36.1 (C-6); 38.7 (C-2); 62.7 (C-3); 75.2 (C-5); 126.1 (C-9); 129.75 (C-8); 170.4 (C-1);
IR (CHCl₃) m = 3200-3600 (OH), 1740 (lactone).

Example 4 (-) - (3R, 5S, 8E) -3-hydroxy-5-dec-8-enolide (compound 1b)

300 mg (1,59 mmol) der Verbindung 3b nach Beispiel 2 werden unter gleichen Bedingungen wie im Beispiel 3 hergestellt.300 mg (1.59 mmol) of the compound 3b according to Example 2 become under the same conditions as in Example 3.

Das Lacton (Verbindung 1b) ergab 220 mg (75%) als farbloses Öl.
Rf = 0,49 (Ethylacetat : Hexan/3 : 1);[α] = -25,17° (c=0,146, CH₂Cl₂);
Analyse für C₁₀H₂₀O₃ (184,24):
berechnet: C 65,2; H 8,75;
gefunden: C 65,6; H 8,8.The lactone (compound 1b) gave 220 mg (75%) as a colorless oil.
Rf = 0.49 (ethyl acetate: hexane / 3: 1); [α] = -25.17 ° (c = 0.146, CH₂Cl₂);
Analysis for C₁₀H₂₀O₃ (184.24):
calculated: C 65.2; H 8,75;
Found: C 65.6; H 8,8.

Example 5 (+) - (3R, 5R) -3-hydroxy-5-decanolide (Compound 6a)

200 mg (1,1 mmol) der Verbindung 1a nach Beispiel 3 werden in 20 ml Ethylacetat gelöst, mit 30 mg Pd/Aktivkohle versetzt und bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur 8 Stunden hydriert. Nach Filtration wird der Katalysator mit 20 ml Ethylacetat gewaschen; die Lösung wird im Vakuum destilliert und der verbleibende Rückstand mit Ethylacetat : Hexan (1 : 1) an Kieselgel gereinigt. Das farblose ölige Produkt (Verbindung 6a) ergibt 190 mg (94%).
Rf = 0,54 (Ethylacetat : Hexan/3 : 1);[α] = +35,07° (c=1,5, CH₂Cl₂);
Analyse für C₁₀H₁₈O₃ (186,25):
berechnet: C 64,5; H 9,7;
gefunden: C 64,9; H 8,1;
¹H-NMR (360 MHz CDCl₃) δ = 0,9 (t, 3H, J=6,9 Hz, H-10); 1,2-1,74 (m, 4H, 8H, H-6, H-8, H-9); 1,98 (d, d, d, d, 1H, J=14,4 Hz, J=4,0 Hz, J=2,9 Hz, J=1,7 Hz, H-4eq); 2,65 (d,d,d, 1H, J=17,6 Hz, J=3,7 Hz, J=1,7 Hz, H-2eq); 2,72 (d,d, 1H, J=17,6 Hz, J=5,1 Hz, H-2ax); 4,38 (m, 1H, H-3eq); 4,72 (m, 1H, H-5);
¹³C-NMR (90,55 MHz) δ = 13,9 (C-10); 22,45 (C-9); 24,5 (C-7); 31,5 (C-8); 35,5 (C-6); 36,0 (C-4); 38,6 (C-2); 62,8 (C-3); 75,9 (C-5); 170,6 (C-1);
IR (CHCl₃) m = 3200-3600 (OH), 1740 (Lacton).200 mg (1.1 mmol) of the compound 1a according to Example 3 are dissolved in 20 ml of ethyl acetate, mixed with 30 mg of Pd / activated carbon and hydrogenated at atmospheric pressure and room temperature for 8 hours. After filtration, the catalyst is washed with 20 ml of ethyl acetate; the solution is distilled in vacuo and the remaining residue is purified on silica gel with ethyl acetate: hexane (1: 1). The colorless oily product (compound 6a) gives 190 mg (94%).
Rf = 0.54 (ethyl acetate: hexane / 3: 1); [α] = + 35.07 ° (c = 1.5, CH₂Cl₂);
Analysis for C₁₀H₁₈O₃ (186.25):
Calculated: C 64.5; H 9,7;
found: C 64.9; H 8,1;
1 H-NMR (360 MHz CDCl₃) δ = 0.9 (t, 3H, J = 6.9 Hz, H-10); 1.2-1.74 (m, 4H, 8H, H-6, H-8, H-9); 1.98 (d, d, d, d, 1H, J = 14.4Hz, J = 4.0Hz, J = 2.9Hz, J = 1.7Hz, H-4eq); 2.65 (d, d, d, 1H, J = 17.6Hz, J = 3.7Hz, J = 1.7Hz, H-2eq); 2.72 (d, d, 1H, J = 17.6 Hz, J = 5.1 Hz, H-2ax); 4.38 (m, 1H, H-3eq); 4.72 (m, 1H, H-5);
13 C-NMR (90.55 MHz) δ = 13.9 (C-10); 22,45 (C-9); 24.5 (C-7); 31.5 (C-8); 35.5 (C-6); 36.0 (C-4); 38.6 (C-2); 62.8 (C-3); 75.9 (C-5); 170.6 (C-1);
IR (CHCl₃) m = 3200-3600 (OH), 1740 (lactone).

Example 6 (-) - (3R, 5S) -3-Hydroxy-5-decanolide (Compound 6b)

200 mg (1,1 mmol) der Verbindung 1b nach Beispiel 4 werden wie in Beispiel 5 beschrieben hydriert und gereinigt.200 mg (1.1 mmol) of compound 1b of Example 4 are hydrogenated and purified as described in Example 5.

Das Lacton (Verbindung 6b) fällt als farbloses Öl an mit einer Ausbeute von 185 mg (92%).
Rf = 0,53 (Ethylacetat : Hexan/3 : 1),[α] = -39,25° (c=0,91, CH₂Cl₂);
Analyse für C₁₀H₁₈O₃ (186,25):
berechnet: C 64,5; H 9,7;
gefunden: C 64,5; H 8,5;
¹H-NMR (400 MHz) δ = 0,9 (t, 3H, J=6,9 Hz, H-10); 1,32 (m, 4H, H-8, H-9); 1,39 (m, 1H, H-7); 1,49 (m, 1H, H-7); 1,57 (m, 1H, H-4eq); 1,36 (m, 1H, H-6); 1,73 (m, 1H, H-6); 2,25 (d,d,d,d, 1H, J=13,7 Hz, J=5,5 Hz, J=3,0 Hz, J=1,4 Hz, H-4eq); 2,45 (d,d, 1H, J=17,1 Hz, J=7,9 Hz, H-2ax); 2,89 (d,d,d, 1H, J=17,1 Hz, J=5,9 Hz, J=1,4 Hz, H-2eq); 4,2 (m, 2H, H-3, H-5);
¹³C-NMR (99,55 MHz, CDCl₃) δ = 13,9 (C-10); 22,5 (C-9); 24,5 (C-7); 31,5 (C-8); 35,6 (C-6); 37,9 (C-4); 39,5 (C-2); 63,9 (C-3); 77,3 (C-5); 170,7 (C-1).The lactone (compound 6b) is obtained as a colorless oil with a yield of 185 mg (92%).
Rf = 0.53 (ethyl acetate: hexane / 3: 1), [α] = -39.25 ° (c = 0.91, CH₂Cl₂);
Analysis for C₁₀H₁₈O₃ (186.25):
Calculated: C 64.5; H 9,7;
found: C 64.5; H 8.5;
1 H NMR (400 MHz) δ = 0.9 (t, 3H, J = 6.9 Hz, H-10); 1.32 (m, 4H, H-8, H-9); 1.39 (m, 1H, H-7); 1.49 (m, 1H, H-7); 1.57 (m, 1H, H-4eq); 1.36 (m, 1H, H-6); 1.73 (m, 1H, H-6); 2.25 (d, d, d, d, 1H, J = 13.7 Hz, J = 5.5 Hz, J = 3.0 Hz, J = 1.4 Hz, H-4eq); 2.45 (d, d, 1H, J = 17.1 Hz, J = 7.9 Hz, H-2ax); 2.89 (d, d, d, 1H, J = 17.1Hz, J = 5.9Hz, J = 1.4Hz, H-2eq); 4.2 (m, 2H, H-3, H-5);
13 C-NMR (99.55 MHz, CDCl₃) δ = 13.9 (C-10); 22.5 (C-9); 24.5 (C-7); 31.5 (C-8); 35.6 (C-6); 37.9 (C-4); 39.5 (C-2); 63.9 (C-3); 77.3 (C-5); 170.7 (C-1).

Example 7 (+) - (2R, 4S) -4-hydroxy-2-methoxy-2- (3E-pentenyl) -tetrahydropyran (Compound 4a) (-) - (2S, 4S) -4-hydroxy-2-methoxy-2- (3E-pentenyl) -tetrahydropyran (Compound 4b)

20 g (54 mmol) der Verbindung der Formel IIa, wobei R¹ für 2-Penten steht, werden in 500 ml Methanol mit 600 mg FeCl₃ 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7 eingestellt und aufkonzentriert. Chromatographische Trennung an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan/Triethylamin (1 : 4 : 0,5) ergibt Verbindung 4a zu 65% (7 g) und Verbindung 4b zu 5% (0,538 g).
Verbindung 4a:
Rf = 0,36 (Ethylacetat/Hexan 1 : 2),[α] = +82,6° (c=2,8, CH₂Cl₂);
Analyse für C₁₁H₂₀O₃ (200,28):
berechnet: C 66,0; H 10,1;
gefunden: C 65,8; H 10,4;
Verbindung 4b:
Rf = 0,60 (Ethylacetat/Hexan 1 : 2);[α] = -66,0° (c=3,0, CH₂Cl₂);
Analyse für C₁₁H₂₀O₃ (200,28):
berechnet: C 66,0; H 10,1;
gefunden: C 66,0; H 10,7. 20 g (54 mmol) of the compound of formula IIa, wherein R¹ is 2-pentene, are stirred in 500 ml of methanol with 600 mg of FeCl₃ for 15 min at room temperature. The reaction mixture is then adjusted to pH 7 with sodium bicarbonate solution and concentrated. Chromatographic separation on silica gel with ethyl acetate / hexane / triethylamine (1: 4: 0.5) gives compound 4a at 65% (7 g) and compound 4b at 5% (0.538 g).
Compound 4a:
Rf = 0.36 (ethyl acetate / hexane 1: 2), [α] = + 82.6 ° (c = 2.8, CH₂Cl₂);
Analysis for C₁₁H₂₀O₃ (200,28):
calculated: C 66.0; H 10.1;
Found: C 65.8; H 10.4;
Compound 4b:
Rf = 0.60 (ethyl acetate / hexane 1: 2); [α] = -66.0 ° (c = 3.0, CH₂Cl₂);
Analysis for C₁₁H₂₀O₃ (200,28):
calculated: C 66.0; H 10.1;
found: C 66.0; H 10.7.

Example 8 (+) - (2S) methoxy-2- (3E-pentenyl) -4-tetrahydropyrone (Compound 5)

7 g (32,7 mmol) der Verbindung 4a aus Beispiel 7 werden mit 800 mg (2,3 mmol) Tetrapropylamoniumruthenat (TPAP) und 8 g (68,3 mmol) N-Methylmorpholin-N-oxid in 200 ml CH₂Cl₂ 8 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 300 ml CH₂Cl₂ verdünnt und zweimal mit 400 ml einer 10%igen Natriumhydrogensulfitlösung und fünfmal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, über Cellit filtriert und konzentriert. Die Verbindung 5 fällt mit einer Ausbeute von 5,8 g an (89,6%).
Rf = 0,73 (Ethylacetat : Hexan/3 : 1);[α] = +75,9° (c=1,3, CH₂Cl₂);
Analyse für C₁₁H₁₈O₃ (198,26):
berechnet: C 66,65; H 9,15;
gefunden: C 66,8; H 9,4.7 g (32.7 mmol) of the compound 4a from Example 7 with 800 mg (2.3 mmol) of tetrapropylammonium ruthenate (TPAP) and 8 g (68.3 mmol) of N-methylmorpholine N-oxide in 200 ml CH₂Cl₂ 8 h touched. The reaction mixture is diluted with 300 ml of CH₂Cl₂ and washed twice with 400 ml of a 10% sodium hydrogen sulfite solution and five times with water. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered through Celite and concentrated. Compound 5 precipitates with a yield of 5.8 g (89.6%).
Rf = 0.73 (ethyl acetate: hexane / 3: 1); [α] = + 75.9 ° (c = 1.3, CH₂Cl₂);
Analysis for C₁₁H₁₈O₃ (198,26):
calculated: C 66.65; H 9,15;
found: C 66.8; H 9.4.

Example 9 (+) - (2S, 4R) -4-hydroxy-2-methoxy-2- (3E-pentenyl) -tetrahydropyran (Compound 4c)

5,8 g (29,3 mmol) der Verbindung 5 aus Beispiel 8 werden bei -70°C in 350 ml Isopropanol gelöst. 2,2 g (5,2 mmol) Natriumborhydrid zugegeben und bei dieser Temperatur 5 h gerührt. Zur Beseitigung des überschüssigen NaBH₄ werden 10 ml über Aluminiumoxid getrocknetes Aceton zugegeben und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird durch Destillation im Vakuum von Lösemittel entfernt; der verbleibende Rückstand wird mit Ethylacetat/Hexan/Triethylamin (1 : 4 : 0,5) an Kieselgel gereinigt und ergibt 4,8 g (82%) Verbindung 4c sowie 0,54 g (9,2%) Verbindung 4a (siehe Beispiel 7). Wenn LS-Selectride anstatt NaBH₄, verwendet wird so entsteht nur 4C.
Verbindung 4c:
Rf = 0,60 (Ethylacetat/Hexan 1 : 2);[α] = +64,5° (c=1,5, CH₂Cl₂);
Analyse für C₁₁H₂₀O₃ (200,28):
berechnet: C 66,0; H 10,1;
gefunden: C 66,0; H 10,2.5.8 g (29.3 mmol) of the compound 5 from Example 8 are dissolved at -70 ° C. in 350 ml of isopropanol. 2.2 g (5.2 mmol) of sodium borohydride was added and stirred at this temperature for 5 h. To remove the excess NaBH₄ 10 ml of alumina-dried acetone are added and stirred for 15 min at room temperature. The mixture is removed from solvent by distillation in vacuo; the residue which remains is purified on silica gel with ethyl acetate / hexane / triethylamine (1: 4: 0.5) to give 4.8 g (82%) of Compound 4c and 0.54 g (9.2%) of Compound 4a (see Example) 7). If LS Selectride is used instead of NaBH₄, then only 4C is created.
Compound 4c:
Rf = 0.60 (ethyl acetate / hexane 1: 2); [α] = + 64.5 ° (c = 1.5, CH₂Cl₂);
Analysis for C₁₁H₂₀O₃ (200,28):
calculated: C 66.0; H 10.1;
found: C 66.0; H 10.2.

Example 10 (-) - (3R, 8E) -1,3-dihydroxy-8-decen-5-one (compound 2b)

4,6 g (23,0 mmol) der Verbindung 4c aus Beispiel 9 wird mit 45 mg FeCl₃ in 45 ml Isopropanol und 45 ml Wasser gelöst und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7 bis 8 eingestellt und das Gemisch wird am Rotationsverdampfer zum Sirup aufkonzentriert. Der verbleibende Rückstand wird in 30 ml CH₂Cl₂ gelöst und filtriert; Ausbeute 3,9 g (92%) der Verbindung 2b.
Rf = 0,48 (Ethylacetat/Hexan/Methanol 2 : 1 : 0,1);[α] = -23° (c=1,5, CH₂Cl₂);
Analyse für C₁₀H₁₈O₃ (186,25):
berechnet: C 64,5; H 9,75;
gefunden: C 64,2; H 10,0;
¹H-NMR (300 MHz) δ = 1,6 (m, 4H, H-2, H-10); 2,25 (m, 1H, H-7); 2,5 (t, 1H, J=7 Hz, H-6); 2,6 (d, 1H, J=6,5 Hz, H-4); 3,8 (t, 2H, J=5 Hz); 4,3 (m, 1H, H-3); 5,45 (m, 2H, H-8, H-9);
¹³C-NMR (90,55 MHz) δ = 17,7 (C-10); 37,9 (C-2); 43,3 (C-6); 49,3 (C-4); 60,7 (C-1); 67,4 (C-3); 126,1 (C-9); 129,2 (C-8); 211,2 (C-5). 4.6 g (23.0 mmol) of the compound 4c from Example 9 is dissolved with 45 mg of FeCl₃ in 45 ml of isopropanol and 45 ml of water and stirred for 30 min at room temperature. The pH of the reaction mixture is adjusted to pH 7-8 with sodium bicarbonate solution and the mixture is concentrated on a rotary evaporator to syrup. The remaining residue is dissolved in 30 ml CH₂Cl₂ and filtered; Yield 3.9 g (92%) of compound 2b.
Rf = 0.48 (ethyl acetate / hexane / methanol 2: 1: 0.1); [α] = -23 ° (c = 1.5, CH₂Cl₂);
Analysis for C₁₀H₁₈O₃ (186.25):
Calculated: C 64.5; H 9.75;
found: C 64.2; H 10.0;
1 H-NMR (300 MHz) δ = 1.6 (m, 4H, H-2, H-10); 2.25 (m, 1H, H-7); 2.5 (t, 1H, J = 7Hz, H-6); 2.6 (d, 1H, J = 6.5 Hz, H-4); 3.8 (t, 2H, J = 5 Hz); 4.3 (m, 1H, H-3); 5.45 (m, 2H, H-8, H-9);
13 C-NMR (90.55 MHz) δ = 17.7 (C-10); 37.9 (C-2); 43.3 (C-6); 49.3 (C-4); 60.7 (C-1); 67.4 (C-3); 126.1 (C-9); 129.2 (C-8); 211.2 (C-5).

Example 11 (-) - (3R, 5S, 8E) -1,3,5-trihydroxy-8-decene (Compound 3c)

1 g (5,4 mmol) der Verbindung 2b aus Beispiel 10 wird in 50 ml Tetrahydrofuran mit 8,6 ml einer 1 molaren Triethylboranlösung in Tetrahydrofuran (8,6 mmol) 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf -70°C werden 4,3 ml Methanol sowie 0,4 g (10,7 mmol) Natriumborhydrid hinzugefügt und die Reaktionsmischung weitere 3 h bei dieser Temperatur gerührt. Zur Aufarbeitung werden 30 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung dazugegeben und dreimal mit jeweils 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die Esterphase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren entfernt man das Lösemittel durch Destillation im Vakuum und erhält ein öliges Produkt. Dieses wird noch fünfmal mit Methanol versetzt und im Vakuum destilliert, so daß überschüssiges Boran entfernt wird. Der verbleibende Rückstand wird an Kieselgel mit Aceton : Hexan (2 : 3) gereinigt und ergibt die Verbindung 3c in einer Ausbeute von 0,84 g (83%) als ein farbloses Öl.
Rf = 0,40 (CH₂Cl₂ : CH₃OH/9 : 1);[α] = -4,2° (c=1, CH₂Cl₂);
Analyse für C₁₀H₂₀O₃ (188,27):
berechnet: C 63,8; H 10,7;
gefunden: C 63,5; H 10,9.1 g (5.4 mmol) of the compound 2b from Example 10 is stirred in 50 ml of tetrahydrofuran with 8.6 ml of a 1 molar triethylborane solution in tetrahydrofuran (8.6 mmol) for 15 min at room temperature. After cooling to -70 ° C., 4.3 ml of methanol and 0.4 g (10.7 mmol) of sodium borohydride are added and the reaction mixture is stirred for a further 3 hours at this temperature. For workup, 30 ml of a saturated sodium bicarbonate solution are added thereto and extracted three times with 100 ml of ethyl acetate each time. The ester phase is dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent is removed by distillation in vacuo to obtain an oily product. This is added five more times with methanol and distilled in vacuo, so that excess borane is removed. The remaining residue is purified on silica gel with acetone: hexane (2: 3) to give compound 3c in a yield of 0.84 g (83%) as a colorless oil.
Rf = 0.40 (CH₂Cl₂: CH₃OH / 9: 1); [α] = -4.2 ° (c = 1, CH₂Cl₂);
Analysis for C₁₀H₂₀O₃ (188.27):
calculated: C 63.8; H 10.7;
found: C 63.5; H 10.9.

Die spektroskopischen Daten sind identisch mit denen der Verbindung 3a aus Beispiel 1.The spectroscopic data are identical to those of the Compound 3a from Example 1.

Example 12 (-) - (3R, 5R, 8E) -1,3,5-trihydroxy-8-decene (compound 3d)

Zu einer Suspension von 900 mg (23,8 mmol) Natriumborhydrid in 25 ml Tetrahydrofuran werden bei -70°C während 10 min 4,3 ml Eisessig zugetropft und 2 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach Zugabe von 1 g (5,4 mmol) der Verbindung 2b aus Beispiel 10 in 5 ml Tetrahydrofuran werden noch 20 ml Eisessig während 30 min zugetropft und die Reaktionsmischung noch 2 h bei dieser Temperatur gerührt.To a suspension of 900 mg (23.8 mmol) of sodium borohydride in 25 ml of tetrahydrofuran at -70 ° C for 10 min 4.3 ml of glacial acetic acid added dropwise and 2 h at this temperature touched. After addition of 1 g (5.4 mmol) of compound 2b from Example 10 in 5 ml of tetrahydrofuran are still 20 ml Glacial acetic acid added dropwise during 30 min and the Reaction mixture stirred for 2 h at this temperature.

Nach vollständigem Umsatz bestimmt durch DC wird das Gemisch mit 10 ml Wasser und 30 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und dreimal mit je 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird noch dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation im Vakuum wird der Rückstand an Kieselgel mit Aceton : Hexan (2 : 3) chromatographisch gereinigt und ergibt die Verbindung 3d mit 76% (0,78 g) Ausbeute.
Rf = 0,37 (CH₂Cl₂ : CH₃OH/9 :1);[α] = -9,2° (c=1, CH₂Cl₂);
Analyse für C₁₀H₂₀O₃ (188,27):
berechnet: C 63,8; H 10,7;
gefunden: C 63,4; H 10,3.After complete conversion, determined by TLC, the mixture is mixed with 10 ml of water and 30 ml of saturated sodium bicarbonate solution and extracted three times with 100 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed three times with 50 ml of water and then dried over sodium sulfate. After removal of the solvent by distillation in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel with acetone: hexane (2: 3) to give compound 3d with 76% (0.78 g) yield.
Rf = 0.37 (CH₂Cl₂: CH₃OH / 9: 1); [α] = -9.2 ° (c = 1, CH₂Cl₂);
Analysis for C₁₀H₂₀O₃ (188.27):
calculated: C 63.8; H 10.7;
found: C 63.4; H 10.3.

Die spektroskopischen Daten sind identisch mit denen der Verbindung 3b aus Beispiel 2.The spectroscopic data are identical to those of the Compound 3b from Example 2.

Example 13 (+) - (3S, 5S, 8E) -3-hydroxy-5-dec-8-enolide (Compound 1c)

300 mg (1,59 mmol) der Verbindung 3c aus Beispiel 11 werden in 15 ml Benzol gelöst und mit 1,39 g (1,59 mmol) Tris- (triphenylphosphin)-ruthenium(II)-chlorid versetzt. Das Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Benzols durch Destillation im Vakuum wird der teerige schwarze Rückstand in 2 ml Aceton gelöst und an Kieselgel mit Essigsäureethylester/Hexan (1 : 1) gereinigt. 300 mg (1.59 mmol) of compound 3c from Example 11 dissolved in 15 ml of benzene and treated with 1.39 g (1.59 mmol) of tris (Triphenylphosphine) -ruthenium (II) chloride added. The Mixture is stirred for 3 days at room temperature. To Removal of the benzene by distillation in vacuo is the tarry black residue dissolved in 2 ml of acetone and at Silica gel with ethyl acetate / hexane (1: 1).

Das Lactan (Verbindung 1c) entsteht als farbloses Öl in 72%iger Ausbeute (210 mg).
Rf = 0,51 (Ethylacetat : Hexan/3 : 1);[α] = -52,0° (c=0,92, CH₂Cl₂);
Analyse für C₁₀H₁₆O₃ (184,24):
berechnet: C 65,2; H 8,75;
gefunden: C 65,6; H 8,3.The lactan (compound 1c) is obtained as a colorless oil in 72% yield (210 mg).
Rf = 0.51 (ethyl acetate: hexane / 3: 1); [α] = -52.0 ° (c = 0.92, CH₂Cl₂);
Analysis for C₁₀H₁₆O₃ (184.24):
calculated: C 65.2; H 8,75;
Found: C 65.6; H 8,3.

Die spektroskopischen Daten sind identisch mit denen der Verbindung aus Beispiel 3.The spectroscopic data are identical to those of the Compound of Example 3.

Example 14 (-) - (3S, 5R, 8E) -3-hydroxy-5-dec-8-enolide (Compound 1d)

300 mg (1,59 mmol) der Verbindung 3d aus Beispiel 12 werden unter gleichen Bedingungen wie in Beispiel 13 angegeben umgesetzt.300 mg (1.59 mmol) of compound 3d from Example 12 under the same conditions as given in Example 13 implemented.

Das erhaltene Lacton (Verbindung 1d) ergab 210 mg (73%) Ausbeute als farbloses Öl.
Rf = 0,49 (Ethylacetat : Hexan/3 : 1);[α] = +25,5° (c=0,14 CH₂Cl₂);
Analyse für C₁₀H₂₀O₃ (184,24):
berechnet: C 65,2; H 8,75;
gefunden: C 65,6; H 8,3.The resulting lactone (compound 1d) gave 210 mg (73%) yield as a colorless oil.
Rf = 0.49 (ethyl acetate: hexane / 3: 1); [α] = + 25.5 ° (c = 0.14 CH₂Cl₂);
Analysis for C₁₀H₂₀O₃ (184.24):
calculated: C 65.2; H 8,75;
Found: C 65.6; H 8,3.

Die spektroskopischen Daten sind identisch mit denen der Verbindung 1b aus Beispiel 4.The spectroscopic data are identical to those of the Compound 1b from Example 4.

Example 15 (+) - (3S, 5S) -3-hydroxy-5-decanolide (Compound 6c)

200 mg (1,1 mmol) der Verbindung 1c aus Beispiel 13 werden in 20 ml Ethylacetat gelöst, mit 30 mg Pd/Aktivkohle versetzt und bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur 8 Stunden hydriert. Nach Filtration wird der Katalysator mit 20 ml Ethylacetat gewaschen; die Lösung wird im Vakuum destilliert und der verbleibende Rückstand mit Ethylacetat : Hexan (1 : 1) an Kieselgel gereinigt. Das farblose ölige Produkt (Verbindung 6c) ergibt 180 mg (92%) Ausbeute.
Rf = 0,54 (Ethylacetat : Hexan/3 : 1);[α] = -34,1° (c=1,5, CH₂Cl₂);
Analyse für C₁₀H₁₈O₃ (186,25):
berechnet: C 64,5; H 9,7;
gefunden: C 64,8; H 8,9.200 mg (1.1 mmol) of the compound 1c from Example 13 are dissolved in 20 ml of ethyl acetate, treated with 30 mg of Pd / activated carbon and hydrogenated at atmospheric pressure and room temperature for 8 hours. After filtration, the catalyst is washed with 20 ml of ethyl acetate; the solution is distilled in vacuo and the remaining residue is purified on silica gel with ethyl acetate: hexane (1: 1). The colorless oily product (compound 6c) gives 180 mg (92%) yield.
Rf = 0.54 (ethyl acetate: hexane / 3: 1); [α] = -34.1 ° (c = 1.5, CH₂Cl₂);
Analysis for C₁₀H₁₈O₃ (186.25):
Calculated: C 64.5; H 9,7;
found: C 64.8; H 8,9.

Die spektroskopischen Daten sind identisch mit denen der Verbindung 6a aus Beispiel 5.The spectroscopic data are identical to those of the Compound 6a from Example 5.

Example 16 (-) - (3S, 5R) -3-Hydroxy-5-decanolide (Compound 6d)

200 mg (1,1 mmol) der Verbindung 1d aus Beispiel 14 werden wie in Beispiel 15 beschrieben hydriert und gereinigt.200 mg (1.1 mmol) of compound 1d from Example 14 hydrogenated and purified as described in Example 15.

Das Lactan (Verbindung 6d) fällt als farbloses Öl an und ergibt eine Ausbeute von 185 mg (92%).
Rf = 0,53 (Ethylacetat : Hexan/3 : 1);[α] = -40,1° (c=1,0, CH₂Cl₂);
Analyse für C₁₀H₁₈O₃ (186,25):
berechnet: C 64,5; H 9,7;
gefunden: C 64,5; H 8,9.The lactan (compound 6d) is obtained as a colorless oil giving a yield of 185 mg (92%).
Rf = 0.53 (ethyl acetate: hexane / 3: 1); [α] = -40.1 ° (c = 1.0, CH₂Cl₂);
Analysis for C₁₀H₁₈O₃ (186.25):
Calculated: C 64.5; H 9,7;
found: C 64.5; H 8,9.

Die spektroskopischen Daten sind identisch nicht denen der Verbindung 6b aus Beispiel 6. The spectroscopic data are not identical to those of the Compound 6b from Example 6.

Example 17

Monolayer von HEP-G2-Zellen in lipoproteinfreiem Nährmedium werden mit entsprechenden Konzentrationen der zu prüfenden Substanzen aus Beispiel 3 und 5 eine Stunde vorinkubiert. Nach Zugabe der ¹⁴C-markierten Biosynthesevorstufe [¹⁴C]Natriumacetat wird die Inkubation für 3 Stunden fortgesetzt. Danach wird ein Teil der Zellen alkalisch verseift, bei vorheriger Zugabe eines internen Standards von ³H-Cholesterin. Die Lipide der verseiften Zellen werden mit einem Gemisch aus Chloroform-Methanol extrahiert. Dieses Lipidgemisch wird nach Zusatz von Trägercholesterin präparativ dünnschicht-chromatographisch aufgetrennt, die Cholesterinbande nach Anfärbung isoliert und die aus dem ¹⁴C-Precursor gebildete Menge ¹⁴C-Cholesterin szintigraphisch bestimmt. In einem aliquoten Teil der Zellen wurde Zellprotein bestimmt, sodaß die in der Zelleinheit pro mg Zellprotein aus ¹⁴C-Vorläufer gebildete Menge ¹⁴C-Cholesterins berechnet werden kann. Zum Vergleich für die Hemmwirkung eines zugesetzten Prüfpräparates dient die Kontrolle, sodaß direkt die Hemmung der Cholesterinbiosynthese bei einer bestimmten molaren Konzentration des Prüfpräparates im Medium angegeben werden kann. In aliquoten Anteilen der Zellkultur wird die Intaktheit der Zellkultur und die fehlende Zellschädigung durch Präparateinwirkung morphologisch (Lichtmikroskopie) beurteilt und biochemisch durch Bestimmung der Laktat-Dehydrogenase Ausschüttung in Inkubationsmedium gemessen. Als Standartpräparat wurde Lovostatin benutzt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.Monolayer of HEP-G2 cells in lipoprotein-free nutrient medium be with appropriate concentrations of the to be tested Substances from Example 3 and 5 preincubated for one hour. After addition of the ¹⁴C-labeled biosynthesis precursor [¹⁴C] Sodium acetate is incubated for 3 hours continued. After that, some of the cells become alkaline saponified, with prior addition of an internal standard of ³H-cholesterol. The lipids of the saponified cells become extracted with a mixture of chloroform-methanol. This lipid mixture is added after the addition of carrier cholesterol preparatively separated by thin-layer chromatography, the Cholesterol band isolated after staining and extracted from the ¹⁴C Precursor formed amount of ¹⁴C-cholesterol determined by scintigraphy. In an aliquot part of the Cell was determined cell protein, so that in the Cell unit per mg of cell protein formed from ¹⁴C precursor Amount of ¹⁴C-cholesterol can be calculated. For comparison for the inhibitory effect of an added investigational medicinal product the control, so that directly the inhibition of Cholesterol biosynthesis at a certain molar Concentration of the investigational medicinal product should be indicated in the medium can. In aliquots of cell culture, the Intact cell culture and lack of cell damage by preparation morphological (light microscopy) assessed and determined biochemically by determination of Lactate dehydrogenase release in incubation medium measured. As a standard preparation lovostatin was used. The results are shown in Table 1.

Tabelle 1 Table 1

Claims

1. Process for the preparation of 5-substituted 3R5R, 3R5S, 3S5S and 3S5R δ-lactones of the formula Ia, Ib, Ic and Id, where R¹ is for

1) straight-chain or branched alkyl having 3 to 15 C atoms,
2) straight-chain or branched alkenyl having 3 to 15 carbon atoms and 1 to 7 CC double bonds, characterized in that
- a) a compound of formula IIa
  - 1) to a compound of formula IIIa and IIIb, reduced diastereoselectively,
  - 2) to a compound of formula Ia and Ib, oxidized regioselectively, and optionally
  - 3) hydrogenating the double bonds of the alkylene chain, or
- b) the compound of formula IIa
  - 1) a compound of the formula IVa and IVb, acetalized,
  - 2) to a compound of the formula V, oxidized
  - 3) to a compound of formula IVc, reduced diastereoselectively,
  - 4) to a compound of formula IIb, deacetalized,
  - 5) to a compound of formula IIIc and IIId, reduced diastereoselectively,
  - 6) to a compound of formula Ic and Id, oxidized regioselectively and optionally
  - 7) hydrogenated the double bonds in the alkylene chain.

2. The method according to claim 1, characterized in that R¹ for

1) straight-chain or branched alkyl having 3 to 10 C atoms,
2) straight-chain or branched alkenyl having 3 to 10 C atoms and 1 to 5 CC double bonds.

3. The method according to claim 1, characterized in that R¹ is for

1) straight-chain or branched alkyl having 5 C atoms,
2) straight-chain or branched alkenyl having 5 C atoms and 1 or 2 CC double bonds.

4. Compound of formula Ia, Ib, Ic and Id where R¹ is for

1) straight-chain or branched alkyl having 3 to 15 C atoms,
2) straight-chain or branched alkenyl having 3 to 15 C atoms and 1 to 7 CC double bonds,

excluding the compound of formula Ia, wherein R¹ is for a straight-chain alkyl chain with 5 carbon atoms.

5. Compounds of formula Ia, Ib, Ic and Id according to claim 4, characterized in that R¹ is for

6. A compound of formula Ia, Ib, Ic and Id according to claim 4, characterized in that R¹ is for

7. compound of formula IIb, IIIa, IIIc and IIId, wherein R¹ has the meaning given in claim 4.

8. A process for the preparation of the compound of formula IIIa, IIIb, IIIc and IIId according to claim 1, characterized in that

a) a compound of formula IIb reduced diastereoselectively to a compound of the formula IIIc or IIId or
b) the compound of formula IIa reduced diastereoselectively to the compound of formula IIIa or IIIb.

9. A process for the preparation of the compound IIb according to Claim 7, characterized in that the compound of the formula IVc deacetalisiert.

10. Use of at least one compound of the formula Ia where R¹ is for

in addition to a physiologically acceptable carrier and optionally further additives and / or auxiliaries for Production of a drug with cholesterol synthesis inhibitory effect.