DE4014230A1 - Bombesin Antagonists - Google Patents

Bombesin Antagonists

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DE4014230A1
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leu
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ala
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Luisa Rucsoni
Roberto De Castiglione
Luigia Gozzini
Isabella Molinari
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Pfizer Italia SRL
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Farmitalia Carlo Erba SRL
Carlo Erba SpA
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Abstract

Peptides of the formula I: R - A - B - gln - Trp - Ala - trp - C - D - Leu - E - R1 I wherein amino acids in lower case are in D form; R represents hydrogen atom or a terminal nitrogen protecting group; A represents a valence bond or, when R represents hydrogen atom, Glp-Gln-Arg-Leu-Gly or Glp residue; B represents a valence bond or Lys, Asn or Thr residue; C represents a valence bond or Gly, ala, or Phe residue; D represents a valence bond or his, trp residue; E represents a Nle, Leu, Phe or leu residue; R1 represents a OR2 or NR3R4 group, in which each of R2, R3, R4 independently represents hydrogen atom or an alkyl group, having from 1 to 11 carbon atoms, and their pharmaceutically acceptable salts, are bombesin antagonists. Their preparation and pharmaceutical compositions containing them are also described.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Peptide, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, Verfahren zu deren Hersellung sowie deren Verwendung als therapeutische Mittel. In der vorliegenden Beschreibung werden Abkürzungen für Aminosäuren und deren Schutzgruppen auf der Grundlage der Empfehlungen der IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (siehe Eur. J. Biochem. 138, 9-37, 1984) verwendet. Die dreibuchstabigen Aminosäuresymbole bezeichnen die L-Konfiguration der chiralen Aminosäuren. D-Aminosäuren sind durch kleine Buchstaben dargestellt: z. B. ala=D-Ala. Insbesondere werden die folgenden Abkürzungen im Text benutzt: Boc, t-Butyloxycarbonyl; Bzl, Benzyl; CCD, gegenläufige Verteilung (counter-current distribution); ClZ, 2-Chlorbenzyloxycarbonyl; DCC, Dicyclohexylcarbodiimid; DCM, Dichlormethan; DMF, Dimethylformamid; Dnp, 2,4-Dinitrophenyl; Fmoc, 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl; HOBt, 1-Hydroxybenzotriazol; I.D., Innerer Durchmesser; i-PrOH, 2-Propanol; MeOH, Methanol; NMM, N-Metyhlmorpholin; RP-HPCL, Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigchromatografie (reserved-phase high-performance liquid chromatography); Tos, 4-Toluolsulfonyl; TFA, Trifluoressigsäure; TCL, Dünnschichtchromatografie (thin layer chromatography). The present invention relates to peptides, these containing pharmaceutical compositions, methods on their manufacture and their use as therapeutic agents. In the present description become abbreviations for amino acids and their protecting groups based on the recommendations of the IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (see Eur. J. Biochem. 138, 9-37, 1984). The three-letter Amino acid symbols denote the L configuration of chiral amino acids. D-amino acids are small in size Letters represented: z. Ala = D-Ala. In particular the following abbreviations are used in the text: Boc, t-butyloxycarbonyl; Bzl, benzyl; CCD, opposite Distribution (counter-current distribution); ClZ, 2-chlorobenzyloxycarbonyl; DCC, dicyclohexylcarbodiimide; DCM, dichloromethane; DMF, dimethylformamide; dnp, 2,4-dinitrophenyl; Fmoc, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl; HOBt, 1-hydroxybenzotriazole; I.D., Inner Diameter; i-PrOH, 2-propanol; MeOH, methanol; NMM, N-Metyhlmorpholin; RP-HPLC, Reverse-phase high performance liquid chromatography (reserved-phase high-performance liquid chromatography); Tos, 4-toluenesulfonyl; TFA, trifluoroacetic acid; TCL, Thin Layer Chromatography.  

Die Erfindung stellt Peptide der Formel I bereit:The invention provides peptides of the formula I:

R-A-B-gln-Trp-Ala-trp-C-D-Leu-E-R₁ , (I)R-A-B-gln-Trp-Ala-trp-C-D-Leu-E-R₁, (I)

worin
R ein Wasserstoffatom oder eine endständige Stickstoffschutzgruppe bedeutet;
A eine Valenzbindung oder, wenn R ein Wasserstoffatom darstellt, Glp-Gln-Arg-Leu-Gly oder den Glp-Rest bedeutet;
B eine Valenzbindung oder Lys, Asn oder den Thr-Rest bedeutet;
C eine Valenzbindung oder Gly, ala oder den Phe-Rest bedeutet;
D eine Valenzbindung oder den his-, trp-Rest bedeutet;
E einen Nle-, Leu-, Phe- oder leu-Rest bedeutet;
R₁ eine OR₂- oder NR₃R₄-Gruppe bedeutet, in der R₂, R₃, R₄ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen darstellen,
sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
wherein
R represents a hydrogen atom or a terminal nitrogen protecting group;
A represents a valence bond or, when R represents a hydrogen atom, Glp-Gln-Arg-Leu-Gly or the Glp residue;
B represents a valence bond or Lys, Asn or the Thr residue;
C represents a valence bond or Gly, ala or the Phe residue;
D represents a valence bond or the his, trp residue;
E represents a Nle, Leu, Phe or leu residue;
R₁ represents an OR₂ or NR₃R₄ group in which R₂, R₃, R₄ each independently represent hydrogen or an alkyl group of 1 to 11 carbon atoms,
and the pharmaceutically acceptable salts thereof.

Es soll angemerkt sein, daß dann, wenn R ein Wasserstoffatom und A und B beide Valenzbindungen darstellen, der D-Glutaminrest ein D-Pyroglutaminsäurerest werden kann. It should be noted that if R is a Hydrogen atom and A and B both valence bonds represent, the D-glutamine residue is a D-pyroglutamic acid residue can be.  

Bevorzugte endständige Stickstoffatomschutzgruppen, welche R darstellen kann, schließen Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Propionyl-, Benzoylgruppen, Benzyloxycarbonyl-(Z)-, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl-, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl-, 2,4-Dichlorbenzyloxycarbonyl-, 2-Brombenzyloxycarbonyl-, 2-Chlorbenzyloxycarbonyl-(CLZ)-, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl-(Fmoc)-, t-Butyloxycarbonyl- (Boc)-, 1-Methylcyclobutoxycarbonyl-, Adamatyloxycarbonyl-, Isobornyloxycarbonyl-, Trityl-, Benzyl-, Methyl- und Isopropylgruppen ein. Die am meisten bevorzugten N-Schutzgruppen sind die Acetyl- und t-Butyloxycarbonylgruppen.Preferred terminal nitrogen protecting groups which R can include formyl, acetyl, Trifluoroacetyl, propionyl, benzoyl groups, Benzyloxycarbonyl- (Z) -, 4-nitrobenzyloxycarbonyl-, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-dichlorobenzyloxycarbonyl, 2-bromobenzyloxycarbonyl, 2-chlorobenzyloxycarbonyl (CLZ) -, 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), t-butyloxycarbonyl (Boc) -, 1-methylcyclobutoxycarbonyl, adamatyloxycarbonyl-, Isobornyloxycarbonyl, trityl, benzyl, methyl and Isopropyl groups. The most preferred N-protecting groups are the acetyl and t-butyloxycarbonyl groups.

Bevorzugte Alkylgruppen, die R₂, R₃ und R₄ darstellen können, schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, s-Butyl, Isobutyl und t-Butyl ein.Preferred alkyl groups, the R₂, R₃ and R₄ may include methyl, ethyl, n-propyl, Isopropyl, n-butyl, s-butyl, isobutyl and t-butyl.

Die pharmazeutisch verträglichen Salze können Säureadditionssalze sein, die von einer Vielzahl anorganischer und organischer Säuren abgeleitet sind, wie Schwefel-, Phosphor-, Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Salpeter-, Sulphamin-, Zitronen-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malein-, Bernstein-, Wein-, Zimt-, Essig-, Trifluoressig-, Benzoe-, Salicyl-, Glucon- und Ascorbinsäuren.The pharmaceutically acceptable salts can Acid addition salts that are of a variety derived inorganic and organic acids, such as Sulfuric, phosphoric, hydrochloric, hydrobromic, Hydrogen iodide, nitric, sulphamic, citric, lactic, Pyruvic, oxalic, maleic, amber, wine, cinnamon, Vinegar, trifluoroacetic, benzoic, salicylic, gluconic and Ascorbic acids.

Die Peptide der vorliegenden Erfindung können durch Festphasen- oder Lösungsverfahren hergestellt werden, welche dem Fachmann bekannt sind.The peptides of the present invention can by Solid phase or solution processes are prepared, which are known in the art.

In einem bevorzugten Verfahren können die geschützten Peptide stufenweise an einem Chlormethylharz aufgebaut werden, welches von einem Polystyrol-1%-Divinylbenzol-Copolymer abgeleitet ist. Nalpha-Boc-Aminosäuren werden im allgemeinen durch die gesamte Synthese hindurch verwendet; Lysin kann auch als Nalpha-Fmoc-Derivat eingeführt werden. Funktionelle Gruppen, die nicht in die Peptidbindungsbildung verwickelt sind, ausgenommen der Indolring von Tryptophan, der ungeschützt bleibt, werden durch geeignete Schutzgruppen geschützt: der Imidazolring von Histidin durch 4-Toluolsulphonyl [his (Tos) ] oder durch 2,4-Dinitrophenyl [his (Dnp) ]; das Hydroxyl von Threonin durch Benzyl [Thr (Bzl) ]; die Aminogruppe von Lysin durch t-Butyloxycarbonyl [Lys (Boc) ] oder durch 2-Chlorbenzyloxycarbonyl [Lys (ClZ) ]; die Guanidinogruppe von Arginin durch Nitro [Arg (NO₂) ]. Die Seitenkettenschutzgruppen sind gegenüber den zur Entfernung der alpha-Aminoschutzgruppe bei jeder Stufe der Synthese angewandten Bedingungen stabil, sie werden im allgemeinen unter Kupplungsbedingungen nicht abgespalten und werden am Ende der Synthese leicht entfernt.In a preferred method, the protected peptides can be built up stepwise on a chloromethyl resin derived from a polystyrene-1% divinylbenzene copolymer. N alpha -Boc amino acids are generally used throughout the synthesis; Lysine can also be introduced as an N alpha -Fmoc derivative. Functional groups that are not involved in peptide bond formation except the indole ring of tryptophan, which remains unprotected, are protected by suitable protecting groups: the imidazole ring of histidine by 4-toluenesulphonyl [his (Tos) ] or by 2,4-dinitrophenyl [his (Dnp) ]; the hydroxyl of threonine by benzyl [Thr (Bzl) ]; the amino group of lysine by t-butyloxycarbonyl [Lys (Boc) ] or by 2-chlorobenzyloxycarbonyl [Lys (ClZ) ]; the guanidino group of arginine by nitro [Arg (NO₂) ]. The side-chain protecting groups are stable to the conditions used to remove the alpha-amino protecting group at each stage of the synthesis, are generally not cleaved under coupling conditions, and are readily removed at the end of the synthesis.

Die 4-Toluolsulphonylgruppe an Histidin wird durch HOBt entfernt; die Verwendung des his (Tos)-Derivats wird konsequent auf Synthesen beschränkt, die nur in der letzten Kupplungsstufe HOBt-Ester als aktivierte Derivate beinhalten, um eine vorzeitige Abspaltung der Seitenkettenschutzgruppen zu vermeiden. Kupplungsreaktionen werden entweder durch das symmetrische Anhydrid- oder das aktive Esterverfahren durchgeführt, und zwar in DCM oder DMF oder in Mischungen dieser Lösungsmittel. Die Aminosäureanhydride und aktiven Ester werden in 2- bzw. 4fachem Überschuß gekuppelt. Die erste Boc-Aminosäure wird an den festen Träger durch das Cäsiumsalz-Verfahren gebunden [Gisin, B.F. (1973), Helv. Chim. Acta 56, 1467-1482]; alle nachfolgenden Aminosäuren werden durch ein Doppelkupplungsverfahren eingeführt. The 4-toluenesulphonyl group on histidine is removed by HOBt; the use of the his (Tos) derivative is consistently limited to syntheses that include HOBt esters as activated derivatives only in the last coupling step to avoid premature cleavage of the side chain protecting groups. Coupling reactions are carried out either by the symmetrical anhydride or the active ester method, in DCM or DMF or in mixtures of these solvents. The amino acid anhydrides and active esters are coupled in 2 or 4-fold excess. The first Boc-amino acid is bound to the solid support by the cesium salt method [Gisin, BF (1973), Helv. Chim. Acta 56, 1467-1482]; all subsequent amino acids are introduced by a double-coupling procedure.

Das zusammengefaßte Verfahren besteht im wesentlichen aus Abspaltung der Nalpha-Schutzgruppe, entweder mit 40% TFA in DCM, enthaltend 5% Mercaptoethanol und 5% Anisol als Abfangmittel gegen elektrophile Alkylierung und oxidativen Abbau von Tryptophan (Boc-Entfernung), oder mit 20% Piperidin in DMF (Fmoc-Entfernung); Neutralisation mit 10% NMM in DCM, nur wenn die Abspaltung der Schutzgruppe durch Säurebehandlung durchgeführt wird; und Kuppeln des aktivierten Aminosäurederivats.The combined process consists essentially of cleavage of the N alpha protecting group, either with 40% TFA in DCM, containing 5% mercaptoethanol and 5% anisole as a scavenger against electrophilic alkylation and oxidative degradation of tryptophan (Boc removal), or with 20% Piperidine in DMF (Fmoc removal); Neutralization with 10% NMM in DCM only if deprotection is carried out by acid treatment; and coupling the activated amino acid derivative.

Die Abspaltung des Peptids vom Harz kann entweder durch Basen-katalysierte Umesterung mit dem gewünschten Alkohol (gegebenenfalls mit anschließender Ammonolyse oder Verseifung) oder durch direkte Ammonolyse in einer Lösung von DMF und einem Alkohol (typischerweise MeOH oder Trifluorethanol), welche mit wasserfreiem Ammoniak gesättigt ist, bewerkstelligt werden. Die Abspaltung der Seitenkettenschutzgruppen, die gegen Kupplung und Abspaltung beständig sind, kann selektiv durch Hydrogenolyse [Thr (Bzl), Lys(ClZ) und Arg(NO₂) ], durch Säurebehandlung in wasserfreien Bedingungen [Lys (Boc) ] oder durch Behandlung mit einem Thiol in DMF [his (Dnp) ] durchgeführt werden. Wenn Glutamin die N-terminale Aminosäure ist, kann es (sie) zweckmäßigerweise zu Pyroglutaminsäure in wäßriger Essig- oder Trifluoressigsäure zyklisiert werden. Die Peptide werden schließlich durch CCD oder RP-HPLC gereinigt.Cleavage of the peptide from the resin can be accomplished either by base catalyzed transesterification with the desired alcohol (optionally followed by ammonolysis or saponification) or by direct ammonolysis in a solution of DMF and an alcohol (typically MeOH or trifluoroethanol) saturated with anhydrous ammonia , be accomplished. Cleavage of the side-chain protecting groups, which are resistant to coupling and cleavage, can be selectively achieved by hydrogenolysis [Thr (Bzl), Lys (ClZ) and Arg (NO₂) ], by acid treatment in anhydrous conditions [Lys (Boc) ] or by treatment with a thiol in DMF [his (Dnp) ] be performed. When glutamine is the N-terminal amino acid, it may conveniently be cyclized to pyroglutamic acid in aqueous acetic or trifluoroacetic acid. The peptides are finally purified by CCD or RP-HPLC.

Biologische WirksamkeitBiological effectiveness

Die Peptide der vorliegenden Erfindung sind mit einem potenten Antagonismus gegen "in vitro"- und "in vivo"-Effekte ausgestattet, die durch Bombesin (BBS) induziert werden, wie die Kontraktion der Weichmuskulatur, eine Abänderung des Verhaltens zentralen Ursprungs sowie Mitogenese.The peptides of the present invention are with a potent antagonism against "in vitro" and "in vivo "effects provided by bombesin (BBS) be induced, such as soft muscle contraction,  a modification of behavior of central origin as well Mitogenesis.

Bombesin (BBS), ein ursprünglich aus amphibischer Haut isoliertes Tetradecapeptid, sowie sein Säugetier-Gegenstück, ein Gastrinfreisetzungspeptid [gastrin-releasing peptide (GRP) ], rufen eine Vielzahl biologischer Wirkungen in Säugetieren hervor. Diese schließen die Stimulation von Hormonsekretion (Gastrin, Insulin, Glucagon, Cholecystokinin, Prolactin, Wachstumshormon usw.), die Stimulation der Weichnmuskelkontraktion sowie eine Veränderung des Verhaltens zentralen Ursprungs (Gepflegtheit, Appetit/Ernährung, Thermoregulation usw.) ein.Bombesin (BBS), a tetradecapeptide originally isolated from amphibian skin, and its mammalian counterpart, a gastrin-releasing peptide (GRP) ], evoke a variety of biological effects in mammals. These include the stimulation of hormone secretion (gastrin, insulin, glucagon, cholecystokinin, prolactin, growth hormone, etc.), the stimulation of soft muscle contraction and a change in behavior of central origin (nourishment, appetite / nutrition, thermoregulation, etc.).

Zudem wurde gezeigt, daß Peptide der Bombesin-Familie mitogen sind und die "in vitro"-Proliferation von 3T3-Maus-Fibroblasten und Hyperplasie gastrischer und bronchialer epithelialer Zellen einleiten. Außerdem werden durch Humankleinzellenlungenkrebs-[human small cell lung cancer (SCLC)-]Zellinien bombesinartige Peptide erzeugt und ausgeschieden und exprimieren eine Einzelklasse von Rezeptoren hoher Affinität für diese Peptide, wodurch nahegelegt wird, das BBS/GRP-artige Peptide einen selbststimulatorischen Effekt auf diesen Tumor durch einen autokrinen Mechanismus ausüben könnten.In addition, it has been shown that peptides of the bombesin family are mitogenic and the "in vitro" proliferation of 3T3 mouse fibroblasts and hyperplasia gastric and bronchial epithelial cells. In addition, will by human small cell lung cancer cancer (SCLC) -] cell lines generate bombesin-like peptides and excreted and express a single class of Receptors of high affinity for these peptides, thereby the BBS / GRP-like peptides are suggested self-stimulatory effect on this tumor by one could exercise autocrine mechanism.

Periphere und zentrale Effekte wurden in Ratten "in vitro" als Harnblasenkontraktion (Matheson, R., et al., Eur. J. Pharmacol. 114, 147-155, 1985) und "in vivo" durch i.c.v.-Verabreichung als Gepflegtheits-Verhalten (Gipsen, W.H., & Isaacson, R.L., Pharmac. Ther. 12, 206-246, 1981) untersucht. Sowohl agonistische als auch antagonistische Effekte wurden bewertet. Die in Tabelle 1 und 2 zusammengefaßten Ergebnisse zeigen, daß einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wobei sie im übrigen einer agonistischen Wirksamkeit entbehren, die Kontraktion der Harnblase und das Gepflegtheits-Verhalten, welche durch Bombesin induziert werden, inhibieren. In beiden dieser Untersuchungen ist Verbindung II wirksamer als der bekannte BBS-Antagonist Spantid und verwandte Peptide. Zudem zeigt Verbindung II keine zentralen neurotoxischen Effekte (z. B. Rumpfrotation, Erschöpfung, Empfänglichkeit für Krankheiten, motorische Störungen), welche durch Spantid sogar bei niedrigeren Dosierungsmengen hervorgerufen werden.Peripheral and central effects were observed in rats "in vitro" as bladder contraction (Matheson, R., et al., Eur. J. Pharmacol. 114, 147-155, 1985) and "in vivo" i.c.v. administration as scrupulous behavior (gypsum, W.H., & Isaacson, R.L., Pharmac. Ther. 12, 206-246, 1981) examined. Both agonistic and antagonistic Effects were evaluated. The in Table 1 and 2  summarized results show that some Compounds of the present invention, wherein they are in the rest of an agonistic effectiveness, the Contraction of the urinary bladder and scrupulous behavior, which are induced by bombesin, inhibit. In In both of these studies compound II is more effective as the well-known BBS antagonist Spantid and related Peptides. In addition, compound II shows no central neurotoxic effects (eg trunk rotation, fatigue, Susceptibility to diseases, motor disorders), which by Spantid even at lower Dosage quantities are caused.

Mitogene Effekte der vorliegenden Verbindungen wurden in Maus-3T3-Fibroblasten untersucht.Mitogenic effects of the present compounds have been reported in Mouse 3T3 fibroblasts examined.

Die Bindungsaffinität für den Bombesinrezeptor wurde gemäß des Verfahrens von I. Zachary und E. Rozengurt [Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1985), 82, 7616-7620] bestimmt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigten Bindungsaffinität für den BBS-Rezeptor (Tabelle 3). Die Fähigkeit, (H³)-Thymidin-Inkorporation zu bewirken, wurde in bewegungslosen und konfluenten Swiss-3T3-Zellen, die in serumfreiem Medium gehalten wurden, bewertet, und zwar sowohl in Abwesenheit als auch in Gegenwart von Bombesin [A.N. Corps et. al. (1985), Biochem. J. 231, 781-785].The binding affinity for the bombesin receptor was determined according to of the method of I. Zachary and E. Rozengurt [Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1985), 82, 7616-7620]. The Compounds of the present invention showed Binding affinity for the BBS receptor (Table 3). The Ability to effect (H3) -thymidine incorporation in motionless and confluent Swiss-3T3 cells in serum-free medium, evaluated, namely both in the absence and presence of bombesin [ON. Corps et. al. (1985), Biochem. J. 231, 781-785].

Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefaßt.The results are summarized in Table 4.

Die in den Tabellen dargelegten Ergebnisse zeigen an, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung therapeutische Anwendung in der Behandlung von Human-SCLC und/oder in der Behandlung klinischer Symptome (einschließlich Juckreiz, Appetitlosigkeit, Zuckerüberschuß im Blut, Hypothermie) finden können, welche mit dieser Krankheit einhergehen und eine Folge der Hypersekretion Bombesin-artiger Peptide sind.The results presented in the tables indicate that the compounds of the present invention are therapeutic Use in the treatment of human SCLC and / or in the Treatment of clinical symptoms (including itching, Loss of appetite, excess of sugar in the blood, hypothermia)  can find which are associated with this disease and a consequence of the hypersecretion of bombesin-like peptides are.

Darüber hinaus ist die Toxizität der Peptide der vorliegenden Erfindung weitgehend zu vernachlässigen.In addition, the toxicity of the peptides is the to neglect the present invention largely.

Demgemäß stellt die Erfindung ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, welche eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Abmischung mit einem pharmazeutisch oder veterinär verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger enthält. Accordingly, the invention further provides a pharmaceutical Composition ready, which is a compound of Invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in mixture with a pharmaceutical or veterinary compatible diluent or carrier.  

Tabelle 1 Table 1

In-vitro-Effekte von BBS-Antagonisten auf Harnblasen von Ratten In vitro effects of BBS antagonists on urinary bladder of rats

Tabelle 2 Table 2

Effekte von BBS-Antagonisten auf das Gepflegtheitsverhalten, induziert durch BBS (0,01 µg/Ratte, i.c.v.) Effects of BBS antagonists on patch behavior induced by BBS (0.01 μg / rat, icv)

Inhibierung von (I¹²⁵) GRP-Bindung in Maus-Swiss-3T3-FibroblastenInhibition of (I¹²⁵) GRP binding in mouse Swiss 3T3 fibroblasts Verbindungconnection ID₅₀ (µM)ID₅₀ (μM) IIII 6 ± 1,76 ± 1.7 VIIIVIII 6,5 ± 0,16.5 ± 0.1 XVXV 3,8 ± 0,83.8 ± 0.8 XIIIXIII 6,2 ± 0,36.2 ± 0.3 XVIIXVII 5,3 ± 0,25.3 ± 0.2 Vergleichspeptide @Compare peptides @ Spantidspantide 1111 (pro²) Spantid(pro²) Spantid 1414

Tabelle 4 Table 4

(H³)Thymidin-Inkorporation in Maus-Swiss-3T3-Fibroblast (H3) thymidine incorporation into mouse Swiss 3T3 fibroblast

Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie einzuschränken:The following examples illustrate the invention, without to restrict them:

Verfahren:Method:

  • a) TLC wurde an vorbeschichteten Platten von Kieselgel 60 F₂₅₄ (Merck), Schichtdicke 0,25 mm, Länge 20 cm, mit den folgenden Eluierungsmitteln durchgeführt:
    Methode A (RfA): Toluol : Ethylacetat : Essigsäure : Wasser 5 : 5 : 2 : 0,75 (obere Phase)
    Methode B (RfB): n-Butanol : Essigsäure : Wasser 4 : 1 : 1
    a) TLC was performed on precoated plates of silica gel 60 F₂₅₄ (Merck), layer thickness 0.25 mm, length 20 cm, with the following eluents:
    Method A (Rf A ): toluene: ethyl acetate: acetic acid: water 5: 5: 2: 0.75 (upper phase)
    Method B (Rf B ): n-butanol: acetic acid: water 4: 1: 1
  • b) Analytische RP-HPLC wurde an einem Hewlett Packard Mod. 1084-Apparat auf einer LiChrosorb Hibar RP-18-Säule (Merck) 250×4 mm I.D., Teilchendurchmesser 5 µm, durchgeführt. Die folgenden Eluierungsmittel wurden verwendet:
    A = KH₂PO₄, 20 mM, pH 3,5 : Acetonitril 9 : 1;
    B = KH₂PO₄, 20 mM, pH 3,5 : Acetonitril 3 : 7.
    Durchflußgeschwindigkeit=1 ml/Min.; Nachweiswellenlänge =210 nm; Eluierungsmethode 1 (RT₁)=isokratisch mit 10% B für 1 Min., dann mit einem linearen Gradienten von 10 bis 90% B in 20 Min.; Eluierungsmethode 2 (RT₂)= isokratisch mit 60% B für 1 Min., dann mit einem linearen Gradienten von 60 bis 90% B in 20 Min.
    b) Analytical RP-HPLC was performed on a Hewlett Packard Mod. 1084 apparatus on a LiChrosorb Hibar RP-18 column (Merck) 250 x 4 mm ID, particle diameter 5 μm. The following eluents were used:
    A = KH₂PO₄, 20 mM, pH 3.5: acetonitrile 9: 1;
    B = KH₂PO₄, 20 mM, pH 3.5: acetonitrile 3: 7.
    Flow rate = 1 ml / min .; Detection wavelength = 210 nm; Elution method 1 (RT₁) = isocratic with 10% B for 1 min, then with a linear gradient of 10 to 90% B in 20 min .; Elution method 2 (RT₂) = isocratic with 60% B for 1 min., Then with a linear gradient of 60 to 90% B in 20 min.
  • c) Präparative RP-HPLC wurde unter Verwendung eines Delta Prep 3000-Apparates (Waters) an einer LiChrosorb Hibar RP-18-Säule (Merck), 250×25 mm I.D., Teilchendurchmesser 7 µm, durchgeführt. Die folgenden Eluierungsmittel wurden verwendet:
    A = 0,05% TFA in Wasser;
    B = 0,05% TFA in Acetonitril : Wasser 7 : 3.
    Durchflußgeschwindigkeit=35 ml/Min.; Nachweiswellenlänge=220 nm. Die Eluierungsverfahren werden in den jeweiligen Einzelbeispielen angegeben.
    In jedem Fall wurden die Fraktionen durch analytische HPLC untersucht, und diejenigen, welche eine Reinheit größer als 98% aufwiesen, wurden gesammelt. Nach Entfernen von Acetonitril wurde die Lösung lyophilisiert.
    c) Preparative RP-HPLC was performed using a Delta Prep 3000 apparatus (Waters) on a LiChrosorb Hibar RP-18 column (Merck), 250 x 25 mm ID, particle diameter 7 μm. The following eluents were used:
    A = 0.05% TFA in water;
    B = 0.05% TFA in acetonitrile: water 7: 3.
    Flow rate = 35 ml / min .; Detection wavelength = 220 nm. The elution methods are given in the respective individual examples.
    In each case, the fractions were analyzed by analytical HPLC, and those having a purity greater than 98% were collected. After removal of acetonitrile, the solution was lyophilized.
  • d) Die Aminosäureanalyse wurde an den sauren Hydrolysaten durchgeführt (Mercaptoethansulfonsäure über 16 Stunden bei 106°C).d) The amino acid analysis was carried out on the acid hydrolysates carried out (mercaptoethanesulfonic acid for 16 hours at 106 ° C).
Beispiel 1Example 1 Nalpha-t-Butyloxycarbonyl-D-glutaminyl-L-tryptophyl-L-alanyl-D-tryptophyl--L-phenylalanyl-D-tryptophyl-L-leucyl-L-norleucinamid (II)N alpha -t-butyloxycarbonyl-D-glutaminyl-L-tryptophyl-L-alanyl-D-tryptophyl-L-phenylalanyl-D-tryptophyl-L-leucyl-L-norleucinamide (II) Stufe 1Step 1 Herstellung von Nalpha-t-Butyloxycarbonyl-D-glutaminyl-L-tryptophyl-L-alanyl-D-tryptophyl--L-phenylalanyl-D-tryptophyl-L-leucyl-L-norleucyl-OCH₂-Harz (I)Preparation of N alpha -t-butyloxycarbonyl-D-glutaminyl-L-tryptophyl-L-alanyl-D-tryptophyl-L-phenylalanyl-D-tryptophyl-L-leucyl-L-norleucyl-OCH₂-resin (I)

2,49 g Boc-Nle-OCH₂-Harz (0,561 mMol Nle/g) wurden in das Reaktionsgefäß gegeben, gequollen durch Waschen mit DCM (3× 2 Min.) und dann einmal dem folgenden Kupplungsprotokoll (Nalpha-geschützte Aminosäure=Boc-Leu-OH) unterzogen:2.49 g of Boc-Nle-OCH₂ resin (0.561 mmol Nle / g) was added to the reaction vessel, swollen by washing with DCM (3 x 2 min.) And then once the following coupling protocol (N alpha- protected amino acid = Boc -Leu-OH):

Protokoll AProtocol A Stufestep Reagens- und VerfahrensmaßnahmenReagent and process measures 11 40% TFA in DCM (enthaltend 5% 2-Mercaptoethanol + 5% Anisol) (2×1 Min.+1×30 Min.)40% TFA in DCM (containing 5% 2-mercaptoethanol + 5% anisole) (2 x 1 min. + 1 x 30 min.) 22 DCM (6×2 Min.)DCM (6 × 2 min.) 33 10% NMM in DCM (2×1 Min.+1×5 Min.)10% NMM in DCM (2 × 1 min. + 1 × 5 min.) 44 DCM (8×2 Min.)DCM (8 × 2 min.) 55 Symmetrisches Anhydrid der Nalpha-geschützten Aminosäure (2facher Überschuß) in DCM (1×1 h)Symmetrical anhydride of N alpha- protected amino acid (2-fold excess) in DCM (1 × 1 h) 66 DCM (3×2 Min.)DCM (3 × 2 min.) 77 iPrOH (3×2 Min.)iPrOH (3 × 2 min.) 88th DCM (3×2 Min.)DCM (3 × 2 min.)

Die zweite Kupplung wurde durch Wiederholen der Stufen 3 bis 8 des obigen Protokolls durchgeführt. Die fünf folgenden Aminosäuren (nämlich Boc-D-Trp-OH, Boc-L-Phe-OH, Boc-D-Trp-OH, Boc-L-Ala-OH und Boc-L-Trp-OH) wurden aufeinanderfolgend gemäß derselben Vorgehensweise angefügt. The second coupling was made by repeating steps 3 to 8 of the above protocol. The five following Amino acids (namely Boc-D-Trp-OH, Boc-L-Phe-OH, Boc-D-Trp-OH, Boc-L-Ala-OH and Boc-L-Trp-OH) successively added according to the same procedure.  

Zur Einführung von Boc-D-Gln-OH wurde die erste Kupplung gemäß des folgenden Protokolls ausgeführtThe introduction of Boc-D-Gln-OH became the first coupling according to the following protocol

Protokoll BProtocol B Stufestep Reagens- und VerfahrensmaßnahmenReagent and process measures 11 22 wie in Protokoll Aas in Protocol A. 3 @3 @ 44 DCM (5×2 Min.)DCM (5 × 2 min.) 55 DMF (3×2 Min.)DMF (3 × 2 min.) 66 HOBt-Ester der Nalpha-geschützten Aminosäure (4facher Überschuß) in DMF (1×4 h)HOBt ester of N alpha -protected amino acid (4-fold excess) in DMF (1 x 4 h) 77 DMF (3×2 Min.)DMF (3 × 2 min.) 88th DCM (3×2 Min.)DCM (3 × 2 min.) 99 iPrOH (3×2 Min.)iPrOH (3 × 2 min.) 1010 DCM (3×2 Min.)DCM (3 × 2 min.)

Die zweite Kupplung wurde durch Wiederholen der Stufen 3 bis 10 von Protokoll B durchgeführt. Nach Trocknung des Produktes I unter vermindertem Druck wurde ein Gewichtszuwachs von 1,11 g erhalten, bezogen auf das Ausgangsmaterial. The second coupling was made by repeating steps 3 to 10 carried out by Protocol B. After drying the Product I under reduced pressure became Weight gain of 1.11 g, based on the Starting material.  

Stufe 2Level 2 Herstellung von Nalpha-t-Butyloxycarbonyl-D-glutaminyl-L-tryptophyl-L-alanyl-D-tryptophyl--L-phenylalanyl-D-tryptophyl-L-leucyl-L-norleucinamid (II)Preparation of N alpha -t-butyloxycarbonyl-D-glutaminyl-L-tryptophyl-L-alanyl-D-tryptophyl-L-phenylalanyl-D-tryptophyl-L-leucyl-L-norleucinamide (II)

3,6 g Peptid-Harz I wurden in 40 ml DMF : MeOH (1 : 1 Volumina) suspendiert. Die Suspension wurde in einem Eisbad gekühlt und mit wasserfreiem NH₃ gesättigt, dann bei Raumtemperatur 4 Tage lang gerührt. Das Harz wurde durch Filtration entfernt, mit MeOH (3×40 ml) gewaschen, und die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit MeOH (5 ml) aufgenommen, und das Peptid wurde mit Diethylether ausgefällt. Rohprodukt II wurde durch Filtration gewonnen und getrocknet (1,35 g). Das Produkt wurde durch CCD in einer Craig-Vorrichtung gereinigt, und zwar unter Verwendung der Phasen, die durch Aufteilung der folgenden Lösungsmittel erhalten wurden:
Toluol : Ethylacetat : DCM : MeOH : Triethylammoniumacetat (0,01M Triethylamin, eingestellt auf pH 4 mit Essigsäure) 10 : 3 : 5 : 12 : 6 Volumina. Die gesammelten Fraktionen wurden durch analytische RP-HPLC geprüft, und diejenigen, welche eine Reinheit größer als 98% zeigten, wurden gesammelt. Nach Entfernen der Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck wurde reines II aus MeOH mit Wasser ausgefällt. Ausbeute: 410 mg. Aminosäurenverhältnisse: Glx 1,00 (1); Ala 1,05 (1); Trp 2,4 (3); Phe 0,91 (1); Leu 0,96 (1); Nle 1,00 (1). RfA 0,20; RT₂ 16,7 Min.
3.6 g of Peptide Resin I were suspended in 40 ml of DMF: MeOH (1: 1 by volume). The suspension was cooled in an ice bath and saturated with anhydrous NH₃, then stirred at room temperature for 4 days. The resin was removed by filtration, washed with MeOH (3 x 40 mL) and the combined filtrates evaporated under reduced pressure. The residue was taken up with MeOH (5 ml) and the peptide was precipitated with diethyl ether. Crude II was collected by filtration and dried (1.35 g). The product was purified by CCD in a Craig apparatus using the phases obtained by partitioning the following solvents:
Toluene: ethyl acetate: DCM: MeOH: triethylammonium acetate (0.01M triethylamine, adjusted to pH 4 with acetic acid) 10: 3: 5: 12: 6 volumes. The collected fractions were checked by analytical RP-HPLC, and those showing a purity greater than 98% were collected. After removal of the solvents by evaporation under reduced pressure, pure II was precipitated from MeOH with water. Yield: 410 mg. Amino acid ratios: Glx 1.00 (1); Ala 1.05 (1); Trp 2,4 (3); Phe 0.91 (1); Leu 0.96 (1); Nile 1.00 (1). Rf A 0.20; RT₂ 16,7 min.

Beispiel 2example 2 D-Pyroglutamyl-L-tryptophyl-L-alanyl-D-tryptophylglycyl-D-histidyl-L--leucyl-L-norleucinamid-trifluoracetat (V)D-pyroglutamyl-L-tryptophyl-L-alanyl-D-tryptophylglycyl-D-histidyl-L-leucyl-L-norleucinamide trifluoroacetate (V) Stufe 1Step 1 Herstellung von Nalpha-t-Butyloxycarbonyl-D-glutaminyl-L-tryptophyl-L-alanyl-D-tryptophylg-lycyl-D-histidyl-L-leucyl-L-norleucyl-OCH₂-Harz (III)Preparation of N alpha -t-butyloxycarbonyl-D-glutaminyl-L-tryptophyl-L-alanyl-D-tryptophylg-lycyl-D-histidyl-L-leucyl-L-norleucyl-OCH₂-resin (III)

Die Titelverbindung wurde gemäß des für Verbindung (I) beschriebenen Verfahrens hergestellt, ausgehend von 2,3 g Boc-Nle-OCH₂-Harz (0,561 mMol Nle/g). Der D-Histidylrest wurde als Boc-his (Tos)-OH eingeführt. Produkt III zeigte einen Gewichtszuwachs von 0,93 g, bezogen auf das Ausgangsmaterial.The title compound was prepared according to the procedure described for compound (I) starting from 2.3 g of Boc-Nle-OCH₂ resin (0.561 mmol Nle / g). The D-histidyl residue was named Boc-his (Tos) -OH introduced. Product III showed a weight gain of 0.93 g based on the starting material.

Stufe 2Level 2 Herstellung von Nalpha-Butyloxycarbonyl-D-glutaminyl-L-tryptophyl-L-alanyl-D-tryptophylgly-cyl-D-histidyl-L-leucyl-L-norleucinamid-trifluoracetat (IV)Preparation of N alpha -butyloxycarbonyl-D-glutaminyl-L-tryptophyl-L-alanyl-D-tryptophylglycyl-D-histidyl-L-leucyl-L-norleucine amide trifluoroacetate (IV)

3,1 g Peptidyl-Harz II wurde dem für Verbindung I beschriebenen Abspaltungsverfahren unterzogen. Das so erhaltene Rohprodukt (1,06) wurde durch RP-HPLC gereinigt, und zwar mit einem Gradienten von 30% bis 80% Eluierungsmittel B in Eluierungsmittel A über 20 Min. Ausbeute: 0,46 g. Aminosäurenverhältnisse: Glx 1,0 (1); Gly 1,08 (1); Ala 1,01 (1); Leu 0,95 (1); Nle 1; His 0,99 (1); Trp 1,7 (2): RfB 0,58; RT₁ 18,6 Min.; RT₂ 6,3 Min.3.1 g Peptidyl Resin II was subjected to the cleavage procedure described for Compound I. The crude product (1.06) thus obtained was purified by RP-HPLC, with a gradient of 30% to 80% of eluent B in eluent A over 20 min. Yield: 0.46 g. Amino acid ratios: Glx 1.0 (1); Gly 1.08 (1); Ala 1.01 (1); Leo 0.95 (1); Nle 1; His 0.99 (1); Trp 1.7 (2): Rf B 0.58; RT₁ 18.6 min .; RT₂ 6.3 min.

Stufe 3Level 3 Herstellung von D-Pyroglutamyl-L-tryptophyl-L-alanyl-D-tryptophylglycyl-D-histidyl-L--leucyl-L-norleucinamid-trifluoracetat (V)Preparation of D-pyroglutamyl-L-tryptophyl-L-alanyl-D-tryptophylglycyl-D-histidyl-L-leucyl-L-norleucinamide trifluoroacetate (V)

130 mg IV wurden in 1,3 ml TFA, enthaltend 5% Anisol und 5% 2-Mercaptoethanol, aufgelöst. Nach Rühren über 30 Min. bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit 60 ml Acetonitril und dann mit 60 ml Wasser verdünnt und 24 Stunden lang bei 50°C gehalten. Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde dann mit MeOH wieder aufgelöst, und das Produkt wurde mit Diethylether : Diisopropylether (1 : 1 Volumina) ausgefällt. Ausbeute: 105 mg. Das Produkt wurde durch RP-HPLC gereinigt, und zwar mit einem Gradienten von 45% bis 80% Eluierungsmittel B in Eluierungsmittel A über 25 Min. Ausbeute: 45 mg. Aminosäurenverhältnisse: Glx 1,0 (1); Gly 0,99 (1); Ala 1,0 (1); Leu 1,05 (1); Nle 1,06 (1); His 1,02 (1); Trp 1,91 (2). RfB 0,48; RT₁ 16,7 Min.130 mg of IV was dissolved in 1.3 ml of TFA containing 5% anisole and 5% 2-mercaptoethanol. After stirring for 30 min. At room temperature, the solution was diluted with 60 ml of acetonitrile and then with 60 ml of water and kept at 50 ° C for 24 hours. The solution was then evaporated under reduced pressure. The residue was then redissolved with MeOH and the product was precipitated with diethyl ether: diisopropyl ether (1: 1 by volume). Yield: 105 mg. The product was purified by RP-HPLC, with a gradient of 45% to 80% of eluent B in eluent A over 25 min. Yield: 45 mg. Amino acid ratios: Glx 1.0 (1); Gly 0.99 (1); Ala 1.0 (1); Leu 1.05 (1); Nle 1.06 (1); His 1.02 (1); Trp 1.91 (2). Rf B 0.48; RT₁ 16.7 min.

Beispiel 3example 3 Nalpha-Acetyl-L-lysyl-D-glutaminyl-L-tryptophyl-L-alanyl-D-tryptophyl-D-al-anyl-D-tryptophyl-L-leucyl-L-norleucinamid-trifluoracetat (VIII)N alpha -acetyl-L-lysyl-D-glutaminyl-L-tryptophyl-L-alanyl-D-tryptophyl-D-alanyl-D-tryptophyl-L-leucyl-L-norleucinamide trifluoroacetate (VIII) Stufe 1Step 1 Herstellung von Nepsilon-t-Butyloxycarbonyl-L-lysyl-D-glutaminyl-L-tryptophyl-L-alanyl-D-try-ptophyl-D-alanyl-D-tryptophyl-L-leucyl-L-norleucyl-OCH₂-Harz (VI)Preparation of N epsilon -t-butyloxycarbonyl-L-lysyl-D-glutaminyl-L-tryptophyl-L-alanyl-D-tryptophyl-D-alanyl-D-tryptophyl-L-leucyl-L-norleucyl-OCH₂ resin (VI)

1 g Boc-Nle-OCH₂-Harz (0,59 mMol Nle/g) wurde in das Reaktionsgefäß gegeben, gequollen durch Waschen mit DCM (3× 2 Min.) und dann einmal dem Kupplungsprotokoll A unterzogen (Nalpha-geschützte Aminosäure=Boc-Leu-OH). Die zweite Kupplung wurde durch Wiederholen der Stufen 3 bis 8 des obigen Protokolls durchgeführt. Alle anschließenden Aminosäuren, ausgenommen Boc-D-Gln-OH [nämlich Boc-D-Trp-OH, Boc-D-Ala-OH, Boc-D-Trp-OH, Boc-L-Ala-OH, Boc-L-Trp-OH, Fmoc-Lys-(Boc)-OH], wurden gemäß desselben Verfahrens aufeinanderfolgend angefügt. Für die Einführung von Boc-D-Gln-OH wurden eine erste Kupplung gemäß Protokoll B und die zweite Kupplung durch Wiederholen der Stufen 3 bis 10 desselben Protokolls durchgeführt. Das geschützte Nonapeptidyl-Harz wurde dann dem folgenden Entblockungsprotokoll unterzogen:1 g of Boc-Nle-OCH₂ resin (0.59 mmol Nle / g) was added to the reaction vessel, swollen by washing with DCM (3 × 2 min) and then subjected once to Coupling Protocol A (N alpha- protected amino acid = Boc-Leu-OH). The second coupling was carried out by repeating steps 3 to 8 of the above protocol. All subsequent amino acids, with the exception of Boc-D-Gln-OH [namely Boc-D-Trp-OH, Boc-D-Ala-OH, Boc-D-Trp-OH, Boc-L-Ala-OH, Boc-L- Trp-OH, Fmoc-Lys (Boc) -OH] were added sequentially according to the same procedure. For the introduction of Boc-D-Gln-OH, a first coupling according to protocol B and the second coupling were carried out by repeating steps 3 to 10 of the same protocol. The protected nonapeptidyl resin was then subjected to the following deblocking protocol:

Protokoll CProtocol C Stufestep Reagens- und VerfahrensmaßnahmenReagent and process measures 11 DMF (3×2 Min.)DMF (3 × 2 min.) 22 20% Piperidin in DMF (1×3 Min. + 1×15 Min.)20% piperidine in DMF (1 x 3 min. + 1 x 15 min.) 33 DMF (3×5 Min.)DMF (3 × 5 min.) 44 DCM (3×5 Min.)DCM (3 × 5 min.)

Nach Trocknung von Produkt VI unter vermindertem Druck wurde ein Gewichtszuwachs von 0,36 g erhalten, bezogen auf das Ausgangsmaterial.After drying of product VI under reduced pressure was obtained a weight gain of 0.36 g, based on the Starting material.

Stufe 2Level 2 Herstellung von Nalpha-Acetyl-Nepsilon-t-butyloxycarbonyl-L-lysyl-D-glutaminyl-L-tryptophyl-L-alanyl-D-tryptophyl-D-alanyl-D-tryptophyl-L-leucyl-L-norleucinamid (VII)Preparation of N alpha -acetyl-N epsilon -t-butyloxycarbonyl-L-lysyl-D-glutaminyl-L-tryptophyl-L-alanyl-D-tryptophyl-D-alanyl-D-tryptophyl-L-leucyl-L-norleucinamide ( VII)

0,81 g Peptidyl-Harz VI wurden in 20 ml DMF : MeOH (1 : 1 Volumina) suspendiert. Die Suspension wurde in einem Eisbad gekühlt und mit wasserfreiem NH₃ gesättigt, dann bei Raumtemperatur 4 Tage lang gerührt. Das Harz wurde durch Filtration entfernt, mit DMF (3×20 ml) gewaschen, und die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit DMF (15 ml) wieder aufgelöst, und es wurde N-Acetylimidazol (660 mg) zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit MeOH (3 ml) aufgenommen, und das Peptid wurde mit Diethylether ausgefällt. Rohprodukt VII wurde durch Filtration gewonnen und getrocknet (290 mg), RT₂ 11 Min.0.81 g Peptidyl Resin VI was dissolved in 20 mL DMF: MeOH (1: 1  Volumes). The suspension was in an ice bath cooled and saturated with anhydrous NH₃, then at Room temperature for 4 days. The resin was through Filtration removed, washed with DMF (3 × 20 ml), and the combined filtrates were removed under reduced pressure evaporated. The residue was re-dissolved with DMF (15 ml) dissolved, and it became N-acetylimidazole (660 mg) added. The solution was allowed to stand at room temperature for 2 hours stirred for a long time and then evaporated under reduced pressure. The residue was taken up with MeOH (3 ml) and the Peptide was precipitated with diethyl ether. Crude product VII was collected by filtration and dried (290 mg), RT₂ 11 min.

Stufe 3Level 3 Herstellung von Nalpha-Acetyl-L-lysyl-D-glutaminyl-L-tryptophyl-L-alanyl-D-tryptophyl-D-al-anyl-D-tryptophyl-L-leucyl-L-norleucinamid-trifluoracetat (VIII)Preparation of N alpha -acetyl-L-lysyl-D-glutaminyl-L-tryptophyl-L-alanyl-D-tryptophyl-D-alanyl-D-tryptophyl-L-leucyl-L-norleucinamide trifluoroacetate (VIII)

0,25 g VII wurden in 2,5 ml TFA (enthaltend 5% Anisol und 5% 2-Mercaptoethanol) gelöst, und die Lösung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde sie in t-Butylmethylether (50 ml) gegossen, und das ausgefällte Rohpeptid wurde durch Filtration gewonnen und getrocknet (238 mg). Das Produkt wurde durch RP-HPLC gereinigt, und zwar mit einem Gradienten von 40% bis 72% Eluierungsmittel B in Eluierungsmittel A über 25 Min. Ausbeute: 102 mg. Aminosäurenverhältnisse: Glx 1,04 (1); Ala 2,06 (2); Leu 1,00 (1); Lys 0,99 (1); Nle 1,02 (1); Trp 2,67 (3). RfA 0,56; RT₁ 18,4 Min.; RT₂ 5,7 Min. 0.25 g of VII was dissolved in 2.5 ml of TFA (containing 5% anisole and 5% 2-mercaptoethanol) and the solution was stirred for 30 minutes at room temperature. Then, it was poured into t-butyl methyl ether (50 ml), and the precipitated crude peptide was collected by filtration and dried (238 mg). The product was purified by RP-HPLC, with a gradient of 40% to 72% of eluent B in eluant A over 25 min. Yield: 102 mg. Amino acid ratios: Glx 1.04 (1); Ala 2.06 (2); Leu 1.00 (1); Lys 0.99 (1); Nle 1.02 (1); Trp 2.67 (3). Rf A 0.56; RT₁ 18.4 min .; RT₂ 5,7 min.

Beispiel 4example 4 L-Pyroglutamyl-L-glutaminyl-L-arginyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-D--glutaminyl-L-tryptophyl-L-alanyl-D-tryptophyl-L-phenylalanyl-D-tryptophyl-L-leucyl-L-norleucinami-d-trifluoracetat (XI)L-pyroglutamyl-L-glutaminyl-L-arginyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-D - glutaminyl-L-tryptophyl-L-alanyl-D-tryptophyl-L-phenylalanyl-D-tryptophyl-L-leucyl-L -norleucinami-d-trifluoroacetate (XI) Stufe 1Step 1 Herstellung von L-Pyroglutamyl-L-glutaminyl-Ng-nitro-L-arginyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-D-glutaminyl-L-tryptophyl-L-alanyl-D-tryptophyl-L-phenylalanyl-D-tryptophyl--L-leucyl-L-norleucyl-OCH₂-Harz (IX)Preparation of L-pyroglutamyl-L-glutaminyl-N g -nitro-L-arginyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-D-glutaminyl-L-tryptophyl-L-alanyl-D-tryptophyl-L-phenylalanyl-D-tryptophyl --L-leucyl-L-norleucyl-OCH₂-resin (IX)

0,85 g Boc-Nle-OCH₂-Harz (0,59 mMol Nle/g) wurden in das Reaktionsgefäß gegeben, gequollen durch Waschen mit DCM (3× 2 Min.) und dann einmal dem Kupplungsprotokoll A (Nalpha-geschützte Aminosäure=Boc-Leu-OH) unterzogen. Die zweite Kupplung wurde durch Wiederholen der Stufen 3 bis 8 desselben Protokolls durchgeführt. Dasselbe Verfahren wurde zur Einführung der folgenden Aminosäuren angewandt: Boc-D-Trp-OH, Boc-D-Phe-OH, Boc-L-Ala-OH, Boc-L-Trp-OH, Boc-Gly-OH, L-Glp-OH. Zur Einführung von Boc-D-Gln-OH, Boc-L-Asn-OH, Boc-L-Gln-OH, Boc-L-Arg (NO₂)-OH wurden eine erste Kupplung gemäß Protokoll B und die zweite Kupplung durch Wiederholung von Stufen 3 bis 10 desselben Protokolls durchgeführt. Nach Trocknung von Produkt IX unter vermindertem Druck wurde ein Gewichtszuwachs von 0,77 g erhalten, bezogen auf das Ausgangsmaterial. 0.85 g of Boc-Nle-OCH₂ resin (0.59 mmol Nle / g) was added to the reaction vessel, swollen by washing with DCM (3 x 2 min.) And then once to Coupling Protocol A (N alpha -protected amino acid = Boc-Leu-OH). The second coupling was carried out by repeating steps 3 to 8 of the same protocol. The same procedure was used to introduce the following amino acids: Boc-D-Trp-OH, Boc-D-Phe-OH, Boc-L-Ala-OH, Boc-L-Trp-OH, Boc-Gly-OH, L- Glp-OH. For introduction of Boc-D-Gln-OH, Boc-L-Asn-OH, Boc-L-Gln-OH, Boc-L-Arg (NO₂) -OH, a first coupling according to protocol B and the second coupling were carried out by repeating steps 3 to 10 of the same protocol. After drying of product IX under reduced pressure, a weight gain of 0.77 g was obtained, based on the starting material.

Stufe 2Level 2 Herstellung von L-Pyroglutamyl-L-glutaminyl-Ng-nitro-L-arginyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-D-glutaminyl-L-tryptophyl-L-alanyl-D-tryptophyl-D-phenylalanyl-D-tryptophyl--L-leucyl-L-norleucinamid (X)Preparation of L-pyroglutamyl-L-glutaminyl-N g -nitro-L-arginyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-D-glutaminyl-L-tryptophyl-L-alanyl-D-tryptophyl-D-phenylalanyl-D-tryptophyl --L-leucyl-L-norleucinamide (X)

1,5 g Peptidyl-Harz IX wurden in 60 ml Trifluorethanol : DMF (2 : 1 Volumina) suspendiert: Die Suspension wurde in einem Eisbad gekühlt und mit wasserfreiem Ammoniak gesättigt, dann bei Raumtemperatur 4 Tage lang gerührt. Das Harz wurde durch Filtration entfernt, mit DMF (3×50 ml) gewaschen, und die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck eingedampft, um rohes X als ein Öl zu ergeben. Ausbeute: 0,73 g. RT₂ 10,5 Min.1.5 g peptidyl-resin IX was dissolved in 60 ml trifluoroethanol: DMF (2: 1 volumes): The suspension was in a Cooled ice bath and saturated with anhydrous ammonia, then stirred at room temperature for 4 days. The resin was through Filtration removed, washed with DMF (3 × 50 ml), and the combined filtrates were removed under reduced pressure evaporated to give crude X as an oil. Yield: 0.73 g. RT₂ 10.5 min.

Stufe 3Level 3 Herstellung von L-Pyroglutamyl-L-glutaminyl-L-arginyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-D--glutaminyl-L-tryptophyl-L-alanyl-D-trypthophyl-D-phenylalanyl-D-tryptophyl-L-le-ucyl-L-norleucinamid-trifluoracetat (XI)Preparation of L-pyroglutamyl-L-glutaminyl-L-arginyl-L-leucylglycyl-L-asparaginyl-D-glutaminyl-L-tryptophyl-L-alanyl-D-tryptophyl-D-phenylalanyl-D-tryptophyl-L-le -ucyl-L-norleucine amide trifluoroacetate (XI)

0,3 g rohes X wurden mit DMF (3 ml) aufgelöst, die Lösung wurde bei 35° in einem thermostatisierten Bad gerührt, dann wurden 10% Pd auf Kohlenstoff (0,3 g) sowie Ammoniumformat (0,38 g) in dieser Reihenfolge zugefügt, und die Suspension wurde 10 Minuten lang unter Rühren bei 35° gehalten. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite zurückgewonnen, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde durch RP-HPLC gereinigt, und zwar mit einem Gradienten von 60% bis 90% Eluierungsmittel B in Eluierungsmittel A über 30 Min. Ausbeute: 130 mg. Aminosäurenverhältnisse: Asx 1,07 (1); Gly 1,03 (1); Ala 0,97 (1); Leu 1,95 (2); Nle 0,96 (1); Glx 2,0 (2); Trp 2,6 (3); Phe 1,08 (1); Arg 0,98 (1). RfB 0,21; RT₂ 9,1 Min.0.3 g of crude X was dissolved with DMF (3 ml), the solution was stirred at 35 ° in a thermostated bath, then 10% Pd on carbon (0.3 g) and ammonium formate (0.38 g) in this Added order and the suspension was kept at 35 ° with stirring for 10 minutes. The catalyst was recovered by filtration through celite and the filtrate was evaporated to dryness. The product was purified by RP-HPLC, with a gradient of 60% to 90% of eluent B in eluent A over 30 min. Yield: 130 mg. Amino acid ratios: Asx 1.07 (1); Gly 1.03 (1); Ala 0.97 (1); Leu 1.95 (2); Nile 0.96 (1); Glx 2.0 (2); Trp 2.6 (3); Phe 1.08 (1); Arg 0.98 (1). Rf B 0.21; RT₂ 9.1 min.

In analoger Weise wurden die folgenden Peptide synthetisiert:In an analogous manner, the following peptides were synthesized:

(XII) H-Asn-gln-Trp-Ala-trp-Phe-trp-Leu-Nle-NH₂ · CF₃COOH;
Aminosäureverhältnisse: Asx 1,1 (1); Ala 0,99 (1); Leu 1,0 (1); Nle 0,97 (1); Glx 1,1 (1); Trp 2,7 (3); Phe 1,1 (1). RfB 0,51; RT₂ 13,1.
(XII) H-Asn-gln-Trp-Ala-trp-Phe-trp-Leu-Nle-NH₂ · CF₃COOH;
Amino acid ratios: Asx 1.1 (1); Ala 0.99 (1); Leu 1.0 (1); Nile 0.97 (1); Glx 1,1 (1); Trp 2.7 (3); Phe 1,1 (1). Rf B 0.51; RT₂ 13.1.

(XIII) Boc-gln-Trp-Ala-trp-Phe-his-Leu-Nle-NH₂ · CF₃COOH;
Aminosäureverhältnisse: Glx 1,0 (1); Ala 0,96 (1); Leu 0,94 (1); Nle 0,97 (1); Phe 1,06 (1); His 1,03 (1); Trp 1,6 (2). RfB 0,75; RT₁ 21,4; RT₂ 10,6.
(XIII) Boc-gln-Trp-Ala-trp-Phe-his-Leu-Nle-NH₂ · CF₃COOH;
Amino acid ratios: Glx 1.0 (1); Ala 0.96 (1); Leu 0.94 (1); Nile 0.97 (1); Phe 1.06 (1); His 1.03 (1); Trp 1.6 (2). Rf B 0.75; RT₁ 21.4; RT₂ 10.6.

(XIV) Boc-gln-Trp-Ala-trp-Gly-trp-Leu-Nle-NH₂ · CF₃COOH;
Aminosäureverhältnisse: Glx 1,02 (1); Gly 0,99 (1); Ala 0,97 (1); Leu 1,0 (1); Nle 1,0 (1); Trp 2,47 (3); RfA 0,21; RT₁ 21,6; RT₂ 11,0.
(XIV) Boc-gln-Trp-Ala-trp-Gly-trp-Leu-Nle-NH₂ · CF₃COOH;
Amino acid ratios: Glx 1.02 (1); Gly 0.99 (1); Ala 0.97 (1); Leu 1.0 (1); Nle 1.0 (1); Trp 2.47 (3); Rf A 0.21; RT₁ 21.6; RT₂ 11.0.

(XV) Boc-gln-Trp-Ala-trp-trp-Leu-Nle-NH₂;
Aminosäureverhältnisse: Glx 0,95 (1); Ala 1,05 (1); Leu 1,0 (1); Nle 0,96 (1); Trp 2,4 (3). RfA 0,22; RT₁ 22,4; RT₂ 12,3.
(XV) Boc-gln-Trp-Ala-trp-trp-Leu-Nle-NH₂;
Amino acid ratios: Glx 0.95 (1); Ala 1.05 (1); Leu 1.0 (1); Nile 0.96 (1); Trp 2.4 (3). Rf A 0.22; RT₁ 22.4; RT₂ 12.3.

(XVI) Boc-gln-Trp-Ala-trp-his-Leu-Nle-NH₂ · CF₃COOH;
Aminosäureverhältnisse: Glx 1,0 (1); Ala 1,4 (1); Leu 0,99 (1); Nle 1,04 (1); Trp 1,8 (2); His 1,01 (1); RfB 0,73; RT₁ 19,2; RT₂ 7,0.
(XVI) Boc-gln-Trp-Ala-trp-his-Leu-Nle-NH₂ · CF₃COOH;
Amino acid ratios: Glx 1.0 (1); Ala 1.4 (1); Leu 0.99 (1); Nle 1.04 (1); Trp 1.8 (2); His 1.01 (1); Rf B 0.73; RT₁ 19.2; RT₂ 7.0.

(XVII) glp-Trp-Ala-trp-Phe-trp-Leu-Nle-NH₂;
Aminosäureverhältnisse: Glx 1,06 (1); Ala 1,1 (1); Leu 1,05 (1); Nle 1,0 (1); Phe 0,98 (1); Trp 2,89 (3). RfB 0,77; RT₁ 23,3; RT₂ 14,4.
(XVII) glp-Trp-Ala-trp-Phe-trp-Leu-Nle-NH₂;
Amino acid ratios: Glx 1.06 (1); Ala 1,1 (1); Leu 1.05 (1); Nle 1.0 (1); Phe 0.98 (1); Trp 2.89 (3). Rf B 0.77; RT₁ 23.3; RT₂ 14.4.

(XVIII) glp-Trp-Ala-trp-Phe-Trp-Leu-Nle-OH;
Aminosäureverhältnisse: Glx 1,1 (1); Ala 1,1 (1); Leu 1,0 (1); Nle 0,92 (1); Leu 0,93 (1); Trp 2,5 (3). RfB 0,78; RT₁ 23,2; RT₂ 14,3.
(XVIII) glp-Trp-Ala-trp-Phe-Trp-Leu-Nle-OH;
Amino acid ratios: Glx 1.1 (1); Ala 1,1 (1); Leu 1.0 (1); Nile 0.92 (1); Leu 0.93 (1); Trp 2.5 (3). Rf B 0.78; RT₁ 23.2; RT₂ 14.3.

(XIX) Glp-Lys-gln-Trp-Ala-trp-ala-trp-Leu-Nle-NH₂ · CF₃COOH;
Aminosäureverhältnisse: Glx 1,98 (2); Ala 1,84 (2); Leu 1,03 (1); Nle 1,0 (1); Lys 1,02 (1); Trp 2,78 (3). RfA 0,56; RT₁ 18,4; RT₂ 5,7.
(XIX) Glp-Lys-gln-Trp-Ala-trp-ala-trp-Leu-Nle-NH₂ · CF₃COOH;
Amino acid ratios: Glx 1.98 (2); Ala 1.84 (2); Leu 1.03 (1); Nle 1.0 (1); Lys 1.02 (1); Trp 2.78 (3). Rf A 0.56; RT₁ 18.4; RT₂ 5,7.

Claims (3)

1. Peptid der Formel I R-A-B-gln-Trp-Ala-trp-C-D-Leu-E-R₁ (I)worin
R ein Wasserstoffatom oder eine endständige Stickstoffschutzgruppe bedeutet;
A eine Valenzbindung oder, wenn R ein Wasserstoffatom darstellt, Glp-Gln-Arg-Leu-Gly oder den Glp-Rest bedeutet;
B eine Valenzbindung oder Lys, Asn oder den Thr-Rest bedeutet;
C eine Valenzbindung oder Gly, ala oder den Phe-Rest bedeutet;
D eine Valenzbindung oder den his-, trp-Rest bedeutet;
E einen Nle-, Leu-, Phe- oder leu-Rest bedeutet;
R₁ eine OR₂- oder NR₃R₄-Gruppe bedeutet, in der R₂, R₃, R₄ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen darstellen,
sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
1. peptide of the formula I RAB-gln-Trp-Ala-trp-CD-Leu-E-R₁ (I) wherein
R represents a hydrogen atom or a terminal nitrogen protecting group;
A represents a valence bond or, when R represents a hydrogen atom, Glp-Gln-Arg-Leu-Gly or the Glp residue;
B represents a valence bond or Lys, Asn or the Thr residue;
C represents a valence bond or Gly, ala or the Phe residue;
D represents a valence bond or the his, trp residue;
E represents a Nle, Leu, Phe or leu residue;
R₁ represents an OR₂ or NR₃R₄ group in which R₂, R₃, R₄ each independently represent hydrogen or an alkyl group of 1 to 11 carbon atoms,
and the pharmaceutically acceptable salts thereof.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Peptid gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz eines solchen Peptids in Abmischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.2. Pharmaceutical composition containing a peptide according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable Salt of such a peptide in admixture with a pharmaceutically acceptable diluent or Carrier. 3. Verfahren zur Hersellung eines Peptids gemäß Anspruch 1, wobei man Aminosäuren und/oder Aminosäurederivate, welche gegebenenfalls an einen inerten Träger gebunden sind, in der gewünschten Sequenz kondensiert und/oder Peptidfragmente, welche diese Aminosäuren oder deren Derivate enthalten, in der gewünschten Sequenz kondensiert, um das gewünschte Peptid zu ergeben, wobei die Endcarboxylsäuregruppen für die Peptidbindung aktiviert und die verbleibenden Gruppen geschützt werden und sie sich ergebende Verbindung vom Harz abgespalten und/oder von der Schutzgruppe befreit und/oder das sich ergebende Peptid in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon überführt werden.3. A method for the preparation of a peptide according to claim 1, wherein amino acids and / or amino acid derivatives, which optionally bound to an inert support are condensed in the desired sequence and / or Peptide fragments containing these amino acids or their Contain derivatives in the desired sequence condensed to give the desired peptide, wherein the end carboxyl groups for the peptide bond activated and the remaining groups are protected and splitting off the resulting compound from the resin and / or freed from the protecting group and / or itself resulting peptide into a pharmaceutically acceptable Salt be transferred from it.
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