DE3990163C2

DE3990163C2 - hypocholesterolaemic cyclopropane (e)naphthalene derivatives

Info

Publication number: DE3990163C2
Application number: DE3990163A
Authority: DE
Inventors: Akira Endo; Tadashi Toshioka; Isao Umezawa; Masayuki Yuasa; Takashi Inaba; Tsutomu Inoue
Original assignee: Tobishi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Tobishi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-02-29
Filing date: 1989-02-28
Publication date: 1998-07-02
Anticipated expiration: 2009-03-01

Abstract

Cyclopropanaphthalene derivs. (I), their ring-opened free acid derivatives, amides and salts, are new: where R1 and R2 are H or halogen.

Description

Technical field

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Compactin-Derivate mit einer dreigliedrigen, cyclischen Struktur mit Inhibitor-Wirksamkeit für die Cholesterinsynthese und auf Verfahren zu deren Herstellung. Nach der vorliegenden Er findung können stabile neue Verbindungen leicht herge stellt werden.The present invention relates to compactin derivatives with a tripartite, cyclic structure with Inhibitor effectiveness for cholesterol synthesis and on Process for their production. According to the present Er stable new connections can easily be found be put.

State of the art

1971 erstellten die gleichen Erfinder ein wirksames Ver fahren zur Entwickung eines Hemmittels für die Choleste rinsynthese, das sich auf eine Verbindung richtete, die durch einen Mikroorganismus erzeugt wird, und es wurde eine Untersuchung durchgeführt und 1973 gefunden, daß eine Verbindung, die als ML-236B bezeichnet wurde, mit der ge wünschten Wirksamkeit durch einen Mikroorganismus der Gattung Penicillium (japanische geprüfte Patentveröffent lichung Kokoku Nr. 56-12114); 1981 durch den Mikroorganis mus der Gattung Paecilomyces (japanische geprüfte Patent veröffentlichung, Kokoku Nr. 59-45360); 1982 durch den Mikroorganismus der Gattung Hypomycess (japanische ge prüfte Patentveröffentlichung, Kokoku Nr. 62-19158); durch den Mikroorganismus der Gattung Trichoderma (japanische geprüfte Patentveröffentlichung, Kokoku Nr. 62-19519); und durch den Mikroorganismus der Gattung Eupenicillium er zeugt wird. Verbindungen, die zu dieser Klasse gehören, wurde Aufmerksamkeit als therapeutische Mittel für Arteriosklerose und Herzkranzarterien-Erkrankung ge schenkt, da diese Verbindungen die Menopausengonadotropin- Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase spezifisch hemmen und die Cholesterinsynthese unterdrücken.In 1971, the same inventors created an effective Ver drive to develop a cholesterol inhibitor rin synthesis directed towards a compound that is generated by a microorganism and it was conducted an investigation and in 1973 found that a Compound designated ML-236B with the ge desired effectiveness by a microorganism of Genus Penicillium (Japanese examined patent published Kokoku No. 56-12114); 1981 by the microorganism mus of the genus Paecilomyces (Japanese examined patent publication, Kokoku No. 59-45360); 1982 by the Microorganism of the genus Hypomycess (Japanese ge Examined Patent Publication, Kokoku No. 62-19158); by the microorganism of the genus Trichoderma (Japanese Examined Patent Publication, Kokoku No. 62-19519); and by the microorganism of the genus Eupenicillium er is fathered. Connections belonging to this class became attention as a therapeutic agent for Atherosclerosis and coronary artery disease donates, because these compounds the menopause gonadotropin Specifically inhibit coenzyme A (HMG-CoA) reductase and the Suppress cholesterol synthesis.

Obwohl, wie oben festgestellt, die zu dieser Klasse gehö renden Verbindungen eine spezifische und bemerkenswerte therapeutische Wirksamkeit aufweisen, sind sie relativ instabil, und folglich sind zu ihrer Herstellung schwie rige Modifizierungsschritte erforderlich.Although, as stated above, they belong to this class compounds a specific and remarkable have therapeutic efficacy, they are relative unstable, and consequently they are difficult to manufacture some modification steps required.

Description of the invention

Auf der Basis des oben Aufgeführten bezieht sich die vor liegende Erfindung auf vorteilhafte neue 4,4a-Dihydro-4,4a-cyklopropano-compactin- Derivate und einfache Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere wird die herkömmliche Verbindung ML-236B mit mikrobem Ursprung in Gegenwart eines die Bildung von Cyclopropan fördernden Mittels (cyclopropanating agent) erwärmt, um die Doppelbindung zu sättigen und eine dreigliedrige cyclische Struktur zu bil den, was zu einer bemerkenswert stabilen Verbindung führt.Based on the above, this refers to invention lying on advantageous new 4,4a-dihydro-4,4a-cyclopropano-compactin Derivatives and simple processes for their production. In particular the conventional compound ML-236B with microbial origin in the presence of a promoter of the formation of cyclopropane Heated by (cyclopropanating agent) to close the double bond saturate and to form a three-membered cyclic structure what leads to a remarkably stable connection.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen sind jene, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:
Among the compounds of the invention are those represented by the following general formula:

worin R₁ und R₂gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellen, als auch freie Säuren, Amide und Salze davon.wherein R ₁ and R _{2 are the} same or different and represent a hydrogen or halogen atom, as well as free acids, amides and salts thereof.

Die erfindungsgemäße Verbindung kann durch Erwärmen der ML-236B-Verbindung, die durch die folgende Formel dar gestellt wird
The compound of the present invention can be obtained by heating the ML-236B compound represented by the following formula

in Gegenwart eines Methanderivats, das Carben bilden kann, oder eines Alkalimetallsalzes von Chlordifluoressigsäure, Dichlorfluormethan, Iodoform, Chlorform oder Bromoform, um eine halogenierte Verbindung, die einen drei gliedrigen cyclischen Anteil enthält, zu erhalten, und falls erforderlich teilweise oder vollständige Reduzierung der halogenierten Verbindung zur Enthalogenierung herge stellt werden. Ähnlich den anderen Verbindungen, die zur gleichen Klasse gehören, können freie Säuren, Amide und Salze mit offenem Lactonring leicht durch Behandlung der haloge nierten oder enthalogenierten Verbindung durch eine übli che Base, wie Ammoniak oder Natriumhydroxid hergestellt werden. in the presence of a methane derivative that can form carbenes, or one Alkali metal salt of chlorodifluoroacetic acid, Dichlorofluoromethane, iodoform, chloroform or Bromoform, a halogenated compound that has a three contains cyclic membered to obtain, and partial or complete reduction if necessary the halogenated compound for dehalogenation be put. Similar to the other connections to the free acids, amides and can belong to the same class Salts with open lactone ring easily by treating the halogen ned or dehalogenated compound by a usual che base, such as ammonia or sodium hydroxide will.

Best mode for carrying out the invention

Nach der vorliegenden Erfindung umfassen wirksame, die Bildung von Cyclopropan fördernde Mittel Methanderivate, die Carben bilden können, als auch Alkalimetallsalze von Chlordifluoressigsäure, Dichlorfluormethan, Iodoform, Chloroform und Bromoform; und wirksame Enthalogenierungs mittel umfassen insbesondere Tributylzinnhydrid. Als Lö sungsmittel für die Cyclopropanbildung sind Diethylen glykoldimethylether (Diglyme), Chloroform und Dichlor methan bevorzugt.According to the present invention, effective ones include Formation of cyclopropane-promoting agents methane derivatives, which can form carbenes as well as alkali metal salts of Chlorodifluoroacetic acid, dichlorofluoromethane, iodoform, Chloroform and bromoform; and effective dehalogenation agents particularly include tributyltin hydride. As Lö Solvents for cyclopropane formation are diethylene glycol dimethyl ether (diglyme), chloroform and dichlor methane preferred.

Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind z. B. Salze von Alkalimetallen, wie Kalium und Natrium; Salze von Erdalkalimetallen, wie Magnesium und Calcium und Ammonium salze.Salts of the compounds according to the invention are e.g. B. salts of alkali metals such as potassium and sodium; Salts of Alkaline earth metals such as magnesium and calcium and ammonium salts.

Inhibitor effectiveness for menopausal gonadotropin Coenzyme A reductase

Die Menopausengonadotropin-Coenzym A-Reduktasenwirksamkeit kann unter Verwendung von [¹⁴C]-Menopausengonadotropin- Coenzym A als Substrat und Messung der resultierenden [¹⁴C]-Mevalonsäure bestimmt werden (Kuroda und Endo, Bio chem. Biophys Acta, 486, 70-81), wie es detailliert nach folgend beschrieben ist.The menopause gonadotropin-coenzyme A reductase activity can be determined using [ ¹⁴ C] -menopausal gonadotropin-coenzyme A as a substrate and measurement of the resulting [ ¹⁴ C] -mevalonic acid (Kuroda and Endo, Bio chem. Biophys Acta, 486, 70-81 ), as described in detail according to the following.

Die Reaktionsmischung enthält 100 mMol Kaliumphosphat- Puffer (pH = 7,4), 10 m-Mol Ethylendiamintetraessigsäure, 10 mMol Dithiothreitol, 10 mMol Nikotinamid-Adenin- Dinukleodidphosphat (NADPH), 0,11 mMol DL-[3-¹⁴C)-Meno pausengonadotropin-Coenzym A (4,5 mCurie/mMol) und 0,6 mg/ ml einer Mikrosomenfraktion der Rattenleber. Das Endvolu men der Reaktionsmischung beträgt 50 µl, einschließlich 1 µl der Methanollösung der Versuchsprobe. Die Reaktion wird durch Zusatz des Substrats Menopausengonadotropin- Coenzym A begonnen, 30 min bei 37°C fortgeführt und durch Zusatz von 10 µl 2n Chlorwasserstoffsäurelösung abge schlossen. 20 µl einer 100 mMol [5-³H]-Mevalonsäure (22,7 mCurie/mMol) werden dieser Reaktionsmischung zuge geben, und die Reaktion wird über weitere 15 min bei 37°C durchgeführt. Unter Verwendung von 40 µl dieser Reaktions mischung als Träger werden 5 µl von 200 mMol Mevalonsäure (Laktontyp) punktförmig auf einer Kieselgelplatte verteilt und nach der Entwicklung durch eine Benzol/Aceton(1 : 1)- Mischung wird ein Punkt der Mevalonsäure abgezogen und in einen Flüssigkeits-Szintillator gehängt, um seine Radio aktivität zu messen. Die Hemmwirkung wird durch die Menge der Probe ausgedrückt, die erforderlich ist, um die Meno pausengonadotropin-Coenzym A-Reduktasenwirksamkeit auf 50% zu hemmen (I₅₀-Wert).
The reaction mixture contains 100 mM potassium phosphate buffer (pH 7.4), 10 mM ethylenediaminetetraacetic acid, 10 mM dithiothreitol, 10 mM nicotinamide adenine Dinukleodidphosphat (NADPH), 0.11 mmol DL- [3- ¹⁴ C) - Meno pause gonadotropin coenzyme A (4.5 m Curie / mmol) and 0.6 mg / ml of a microsome fraction of the rat liver. The final volume of the reaction mixture is 50 µl, including 1 µl of the methanol solution of the test sample. The reaction is started by adding the substrate menopause gonadotropin coenzyme A, continued for 30 min at 37 ° C. and completed by adding 10 μl of 2N hydrochloric acid solution. 20 µl of a 100 mmol [5- ³ H] -mevalonic acid (22.7 m Curie / mmol) are added to this reaction mixture, and the reaction is carried out at 37 ° C. for a further 15 min. Using 40 μl of this reaction mixture as a carrier, 5 μl of 200 mmol of mevalonic acid (lactone type) are distributed in spots on a silica gel plate and after development by a benzene / acetone (1: 1) mixture, a point of the mevalonic acid is drawn off and into one Liquid scintillator hanged to measure its radio activity. The inhibitory effect is expressed by the amount of the sample required to inhibit the menopausal gonadotropin coenzyme A reductase activity to 50% (I ₅₀ value).

Nachfolgend wird die vorliegende Erfindung durch Beispiele definitiver verdeutlicht.Hereinafter, the present invention will be exemplified clarified more clearly.

example 1

Zuerst wurden 11,0 g ML-236B und ein Rührer in einen 300 ml 3-Hals-Kolben gegeben, und danach wurden 150 ml Diglyme zugegeben. Ein Titrationstrichter, der 100 ml einer Lösung von 15,0 g Natriumchlordifluoracetat in Diglyme enthielt, und ein Kondensator wurden auf diesem Kolben befestigt, und die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß gehalten. Während des Rückflusses wurde während 1 Stunde und 20 min die Lösung von Natriumchlordifluoracetat in Diglyme tropfenweise zugegeben, und nach einem weiteren Rückfluß von 20 min ließ man die Reaktionsmischung abkühlen. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 500 ml Benzol verdünnt, und diese verdünnte Mischung wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen. Nachdem die wäßrige Schicht mit 100 ml Benzol extrahiert wurde und die Benzolschicht mit Wasser gewa schen wurde, wurden die Benzolschichten kombiniert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration dieser Mischung wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft, um das rohe Produkt zu er halten, das bei der Dünnschichtchromatographie zwei Punkte zeigte (n-Hexan/Ethylacetat = 1 : 1; Kieselgel). Dieses rohe Produkt wurde über einer Kolonne getrennt (n-Hexan/Ethyl acetat = 3 : 2; Kieselgel). Das Produkt mit dem größeren Rf- Wert war eine Verbindung, worin die Hydroxylgruppe in der 3'-Stellung der Lactonstelle dehydriert war und eine Dop pelbindung an der 2',3'-Stellung gebildet wurde, und das Produkt mit dem kleineren Rf-Wert war eine Mischung von ML-236B und der Verbindung (1). Die Mischung mit dem kleineren Rf-Wert wurde in einem auberginenförmigen Kolben in 60 ml Dichlormethan aufgelöst und reagierte 2 Stunden lang bei Raumtemperatur mit 492 mg Metachlorperbenzoesäure. Dieser Mischung wurden 20 ml einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 2 ml gesättigtes Natriumthio sulfat zugegeben, und nachdem das Ganze gerührt wurde, wurde die Dichlormethanschicht durch einen Trenntrichter abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 10 ml Dichlor methan extrahiert, die Dichlormethanschichten wurden kom biniert, und nacheinander mit Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, um eine Lösung zu erhalten, von der danach das, Lösungsmittel bei reduziertem Druck ent fernt wurde, um das Restprodukt zu erhalten. Das Restpro dukt wurde dann durch Säulenchromatographie gereinigt (n-Hexan/Ethylacetat = 3 : 2; Kieselgel), um 4,9 g der Ver bindung (1) als farbloses Kristall zu erhalten. Der Schmelzpunkt war 83,0°C bis 84,0°C.First, 11.0 g of ML-236B and a stirrer were put in one 300 ml of 3-neck flask was added, and then 150 ml Diglyme added. A titration funnel containing 100 ml a solution of 15.0 g sodium chlorodifluoroacetate in Diglyme contained, and a capacitor was on this Flask attached and the reaction mixture was under Kept reflux. During the reflux was for 1 hour and 20 min the solution of sodium chlorodifluoroacetate in Diglyme added dropwise, and after another The reaction mixture was allowed to reflux for 20 minutes cooling down. The reaction mixture was then washed with 500 ml Benzene was diluted, and this diluted mixture was successively with water and a saturated NaCl solution washed. After the aqueous layer with 100 ml of benzene was extracted and the benzene layer washed with water the benzene layers were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate. After Filtration of this mixture was under the solvent reduced pressure evaporates to give the raw product keep that in thin layer chromatography two points showed (n-hexane / ethyl acetate = 1: 1; silica gel). This raw Product was separated on a column (n-hexane / ethyl acetate = 3: 2; Silica gel). The product with the larger RF Value was a compound in which the hydroxyl group in the 3 'position of the lactone site was dehydrated and a dop pel bond was formed at the 2 ', 3' position, and that Product with the lower Rf value was a mixture of ML-236B and compound (1). The mix with the lower Rf value was found in an eggplant-shaped flask dissolved in 60 ml dichloromethane and reacted for 2 hours at room temperature with 492 mg metachloroperbenzoic acid. To this mixture was added 20 ml of an aqueous saturated Sodium bicarbonate solution and 2 ml saturated sodium thio sulfate added and after the whole was stirred the dichloromethane layer was through a separatory funnel severed. The aqueous layer was washed with 10 ml dichlor methane extracted, the dichloromethane layers were com biniert, and successively with water and a saturated NaCl solution washed over anhydrous magnesium sulfate dried and filtered to obtain a solution of which then ent, the solvent at reduced pressure ent was removed to obtain the residual product. The rest pro the product was then purified by column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 3: 2; silica gel) to 4.9 g of ver to obtain bond (1) as a colorless crystal. Of the Melting point was 83.0 ° C to 84.0 ° C.

Dieses Produkt hatte den gleichen Rf-Wert wie der von ML-236B und zeigte bei 254 mm keine wesentliche UV- Absorption.This product had the same Rf value as that of ML-236B and showed no significant UV at 254 mm Absorption.

¹H-magnetische Kernresonanz (CDCl₃ δ ppm): 6,02 (1H, dd, J = 9,7, 6,1 Hz), 5,15 (1H, m), 5,14 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,65 (1H, m), 4,38 (1H, m), 2,75 (1H, dd, J = 17,5, 5,1 Hz), 2,65 (1H, ddd, J = 17,5, 4,1, 1,2 Hz), 2,43 (1H, m), 2,36 (1H, qt, J = 7,1, 7,1 Hz), 2,05-1,25 (6H, m), 1,12 (3H, d, J = 7,1 Hz), 0,91 (3H, d, J = 7,6 Hz), 0,89 (3H, t, J = 7,1 Hz). ¹ H nuclear magnetic resonance (CDCl ₃ δ ppm): 6.02 (1H, dd, J = 9.7, 6.1 Hz), 5.15 (1H, m), 5.14 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.65 (1H, m), 4.38 (1H, m), 2.75 (1H, dd, J = 17.5, 5.1 Hz), 2.65 (1H , ddd, J = 17.5, 4.1, 1.2 Hz), 2.43 (1H, m), 2.36 (1H, qt, J = 7.1, 7.1 Hz), 2, 05-1.25 (6H, m), 1.12 (3H, d, J = 7.1 Hz), 0.91 (3H, d, J = 7.6 Hz), 0.89 (3H, t , J = 7.1 Hz).

(Die Signale für die Hydroxylgruppe, die Methylengruppe in der 2'-Stellung usw. waren in Abhängigkeit von der Kon zentration zur Messung verschoben.)(The signals for the hydroxyl group, the methylene group in the 2 'position etc. were dependent on the Kon center shifted to measurement.)

¹³C-magnetische Kernresonanz (CDCl₃ δ ppm): 116,3 ppm, t (J = 294,2 Hz: C-F-Bindung) ¹³ C magnetic nuclear magnetic resonance (CDCl ₃ δ ppm): 116.3 ppm, t (J = 294.2 Hz: CF bond)

Zuerst wurden 100 mg dieses Produktes in Tetrahydrofuran gelöst und reagierten mit einem Äquivalent von 10n Natriumhydroxid, um 89 mg des Natriumsalzes dieser Ver bindung (1) zu erhalten. Danach wurden 50 mg des Natrium salzes der Verbindung (1) in Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung auf 3 eingestellt, um 50 mg der Carbonsäure der Verbindung (1) zu erhalten.First, 100 mg of this product was added in tetrahydrofuran solved and responded with an equivalent of 10n Sodium hydroxide to 89 mg of the sodium salt of this ver to obtain bond (1). After that, 50 mg of sodium salt of compound (1) dissolved in water and the pH the solution adjusted to 3 to 50 mg of the carboxylic acid Obtain compound (1).

Example 2

Zuerst wurden 24,8 g ML-236B und ein Rührer in einen 11 3-Hals-Kolben gegeben, und auf dem Kolben wurden ein Titrationstrichter und ein Kondensator befestigt. Zu die sem 3-Hals-Kolben wurden 300 ml Chloroform und 4,0 g Tri methylbenzylammoniumchlorid zugegeben, und in den Tritra tionstrichter wurden 140 g 10n Natriumhydrochlorid gege ben. Wenn die Natriumhydroxidlösung tropfenweise zugegeben wurde, trat unter Rückfluß eine kräftige Reaktion auf. Nachdem die Wärmeerzeugung abgeschlossen war, wurde die Reaktionsmischung 30 min lang auf einem Ölbad bis zum Rückfluß erwärmt und dann auf Eiswasser abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde mit konzentrierter Chlorwasser stoffsäure unter Rühren auf pH = 3 eingestellt. Diese Lösung wurde in einen Trenntrichter gebracht, die Chloro formschicht wurde entfernt, und die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Diese Chloro formschichten wurden kombiniert, zweimal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsul fat getrocknet. Nach der Filtration dieser Mischung wurde das Filtrat konzentriert, um das Restprodukt zu erhalten (rohes Zwischenprodukt). Das Produkt wurde in 300 ml Ethylacetat gelöst, und ein Rührer wurde in diese Lösung gegeben, zu der danach 30 ml einer Mischung von 5%iger Chlorwasserstoffsäure und Ethylacetat zugegeben wurden, und das Ganze wurde 30 min lang gerührt. 200 ml gesättig tes Natriumbicarbonat wurden der Mischung zugegeben, um sie alkalisch zu machen, und die Mischung wurde in den Trenntrichter gegeben, um die Ethylacetatschicht abzu trennen. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 100 ml Ethylacetat extrahiert, und die abgetrennten Ethylacetat schichten wurden mit dem vorher abgetrennten Ethylacetat kombiniert. Die kombinierte Ethylacetatschicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und zweimal mit gesättigter NaCl-Lösung und über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge trocknet. Nach der Filtration wurde das Filtrat konzen triert, um das rohe Produkt der Verbindung (2) erhalten. First, 24.8 g of ML-236B and a stirrer were placed in an 11th 3-neck flasks were given, and on the flask were one Titration funnel and a capacitor attached. To the his 3-neck flask was 300 ml of chloroform and 4.0 g of tri added methylbenzylammonium chloride, and in the Tritra tion funnel, 140 g of 10N sodium hydrochloride were countered ben. When the sodium hydroxide solution is added dropwise a vigorous reaction occurred under reflux. After the heat generation was completed, the Reaction mixture on an oil bath for 30 min Reflux heated and then cooled on ice water. The The reaction mixture was concentrated with chlorine water Substance acid adjusted to pH = 3 with stirring. This Solution was placed in a separatory funnel, the chloro Mold layer was removed and the aqueous layer became extracted twice with 100 ml of chloroform. This chloro Form layers were combined, twice with saturated ones Washed NaCl solution and over anhydrous magnesium sul fat dried. After this mixture was filtered the filtrate is concentrated to obtain the residual product (raw intermediate). The product was made in 300 ml Ethyl acetate was dissolved and a stirrer was placed in this solution added to which then 30 ml of a mixture of 5% Hydrochloric acid and ethyl acetate were added and the whole was stirred for 30 minutes. 200 ml saturated Sodium bicarbonate was added to the mixture to to make them alkaline and the mixture was in the Separation funnel added to remove the ethyl acetate layer separate. The aqueous layer was washed twice with 100 ml Extracted ethyl acetate, and the separated ethyl acetate Layers were with the previously separated ethyl acetate combined. The combined ethyl acetate layer was washed twice with water and twice with saturated NaCl solution and over anhydrous magnesium sulfate dries. After filtration, the filtrate was concentrated trated to obtain the crude product of compound (2).

Dieses Produkt wurde auf einer Kolonne angewendet (n-Hexan/Ethylacetat = 3 : 2; Kieselgel), um eine Fraktion abzutrennen, die den gleichen Rf-Wert wie der von ML-236B und eine schwache UV-Absorption aufwies, und 17,5 g eines farblosen, amorphen Feststoffes wurden erhalten.This product was applied to a column (n-hexane / ethyl acetate = 3: 2; silica gel) to a fraction cut off the same Rf value as that of ML-236B and had weak UV absorption, and 17.5 g of one colorless, amorphous solid were obtained.

¹H-magnetische Kernresonanz (CDCl₃ δ ppm): 6,19 (1H, dd, J = 9,5, 6,4 Hz), 5,25 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,15 (1H, m), 4,67 (1H, m), 4,38 (1H, m), 2,74 (1H, dd, J = 17,6, 5,1 Hz), 2,63 (1H, ddd, J = 17,6, 4,1, 1,2 Hz), 2,44 (1H, m), 2,23 (1H, qt, J = 7,1, 7,1 Hz), 2,05 - 1,2 (14H, m), 1,10 (3H, d, J = 7,1 Hz), 0,94 (3H, d, J = 7,1 Hz), 0,88 (3H, t, J = 7,1 Hz) ¹ H magnetic resonance (CDCl ₃ δ ppm): 6.19 (1H, dd, J = 9.5, 6.4 Hz), 5.25 (1H, d, J = 9.5 Hz), 5. 15 (1H, m), 4.67 (1H, m), 4.38 (1H, m), 2.74 (1H, dd, J = 17.6, 5.1 Hz), 2.63 (1H , ddd, J = 17.6, 4.1, 1.2 Hz), 2.44 (1H, m), 2.23 (1H, qt, J = 7.1, 7.1 Hz), 2, 05 - 1.2 (14H, m), 1.10 (3H, d, J = 7.1 Hz), 0.94 (3H, d, J = 7.1 Hz), 0.88 (3H, t , J = 7.1 Hz)

(Die Signale für die Hydroxylgruppe, die Methylengruppe in der 2'-Stellung usw. waren in Abhängigkeit von der Konzen tration zur Messung verschoben.)(The signals for the hydroxyl group, the methylene group in the 2 'position, etc. depended on the conc tration shifted to the measurement.)

Dieses Produkt wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, um das Natriumsalz als amorphen Feststoff zu erhalten.This product was made in the same way as in example 1 treated to the sodium salt as an amorphous solid receive.

Das rohe Zwischenprodukt in diesem Beispiel wurde über einer Kolonne gereinigt (1% Methanol/Chloroform; Kiesel gel), um 78 mg des Zwischenproduktes in gereinigter Form zu erhalten. The crude intermediate in this example was over cleaned in a column (1% methanol / chloroform; pebble gel) to 78 mg of the intermediate in purified form to obtain.

Example 3

Zuerst wurden 10,0 g ML-236B und ein Rührer in einen 500 ml 3-Hals-Kolben gegeben, und auf den Kolben wurden ein Titrationstrichter und ein Kondensator befestigt. Danach wurden dem 3-Hals-Kolben 50 ml Methylenchlorid zugegeben, um das ML-236B aufzulösen, und 70 g einer wäßrigen 10n Natriumhydroxidlösung wurden auf einmal zugegeben. Danach wuren 50 g Bromoform in den Titra tionstrichter gegeben, 4,0 g Trimethylbenzylammonium chlorid wurden in den 3-Hals-Kolben gegeben, und die Mischung wurde über einem Ölbad zum Rückfluß erwärmt. Während des Rückflusses wurde das Bromoform über etwa 20 min tropfenweise zugegeben, was zu einer kräftigen Reaktion führt. Nach dem Abschluß der Zugabe wurde die Mischung bei der gleichen Temperatur 60 min unter Rückfluß gehalten und danach über Eiswasser gekühlt. Nach der Ein stellung auf pH = 3 mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure wurden der Mischung 100 ml Chloroform zugegeben, die dann in einen Trenntrichter gegeben wurde, um die Chloro formschicht abzutrennen. Die wäßrige Schicht wurde mit 50 ml Chloroform extrahiert, und die Chloroformschicht wurde abgetrennt und mit der vorher abgetrennten Chloro formschicht kombiniert. Diese kombinierte Chloroform schicht wurde zweimal mit gesättigter NaCl-Lösung gewa schen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel verdampft, um das Rückstandsmaterial (rohes Zwischenprodukt) zu erhal ten. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 100 ml Ethyl acetat, 10 ml 5%iger Chlorwasserstoffsäure/Ethylacetat und ein Rührer zugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtem peratur 30 min lang durchgeführt. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicar bonatlösung gewaschen, und nach der Abtrennung wurde die wäßrige Schicht mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschichten wurden kombiniert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, um das Filtrat zu erhalten, von dem danach das Lösungsmittel verdampft wurde, um den Rückstand zu erhalten. Der so erhaltene Rückstand wurde auf einer Kolonne verwendet (n-Hexan/Ethyl acetat=3 : 2; Kieselgel), um 12,0 g der gewünschten Verbindung, die den gleichen Rf-Wert wie der von ML-236B aufwies und eine UV-Absorption zeigte, als farblosen, amorphen Fest stoff zu erhalten.First, 10.0 g of ML-236B and a stirrer were put in one 500 ml of 3-neck flask was added, and the flask was placed on top a titration funnel and a capacitor are attached. Thereafter, the 3-neck flask was 50 ml of methylene chloride added to dissolve the ML-236B and 70 g one aqueous 10N sodium hydroxide solution were added all at once admitted. 50 g of bromoform were then added to the Titra added funnel, 4.0 g of trimethylbenzylammonium chloride was placed in the 3-neck flask, and the Mixture was heated to reflux over an oil bath. During the reflux the bromoform became about Added dropwise for 20 min, resulting in a strong one Reaction leads. After the addition was complete, the Mix at reflux at the same temperature for 60 min held and then cooled over ice water. After the one adjust to pH = 3 with concentrated hydrogen chloride acid, 100 ml of chloroform were added to the mixture, which then placed in a separatory funnel to remove the chloro to separate the mold layer. The aqueous layer was with 50 ml of chloroform extracted, and the chloroform layer was separated and with the previously separated chloro combined form layer. This combined chloroform layer was washed twice with saturated NaCl solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was evaporated to to obtain the residue material (crude intermediate) 100 ml of ethyl were added to the residue thus obtained acetate, 10 ml of 5% hydrochloric acid / ethyl acetate and a stirrer was added and the reaction was stopped at room temperature temperature for 30 min. The reaction mixture was treated with 100 ml of a saturated aqueous sodium bicar Bonat solution washed, and after separation, the aqueous layer extracted with 50 ml of ethyl acetate. The Ethyl acetate layers were combined over anhydrous Magnesium sulfate dried and filtered to remove the filtrate to get, from which the solvent then evaporates was to get the residue. The so obtained Residue was used on a column (n-hexane / ethyl acetate = 3: 2; Silica gel), around 12.0 g of the desired compound, which had the same Rf value as that of ML-236B and UV absorption showed as a colorless, amorphous solid get fabric.

¹H-magnetische Kernresonanz (CDCl₃ δ ppm): 6,23 (1H, dd, J = 9,3, 6,3 Hz), 5,31 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,14 (1H, m), 4,65 UH, m), 4,37 (1H, m), 2,74 (1H, dd, J = 17,5, 4,9 Hz), 2,63 (1H, ddd, J = 17,5, 4,1, 1,2 Hz), 2,42 (1H, m), 2,32 (1H, qt, J = 6,9, 6,9 Hz), 2,05 - 1,22 (16H, m), 1,09 (3H, d, J = 6,8 HZ), 0,96 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz) ¹ H magnetic resonance (CDCl ₃ δ ppm): 6.23 (1H, dd, J = 9.3, 6.3 Hz), 5.31 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5. 14 (1H, m), 4.65 UH, m), 4.37 (1H, m), 2.74 (1H, dd, J = 17.5, 4.9 Hz), 2.63 (1H, ddd, J = 17.5, 4.1, 1.2 Hz), 2.42 (1H, m), 2.32 (1H, qt, J = 6.9, 6.9 Hz), 2.05 - 1.22 (16H, m), 1.09 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz)

Example 4

Zuerst wurden 30,0 g ML-236B, 11,0 g Trimethylbenzylammo niumchlorid, ein Rührer, 200 1 Methylenchlorid und 200 ml 7,5 n Natriumhydroxid in einen 1 l 3-Hals-Kolben gegeben, und auf den Kolben wurden ein Kondensator und ein Titra tionstrichter aufgesetzt, der 150 g Bromoform enthält. Die Mischung wurde in einem Ölbad bis zum Rückfluß erwärmt, und unter kräftigem Rühren wurde das Bromoform tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung 1 h lang bei der gleichen Temparatur unter Rückfluß gehalten und danach auf Eiswasser abgekühlt. Um pH = 3 einzustellen, wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure bei geringer Tempera tur unter Rühren schrittweise zur Reaktionsmischung zuge geben. Die Mischung in einen Trenntrichter gebracht und mit 100 ml Chloroform und 200 ml gesättigter NaCl-Lösung geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit 100 ml Chloroform extra hiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, zwei mal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und mit wasser freiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel verdampft, um den Rückstand zu er halten. Der Rückstand wurde in 400 ml Ethylacetat aufge löst, und der Lösung wurden auf einmal 90 ml 5%iger Chlor wasserstoffsäure/Ethylacetat unter Rühren zugegeben, ge folgt von einem weiteren 30 min langen Rühren. 300 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung wurden der Mischung schrittweise zugegeben, und nach dem Rühren wurde die Ethylacetatschicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylace tatschichten wurden kombiniert, nacheinander mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasser freiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel verdampft, um den Rückstand zu er halten. Der Rückstand wurde auf einer Kolonne verwendet (n-Hexan/Ethylacetat = 2 : 1; Kieselgel), und nach der Ab trennung des unreagierten Bromoforms wurde das Eluat in n-Hexan/Ethylacetat = 1 : 2 geändert, um die Fraktion herauszulösen, die die Verbindung (3) enthält. Das Lö sungsmittel wurde entfernt, und der resultierende Rück stand wurde in einem auberginenförmigen 1 l -Kolben in 500 ml Benzol gelöst. Ein Kondensator wurde auf dem Kolben befestigt, und man ließ Stickstoffgas hindurchströmen. Der Reaktionsmischung wurden 62,0 g Tri-n-butylzinnhydrid und 2,0 g Azobisisobutyronitril unter Stickstoffatmosphäre zugegeben, und die Mischung wurde 1 h lang bis zum Rück fluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmi schung auf einer Kolonne angewendet (n-Hexan/Ethylacetat = 2 : 1; Kieselgel), danach wurde die Zinnverbindung beseitigt und das Eluat in n-Hexan/Ethylacetat = 1 : 2 geändert, um die Fraktion abzutrennen, die den gleichen Rf-Wert wie der von ML-236B aufweist und eine schwache UV-Absorption zeigt. Nachdem das Lösungsmittel verdampft wurde, wurde der Rückstand auf einer Kolonne verwendet (n-Hexan/Ethyl acetat = 1 : 1; Kieselgel), um das Produkt wieder zu reini gen. Nach der Fraktionierung wurde das Lösungsmittel ver dampft, um den Rückstand zu erhalten. Dem Rückstand wurde n-Hexan zugegeben, das dann vollständig verdampft wurde, um 20,0 g der gewünschten Verbindung als farblosen, amor phen Feststoff zu erhalten.First, 30.0 g of ML-236B, 11.0 g of trimethylbenzylammo nium chloride, a stirrer, 200 1 methylene chloride and 200 ml Put 7.5N sodium hydroxide in a 1 liter 3-neck flask, and on the flask were a condenser and a titra tion funnel placed, which contains 150 g of bromoform. The Mixture was heated to reflux in an oil bath, and the bromoform became dropwise with vigorous stirring admitted. After the addition, the mixture was stirred for 1 hour the same temperature is refluxed and thereafter cooled on ice water. In order to adjust pH = 3, concentrated hydrochloric acid at a low temperature tur while gradually added to the reaction mixture give. Put the mixture in a separatory funnel and with 100 ml chloroform and 200 ml saturated NaCl solution shaken. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extra with 100 ml of chloroform here. The organic layers were combined, two times washed with saturated NaCl solution and with water free magnesium sulfate dried. After filtration the solvent was evaporated to remove the residue hold. The residue was poured into 400 ml of ethyl acetate dissolves, and the solution was suddenly 90 ml of 5% chlorine hydrochloric acid / ethyl acetate added with stirring, ge followed by another 30 min stirring. 300 ml a saturated aqueous sodium bicarbonate solution gradually added to the mixture and after stirring the ethyl acetate layer was separated and the aqueous Layer extracted with 100 ml of ethyl acetate. The Ethylace layers of fact were combined, one after the other with water and saturated NaCl solution and washed over water free magnesium sulfate dried. After filtration the solvent was evaporated to remove the residue hold. The residue was used on a column (n-hexane / ethyl acetate = 2: 1; silica gel), and after the Ab separation of the unreacted bromoform was the eluate in n-Hexane / ethyl acetate = 1: 2 changed to the fraction detach, which contains the connection (3). The Lö solvent was removed and the resulting back was in an eggplant-shaped 1 liter flask 500 ml of benzene dissolved. A capacitor was on the flask attached, and nitrogen gas was allowed to flow through. The reaction mixture became 62.0 g of tri-n-butyltin hydride and 2.0 g of azobisisobutyronitrile under a nitrogen atmosphere was added and the mixture was allowed to stir for 1 hour river warmed. After cooling, the reaction mixture applied on a column (n-hexane / ethyl acetate = 2: 1; Silica gel), then the tin compound was removed and the eluate changed to n-hexane / ethyl acetate = 1: 2 to separate the fraction that has the same Rf value as the of ML-236B and has poor UV absorption shows. After the solvent was evaporated off the residue was used on a column (n-hexane / ethyl acetate = 1: 1; Silica gel) to clean the product again After the fractionation, the solvent was ver vapors to get the residue. The backlog was added n-hexane, which was then completely evaporated, by 20.0 g of the desired compound as a colorless, amor to obtain phen solid.

¹H-magnetische Kernresonanz (CDCl₃ δ ppm): 5,78 (1H, dd, J = 9,5, 6,3 Hz), 5,05 (1H, m), 4,86 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,62 (1H, m), 4,37 (1H, m), 2,74 (1H, dd, J = 17,4, 5,1 Hz), 2,61 (1H, ddd, J = 17,1, 4,1, 1,2 Hz), 2,39 (1H, qt, J = 6,9, 6,9 Hz), 2,32 (1H, m), 2,08 (1H, brs), 2,02 - 1,05 (14H, m), 1,14 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,92 (3H, d, J = 7,8 Hz), 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), etwa 0,9 (1H, m), 0,62 (1H, dd, J = 9,3, 4,4 Hz), 0,49 (1H, dd, J = 6,3, 4,4 Hz) ¹ H magnetic resonance (CDCl ₃ δ ppm): 5.78 (1H, dd, J = 9.5, 6.3 Hz), 5.05 (1H, m), 4.86 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.62 (1H, m), 4.37 (1H, m), 2.74 (1H, dd, J = 17.4, 5.1 Hz), 2.61 (1H , ddd, J = 17.1, 4.1, 1.2 Hz), 2.39 (1H, qt, J = 6.9, 6.9 Hz), 2.32 (1H, m), 2, 08 (1H, brs), 2.02 - 1.05 (14H, m), 1.14 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.92 (3H, d, J = 7.8 Hz ), 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz), about 0.9 (1H, m), 0.62 (1H, dd, J = 9.3, 4.4 Hz), 0, 49 (1H, dd, J = 6.3, 4.4 Hz)

(Die Signale für die Hydroxylgruppe, die Methylengruppe in 2'-Stellung usw. waren in Abhängigkeit von der Konzentra tion zur Messung verschoben.) (The signals for the hydroxyl group, the methylene group in 2 'position etc. depended on the concentration tion postponed for measurement.)

Example 5

Zuerst wurden in einen 100 ml 3-Hals-Kolben 2,74 g der Verbin dung (2), ein Rührer und 50 ml Benzol gegeben, und auf dem Kolben wurde ein Kondensator befestigt, der dann mit Stickstoff gespült wurde. Danach wurden 3,43 ml Tri-n- butylzinnhydrid und 100 mg Azobisisobutyronitril in den Kol ben in der Stickstoffatmosphäre gegeben und die Reak tionsmischung wurde auf einem Ölbad bis zum Rückfluß er wärmt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung auf einer Kolonne verwendet (n-Hexan/Ethylacetat = 2 : 1; Kieselgel), die Zinnverbindung wurde abgetrennt, und das Eluat wurde in n-Hexan/Ethylaceat = 1 : 2 geändert, um eine Mischung von zwei Verbindungen mit ähnlichen Rf-Werten zu schaffen. Diese Mischung wurde durch eine Kolonne getrennt (n-Hexan/ Ethylacetat = 1 : 1; Kieselgel), und es wurden 760 mg von jeweils der Verbindung (5) als farbloser, amorpher Feststoff und der Verbindung (6) als farbloser, amorpher Feststoff er halten. First, 2.74 g of the verbin was placed in a 100 ml 3-necked flask dung (2), a stirrer and 50 ml of benzene, and on the A capacitor was attached to the flask, which was then connected to Nitrogen was purged. Then 3.43 ml of tri-n butyltin hydride and 100 mg azobisisobutyronitrile in the col ben given in the nitrogen atmosphere and the reak tion mixture was on an oil bath until reflux warms. After cooling, the reaction mixture was on a Column used (n-hexane / ethyl acetate = 2: 1; silica gel), the tin compound was separated and the eluate was changed to n-hexane / ethyl acetate = 1: 2 to make a mixture of to create two connections with similar Rf values. This mixture was separated by a column (n-hexane / Ethyl acetate = 1: 1; Silica gel), and there were 760 mg of each the compound (5) as a colorless, amorphous solid and compound (6) as a colorless, amorphous solid hold.

Connection (5)

¹H-magnetische Kernresonanz (CDCl₃ δ ppm):.5,88 (1H, dd, J = 9,5, 6,1 Hz), 5,17 (1H, m), 4,9 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,62 (1H, m), 4,37 (1H, m), 3,08 (1H, d, 7,8 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 17,6, 4,9 Hz), 2,62 (1H, ddd, J = 17,6, 4,1, 1,2 Hz), 2,40 1H, m), 2,37 (1H, brs), 2,35 (1H, qt, J = 7,1, 7,1 Hz), 2,05 1,20 (15H, m), 1,12 (3H, d, J = 7,1 Hz), 0,91 (3H, d, J 7,1 Hz), 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz) ¹ H magnetic resonance (CDCl ₃ δ ppm): 5.8 (1H, dd, J = 9.5, 6.1 Hz), 5.17 (1H, m), 4.9 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.62 (1H, m), 4.37 (1H, m), 3.08 (1H, d, 7.8 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.6, 4.9 Hz), 2.62 (1H, ddd, J = 17.6, 4.1, 1.2 Hz), 2.40 1H, m), 2.37 (1H, brs) , 2.35 (1H, qt, J = 7.1, 7.1 Hz), 2.05 1.20 (15H, m), 1.12 (3H, d, J = 7.1 Hz), 0 , 91 (3H, d, J 7.1 Hz), 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz)

Connection (6)

¹H-magnetische Kernresonanz (CDCl₃ δ ppm): 6,12 (1H, dd, J = 9,5, 6,4 Hz), 5,22 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,07 (1H, m) 4,63 (1H, m), 4,37 (1H, m), 2,95 (1H, d, J = 4,9 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 17,5, 5,1 Hz), 2,62 (1H, ddd, J = 17,5, 4,0, 1,2 Hz), 2,40 (1H, m) 2,37 (1H, qt, i = 7,1, 7,1 Hz), 2,10 (1H, brs), 2,03 - 1,20 (15H, m), 1,13 (3H, d, J = 7,1 Hz), 0795 (3H, d, J = 7,3 Hz), 0,89 (3H, t, J = 7,6 Hz) ¹ H magnetic resonance (CDCl ₃ δ ppm): 6.12 (1H, dd, J = 9.5, 6.4 Hz), 5.22 (1H, d, J = 9.5 Hz), 5. 07 (1H, m) 4.63 (1H, m), 4.37 (1H, m), 2.95 (1H, d, J = 4.9 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 17.5, 5.1 Hz), 2.62 (1H, ddd, J = 17.5, 4.0, 1.2 Hz), 2.40 (1H, m) 2.37 (1H, qt, i = 7.1, 7.1 Hz), 2.10 (1H, brs), 2.03 - 1.20 (15H, m), 1.13 (3H, d, J = 7.1 Hz), 0795 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.89 (3H, t, J = 7.6 Hz)

(Die Signale für die Hydroxylgruppe, die Methylengruppe in der 2'-Stellung usw. waren in Abhängigkeit von der Konzen tration zur Messung verschoben.) (The signals for the hydroxyl group, the methylene group in the 2 'position, etc. depended on the conc tration shifted to the measurement.)

Example 6

Zuerst wurden 3,60 g der Verbindung (2) in einem 100 ml 3-Hals-Kolben in 30 ml Ethylether gelöst, und in den Kolben wurde ein Rührer gegeben, der dann mit Stickstoff gespült wurde. Die Außenseite des Kolbens wurde mit Trockeneis/Aceton gekühlt, und in den Kolben wurde Ammoniakgas eingeführt, um etwa 100 ml Ammoniak zuzu setzen. Nach der Reaktion bei 33°C 40 min lang wurde die Reaktionsmischung mit Wasser auf 0°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 100 ml Ethylacetat ver dünnt und mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 50 ml Ethylacetat extrahiert, und nach der Abtrennung wurde das Ethylacetat mit der vorher abge trennten Ethylacetatschicht kombiniert. Die Ethylacetat schicht wurde zweimal mit gesättigter NaCl-Lösung gewa schen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel verdampft, um eine Mischung der beiden Komponenten zu erhalten, eine davon zeigte den gleichen Rf-Wert wie der des Ausgangs materials, und die andere zeigte einen kleineren Rf-Wert als der des Ausgangsmaterials. Diese Mischung wurde durch eine Kolonne getrennt (n-Hexan/Ethylacetat = 1 : 2; Kiesel gel), um 540 mg ML-236B und 3,16 g der Verbindung (7) als farblosen, amorphen Feststoff zu erhalten. First, 3.60 g of compound (2) was added in a 100 ml 3-neck flask dissolved in 30 ml of ethyl ether, and in the A flask was added to a stirrer, which was then flushed with nitrogen was rinsed. The outside of the flask was covered with Dry ice / acetone cooled, and was in the flask Ammonia gas introduced to add about 100 ml of ammonia put. After the reaction at 33 ° C for 40 min Reaction mixture heated to 0 ° C with water. The The reaction mixture was then mixed with 100 ml of ethyl acetate thin and washed with water. The aqueous layer became separated and extracted with 50 ml of ethyl acetate, and after the separation was the ethyl acetate with the previously separated ethyl acetate layer combined. The ethyl acetate layer was washed twice with saturated NaCl solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was evaporated to to get a mixture of the two components, one of these showed the same Rf value as that of the output materials, and the other showed a lower Rf value than that of the raw material. This mix was made by a column separated (n-hexane / ethyl acetate = 1: 2; silica gel) to 540 mg ML-236B and 3.16 g of compound (7) as to obtain colorless, amorphous solid.

¹H-magnetische Kernresonanz (CDCl₃ δ ppm): 6,47 (1H, brs), 6,26 (1H, dd, J = 9,5, 6,9 Hz), 5,68 (1H, brs), 5,24 (1H, m), 5,22 (1H,d, J = 19,5 Hz), 4,24 (1H, m), 3,82 (1H, m), 2,40 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,35 (1H, qt, J = 7,1, 7,1 Hz), 2,33 (1H, m), 2,00 - 1,15 (17H, m), 1,11 (3H, d, J = 7,1 Hz), 0,91 (3H, d, J = 7,1 Hz), 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz) ¹ H magnetic resonance (CDCl ₃ δ ppm): 6.47 (1H, brs), 6.26 (1H, dd, J = 9.5, 6.9 Hz), 5.68 (1H, brs), 5.24 (1H, m), 5.22 (1H, d, J = 19.5 Hz), 4.24 (1H, m), 3.82 (1H, m), 2.40 (2H, d , J = 6.3 Hz), 2.35 (1H, qt, J = 7.1, 7.1 Hz), 2.33 (1H, m), 2.00 - 1.15 (17H, m) , 1.11 (3H, d, J = 7.1 Hz), 0.91 (3H, d, J = 7.1 Hz), 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz)

(Die Signale für die Amin- und Hydroxylgruppe verschieben sich in Abhängigkeit von der Konzentration zur Messung.)(Shift the signals for the amine and hydroxyl group depending on the concentration for measurement.)

Example 7

Zuerst wurden 2,4 g der Verbindung (4) nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 6 behandelt, um 2,11 g der ge wünschten Verbindung (8) als farblosen amorphen Feststoff zu erhalten. Weiterhin wurde in eine Lösung von 1,20 g der Verbindung (4) in Methanol Ammoniakgas eingeführt, gefolgt von einer weiteren Behandlung, wie oben beschrieben, um 480 mg der Verbindung (8) und 590 mg ihres Methylesters zu erhalten. First, 2.4 g of Compound (4) was made the same Procedure as treated in Example 6 to 2.11 g of ge wanted compound (8) as a colorless amorphous solid to obtain. Furthermore, in a solution of 1.20 g Compound (4) introduced in methanol ammonia gas, followed from further treatment as described above to 480 mg of compound (8) and 590 mg of its methyl ester receive.

Connection (8)

¹H-magnetische Kernresonanz (CDCl₃ δ ppm): 6,50 (1H, brs), 5,79 (1H, dd, J = 9,5, 6,5 Hz), 5,78 (1H, brs), 5,12 (1H, m), 4,88 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,80 (1H, brs), 4,24 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,76 (1H, brs), 2,40 (1H, qt, J = 7,1, 7,1 Hz), 2,39 (1H, d, J = 6,3 Hz), 2,30 (1H, m), 2,12 - 1,00 (15H, m), 1,14 (3H, d, J = 7,1 Hz), 0,90 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,90 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,63 (1H, dd, J = 9,2, 4,4 Hz), 0,47 (1H, dd, J = 6,3, 4,4 Hz). ¹ H magnetic resonance (CDCl ₃ δ ppm): 6.50 (1H, brs), 5.79 (1H, dd, J = 9.5, 6.5 Hz), 5.78 (1H, brs), 5.12 (1H, m), 4.88 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.80 (1H, brs), 4.24 (1H, m), 3.80 (1H, m ), 3.76 (1H, brs), 2.40 (1H, qt, J = 7.1, 7.1 Hz), 2.39 (1H, d, J = 6.3 Hz), 2.30 (1H, m), 2.12-1.00 (15H, m), 1.14 (3H, d, J = 7.1 Hz), 0.90 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 0.90 (3H, t, J = 7.5 Hz), 0.63 (1H, dd, J = 9.2, 4.4 Hz), 0.47 (1H, dd, J = 6.3 , 4.4 Hz).

Industrial usability

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmen spezifisch die Menopausengonadotropin-Coenzym A-Reduktase und unterdrücken die Biosynthese von Cholesterin und sind folglich als wirksame Medikamentverbindung für therapeu tische Mittel für Arteriosklerose und Herzkranzarterien- Erkrankung vielversprechend.Inhibit the new compounds of the present invention specifically the menopause gonadotropin coenzyme A reductase and suppress the biosynthesis of cholesterol and are consequently as an effective medicinal compound for therapeu tables for arteriosclerosis and coronary arteries Disease promising.

Claims

1. 4,4a-dihydro-4,4a-cyclopropano-compactine, represented by the following formula:
wherein R ₁ and R _{2 are the} same or different and represent a hydrogen or halogen atom, and a free acid, amides and salts thereof with an opened lactone ring.

2. A process for producing a compound represented by the following formula:
wherein R ₃ and R _{4 are the} same or different and represent a halogen atom, and a free acid, amides and salts thereof with an opened lactone ring, characterized by the reaction of an ML-236B compound, which is represented by the following formula:
with a methane derivative that can form carbene, or an alkali metal salt of chlorodifluoroacetic acid, dichlorofluoromethane, iodoform, chloroform or bromoform, and if necessary treating the product with a base.

3. A process for producing a compound represented by the following formula:
wherein R ₁ and R _{2 are the} same or different and represent a hydrogen or halogen atom, under the conditions that both R ₁ and R _{2 are} not simultaneously halogen atoms and a free acid, amides and salts thereof with an opened lactone ring, characterized by treatment the compound represented by the general formula:
wherein R ₃ and R _{4 are the} same or different halogen atoms, with a reducing agent and, if necessary, treatment with a base.

4. A process for producing a compound represented by the following general formula:
wherein R ₁ and R _{2 are the} same or different and represent a hydrogen or halogen atom, and salts and amides thereof, characterized by the treatment of a compound represented by the following general formula:
wherein R ₁ and R _{2 are the} same or different and represent a hydrogen or halogen atom, with a base.

5. A process for producing a compound represented by the following general formula:
wherein R ₁ and R _{2 are the} same or different and represent a hydrogen or halogen atom, with the proviso that both R ₁ and R _{2 are} not simultaneously halogen atoms, and a free acid, amides and salts thereof with an opened lactone ring, characterized by the reaction of an ML-236B compound represented by the following formula:
with a methane derivative capable of forming carbene or an alkali metal salt of chlorodifluoroacetic acid, dichlorofluoromethane, iodoform, chloroform or bromoform, treating the resulting compound with a reducing agent, and if necessary treating the resulting compound with a base.