DE3909600A1 - Verwendung von cycloalkano(1,2-b)indol-sulfonamiden in kombination mit plasminogen-aktivatoren als arzneimittel bei der thrombolytischen therapie - Google Patents

Verwendung von cycloalkano(1,2-b)indol-sulfonamiden in kombination mit plasminogen-aktivatoren als arzneimittel bei der thrombolytischen therapie

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Cycloalkano[1,2-b]indol-sulfonamiden in Kombination mit Plasminogen-Aktivatoren zur Behandlung thrombotischer und thromboembolischer Verschlüsse, wie Cerebral- und Koronarokklusionen sowie Verschlüssen in der Peripherie, insbesondere ihre Verwendung in Arzneimitteln bei der thrombolytischen Therapie.
Es ist bekannt, daß Cycloalkano[1,2-b]indol-sulfonamide eine Thrombozyten-aggregationshemmende und Thromboxan- A₂-antagonistische Wirkung besitzen [vgl. DOS 36 31 824]. Weiterhin ist bekannt, daß der Arachidonsäure-Metabolit Trhomboxan A₂ (TXA₂), der in den Thrombozyten gebildet wird, thrombozyten-aggregrierende und vasokonstrikto­ rische Eigenschaften besitzt [vgl. Hamberg et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 72, 2994 (1975); Moncada et al., Pharmacol. Rev. 30, 293 (1979)]. Außerdem ist bekannt, daß Thromboxansynthase-Inhibitoren, wie beispielsweise Pyridine, substituierte Pyridine, Imidazole, 1-substi­ tuierte Imidazole, Prostaglandinendoperoxid-Analoga oder Thromboxan-Antagonisten, wie beispielsweise 4-[2-(Ben­ zensulfonamido)-ethyl]phenoxyessigsäure [vgl. U. Stegmeier, J. Pill, B. Müller-Beckmann, F.H. Schmidt, E.-C. Witte, H.-P. Wolff und H. Patscheke, Thrombosis Research 35, 379-395 (1984)] oder N,N′-[7-(3-Chlorbenzolamino­ sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl]disulfonamide [vgl. Weichmann et al., Prostaglandins Leukotriens Med. 15, 167 (1984)] zusammen mit einem Plasminogen-Aktivator bei der thrombolytischen Therapie die Thromboxan-Aktivität inhibieren, die thrombolytische Dosis des Plas­ minogen-Aktivators erniedrigen, die Zeit für die Reper­ fusion verkürzen und das Auftreten einer Reokklusion reduzieren [vgl. EP A1 02 65 129].
Die alleinige Verabreichung von Plasminogen-Aktivatoren bei der Behandlung von thrombotischen Verschlüssen bewirkt nur die Rekanalisation der Gefäße; die Faktoren, die zur Thrombusbildung führen, wie beispielsweise atherosklerotische Plaques und verstärktes Anhaften von Blutplättchen und deren Aggregationsbildung sowie die Entstehung von Koronarspasmen werden nicht beseitigt. Außerdem besteht nach erfolgreicher Rekanalisation mit Plasminogen-Aktivatoren weiterhin ein großes Risiko für einen neuen Gafäßverschluß. Sehr hohe Dosen von Plas­ minogen-Aktivatoren können zudem ein erhöhtes Blutungs­ risiko bedeuten [vgl. Gold et al., Circ. 73, 347 (1986)].
Die nunmehr aufgefundene Kombination von Plasminogen- Aktivatoren mit Cycloalkano[1,2-b]indol-sulfoamiden ist neu und ihre Wirkung beim Einsatz in der throm­ bolytischen Therapie ist wesentlich besser als der Stand der Technik.
Es wurde jetzt gefunden, daß Cycloalkano[1,2-b]indol- sulfonamide der allgemeinen Formel
in welcher
R¹ - für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy oder für Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoff­ atomen steht, oder
- für eine Gruppe von der Formel -SR³, -NR₄R₅ oder -OR₆ steht,
worin
R³ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasser­ stoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Phenyl oder Acetyl bedeuten,
und
R⁶ - Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkylsulfonyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen, Benzyl, Phenyl, Benzylsulfonyl oder Trifluormethyl bedeutet,
oder
R¹ - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexl steht, das gegebenenfalls durch Carboxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Alkylthio mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R² - für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy oder durch Alkyl, Alkoxycarbonyl­ alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴, R⁵ substituiert ist,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
x - für die Zahl 1, 2 oder 3 steht
und
y - für die Zahl 0 oder 1 steht,
gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Salze in Kombination mit Plasminogen-Aktivatoren zur Ver­ wendung als Arzneimittel bei der thrombolytischen Therapie besonders gut geeignet sind.
Die erfindungsgemäß verwendeten Cycloalkano[1,2-b]indol- sulfonamide haben mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher in verschiedenen stereochemischen Formen existieren. Sowohl die einzelnen Isomeren als auch deren Mischungen sind für die erfindungsgemäße Kombination geeignet.
Die erfindungsgemäß verwendeten Cycloalkano[1,2-b]indol- sulfonamide können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der Cycloalkano[1,2-b]indol- sulfonamide können Metall- oder Ammoniumsalze der erfind­ dungsgemäß verwendeten Stoffe, welche eine freie Carboxylgrupe besitzen, sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylamonoethanol, Arginin oder Ethylendiamin.
Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R¹ - für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Carboxy, Methoxy, Ethoxy oder Propoxy steht, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl steht,
R² - für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Hydroxy substi­ tuiert ist,
x - für die Zahl 1, 2 oder 3 steht
und
y - für die Zahl 0 oder 1 steht,
gegebenenfalls in einer isomeren Form und ihre Salze in Kombination mit einem Plasminogen-Aktivator zur Verwendung als Arzneimittel bei der thrombolytischen Therapie.
Besonders bevorzugt werden
(+)-3-(4-Fluorphenylsulfamido)-9-(2-carboxyethyl)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol in Kombination mit einem Plasminogen-Aktivator.
Unter einem Plasminogen-Aktivator versteht man alle pharmazeutisch akzeptablen Verbindungen, die das Plasminogen aktivieren; beispielsweise seien genannt Strep­ tokinase (SK), Urokinase (UK) und Gewebeplasminogen Aktivatoren (tPA) oder acetylierte Plasminogen-Strep­ tokinase-Komplexe, Prourokinase, single chain Urokinase (SCUPA), antikörpergebundene Plasminogen-Aktivatoren und Hybride aus tPA-UK und modulierte tPA-Formen der 3. Generation.
Der Plasminogen-Aktivator kann synthetisch hergestellt oder isoliert werden, beispielsweise aus Gewebe, aus Zellkulturen, beispielsweise Bowers melanoma-Zellen, rekombinanten Bakterien oder Hefen wie z. B. γ-tPA oder durch Kombination von biologischen und synthetischen Techniken. Ferner können auch Protein tPA-Varianten eingesetzt werden, die sich durch eine oder mehrere Aminosäuren unterscheiden oder ein unterschiedliches Glycosylierungsmuster besitzen.
Als Plasminogen-Aktivator werden bevorzugt Streptokinase (SH), Urokinase (UK) sowie tPA erfindungsgemäß ver­ wendet.
Insbesondere bevorzugt ist die Kombination von 3-(4- Fluorphenylsulfonamido)-9-(2-carboxyethyl)-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol mit tPA.
Die erfindungsgemäße Kombination eines Plasminogen- Aktivators mit Cycloalkano-[1,2-indol-sulfonamiden kann aufgrund ihrer speziellen Eigenschaften zur Behandlung von thrombotischen sowie thromboembolischen Gefäßver­ schlüssen eingesetzt werden. Sie ist aus den unten auf­ geführten Gründen besonders vorteilhaft:
  • a) Fibrin, ein hochmelekulares Protein, entsteht bei der Blutgerinnung durch enzymatische Einwirkung von Thrombin auf Fibrinogen.
    Der Plasmiogen-Aktivator bewirkt durch die Bildung des proteolytischen Enzyms Plasmin den Beginn der Fibrinolyse, d. h. der Auflösung eines Blutgerinnels, weil Plasmin als Endopeptidase Fibrin bzw. Fibrinogen in inaktivere Fibrin- und Fibrinogenspaltprodukte überführt.
  • b) Thrombozyten haben ihre Hauptfunktion in der Auf­ rechterhaltung der primären Hämostase. Unter Einwirkung von z. B. Thrombin der Kollagen aggregieren und degranulieren sie. Unter Freigabe ihrer Plättchen­ faktoren, die die Blutgerinnung beeinflussen, die Plättchen­ aggregation verstärken und gefäßverengend wirksam sind, bilden sie einen primären Wundverschluß. Unter pathophysiologischen Bedingungen, wie z. B. hyperre­ aktive Zustände und Endothelschädigung, werden Plättchen­ aggregation und Verengung von Gefäßen als Ursache von ischämischen Erkrankungen angesehen. An einem bereits verengten Gefäß kann eine herhöhte TXA₂- Synthese einen totalen Gefäßverschluß verursachen. Dies bewirkt die Bildung von Plättchenaggregaten, Thromben, was wiederum zu einer Verstärkung der Vasokonstriktion führen kann.
    Die Cycloalkano[1,2-b]indol-sulfonamide wirken mit ihrer thrombozytenaggregationshemmenden und Throm­ boxan A₂-antagonistischen Wirkung diesen Vorgängen entgegen.
Die Kombination eines Plasminogen-Aktivators mit den Cycloalkano[1,2-b]indol-sulfonamiden hemmt die Throm­ boxan-Aktivität, verringert signifikant die Dosis des Plasminogen Aktivators sowie die Reperfusionszeit und die Reokklusionrate.
Die Cycloalkano[1,2-b]indol-sulfonamide, die Verfahren zu ihrer Herstellung, die Diastereomerentrennung und die Darstellung der einzelnen Enantiomere, sind in der DOS 36 31 824 beschrieben.-
Die erfindungsgemäße Kombination kann sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin angewendet werden.
Als Indikationsgebiete können Herzinfarkt, Venen­ thrombose, Lungenembolie, Schlaganfall, ischämische Attacken, periphere arterielle Verschlüsse oder andere thrombotisch bedingte Erkrankungen aufgeführt werden.
Die Wirkung der Kombination aus Plasminogen-Aktivator und den thromboxanantagonistischen Cycloalkano [1,2-b]indol-sulfonamiden wird in einer Steigerung der Rate der Gefäßwiedereröffnung im Vergleich zu der allgemeinen Verabreichung von Plasminogenakti­ vator beobachtet. Außerdem wird eine geringere Dosis an Plasminogenaktivator mit der Kombination benötigt, und die Wiederverschlußrate ist deutlich vermindert.
Im narkotisierten Hund wird nach Brustöffnung im 4. Rippenzwischenraum das Herz exponiert. Der proxio­ male Anteil des Ramus circumflexus (LCX) der linken Koronararterie wird freipräpariert und mit einem elektromagnetischen Flußmeßkopf versehen. Der LCX- Koronarfluß wird mit einem Statham SP 2202-Flußmeß­ gerät bestimmt. In die LCX wird distal des Flußmeß­ kopfes in Stromrichtung eine verzinkte Kupferdraht­ elektrode eingestochen. Eine Plattenelektrode aus Platin wird subkutan in die Brustwand eingepflanzt, um während der späteren elektrischen Stimulation den Stromkreis zu schließen.
Nach 30 Minuten Stabilisierung wird die LCX-Elektrode mit einem Gleichstrom der Stromstärke 150 µA stimuliert. Die elektrische Stimulation der LCX Arterie wird solange forgesetzt bis der LCX-Koronarfluß auf 0 ml/min abge­ fallen ist. Nach 10 Minuten Nullfluß werden die Tiere randomisiert in 2 Gruppen eingeteilt. Gruppe I erhält eine Dauerinfusion von 300 µg/min tPA i. v. bis zur Wiedereröffnung des thrombotisch verschlossenen Gefäßes. Tiere der Gruppe II erhalten gleichzeitig zur Infusion mit 300 µg/min tPA eine intravenöse Injektion einer Prüfsubstanz. Auch hier wird tPA bis zur Gefäßeröffnung infundiert. Mit Wiederherstellung des Ausgangskoronar­ flusses vor Beginn der elektrischen Stimulation wird die tPA-Infusion abgebrochen, die Stromzufuhr zur LCX-Arterie bleibt aber erhalten. Der Versuch wird zur Messung der Wiederverschlußzeit maximal 4 Stunden fortgesetzt.
Koronar-Thrombose (Hund): Thrombolytische Therapie
Ergebnisse
Die neue Kombination kann in an sich bekannter Weise unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel in die üblichen parenteralen Formulierungen überführt werden, wie beispielsweise Lyophilisate und Lösungen. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Kombination jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-%, bevorzugt von 5 bis 70 Gew.-% vorliegen, die ausreichend ist, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die effektive Dosis für die Cycloalkano[1,2-b]indol- sulfonamide liegt bei 0,01-10 mg/kg, bevorzugt bei 0,1-1 mg/kg.
Die vorteilhafte Dosis für tPA liegt bei: 80-150 mg i. v. über 1-3 h.
Streptokinase z. B. 1,5 Millionen Einheiten in 60 Minuten bei systemischer Anwendung und zusätzlich 2000-4000 IE/min über 30-90 Minuten als Erhaltungsdosis. Urokinase z. B. initial 600 000 IE in 10-20 Minuten i. v. gefolgt von einer Erhaltungsdosis mit 100 000- 150 000 IE/h.
Das Verhältnis von Cycloalkano[1,2-b]indol-sulfoamiden zu Plasminogen-Aktivatoren ist breit variierbar.
Das Verhältnis an Cycloalkano[1,2-b]indol-sulfonamiden zu Plasminogen-Aktivatoren ist bevorzugt 1 : 10 bis 1 : 100.
Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Claims (7)

1. Pharmazeutisches Kombinationspräparat, enthaltend als Komponente A mindestens ein Cycloalkano [1,2-b]indol-sulfonamid der Formel (I) in welcher
R¹ - für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy oder für Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, oder
- für eine Gruppe der Formel -SR³, -NR⁴R⁵ oder -OR⁶ steht,
worin
R³ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen, Benzyl, Phenyl oder Acetyl bedeuten,
und
R⁶ - Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkylsulfonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Phenyl, Benzylsulfonyl oder Trifluormethyl bedeutet,
oder
R¹ - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, das gegebenenfalls durch Carboxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Alkylthio mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R² - für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy oder durch Alkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen mit Alkylteil oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴, R⁵ substituiert ist,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
x - für die Zahl 1, 2 oder 3 steht
und
y - für die Zahl 0 oder 1 steht,
gegebenenfalls in einer isomeren Form und ihre Salze
und als Komponente B einen Plasminogen-Aktivator aus der Gruppe Urokinase, Steptokinase tPA oder tPA-Variationen.
2. Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Komponente A mindestens ein Cycloalkano[1,2-b]-indol-sulfonamid der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
R¹ - für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Carboxy, Methoxy, Ethoxy oder Propoxy steht, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl steht,
R²3 - für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Hydroxy substituiert ist,
x - für die Zahl 1, 2 oder 3 steht
und
y - für die Zahl 0 oder 1 steht,
gegebenenfalls in einer isomeren Form und ihre Salze enthält.
3. Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Komponente A (+)- oder (-)-3-(4-Fluorphenylsulfonamido)-9-(2-carboxy­ ethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol enthält.
4. Kombinationspräparat nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es als Komponente B tPA oder tPA-Varianten enthält.
5. Kombinationspräparat nach Ansprüchen 1 bis 4 in parenteraler Applikationsform.
6. Kombinationspräparat nach Ansprüchen 1 bis 5, enthaltend 1 Gew.-Teil der Komponente A und 10 bis 100 Teile Komponente B sowie für parenterale Applikationsformen übliche Trägerstoffe und Lösungsmittel.
7. Verfahren zur Herstellung eine Kombinations­ präparates nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Komponente A zusammen mit Komponente B, gegebenenfalls mit den üblichen Hilfsstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.
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