DE3909600A1 - Use of cycloalkano[1,2-b]indolesulphonamides in combination with plasminogen activators as drugs in thrombolytic therapy - Google Patents

Use of cycloalkano[1,2-b]indolesulphonamides in combination with plasminogen activators as drugs in thrombolytic therapy

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DE3909600A1 DE19893909600 DE3909600A DE3909600A1 DE 3909600 A1 DE3909600 A1 DE 3909600A1 DE 19893909600 DE19893909600 DE 19893909600 DE 3909600 A DE3909600 A DE 3909600A DE 3909600 A1 DE3909600 A1 DE 3909600A1
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Abstract

The invention relates to the use of cycloalkano[1,2-b]indolesulphonamides in combination with plasminogen activators such as streptokinase, urokinase or tPA. The combination can be used as drug for the treatment of thromboembolic disorders.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Cycloalkano[1,2-b]indol-sulfonamiden in Kombination mit Plasminogen-Aktivatoren zur Behandlung thrombotischer und thromboembolischer Verschlüsse, wie Cerebral- und Koronarokklusionen sowie Verschlüssen in der Peripherie, insbesondere ihre Verwendung in Arzneimitteln bei der thrombolytischen Therapie.The present invention relates to the use of Cycloalkano [1,2-b] indole sulfonamides in combination with Plasminogen activators for the treatment of thrombotic and thromboembolic occlusions such as cerebral and Coronary occlusions and occlusions in the periphery, in particular their use in drugs in the thrombolytic therapy.

Es ist bekannt, daß Cycloalkano[1,2-b]indol-sulfonamide eine Thrombozyten-aggregationshemmende und Thromboxan- A₂-antagonistische Wirkung besitzen [vgl. DOS 36 31 824]. Weiterhin ist bekannt, daß der Arachidonsäure-Metabolit Trhomboxan A₂ (TXA₂), der in den Thrombozyten gebildet wird, thrombozyten-aggregrierende und vasokonstrikto­ rische Eigenschaften besitzt [vgl. Hamberg et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 72, 2994 (1975); Moncada et al., Pharmacol. Rev. 30, 293 (1979)]. Außerdem ist bekannt, daß Thromboxansynthase-Inhibitoren, wie beispielsweise Pyridine, substituierte Pyridine, Imidazole, 1-substi­ tuierte Imidazole, Prostaglandinendoperoxid-Analoga oder Thromboxan-Antagonisten, wie beispielsweise 4-[2-(Ben­ zensulfonamido)-ethyl]phenoxyessigsäure [vgl. U. Stegmeier, J. Pill, B. Müller-Beckmann, F.H. Schmidt, E.-C. Witte, H.-P. Wolff und H. Patscheke, Thrombosis Research 35, 379-395 (1984)] oder N,N′-[7-(3-Chlorbenzolamino­ sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl]disulfonamide [vgl. Weichmann et al., Prostaglandins Leukotriens Med. 15, 167 (1984)] zusammen mit einem Plasminogen-Aktivator bei der thrombolytischen Therapie die Thromboxan-Aktivität inhibieren, die thrombolytische Dosis des Plas­ minogen-Aktivators erniedrigen, die Zeit für die Reper­ fusion verkürzen und das Auftreten einer Reokklusion reduzieren [vgl. EP A1 02 65 129].It is known that cycloalkano [1,2-b] indole sulfonamides a platelet aggregation-inhibiting and thromboxane Have A₂ antagonistic effect [cf. DOS 36 31 824]. It is also known that the arachidonic acid metabolite Trhomboxan A₂ (TXA₂), which is formed in the platelets is platelet-aggregating and vasoconstrictive possesses properties [cf. Hamberg et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 72: 2994 (1975); Moncada et al., Pharmacol. Rev. 30, 293 (1979)]. It is also known that thromboxane synthase inhibitors such as  Pyridines, substituted pyridines, imidazoles, 1-substi tuated imidazoles, prostaglandin endoperoxide analogues or Thromboxane antagonists such as 4- [2- (Ben censulfonamido) -ethyl] phenoxyacetic acid [cf. U. Stegmeier, J. Pill, B. Müller-Beckmann, F.H. Schmidt, E.-C. Witte, H.-P. Wolff and H. Patscheke, Thrombosis Research 35, 379-395 (1984)] or N, N ′ - [7- (3-chlorobenzolamino sulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl] disulfonamides [see. Weichmann et al., Prostaglandins Leukotriens Med. 15, 167 (1984)] together with a plasminogen activator thromboxane activity in thrombolytic therapy inhibit the thrombolytic dose of the plasma minogen activator decrease the time for the rep shorten fusion and the occurrence of reocclusion reduce [cf. EP A1 02 65 129].

Die alleinige Verabreichung von Plasminogen-Aktivatoren bei der Behandlung von thrombotischen Verschlüssen bewirkt nur die Rekanalisation der Gefäße; die Faktoren, die zur Thrombusbildung führen, wie beispielsweise atherosklerotische Plaques und verstärktes Anhaften von Blutplättchen und deren Aggregationsbildung sowie die Entstehung von Koronarspasmen werden nicht beseitigt. Außerdem besteht nach erfolgreicher Rekanalisation mit Plasminogen-Aktivatoren weiterhin ein großes Risiko für einen neuen Gafäßverschluß. Sehr hohe Dosen von Plas­ minogen-Aktivatoren können zudem ein erhöhtes Blutungs­ risiko bedeuten [vgl. Gold et al., Circ. 73, 347 (1986)]. The sole administration of plasminogen activators in the treatment of thrombotic occlusions only causes recanalization of the vessels; the factors which lead to thrombus formation, such as atherosclerotic plaques and increased adherence of Platelets and their aggregation and the Coronary spasms are not eliminated. In addition, after successful recanalization with Plasminogen activators continue to be at great risk a new gas lock. Very high doses of plas minogen activators can also increase bleeding mean risk [cf. Gold et al., Circ. 73, 347 (1986)].  

Die nunmehr aufgefundene Kombination von Plasminogen- Aktivatoren mit Cycloalkano[1,2-b]indol-sulfoamiden ist neu und ihre Wirkung beim Einsatz in der throm­ bolytischen Therapie ist wesentlich besser als der Stand der Technik.The now found combination of plasminogen Activators with cycloalkano [1,2-b] indole sulfoamides is new and its effect when used in the throm Bolytic therapy is much better than that State of the art.

Es wurde jetzt gefunden, daß Cycloalkano[1,2-b]indol- sulfonamide der allgemeinen FormelIt has now been found that cycloalkano [1,2-b] indole sulfonamides of the general formula

in welcher
R¹ - für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy oder für Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoff­ atomen steht, oder
- für eine Gruppe von der Formel -SR³, -NR₄R₅ oder -OR₆ steht,
worin
R³ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasser­ stoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Phenyl oder Acetyl bedeuten,
und
R⁶ - Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkylsulfonyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen, Benzyl, Phenyl, Benzylsulfonyl oder Trifluormethyl bedeutet,
oder
R¹ - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexl steht, das gegebenenfalls durch Carboxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Alkylthio mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R² - für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy oder durch Alkyl, Alkoxycarbonyl­ alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴, R⁵ substituiert ist,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
x - für die Zahl 1, 2 oder 3 steht
und
y - für die Zahl 0 oder 1 steht,
gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Salze in Kombination mit Plasminogen-Aktivatoren zur Ver­ wendung als Arzneimittel bei der thrombolytischen Therapie besonders gut geeignet sind.in which
R¹ - represents hydrogen, halogen, trifluoromethyl, carboxy or for alkoxycarbonyl having up to 8 carbon atoms, or
stands for a group of the formula -SR³, -NR₄R₅ or -OR₆,
wherein
R³ means straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms,
R⁴ and R⁵ are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, benzyl, phenyl or acetyl,
and
R⁶ means hydrogen, straight-chain or branched alkyl or alkylsulfonyl having up to 6 carbon atoms, benzyl, phenyl, benzylsulfonyl or trifluoromethyl,
or
R¹ - represents straight-chain or branched alkyl or alkenyl having up to 6 carbon atoms or cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexl, which is optionally substituted by carboxy, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, cyano, alkoxy, alkoxycarbonyl or alkylthio having up to 6 carbon atoms,
R² - stands for phenyl, optionally up to 2 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, hydroxy, carboxy, phenyl, phenoxy, benzyloxy or by alkyl, alkoxycarbonyl alkyl, alkoxy, alkylthio or alkoxycarbonyl, each with up to 6 carbon atoms in the alkyl part or is substituted by a group of the formula -NR⁴, R⁵,
wherein
R⁴ and R⁵ have the meaning given above,
x - stands for the number 1, 2 or 3
and
y - represents the number 0 or 1,
optionally in an isomeric form and their salts in combination with plasminogen activators for use as medicaments in thrombolytic therapy are particularly suitable.

Die erfindungsgemäß verwendeten Cycloalkano[1,2-b]indol- sulfonamide haben mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher in verschiedenen stereochemischen Formen existieren. Sowohl die einzelnen Isomeren als auch deren Mischungen sind für die erfindungsgemäße Kombination geeignet.The cycloalkano [1,2-b] indole sulfonamides have several asymmetric carbon atoms and can therefore come in various stereochemical forms exist. Both the individual isomers as well their mixtures are for the combination according to the invention suitable.

Die erfindungsgemäß verwendeten Cycloalkano[1,2-b]indol- sulfonamide können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen genannt.The cycloalkano [1,2-b] indole sulfonamides can also be in the form of their salts. In general, here are salts with organic or called inorganic bases.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der Cycloalkano[1,2-b]indol- sulfonamide können Metall- oder Ammoniumsalze der erfind­ dungsgemäß verwendeten Stoffe, welche eine freie Carboxylgrupe besitzen, sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylamonoethanol, Arginin oder Ethylendiamin. In the context of the present invention are physiological safe salts preferred. Physiologically harmless salts of cycloalkano [1,2-b] indole sulfonamides can metal or ammonium salts of the invention substances used in accordance with the invention, which are free Own carboxyl group. Are particularly preferred e.g. B. sodium, potassium, magnesium or calcium salts, and ammonium salts derived from ammonia, or organic amines, such as ethylamine, Di- or triethylamine, di- or triethanolamine, Dicyclohexylamine, dimethylamonoethanol, arginine or Ethylenediamine.  

Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R¹ - für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Carboxy, Methoxy, Ethoxy oder Propoxy steht, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl steht,
R² - für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Hydroxy substi­ tuiert ist,
x - für die Zahl 1, 2 oder 3 steht
und
y - für die Zahl 0 oder 1 steht,
gegebenenfalls in einer isomeren Form und ihre Salze in Kombination mit einem Plasminogen-Aktivator zur Verwendung als Arzneimittel bei der thrombolytischen Therapie.Compounds of the general formula (I) in which
R¹ - represents hydrogen, fluorine, chlorine, carboxy, methoxy, ethoxy or propoxy, or
represents methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or tert-butyl,
R² - stands for phenyl, which is optionally up to 2 times the same or different by fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy or hydroxy,
x - stands for the number 1, 2 or 3
and
y - represents the number 0 or 1,
optionally in an isomeric form and their salts in combination with a plasminogen activator for use as a medicament in thrombolytic therapy.

Besonders bevorzugt werden
(+)-3-(4-Fluorphenylsulfamido)-9-(2-carboxyethyl)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol in Kombination mit einem Plasminogen-Aktivator. Be particularly preferred
(+) - 3- (4-Fluorophenylsulfamido) -9- (2-carboxyethyl) -1,2,3,4-tetrahydrocarbazole in combination with a plasminogen activator.

Unter einem Plasminogen-Aktivator versteht man alle pharmazeutisch akzeptablen Verbindungen, die das Plasminogen aktivieren; beispielsweise seien genannt Strep­ tokinase (SK), Urokinase (UK) und Gewebeplasminogen Aktivatoren (tPA) oder acetylierte Plasminogen-Strep­ tokinase-Komplexe, Prourokinase, single chain Urokinase (SCUPA), antikörpergebundene Plasminogen-Aktivatoren und Hybride aus tPA-UK und modulierte tPA-Formen der 3. Generation.A plasminogen activator is understood to mean all of them pharmaceutically acceptable compounds that Activate plasminogen; for example, Strep tokinase (SK), urokinase (UK) and tissue plasminogen Activators (tPA) or acetylated plasminogen strep tokinase complexes, prourokinase, single chain urokinase (SCUPA), antibody-bound plasminogen activators and Hybrid from tPA-UK and modulated tPA forms of 3rd generation.

Der Plasminogen-Aktivator kann synthetisch hergestellt oder isoliert werden, beispielsweise aus Gewebe, aus Zellkulturen, beispielsweise Bowers melanoma-Zellen, rekombinanten Bakterien oder Hefen wie z. B. γ-tPA oder durch Kombination von biologischen und synthetischen Techniken. Ferner können auch Protein tPA-Varianten eingesetzt werden, die sich durch eine oder mehrere Aminosäuren unterscheiden oder ein unterschiedliches Glycosylierungsmuster besitzen.The plasminogen activator can be produced synthetically or isolated, for example from tissue, from cell cultures, for example Bowers melanoma cells, recombinant bacteria or yeasts such as, for. B. γ- tPA or by combining biological and synthetic techniques. Protein tPA variants which differ by one or more amino acids or have a different glycosylation pattern can also be used.

Als Plasminogen-Aktivator werden bevorzugt Streptokinase (SH), Urokinase (UK) sowie tPA erfindungsgemäß ver­ wendet.Streptokinase is preferred as the plasminogen activator (SH), urokinase (UK) and tPA ver according to the invention turns.

Insbesondere bevorzugt ist die Kombination von 3-(4- Fluorphenylsulfonamido)-9-(2-carboxyethyl)-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol mit tPA.The combination of 3- (4- Fluorophenylsulfonamido) -9- (2-carboxyethyl) -1,2,3,4- tetrahydrocarbazole with tPA.

Die erfindungsgemäße Kombination eines Plasminogen- Aktivators mit Cycloalkano-[1,2-indol-sulfonamiden kann aufgrund ihrer speziellen Eigenschaften zur Behandlung von thrombotischen sowie thromboembolischen Gefäßver­ schlüssen eingesetzt werden. Sie ist aus den unten auf­ geführten Gründen besonders vorteilhaft:The combination according to the invention of a plasminogen Activators with cycloalkano- [1,2-indole sulfonamides can  due to their special properties for treatment of thrombotic and thromboembolic vascular ver conclusions can be used. She is up on the below reasons particularly advantageous:

  • a) Fibrin, ein hochmelekulares Protein, entsteht bei der Blutgerinnung durch enzymatische Einwirkung von Thrombin auf Fibrinogen.
    Der Plasmiogen-Aktivator bewirkt durch die Bildung des proteolytischen Enzyms Plasmin den Beginn der Fibrinolyse, d. h. der Auflösung eines Blutgerinnels, weil Plasmin als Endopeptidase Fibrin bzw. Fibrinogen in inaktivere Fibrin- und Fibrinogenspaltprodukte überführt.    a) Fibrin, a high-molecular protein, arises during blood coagulation through the enzymatic action of thrombin on fibrinogen.
    The formation of the proteolytic enzyme plasmin by the plasmiogen activator causes the start of fibrinolysis, ie the dissolution of a blood clot, because plasmin converts fibrin or fibrinogen into inactive fibrin and fibrinogen cleavage products as endopeptidase.
  • b) Thrombozyten haben ihre Hauptfunktion in der Auf­ rechterhaltung der primären Hämostase. Unter Einwirkung von z. B. Thrombin der Kollagen aggregieren und degranulieren sie. Unter Freigabe ihrer Plättchen­ faktoren, die die Blutgerinnung beeinflussen, die Plättchen­ aggregation verstärken und gefäßverengend wirksam sind, bilden sie einen primären Wundverschluß. Unter pathophysiologischen Bedingungen, wie z. B. hyperre­ aktive Zustände und Endothelschädigung, werden Plättchen­ aggregation und Verengung von Gefäßen als Ursache von ischämischen Erkrankungen angesehen. An einem bereits verengten Gefäß kann eine herhöhte TXA₂- Synthese einen totalen Gefäßverschluß verursachen. Dies bewirkt die Bildung von Plättchenaggregaten, Thromben, was wiederum zu einer Verstärkung der Vasokonstriktion führen kann.
    Die Cycloalkano[1,2-b]indol-sulfonamide wirken mit ihrer thrombozytenaggregationshemmenden und Throm­ boxan A₂-antagonistischen Wirkung diesen Vorgängen entgegen.    b) Platelets have their main function in the maintenance of primary hemostasis. Under the influence of z. B. aggregate thrombin of the collagen and degranulate it. By releasing their platelet factors that influence blood clotting, increase platelet aggregation and have a vasoconstricting effect, they form a primary wound closure. Under pathophysiological conditions, such as. B. hyperreactive conditions and endothelial damage, platelet aggregation and narrowing of vessels are considered the cause of ischemic diseases. On an already narrowed vessel, an increased TXA₂ synthesis can cause total vessel occlusion. This causes the formation of platelet aggregates, thrombi, which in turn can lead to an increase in vasoconstriction.
    The cycloalkano [1,2-b] indole-sulfonamides counteract these processes with their platelet aggregation-inhibiting and thromboxane A₂-antagonistic effect.

Die Kombination eines Plasminogen-Aktivators mit den Cycloalkano[1,2-b]indol-sulfonamiden hemmt die Throm­ boxan-Aktivität, verringert signifikant die Dosis des Plasminogen Aktivators sowie die Reperfusionszeit und die Reokklusionrate.The combination of a plasminogen activator with the Cycloalkano [1,2-b] indole-sulfonamides inhibit thrombus boxan activity, significantly reduces the dose of Plasminogen activators as well as the reperfusion time and the reocclusion rate.

Die Cycloalkano[1,2-b]indol-sulfonamide, die Verfahren zu ihrer Herstellung, die Diastereomerentrennung und die Darstellung der einzelnen Enantiomere, sind in der DOS 36 31 824 beschrieben.-The Cycloalkano [1,2-b] indole-sulfonamides, the process for their preparation, the separation of diastereomers and the Representation of the individual enantiomers are in the DOS 36 31 824.

Die erfindungsgemäße Kombination kann sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin angewendet werden.The combination according to the invention can be used both in the Human medicine as well as applied in veterinary medicine will.

Als Indikationsgebiete können Herzinfarkt, Venen­ thrombose, Lungenembolie, Schlaganfall, ischämische Attacken, periphere arterielle Verschlüsse oder andere thrombotisch bedingte Erkrankungen aufgeführt werden.Heart attack, veins can be used as indication areas thrombosis, pulmonary embolism, stroke, ischemic Attacks, peripheral arterial occlusions, or others thrombotic diseases are listed.

Die Wirkung der Kombination aus Plasminogen-Aktivator und den thromboxanantagonistischen Cycloalkano [1,2-b]indol-sulfonamiden wird in einer Steigerung der Rate der Gefäßwiedereröffnung im Vergleich zu der allgemeinen Verabreichung von Plasminogenakti­ vator beobachtet. Außerdem wird eine geringere Dosis an Plasminogenaktivator mit der Kombination benötigt, und die Wiederverschlußrate ist deutlich vermindert.The effect of the combination of plasminogen activator and the thromboxane antagonistic cycloalkano [1,2-b] indole sulfonamides will increase the rate of vascular reopening compared to the general administration of plasminogen stocks vator is watching. It will also be less  Dose of plasminogen activator with the combination needed, and the reclosure rate is clear reduced.

Im narkotisierten Hund wird nach Brustöffnung im 4. Rippenzwischenraum das Herz exponiert. Der proxio­ male Anteil des Ramus circumflexus (LCX) der linken Koronararterie wird freipräpariert und mit einem elektromagnetischen Flußmeßkopf versehen. Der LCX- Koronarfluß wird mit einem Statham SP 2202-Flußmeß­ gerät bestimmt. In die LCX wird distal des Flußmeß­ kopfes in Stromrichtung eine verzinkte Kupferdraht­ elektrode eingestochen. Eine Plattenelektrode aus Platin wird subkutan in die Brustwand eingepflanzt, um während der späteren elektrischen Stimulation den Stromkreis zu schließen.In the anesthetized dog after breast opening in the 4. Rib space exposes the heart. The proxio Male portion of the left circumflex ramus (LCX) Coronary artery is dissected and with a electromagnetic flow measuring head. The LCX Coronary flow is measured using a Statham SP 2202 flow meter device determined. The LCX is distal to the flow measurement a galvanized copper wire upstream electrode inserted. A plate electrode Platinum is implanted subcutaneously in the chest wall, to keep the Close circuit.

Nach 30 Minuten Stabilisierung wird die LCX-Elektrode mit einem Gleichstrom der Stromstärke 150 µA stimuliert. Die elektrische Stimulation der LCX Arterie wird solange forgesetzt bis der LCX-Koronarfluß auf 0 ml/min abge­ fallen ist. Nach 10 Minuten Nullfluß werden die Tiere randomisiert in 2 Gruppen eingeteilt. Gruppe I erhält eine Dauerinfusion von 300 µg/min tPA i. v. bis zur Wiedereröffnung des thrombotisch verschlossenen Gefäßes. Tiere der Gruppe II erhalten gleichzeitig zur Infusion mit 300 µg/min tPA eine intravenöse Injektion einer Prüfsubstanz. Auch hier wird tPA bis zur Gefäßeröffnung infundiert. Mit Wiederherstellung des Ausgangskoronar­ flusses vor Beginn der elektrischen Stimulation wird die tPA-Infusion abgebrochen, die Stromzufuhr zur LCX-Arterie bleibt aber erhalten. Der Versuch wird zur Messung der Wiederverschlußzeit maximal 4 Stunden fortgesetzt. After 30 minutes of stabilization, the LCX electrode stimulated with a direct current of 150 µA. The electrical stimulation of the LCX artery continues continued until the LCX coronary flow decreased to 0 ml / min is falling. After 10 minutes of zero flow, the animals become randomly divided into 2 groups. Group I receives a continuous infusion of 300 µg / min tPA i. v. to Reopening of the thrombotically closed vessel. Group II animals are given simultaneously for infusion an intravenous injection of 300 µg / min tPA Test substance. Here too, tPA is used until the vessel opens infused. With restoration of the original coronary before electrical stimulation begins, the tPA infusion stopped, power to the LCX artery but remains. The experiment becomes a measurement the reclosure time continued for a maximum of 4 hours.  

Koronar-Thrombose (Hund): Thrombolytische Therapie Coronary thrombosis (dog): thrombolytic therapy

Ergebnisse Results

Die neue Kombination kann in an sich bekannter Weise unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel in die üblichen parenteralen Formulierungen überführt werden, wie beispielsweise Lyophilisate und Lösungen. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Kombination jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-%, bevorzugt von 5 bis 70 Gew.-% vorliegen, die ausreichend ist, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.The new combination can be done in a manner known per se using inert non-toxic, pharmaceutical suitable carriers or solvents in the usual parenteral formulations are transferred, such as for example lyophilisates and solutions. Here should the therapeutically effective combination in each case Concentration from about 0.5 to 90 wt .-%, preferably from 5 to 70 wt .-%, which is sufficient to the to achieve the specified dosage range.

Die effektive Dosis für die Cycloalkano[1,2-b]indol- sulfonamide liegt bei 0,01-10 mg/kg, bevorzugt bei 0,1-1 mg/kg.The effective dose for the cycloalkano [1,2-b] indole sulfonamide is 0.01-10 mg / kg, preferably 0.1-1 mg / kg.

Die vorteilhafte Dosis für tPA liegt bei: 80-150 mg i. v. über 1-3 h.
Streptokinase z. B. 1,5 Millionen Einheiten in 60 Minuten bei systemischer Anwendung und zusätzlich 2000-4000 IE/min über 30-90 Minuten als Erhaltungsdosis. Urokinase z. B. initial 600 000 IE in 10-20 Minuten i. v. gefolgt von einer Erhaltungsdosis mit 100 000- 150 000 IE/h.The advantageous dose for tPA is: 80-150 mg iv over 1-3 h.
Streptokinase e.g. B. 1.5 million units in 60 minutes with systemic application and an additional 2000-4000 IU / min over 30-90 minutes as a maintenance dose. Urokinase e.g. B. initially 600,000 IU in 10-20 minutes iv followed by a maintenance dose of 100,000-150,000 IU / h.

Das Verhältnis von Cycloalkano[1,2-b]indol-sulfoamiden zu Plasminogen-Aktivatoren ist breit variierbar.The ratio of cycloalkano [1,2-b] indole sulfoamides to plasminogen activators can be varied widely.

Das Verhältnis an Cycloalkano[1,2-b]indol-sulfonamiden zu Plasminogen-Aktivatoren ist bevorzugt 1 : 10 bis 1 : 100. The ratio of cycloalkano [1,2-b] indole sulfonamides to plasminogen activators is preferably 1:10 to 1: 100.  

Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.However, it can be advantageous if necessary deviate amounts mentioned, depending on body weight or type of application route, individual behavior towards the drug, the type of its formulation and the time or Interval at which the administration takes place. So can in some cases it will be sufficient with less than the abovementioned minimum quantity, while in in other cases, the upper limit mentioned is exceeded must become. In the case of application of larger quantities it may be advisable to do this in several separate doses spread over the day.

Claims (7)

1. Pharmazeutisches Kombinationspräparat, enthaltend als Komponente A mindestens ein Cycloalkano [1,2-b]indol-sulfonamid der Formel (I) in welcher
R¹ - für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy oder für Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, oder
- für eine Gruppe der Formel -SR³, -NR⁴R⁵ oder -OR⁶ steht,
worin
R³ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen, Benzyl, Phenyl oder Acetyl bedeuten,
und
R⁶ - Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkylsulfonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Phenyl, Benzylsulfonyl oder Trifluormethyl bedeutet,
oder
R¹ - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, das gegebenenfalls durch Carboxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Alkylthio mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R² - für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy oder durch Alkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen mit Alkylteil oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴, R⁵ substituiert ist,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
x - für die Zahl 1, 2 oder 3 steht
und
y - für die Zahl 0 oder 1 steht,
gegebenenfalls in einer isomeren Form und ihre Salze
und als Komponente B einen Plasminogen-Aktivator aus der Gruppe Urokinase, Steptokinase tPA oder tPA-Variationen.1. Pharmaceutical combination preparation containing, as component A, at least one cycloalkano [1,2-b] indole sulfonamide of the formula (I) in which
R¹ - represents hydrogen, halogen, trifluoromethyl, carboxy or alkoxycarbonyl having up to 8 carbon atoms, or
stands for a group of the formula -SR³, -NR⁴R⁵ or -OR⁶,
wherein
R³ means straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms,
R⁴ and R⁵ are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, benzyl, phenyl or acetyl,
and
R⁶ is hydrogen, straight-chain or branched alkyl or alkylsulfonyl having up to 6 carbon atoms, benzyl, phenyl, benzylsulfonyl or trifluoromethyl,
or
R¹ - represents straight-chain or branched alkyl or alkenyl having up to 6 carbon atoms or cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, which is optionally substituted by carboxy, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, alkoxy, alkoxycarbonyl or alkylthio having up to 6 carbon atoms,
R² - stands for phenyl, optionally up to 2 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, hydroxy, carboxy, phenyl, phenoxy, benzyloxy or by alkyl, alkoxycarbonylalkyl, alkoxy, alkylthio or alkoxycarbonyl, each with up to 6 Carbon atoms with alkyl part or substituted by a group of the formula -NR⁴, R⁵,
wherein
R⁴ and R⁵ have the meaning given above,
x - stands for the number 1, 2 or 3
and
y - represents the number 0 or 1,
optionally in an isomeric form and their salts
and as component B a plasminogen activator from the group urokinase, steptokinase tPA or tPA variations. 2. Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Komponente A mindestens ein Cycloalkano[1,2-b]-indol-sulfonamid der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
R¹ - für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Carboxy, Methoxy, Ethoxy oder Propoxy steht, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl steht,
R²3 - für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Hydroxy substituiert ist,
x - für die Zahl 1, 2 oder 3 steht
und
y - für die Zahl 0 oder 1 steht,
gegebenenfalls in einer isomeren Form und ihre Salze enthält.2. Combination preparation according to claim 1, characterized in that it contains as component A at least one cycloalkano [1,2-b] -indole-sulfonamide of the formula (I) according to claim 1, in which
R¹ - represents hydrogen, fluorine, chlorine, carboxy, methoxy, ethoxy or propoxy, or
represents methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or tert-butyl,
R²3 - stands for phenyl, which is optionally substituted up to twice the same or different by fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy or hydroxy,
x - stands for the number 1, 2 or 3
and
y - represents the number 0 or 1,
optionally in an isomeric form and containing their salts. 3. Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Komponente A (+)- oder (-)-3-(4-Fluorphenylsulfonamido)-9-(2-carboxy­ ethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol enthält.3. Combination preparation according to claim 1, characterized characterized in that it is as component A (+) - or (-) - 3- (4-Fluorophenylsulfonamido) -9- (2-carboxy ethyl) contains -1,2,3,4-tetrahydrocarbazole. 4. Kombinationspräparat nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es als Komponente B tPA oder tPA-Varianten enthält.4. Combination preparation according to claims 1 to 3, characterized in that it is used as component B Contains tPA or tPA variants. 5. Kombinationspräparat nach Ansprüchen 1 bis 4 in parenteraler Applikationsform.5. Combination preparation according to claims 1 to 4 in parenteral application form. 6. Kombinationspräparat nach Ansprüchen 1 bis 5, enthaltend 1 Gew.-Teil der Komponente A und 10 bis 100 Teile Komponente B sowie für parenterale Applikationsformen übliche Trägerstoffe und Lösungsmittel.6. Combination preparation according to claims 1 to 5, containing 1 part by weight of component A and 10 to 100 parts of component B as well as for parenteral Application forms usual carriers and Solvent. 7. Verfahren zur Herstellung eine Kombinations­ präparates nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Komponente A zusammen mit Komponente B, gegebenenfalls mit den üblichen Hilfsstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.7. Method of making a combination preparations according to claim 1, characterized in that component A together with component B, optionally in with the usual auxiliaries transferred a suitable form of application.
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