DE3876788T2 - Erzeugnis, enthaltend als wirkstoffe: a) ein peptid mit einer wirkung von der art des gamma-hu-interferons b) hydroxyharnstoff. - Google Patents
Erzeugnis, enthaltend als wirkstoffe: a) ein peptid mit einer wirkung von der art des gamma-hu-interferons b) hydroxyharnstoff.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft ein Produkt, das als aktive Wirkstoffe enthält:
- a) ein Polypeptid mit einer Aktivität vom Typ derjenigen des menschlichen gamma-Interferons,
- b) Hydroxyharnstoff.
- Hydroxyharnstoff ist ein Antimetabolit, der bei der Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie verwendet wird, der wirkt, indem die Ribonukleotiddiphospho-Reduktase inhibiert und die Zellen in der Phase G&sub1;/S blockiert werden (Cancer Res. 28, 1559 (1968); J. Biol. Chem. 254, 253 (1979).
- Andererseits besitzt menschliches gamma-Interferon Differenzierungseigenschaften, nämlich daß es die promyelocytaren Zellen auf einen Differenzierungsweg zu den Monocyten und Makrophagen lenkt und nicht zu den Polynuklearen.
- Arbeiten haben das mögliche Interesse dieser Substanz bei der Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie nahegelegt (Leukemia, 1, Nr. 1 (Januar) 1987, 52-57).
- Zahlreiche cytostatische Produkte anders als der Hydroxyharnstoff wurden dem menschlichen gamma-Interferon-Rekombinanten assoziiert, um den Antiproliferationseffekt dieser Assoziationen auf die ursprünglichen nicht-leukämischen, jedoch von anderen Krebsarten stammenden Zellinien zu messen.
- Die mit solchen Assoziationen erhaltenen Ergebnisse sind sehr unterschiedlich. Tatsächlich beobachtet man eine Zellinhibition entweder oberhalb oder unterhalb derjenigen, die mit jedem der untersuchten Produkte getrennt beobachtet wird. Beispielsweise ist die kombinierte Antiproliferationswirkung des gamma-Interferons und des 5-Fluoruracils oder des Methotrexats auf verschiedenen Zellinien, die von verschiedenen Krebsarten stammen, untersucht worden (Int. - J. Cancer, 15. Oktober 1984, Bd. 34, 495-500).
- Man kann auch die Assoziation Difluormethylornithin - gamma- Interferon nennen, deren Wirkung auf Zellinien gemessen wurde, die von Melanomen oder Brustkrebs stammen (J. Biol. Response Mod., August 1985, Bd. 4, 391-395).
- Untersuchungen an Zellinien leukämischen Ursprungs, insbesondere an leukämischen promyelocytären Typ HL60-Zellen betreffen das gamma-Interferon kombiniert im Kulturmedium mit anderen Substanzen, für die Differenzierungseigenschaften ebenfalls beschrieben sind, nämlich daß sie die promyelocytären Zellen auf einen Differenzierungsweg in Richtung der reiferen Granulocyten oder Monocyten dieser Linie lenken.
- Diese verschiedenen Substanzen sind beispielsweise Retinoesäure (Blood, Bd. 69, Nr. 2, Februar 1987, 501-507) oder das 1,25- Dihydroxy-Vitamin D3 (Exp. Hematol. Nr. 14, 1986, 998-1005).
- Ebenso wurde der "Tumor-Nekrosefaktor" oder TNF ebenfalls mit gamma-Interferon assoziiert (J. Exp. Med., Bd. 64, Oktober 1986, 1206-1225).
- Diese Studien zeigen eine Kooperation sogar eine Synergie zwischen dem Differenzierungseffekt des gamma-Interferons und demjenigen dieser verschiedenen Substanzen.
- Indessen kann keine dieser beschriebenen Assoziationen verglichen werden mit der Assoziation bzw. Zusammenfügung bzw. Verband der vorliegenden Anmeldung, da der Hydroxyharnstoff in keinem Fall ein Zelldifferenzierungsmittel ist, jedoch lediglich ein cytostatisches oder sogar cytotoxisches Mittel.
- Im übrigen ist, da der Hydroxyharnstoff ein Antimetabolit ist, der bei der Synthese von DNA eine Rolle spielt, das vorhersehbare Ergebnis der Wirkung der Assoziation der Erfindung auf die verschiedenen leukämischen Zellinien eine Unwirksamkeit des gamma-Interferons.
- Nun ist gegen jede Erwartung das sichtbare Ergebnis auf verschiedene Differenzierungskriterien der Tumorzellen vom Typ promyelocytär HL60 niemals diese erwartete Wirkungsabwesenheit.
- Tatsächlich zeigen die erhaltenen Resultate im Gegenteil, daß der Hydroxyharnstoff die Wirkung des gamma-Interferons auf die verschiedenen Differenzierungskriterien begünstigt. Diese Kriterien sind das Auf treten von Rezeptoren Fc auf die differenzierten Zellen und die Fähigkeit dieser Zellen, Superoxidionen zu produzieren (NBT-Test) und nicht spezifische Esterasen zu synthetisieren.
- Das Auftreten von Histokompatibilitäts-Antigenen der Klasse II ist ebenfalls ein beibehaltenes Kriterium.
- Außerdem wird gerade ein additiver und sogar synergistischer Effekt ganz klar aufgezeigt, besonders wenn das Auftreten des Rezeptors Fc und die Erhöhung der Expression der Antigene der Klasse II (HLA-DR) gemessen werden.
- Im übrigen wird der sehr wichtige Effekt des Hydroxyharnstoffs beim Stillstand bzw. Einstellen des Zellwachstums in keiner Weise durch die Anwesenheit von gamma-Interferon modifiziert und es wird keine Erhöhung der Toxizität beobachtet.
- Alle diese Untersuchungen, die an promyelocytären (HL60) Leukämiezellen durchgeführt wurden, sind vollkommen repräsentativ für den Zustand der Nicht-Differenzierung der Zellen bei der chronischen myeloischen Leukämie.
- Die Eigenschaften der Assoziation Hydroxyharnstoff - menschliches gamma-Interferon, welche durch die sehr günstigen weiter unten im experimentellen Teil für dieses Modell gegeben sind, machen diese Assoziation geeignet zur Verwendung bei der Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie.
- Die Erfindung betrifft daher das Produkt, das als aktive Wirkstoffe umfaßt:
- a) ein Polypeptid mit einer Aktivität vom Typ derjenigen des menschlichen gamma-Interferons,
- b) Hydroxyharnstoff,
- als Kombinationsprodukt für eine gleichzeitige, getrennte oder zeitlich verteilte Anwendung bei einer Behandlungsmethode der chronischen myeloischen Leukämie und verwandter Syndrome.
- Das Polypeptid mit einer Aktivität des menschlichen gamma- Interferons ist insbesondere dasjenige mit 143 Aminosäuren entsprechend dem natürlichen oder durch genetische Rekombination erhaltenen gamma-Interferon, wobei letzteres ein Methionin von der N-terminalen Seite hat.
- Diese Struktur ist in Rinderknecht et al., Journal of Biological Chemistry, Bd. 259, Nr. 11, 1984, 6790-6797, beschrieben.
- Die Erfindung umfaßt alle Assoziationen bzw. Vereinigungen, die Polypeptide enthaltend deren Aminosäuresequenz von derjenigen des natürlichen menschlichen gamma-Interferons mit 143 Aminosäuren durch Suppression, Ersatz oder Addition einer oder mehrerer Aminosäuren stammt.
- Die der chronischen myeloischen Leukämie verwandten Syndrome sind beispielsweise myeloische Splenomegalie, essentielle Thrombocytämie, und die myelodysplasischen Syndrome.
- Die Erfindung betrifft insbesondere das Produkt, das als aktive Wirkstoffe enthält:
- a) ein Polypeptid mit einer Aktivität vom Typ derjenigen des menschlichen gamma-Interferons,
- b) Hydroxyharnstoff,
- als Kombinationsprodukt für eine gleichzeitige, getrennte oder zeitlich verteilte Verwendung bei einer Behandlungsmethode der myeloischen Splenomegalie.
- Die Erfindung betrifft insbesondere das Kombinationsprodukt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es menschliches gamma- Interferon enthält, das durch genetische Rekombination erhalten wurde, mit einer Sequenz, die identisch derjenigen des natürlichen gamma-Interferons ist. Dieses Interferon wird im folgenden rHu-IFN-g bezeichnet.
- Die Erfindung betrifft insbesondere das Kombinationsprodukt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das menschliche gamma- Interferon, erhalten durch genetische Rekombination mit einer Sequenz, die identisch derjenigen des natürlichen gamma-Interferons ist, in einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten ist, die zur parenteralen Verabreichung bestimmt ist und daß der Hydroxyharnstoff in einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten ist, die zur Verabreichung auf oralem Wege bestimmt ist.
- Die Erfindung hat insbesondere zum Gegenstand das Kombinationsprodukt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das menschliche gamma-Interferon erhalten durch genetische Rekombination, mit einer Sequenz, identisch derjenigen des natürlichen gamma-Interferons, in einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten ist, die dazu bestimmt ist, intravenös oder subkutan verabreicht zu werden, vorzugsweise in einer Dosis von 10 bis 50 x 10&sup6; Einheiten pro Tag oder dreimal pro Woche auf intravenösem oder subkutanem Wege, und daß der Hydroxyharnstoff in einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten ist, die dazu bestimmt ist, auf oralem Wege verabreicht zu werden, vorzugsweise in einer Dosis von 30 bis 60 mg/kg pro 24 Stunden.
- Der Hydroxyharnstoff und das rekombinante menschliche gamma- Interferon können entweder gleichzeitig oder getrennt auf verschiedenen Wegen oder zeitlich verteilt, beispielsweise am gleichen Tag oder in einem Intervall, der von einigen Tagen bis zu einigen Wochen, sogar einigen Monaten geht, verabreicht werden. In diesem letzteren Fall kann man unter den zahlreichen therapeutischen Schemata, die in Aussicht genommen werden können, wählen die Behandlung nur mit Hydroxyharnstoff in einer Dosis von 30 bis 60 mg/kg je Tag auf oralem Wege zu beginnen und dann diese Posologie bis zu einer Dosis von 15 bis 30 mg/kg je Tag vermindern und anschließend eine Injektion von menschlichem rekombinanten gamma-Interferon von 20 x 10&sup6; Einheiten je Tag während mehrerer Wochen oder mehrerer Monate anschließen.
- Die Hydroxyharnstoff-Dosis kann in Abhängigkeit von der Blutformulierung und insbesondere der Leucocytose vermindert werden.
- Die Erfindung betrifft ganz besonders das Kombinationsprodukt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die rHu-IFN-g und der Hydroxyharnstoff in pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten sind, die dazu bestimmt sind, gleichzeitig verabreicht zu werden.
- In diesem Fall variieren die für die beiden Produkte der Assoziation verwendeten Dosierungen in Abhängigkeit von dem Zustand des Kranken.
- Sie betragen 15 bis 30 mg/kg je Tag für den Hydroxyharnstoff auf oralem Wege und 20 × 10&sup6; Einheiten je Tag von rHu-IFN-g auf subkutanem oder intravenösem Wege.
- Im übrigen betrifft die Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Kits, enthaltend
- - eine injizierbare Lösung, welche eine aktive Menge von rHu-IFN-g enthält,
- - eine Tablette, enthaltend eine aktive Hydroxyharnstoffmenge.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch zu beschränken.
- Untersuchung betreffend die Differenzierung von promyelocytären HL60-Tumorzellen durch menschliches gamma-Interferon, erhalten durch genetische Rekombination, mit einer Sequenz, identisch mit derjenigen des natürlichen gamma-Interferons (rHu-IFN-g), assoziiert mit Hydroxyharnstoff
- Die Zellen werden zur Züchtung gebracht in RPMI 1640-Milieu (Seromed, BIOPRO), angereichert mit 10 % fötalem Kalbserum (Irvine Scientific, Cliniscience), HEPES-Puffer und Glutamin, sowie Antibiotika (Penicillin/Streptomycin und Gentamycin). Die Zellen werden nach Zählung (Lebensfähigkeitszählung mittels Trypan-Blau) zu 5 x 10&sup5; Zellen/ml in Gegenwart von verschiedenen Mengen rHu-IFN-g und Hydroxyharnstoff, die gleichzeitig dem Kulturmilieu zugesetzt wurden, zur Züchtung gebracht.
- Am Ende von 3 bis 5 Tagen Stimulation werden die Zellen gezählt und unter dem Mikroskop beobachtet, um ihren Differenzierungszustand vom morphologischen Gesichtspunkt aus zu prüfen. Gleichzeitig wurden verschiedene Untersuchungen durchgeführt, um die Differenzierung der Zellen auf funktioneller Ebene kennenzulernen.
- Vier Kriterien wurden festgehalten:
- - Auftreten von Histokompatibilitäts-Antigenen der Klasse II (HLA-DR);
- - Auftreten der Rezeptoren Fc;
- - Fähigkeit zur Produktion von Superoxidionen (Nitroblautetrazolium-Test: NBT);
- - Fähigkeit zum Synthetisieren von nicht spezifischen Esterasen.
- Es wurde eine Radioimmunoassay-Technik mit einem monoklonalen Antikörper angewandt (Becton Dickinson, Ref. 7360), inkubiert auf 1/80 mit 10&sup6; stimulierten Zellen während 1 Stunde bei 4 ºC. Die Erkennung der Fixierung erfolgt mit einem Antikörper des mit Jod¹²&sup5; markierten Maus-anti-Ig.
- Man mißt die Membranexpression der Antigene der Klasse II, ausgedrückt durch das Haupthistokompatibilitätssystem.
- Das Ergebnis wird ausgedrückt als Prozent-Erhöhung der positiven Zellen.
- Die Rezeptoren für den Fc-Teil der Immunoglobuline wurden durch den Rosetten-Test aufgezeigt unter Verwendung der roten Blutkörperchen vom Schaf, bedeckt mit Immunoglobulinen (Rosetten E. A.) entsprechend der Methode abgeleitet von derjenigen, die im Detail beschrieben ist in Parant M., Vinit M.A., Damais C., Riveau G. und Chedid L., Exp. Hematol., 13, 1985, 221. Man mißt den Prozentsatz Zellen, welche die Fc-Rezeptoren aufweisen.
- Die verwendete Technik ist abgeleitet von derjenigen die beschrieben ist in Pick E., Charon J. und Mizel D., J. Reticuloendoth. Soc. , 30, 1981 , 581.
- Die stimulierten oder nicht stimulierten Zellen werden während 30 Minuten mit 4-beta-Phorbol-12-myristat-13-acetat (Sigma) zu 200 nM und NBT in einer Verdünnung von 1 mg/ml bebrütet. Der Prozentsatz an positiven Zellen wird nach Ausbreitung der Zellen auf dem Objektträger mittels einer Cytozentrifuge ausgewertet. Man mißt einen Prozentsatz positiver Zellen, deren Cytoplasma mit blauem Niederschlag von NBT reduziert in Form von Formazan gefüllt ist.
- Die verwendete Technik ist abgeleitet von derjenigen, die in Li C.Y., Lam K.W. und Yam L.T., J. Histochem. Cytochem., 21, 1973, 1, beschrieben ist.
- Man verwendet ein Kit Sigma mit alpha-Naphthylacetat als Substrat auf den differenzierten Zellen nach Ausbreiten auf einem Objektträger, was mittels einer Cytozentrifuge erfolgt. Man mißt einen Prozentsatz positiver Zellen, deren Cytoplasma schwarz erscheint.
- Die Fig. I zeigt den Effekt von 1000 Einheiten rHu-IFN-g/ml assoziiert mit 15um Hydroxyharnstoff auf das Wachstum der HL60- Zellen.
- Die Dosis von 150 um wird gewählt, weil diese Dosis diejenige ist, welche eine ausreichende Inhibierung des Wachstums der HL60-Zellen sichert, ohne toxisch zu sein.
- Die Fig. I zeigt, daß IFN-g keinesfalls die eigentliche Wirkung des Hydroxyharnstoffs auf den Stillstand des Zellwachstums modifiziert.
- Die Fig. II, III, IV und V zeigen die Wirkung der Assoziation auf die verschiedenen Differenzierungskriterien.
- Diese Wirkung ist immer mindestens gleich derjenigen, die mit rHu-IFN-g oder Hydroxyharnstoff jeweils allein zugegeben in dem Kulturmedium erhalten wird.
- Im übrigen konnte ein additiver und sogar synergistischer Effekt aufgezeigt werden.
Claims (8)
1. Produkt, enthaltend als Wirkstoffe:
a) ein Polypeptid mit einer Aktivität vom Typ derjenigen
des menschlichen gamma-Interferons,
b) Hydroxyharnstoff,
als synergistisches Kombinationsprodukt zur gleichzeitigen,
getrennten oder zeitlich aufgeteilten Anwendung bei einer
Methode zur Behandlurig der chronische myeloischen Leukämie
und verwandter Sydrome.
2. Produkt, enthaltend als Wirkstoffe:
a) ein Polypeptid mit einer Aktivität vom Typ derjenigen
des menschlichen gamma-Interferons,
b) Hydroxyharnstoff
als synergistisches Kombinationsprodukt für die
gleichzeitige, getrennte oder zeitlich aufgeteilte Anwendung bei
einer Methode zur Behandlung der myeloischen Splenomegalie.
3. Produkt gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß es menschliches gamma-Interferon enthält, das durch
genetische Rekombination erhalten wurde, mit einer Sequenz,
die identisch derjenigen des natürlichen gamma-Interferons
(= rHu-IFN-g) ist.
4. Produkt gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß das menschliche gamma-Interferon, das durch
genetische Rekombination erhalten wurde, mit einer Sequenz
identisch derjenigen des natürlichen gamma-Interferons, in
einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten ist, die
zur parenteralen Verabreichung bestimmt ist, und daß der
Hydroxyharnstoff in einer pharmazeutischen Zusammensetzung
enthalten ist, die zur oralen Verabreichung bestimmt ist.
5. Produkt gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß das menschliche gamma-Interferon, das durch
genetische Rekombination erhalten wurde, mit einer Sequenz, die
identisch derjenigen des natürlichen Interferons ist, in
einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten ist, die
zur intravenösen oder subkutanen Verabreichung bestimmt
ist, vorzugsweise in einer Dosis von 10 bis 50 x 10&sup6;
Einheiten pro Tag oder dreimal pro Woche, durch intravenöse
oder subkutane Verabreichung.
6. Produkt gemäß den Ansprüchen 1, 2 und 5, dadurch
gekennzeichnet, daß der Hydroxyharnstoff auf oralem Wege
vorzugsweise in einer Dosis von 30 bis 60 mg/kg pro 24 Stunden
verabreicht wird.
7. Produkt gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß das menschliche gamma-Interferon, erhalten durch
genetische Rekombination, mit einer Sequenz, die identisch
derjenigen des natürlichen gamma-Interferons ist, Und der
Hydroxyharnstoff in pharmazeutischen Zusammensetzungen
enthalten sind, die gleichzeitig verabreicht werden.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Kits,
enthaltend
- eine injizierbare Lösung, enthaltend eine
aktive Menge menschliches gamma-Interferon, das durch
genetische Rekombination erhalten wurde, mit einer
Sequenz, die identisch mit derjenigen des natürlichen
gamma-Interferons ist,
- eine Tablette, die eine aktive Menge an Hydroxyharnstoff
enthält.
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