DE3842055A1

DE3842055A1 - Derivatives of heteroaryl hydroxamic acids, their use for the control of endoparasites and process for their preparation

Info

Publication number: DE3842055A1
Application number: DE19883842055
Authority: DE
Inventors: Nikolaus Dr Mueller; Peter Dr Andrews; Achim Dr Dr Harder
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1988-07-02
Filing date: 1988-12-14
Publication date: 1990-01-04

Abstract

The present invention relates to derivatives of heteroaryl hydroxamic acids of the formula (I) <IMAGE> in which Het is furyl, thienyl or pyridyl, R<1> is hydrogen, halogen, CN, NO2, or alkyl or alkoxy, which are optionally substituted by halogen, R<2> is alkyl, alkenyl or alkynyl, which are optionally substituted, R<3> is alkyl, alkenyl or alkynyl, which are optionally substituted with the proviso that at least one of the radicals R<2> or R<3> is optionally substituted alkenyl or alkynyl, their preparation and their use for the control of endoparasites.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von Heteroarylhydroxamsäuren, ihre Verwendung zur Bekämpfung von Endoparasiten und Verfahren zu ihrer Herstellung.The present invention relates to novel derivatives of Heteroarylhydroxamic acids, their use for control of endoparasites and process for their preparation.

Alkyl- und Phenylcarbonyl-substituierte Hydroxylamine und ihre anthelmintische Wirkung sind bereits bekannt (EP-OS 1 03 895). Ihre Wirkung reicht jedoch nicht in allen Fällen aus.Alkyl- and phenylcarbonyl-substituted hydroxylamines and their anthelmintic effects are already known (EP-OS 1 03 895). However, their effect is not enough all cases.

Die vorliegende Erfindung betrifft:The present invention relates to:

1. New Heteroarylhydroxamsäuren of formula I. in which
Het is furyl, thienyl, pyridyl
R¹ is hydrogen, halogen, CN, NO₂, alkyl, alkoxy, which are optionally substituted by halogen
R² is alkyl, alkenyl, alkynyl, which are optionally substituted,
R³ is alkyl, alkenyl, alkynyl, which are optionally substituted
with the proviso that at least one of R² or R³ is optionally substituted alkenyl or alkynyl,
and their salts with acids.
2. A process for the preparation of heteroaryl hydroxamic acids of the formula I. in which
Het is furyl, thienyl, pyridyl
R¹ is hydrogen, halogen, CN, NO₂, alkyl, alkoxy, which are optionally substituted by halogen
R² is alkyl, alkenyl, alkynyl, which are optionally substituted,
R³ is alkyl, alkenyl, alkynyl, which are optionally substituted
with the proviso that at least one of R² or R³ is optionally substituted alkenyl or alkynyl,
characterized in that

a) hydroxylamine derivatives of the formula II, in which
Het, R¹ and R² are as defined above,
with compounds of the formula III, R³-Z (III) in which
R³ has the meaning given above and
Z is halogen or p-tolylsulfonyl,
in the presence of bases, or

b) heteroarylcarboxylic acid derivatives of the formula IV, in which
Het and R¹ have the abovementioned meaning and
Y is halogen,
with hydroxylamine derivatives of the formula V or their salts with acids, in which
R 2 and R 3 have the abovementioned meaning,
in the presence of bases, or

c) hydroxylamine derivatives of the formula VI, in which
Het, R¹ and R³ have the abovementioned meaning,
with compounds of the formula VII, R²-Z (VII) in which
Z and R 2 are as defined above,
in the presence of bases, or

d) in the event that R² and R³ have the same meaning heteroarylhydroxamic acids in which
R¹ and Het have the meaning given above,
with compounds of the formula III, R³-Z (III) in which
R³ is alkenyl or alkynyl which are optionally substituted,
in the presence of bases.

Die Verbindungen der Formel I sowie deren Salze mit Säuren eignen sich hervorragend zur Bekämpfung von Endoparasiten, besonders auf dem Gebiet der Veterinär medizin. Daneben lassen sie sich auch als Insektizide, Fungizide und Herbizide auf den Gebieten der Land- und Forstwirtschaft sowie Haushalt, Hygiene, Vorrats- und Materialschutz einsetzen.The compounds of the formula I and their salts with Acids are ideal for combating Endoparasites, especially in the veterinary field medicine. In addition, they can also be used as insecticides, Fungicides and herbicides in the field of agricultural and Forestry and household, hygiene, supply and Use material protection.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in welcherPreference is given to compounds of the formula I, in which

Het für Thienyl, Furyl oder Pyridyl steht,
R¹ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, CN, NO₂, C_1-8- Alkyl, Halogenalkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Fluor stehen, wie Trifluor methyl, Fluor-, Chlorethyl;
R² für C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl steht, die gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere Chlor, Fluor, Brom, substituiert sein können,
R³ für C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl steht, die gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere Chlor, Fluor, Brom oder gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein können. Als gegebenenfalls substituierte Arylreste kommen insbesondere Phenyl oder Naphthyl in Frage, die durch einen oder mehrere der folgenden Substituenten substituiert sein können: Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl und n-, i-, s- und t-Butyl; Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propyloxy und n-, i-, s- und t-Butyloxy; Alkylthio mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Ethylthio, n- und i-Propylthio und n-, i-, s- und t-Butylthio; Halogenalkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Fluor stehen, wie Trifluormethyl, Fluor-, Chlorethyl; Halogenalkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom, insbesondere Fluor stehen wie Trifluormethoxy; Halogenalkylthio mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom, insbesondere Fluor stehen, wie Trifluormethylthio; im Falle von Phenyl, für Alkylendioxy mit vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoff atomen wie Methylendioxy oder Ethylendioxy; im Falle von Phenyl für halogensubstituiertes Alkylen dioxy mit vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoff atomen und vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 2 bis 3 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome vorzugsweise Fluor oder Chlor, insbesondere Fluor stehen, wie Difluormethylendioxy, Trifluorethylendioxy, Tetra fluorethylendioxy. Weitere Substituenten sind Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Chlor und Brom; Cyano; Nitro; Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, wie Dimethyl amino, Diethylamino, Methyl-n-butylamino; Alkyl carbonyl mit vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatomen; Carbalkoxy mit vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wie Carbomethoxy und Carboethoxy; Alkylsulfonyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl; Arylsulfonyl mit vorzugsweise 6 oder 10 Arylkohlenstoffatomen, wie Phenylsulfonyl; Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Naphthoxy, Phenylthio, Naphthylthio, die ihrerseits wieder substituiert sein können,
mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R² oder R³ für gegebenenfalls substituiertes Alkenyl oder Alkinyl steht.Het is thienyl, furyl or pyridyl,
R¹ is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, CN, NO₂, C _1-8 alkyl, haloalkyl having preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms and preferably 1 to 5, in particular 1 to 3 halogen atoms, wherein the halogen atoms are the same or are different and are halogen atoms, preferably fluorine, chlorine or bromine, in particular fluorine, such as trifluoro methyl, fluoro, chloroethyl;
R² is C _1-6 -alkyl, C _2-6 -alkenyl, C _2-6 -alkynyl, which may optionally be substituted by halogen, in particular chlorine, fluorine, bromine,
R³ is C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, which may optionally be substituted by halogen, in particular chlorine, fluorine, bromine or optionally substituted aryl. Particularly suitable substituted aryl radicals are phenyl or naphthyl, which may be substituted by one or more of the following substituents: alkyl having preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n- and i-propyl and n -, i-, s- and t-butyl; Alkoxy having preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n- and i-propyloxy and n-, i-, s- and t-butyloxy; Alkylthio having preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms, such as methylthio, ethylthio, n- and i-propylthio and n-, i-, s- and t-butylthio; Haloalkyl having preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms and preferably 1 to 5, in particular 1 to 3 halogen atoms, wherein the halogen atoms are the same or different and are halogen atoms, preferably fluorine, chlorine or bromine, especially fluorine, such as trifluoromethyl, fluorine -, chloroethyl; Haloalkoxy having preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms and preferably 1 to 5, in particular 1 to 3 halogen atoms, wherein the halogen atoms are identical or different and as halogen atoms preferably fluorine, chlorine, bromine, in particular fluorine such as trifluoromethoxy; Halogenoalkylthio having preferably 1 to 4, in particular 1 to 2 carbon atoms and preferably 1 to 5, in particular 1 to 3 halogen atoms, wherein the halogen atoms are identical or different and as halogen atoms preferably fluorine, chlorine, bromine, especially fluorine, such as trifluoromethylthio; in the case of phenyl, for alkylenedioxy having preferably 1 or 2 carbon atoms, such as methylenedioxy or ethylenedioxy; in the case of phenyl for halogen-substituted alkylene dioxy preferably having 1 or 2 carbon atoms and preferably 1 to 4, in particular 2 to 3 halogen atoms, wherein the halogen atoms are the same or different and preferably halogen atoms as fluorine or chlorine, especially fluorine, such as difluoromethylenedioxy, trifluoroethylenedioxy , Tetra fluoroethylenedioxy. Further substituents are halogen, preferably fluorine, chlorine, bromine and iodine, in particular chlorine and bromine; cyano; nitro; Dialkylamino having preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms per alkyl group, such as dimethyl amino, diethylamino, methyl-n-butylamino; Alkyl carbonyl having preferably 2-4 carbon atoms; Carbalkoxy having preferably 2 to 4, in particular 2 or 3 carbon atoms, such as carbomethoxy and carboethoxy; Alkylsulfonyl having preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms, such as methylsulfonyl and ethylsulfonyl; Arylsulfonyl having preferably 6 or 10 aryl carbon atoms, such as phenylsulfonyl; Phenyl, naphthyl, phenoxy, naphthoxy, phenylthio, naphthylthio, which in turn may be substituted again,
with the proviso that at least one of R² or R³ is optionally substituted alkenyl or alkynyl.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in welcherParticular preference is given to compounds of the formula I in which

Het für Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht,
R¹ für Wasserstoff, Chlor, Nitro oder C_1-4-Alkyl steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch Chlor oder Fluor,
R² für C_1-6-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n- Propyl, i-Propyl, t-Butyl, C_2-4-Alkenyl, insbesondere Allyl, Chlorpropenyl, Dichlorpropenyl, Butenyl, C_2-4-Alkinyl, insbesondere Propargyl steht,
R³ für C_1-6-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n- Propyl, i-Propyl, t-Butyl, C_2-4-Alkenyl, insbesondere Allyl, Chlorpropenyl, Dichlorpropenyl, Butenyl, C_2-4-Alkinyl, insbesondere Propargyl steht,
sowie für C_1-4-Alkyl, das durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituiert ist, wie insbesondere gegebenenfalls substituiertes Benzyl, wobei als Substituenten die folgenden in Frage kommen: C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, C_1-4-Alkoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy, C_1-4-Halogenalkoxy, insbesondere Trifluormethoxy, Fluorchlorethoxy, C₁-C₄-Halogenalkylthio, insbesondere Trifluor methylthio, Fluorchlormethylthio, C₁-C₄-Alkylthio, insbesondere Methylthio, Halogensulfonyl, insbesondere Fluorsulfonyl, Chlorsulfonyl, C₁-C₄-Alkyl sulfonyl, insbesondere Methylsulfonyl, C₁-C₄- Halogenalkylsulfonyl, insbesondere Trifluor methylsulfonyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, insbesondere Trifluormethyl, Methylendioxy oder Ethylendioxy, die gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiert sind, Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, NO₂, Phenoxy, das gegebenenfalls durch einen der oben angegebenen Reste substituiert ist,Het is furyl, thienyl or pyridyl,
R¹ is hydrogen, chlorine, nitro or C _1-4 -alkyl which is optionally substituted by chlorine or fluorine,
R² is C _1-6 alkyl, in particular methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, t-butyl, C _2-4 alkenyl, in particular allyl, chloropropenyl, dichloropropenyl, butenyl, C _2-4 alkynyl, in particular Propargyl stands,
R³ is C _1-6 -alkyl, in particular methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, t-butyl, C _2-4 -alkenyl, in particular allyl, chloropropenyl, dichloropropenyl, butenyl, C _2-4 -alkynyl, in particular Propargyl stands,
and also C _1-4 -alkyl which is substituted by optionally substituted phenyl, in particular optionally substituted benzyl, suitable substituents being the following: C _1-4 -alkyl, in particular methyl, C _1-4 -alkoxy, in particular Methoxy, ethoxy, C _1-4 haloalkoxy, in particular trifluoromethoxy, fluorochloroethoxy, C₁-C₄-haloalkylthio, in particular trifluoromethylthio, fluorochloromethylthio, C₁-C₄-alkylthio, in particular methylthio, halosulfonyl, in particular fluorosulfonyl, chlorosulfonyl, C₁-C₄-alkyl sulfonyl , in particular methylsulfonyl, C₁-C₄- haloalkylsulfonyl, in particular trifluoro methylsulfonyl, C₁-C₄-haloalkyl, in particular trifluoromethyl, methylenedioxy or ethylenedioxy, which are optionally substituted by fluorine or chlorine, halogen, in particular fluorine or chlorine, NO₂, phenoxy, optionally by one of the above radicals is substituted,

mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R² oder R³ für gegebenenfalls substituiertes Alkenyl oder Alkinyl steht.with the proviso that at least one of R² or R³ is optionally substituted alkenyl or alkynyl stands.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in welcherVery particular preference is given to compounds of the formula I in which

Het für Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht,
R¹ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl, Chlor, NO₂, CF₃ steht,
R² für Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Butyl, Pentyl, Allyl, 3-Chlor-prop-2-enyl, 2-Chlor-prop-2- enyl, 3,3-Dichlorprop-2-enyl, But-2-enyl, Propargyl steht,
R³ für Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Butyl, Pentyl, Allyl, 3-Chlor-prop-2-enyl, 2-Chlor-prop-2- enyl, 3,3-Dichlorprop-2-enyl, But-2-enyl, Propargyl steht,
sowie für Benzyl steht, das gegebenenfalls durch C_1-4-Alkyl wie Methyl, Ethyl, Halogen wie Chlor, Fluor, Nitro, C_1-2-Halogenalkyl wie Trifluoralkyl, C_1-2-Halogenalkoxy wie Trifluormethoxy, C_1-2-Halogen alkylthio wie Trifluormethylthio substituiert ist,
mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R² oder R³ für gegebenenfalls substituiertes Alkenyl oder Alkinyl steht.Het is furyl, thienyl or pyridyl,
R¹ is hydrogen, C _1-4 -alkyl, in particular methyl or ethyl, chlorine, NO₂, CF₃,
R² is methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, butyl, pentyl, allyl, 3-chloro-prop-2-enyl, 2-chloro-prop-2-enyl, 3,3-dichloro-prop-2-enyl, But-2-enyl, propargyl stands,
R³ is methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, butyl, pentyl, allyl, 3-chloro-prop-2-enyl, 2-chloro-prop-2-enyl, 3,3-dichloro-prop-2-enyl, But-2-enyl, propargyl stands,
and benzyl optionally substituted by C _1-4 -alkyl, such as methyl, ethyl, halogen, such as chlorine, fluorine, nitro, C _1-2 -haloalkyl, such as trifluoroalkyl, C _1-2 -haloalkoxy, such as trifluoromethoxy, C _1-2 . Halogen alkylthio is substituted as trifluoromethylthio,
with the proviso that at least one of R² or R³ is optionally substituted alkenyl or alkynyl.

Als Säuren mit denen die Verbindungen der Formel (I) Salze bilden können kommen in Frage: Halogenwasserstoffsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoff, Iodwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure aber auch organische Säuren.As acids with which the compounds of the formula (I) Salts may be formed: hydrohalic acids hydrochloric acid, hydrogen bromide, hydrogen iodide, Sulfuric acid, phosphoric acid but also organic Acids.

Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel I sowie deren Salze mit Säuren genannt: Specifically, the following compounds of the formula I and their salts with acids called:

Setzt man bei Verfahren 2a als Hydroxylaminderivat der Formel II Thienylcarbonyl-N-propargylhydroxylamin und als Verbindung der Formel III Allylbromid ein, so läßt sich der Reaktionsverlauf durch folgendes Formelschema wiedergeben:If in process 2a as hydroxylamine derivative of the Formula II thienylcarbonyl-N-propargylhydroxylamine and as the compound of formula III allyl bromide, so lets the course of the reaction by the following equation play:

Bevorzugt werden Verbindungen der Formeln II und III eingesetzt, in denen X, R¹, R² und R³ die bei den Verbindungen der Formel I angegebenen bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen haben und Z für Chlor, Brom oder p-Tolylsulfonyl steht.Preference is given to compounds of the formulas II and III used in which X, R¹, R² and R³ in the Compounds of the formula I specified preferred and have particularly preferred meanings and Z is chlorine, Bromine or p-tolylsulfonyl.

Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel II genannt:Specifically, the following compounds of formula II called:

N-Allyl-2-furyl-hydroxyamsäure,
N-Propargyl-2-furyl-hydroxamsäure,
N-Ethyl-3-furyl-hydroxyamsäure,
N-Propargyl-2-(5-nitrofuryl)-hydroxamsäure,
N-Propargyl-2-thienyl-hydroxamsäure,
N-Allyl-3-thienyl-hydroxamsäure,
N-Allyl-2-(4-methylthienyl)-hydroxamsäure,
N-Ethyl-2-thienyl-hydroxamsäure,
N-(3-Pyridinoyl)-N-propargylhydroxylamin
N-Isonicotinoyl-N-propargylhydroxylamin.N-allyl-2-furyl-hydroxyamsäure,
N-propargyl-2-furyl-hydroxamic acid,
N-ethyl-3-furyl-hydroxyamsäure,
N-propargyl-2- (5-nitrofuryl) hydroxamic acid,
N-propargyl-2-thienyl-hydroxamic acid,
N-allyl-3-thienyl-hydroxamic acid,
N-Allyl-2- (4-methylthienyl) hydroxamic acid,
N-ethyl-2-thienyl-hydroxamic acid,
N- (3-pyridinoyl) -N-propargylhydroxylamin
N-isonicotinoyl-N-propargylhydroxylamin.

Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel III genannt: Methyl-, Ethyl-, Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, s-Butyl-, Allyl-, Crotyl-, 3-Chlorallyl-, 3,3-Dichlorallyl-, 2,3-Dibromallyl-, Propargyl-, 2-Butinylchlorid, -bromid oder -tosylat.Specifically, the following compounds of formula III called: methyl, ethyl, propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, allyl, crotyl, 3-chloroallyl, 3,3-dichloroallyl, 2,3-dibromallyl, propargyl, 2-butynyl chloride, bromide or tosylate.

Die Verbindungen der Formel III sind bekannt oder lassen sich analog zu bekannten Verfahren herstellen.The compounds of the formula III are known or are allowed produce analogously to known methods.

Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von 0-200°C, bevorzugt bei 20-100°C, besonders bevorzugt bei Siede temperatur des Verdünnungsmittels.The reaction takes place at temperatures of 0-200 ° C, preferably at 20-100 ° C, particularly preferably at boiling temperature of the diluent.

Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören insbesondere aliphatische und aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Petrolether, Benzin, Ligroin, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlor kohlenstoff, Chlorbenzol und o-Dichlorbenzol, ferner Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, ferner Ether wie Diethyl- und Dibutylether, Glykoldi methylether und Diglykoldimethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, weiterhin Ketone, wie Aceton, Methylethyl-, Methylisopropyl- und Methylisobutylketon, außerdem Ester, wie Essigsäure-methylester und -ethylester, ferner Nitrile, wie z. B. Acetonitril und Propionitril, Benzonitril, Glutarsäuredinitril, darüber hinaus Amide, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N- Methylpyrrolidon, sowie Dimethylsulfoxid, Tetramethylen sufon und Hexamethylphosphorsäuretriamid.Suitable diluents are all inert organic Solvent in question. These include in particular aliphatic and aromatic, optionally halogenated Hydrocarbons, such as pentane, hexane, heptane, cyclohexane, Petroleum ether, gasoline, ligroin, benzene, toluene, Methylene chloride, ethylene chloride, chloroform, tetrachloro carbon, chlorobenzene and o-dichlorobenzene, further Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, butanol, also ethers such as diethyl and dibutyl ether, Glykoldi methyl ether and diglycol dimethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, furthermore ketones, such as acetone, methylethyl, Methyl isopropyl and methyl isobutyl ketone, as well Esters, such as methyl acetate and ethyl acetate, also nitriles, such as. Acetonitrile and propionitrile, Benzonitrile, glutaric dinitrile, moreover amides, such as B. dimethylformamide, dimethylacetamide and N- Methylpyrrolidone, as well as dimethyl sulfoxide, tetramethylene sufon and hexamethylphosphoric triamide.

Als Basen kommen anorganische und organische Basen in Frage. Als Basen seien genannt Alkali- und Erdalkali hydroxide, -carbonate, -hydrogencarbonate, -alkoholate, ferner Amine wie insbesondere tertiäre Amine z. B. Tri methylamin, Triethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, Picoline, N-Ethylpyrrolidin, Diazabicyclo(4,3,0)-un- decan (DBU), 1,4-Diazabicyclo(2,2,2)octan (DABCO), Diazabicyclo(3,2,0)nonen (DBN).Suitable bases are inorganic and organic bases Question. As bases may be mentioned alkali and alkaline earth hydroxides, carbonates, bicarbonates, alkoxides, also amines such as in particular tertiary amines z. B. Tri methylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, Picolines, N-ethylpyrrolidine, diazabicyclo (4,3,0) -unsaturated decane (DBU), 1,4-diazabicyclo (2,2,2) octane (DABCO), Diazabicyclo (3,2,0) nonene (DBN).

Die Verbindungen der Formeln II und III werden in etwa äquimolarem Verhältnis zueinander eingesetzt. Ein Über schuß der einen oder anderen Komponente bringt keinen wesentlichen Vorteil. The compounds of the formulas II and III are approximately used equimolar ratio to each other. An over Shot of one or the other component brings no significant advantage.

Nach erfolgter Umsetzung wird das Verdünnungsmittel abdestilliert und die Verbindungen der Formel I in an sich bekannter Weise isoliert, indem sie z. B. aus dem Rückstand mit einem geeigneten Lösungsmittel z. B. Ether extrahiert werden. Die Verbindungen der Formel I können anschließend in üblicher Weise z. B. durch Destillation gereinigt werden.After the reaction, the diluent distilled off and the compounds of formula I in an known way isolated by z. B. from the Residue with a suitable solvent, for. For example, ethers be extracted. The compounds of the formula I can then in the usual way z. B. by distillation getting cleaned.

Setzt man bei Verfahren 2b als Heteroarylcarbonsäure derivate der Formel IV Nicotinsäurechlorid und als Hydroxylaminderivat der Formel V N-Allyl-O-propargyl hydroxylamin ein, so läßt sich der Reaktionsverlauf durch folgendes Formelschema wiedergeben:If in process 2b is set as Heteroarylcarbonsäure derivatives of the formula IV nicotinic acid chloride and as Hydroxylamine derivative of the formula V N-allyl-O-propargyl Hydroxylamine, so can the reaction course reproduce by the following formula scheme:

Bevorzugt werden Verbindungen der Formeln IV und V eingesetzt, in denen X, R¹, R² und R³ die bei den Verbindungen der Formel I angegebenen bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen haben und Z für Chlor steht.Preference is given to compounds of the formulas IV and V used in which X, R¹, R² and R³ in the Compounds of the formula I specified preferred and have particularly preferred meanings and Z is chlorine stands.

Die Verbindungen der Formel IV und V sind bekannt oder lassen sich analog zu bekannten Verfahren herstellen (US-P 45 65 812).The compounds of formula IV and V are known or can be prepared analogously to known methods (US-P 45 65 812).

Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel IV genannt:Specifically, the following compounds of formula IV called:

2-Furancarbonsäurechlorid, 3-Furancarbonsäurechlorid, 5-Nitrofurancarbonsäurechlorid, 3,4-Dichlor-furancarbon säurechlorid, 5-Methyl-3-furancarbonsäurechlorid, 2-Thiophencarbonsäurechlorid, 3-Thiophencarbonsäure chlorid, 2,3-Dichlor-4-thiophencarbonsäurechlorid, 5- Nitro-2-thiophencarbonsäurechlorid, Nicotinsäurechlorid, 2-Chlornicotinsäurechlorid, Picolinsäurechlorid, Iso nicotinsäurechlorid.2-furancarboxylic acid chloride, 3-furancarboxylic acid chloride, 5-nitrofurancarboxylic acid chloride, 3,4-dichloro-furancarbon acid chloride, 5-methyl-3-furancarbonsäurechlorid, 2-thiophenecarboxylic acid chloride, 3-thiophenecarboxylic acid chloride, 2,3-dichloro-4-thiophenecarboxylic acid chloride, 5- Nitro-2-thiophenecarboxylic acid chloride, nicotinic acid chloride, 2-chloronicotinic acid chloride, picolinic acid chloride, iso nicotinic acid.

Die Verbindungen der Formel V sind bekannt oder lassen sich analog zu bekannten Verbindungen herstellen.The compounds of formula V are known or omit to produce analogous to known compounds.

In einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel V genannt:In particular, the following compounds of the formula V can be mentioned called:

O,N-Diallylhydroxylamin, O,N-Dipropargylhydroxlamin, O- Ethyl-N-allylhydroxlamin, O-Methyl-N-propargyl-hydroxyl amin, O-Propargyl-N-ethylhydroxlamin, O-Allyl-N-methyl hydroxylamin, O-Allyl-N-propargylhydroxylamin, O-Crotyl- N-i-propylhydroxylamin, O-3-Chlorallyl-N-propargyl hydroxylamin, O-3,3-Dichlorallyl-N-allylhydroxylamin, O- Benzyl-N-3-chlorallylhydroxylamin, O-Methyl-N-2-butinyl hydroxylamin.O, N-diallylhydroxylamine, O, N-dipropargylhydroxlamine, O- Ethyl-N-allylhydroxlamine, O-methyl-N-propargyl-hydroxyl amine, O-propargyl-N-ethylhydroxlamine, O-allyl-N-methyl hydroxylamine, O-allyl-N-propargylhydroxylamine, O-crotyl N-i-propylhydroxylamine, O-3-chloroallyl-N-propargyl hydroxylamine, O-3,3-dichloroallyl-N-allylhydroxylamine, O- Benzyl-N-3-chloroallylhydroxylamine, O-methyl-N-2-butynyl hydroxylamine.

Die Hydroxylamine der Formel V können in Form ihrer Salze mit Säuren z. B. als Hydrochloride eingesetzt werden.The hydroxylamines of the formula V can in the form of their Salts with acids z. B. be used as hydrochlorides.

Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von -50-50°C, bevorzugt bei 0°C-30°C, besonders bevorzugt bei Raum temperatur.The reaction takes place at temperatures of -50-50 ° C, preferably at 0 ° C-30 ° C, more preferably in space temperature.

Als Verdünnungsmittel kommen Wasser sowie alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören ins besondere aliphatische und aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Petrolether, Benzin, Ligroin, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol und o- Dichlorbenzol, ferner Alkohole wie Methanol, Ethanol, Iso propanol, Butanol, ferner Ether wie Diethyl- und Dibutyl ether, Glykoldimethylether und Diglykoldimethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, weiterhin Ketone, wie Aceton, Methylethyl-, Methylisopropyl- und Methyliso butylketon, außerdem Ester, wie Essigsäure-methylester und -ethylester, ferner Nitrile, wie z. B. Acetonitril und Propionitril, Benzonitril, Glutarsäuredinitril, darüber hinaus Amide, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, sowie Dimethyl sulfoxid, Tetramethylensulfon und Hexamethylphosphor säuretriamid. The diluents are water and all inert organic solvents in question. These include in special aliphatic and aromatic, optionally halogenated hydrocarbons, such as pentane, hexane, Heptane, cyclohexane, petroleum ether, gasoline, ligroin, Benzene, toluene, methylene chloride, ethylene chloride, Chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene and o- Dichlorobenzene, further alcohols such as methanol, ethanol, iso propanol, butanol, further ethers such as diethyl and dibutyl ethers, glycol dimethyl ether and diglycol dimethyl ether, Tetrahydrofuran and dioxane, ketones continue, as well Acetone, methylethyl, methylisopropyl and methyliso Butyl ketone, as well as esters, such as methyl acetate and ethyl, further nitriles, such as. For example acetonitrile and propionitrile, benzonitrile, glutaronitrile, In addition, amides, such as. B. dimethylformamide, Dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone, as well as dimethyl sulfoxide, tetramethylene sulfone and hexamethylphosphorus säuretriamid.

Die Verbindungen der Formeln IV und V werden in etwa äquimolarem Verhältnis zueinander eingesetzt. Ein Über schuß der einen oder anderen Komponente bringt keinen wesentlichen Vorteil.The compounds of formulas IV and V are approximately used equimolar ratio to each other. An over Shot of one or the other component brings no significant advantage.

Bevorzugt erfolgt die Umsetzung in wäßriger Lösung der Hydrochloride der Hydroxylaminderivate der Formel V mit den Verbindungen der Formel IV in Gegenwart wäßriger anorganischer Basen wie Kalium- oder Natriumhydroxid oder -carbonat. Nach erfolgter Umsetzung wird die Verbindung I in an sich bekannter Weise isoliert, z. B. durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel. Der Extrakt wird mehrfach mit Wasser gewaschen, z. B. über Natriumsulfat getrocknet und dann vom Lösungsmittel befreit. Die Verbindungen der Formel I können anschließend in üblicher Weise, z. B. durch Destillation gereinigt werden.Preferably, the reaction is carried out in aqueous solution of Hydrochlorides of the hydroxylamine derivatives of the formula V with the compounds of formula IV in the presence of aqueous inorganic bases such as potassium or sodium hydroxide or carbonate. After the implementation is the Compound I isolated in a conventional manner, for. B. by extraction with a suitable solvent. The Extract is washed several times with water, z. B. over Dried sodium sulfate and then from the solvent freed. The compounds of the formula I can subsequently in the usual way, for. B. purified by distillation become.

Setzt man bei Verfahren 3c als Hydroxylaminderivat der Formel VI N-Propargyloxy-2-furylhydroxamsäure und als Verbindung der Formel VII Brompentan ein, so läßt sich der Reaktionsverlauf durch folgendes Formelschema wiedergeben:If the hydroxylamine derivative of process 3c is used as the Formula VI N-Propargyloxy-2-furylhydroxamic acid and as Compound of formula VII bromopentane, so can be the course of the reaction by the following formula scheme play:

Bevorzugt werden Verbindungen der Formel VI und VII eingesetzt, in denen Het, R¹, R² und R³ die bei den Verbindungen der Formel I angegebenen bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen haben und Z für Chlor, Brom oder p-Tolylsulfonyl steht.Preference is given to compounds of the formula VI and VII used in which Het, R¹, R² and R³ in the Compounds of the formula I specified preferred and have particularly preferred meanings and Z is chlorine, Bromine or p-tolylsulfonyl.

Die Verbindungen der Formeln VI sind bekannt oder lassen sich analog zu bekannten Verfahren herstellen (US-PS 45 65 812).The connections of the Formulas VI are known or can be analogous to produce known methods (US-PS 45 65 812).

Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel VI genannt:Specifically, the following compounds of formula VI called:

N-Methyl-2-furylhydroxamsäure, N-Ethoxy-2-furylhydroxam säure, N-Allyloxy-2-furylhydroxamsäure, N-Benzyloxy-2- furylhydroxamsäure, N-Methoxy-3-furylhydroxamsäure, N-n-Propyloxy-3-furylhydroxamsäure, N-Ethoxy-5-methyl-2- furylhydroxamsäure, N-Methoxy-4,5-dichlor-2-furyl hydroxamsäure, 5-Nitro-N-allyloxy-2-furyl-hydroxamsäure, N-Methoxy-2-thienylhydroxamsäure, N-Ethoxy-2-thienyl hydroxamsäure, N-Propargyloxy-2-thienylhydroxamsäure, N-Methoxy-3-thienylhydroxamsäure, 5-Chlor-N-ethoxy-2- thienylhydroxamsäure, 5-Nitro-N-methoxy-2-thienyl hydroxamsäure, N-Allyloxy-4-methylhydroxamsäure, N- Nicotinoyl-O-methylhydroxylamin, N-Nicotinoyl-O- ethylhydroxylamin, N-Picolinoyl-O-methylhydroxylamin, N-Picolinoyl-O-allylhydroxylamin, N-Isonicotinoyl-O- methylhydroxylamin, N-Isonicotinoyl-O-ethylhydroxylamin, N-Isonicotinoyl-O-benzylhydroxylamin, N-(2-Chlornicotinoyl)- O-methylhydroxylamin, N-(2-Chlornicotinoyl)-O- ethylhydroxylamin, N-(6-Chlornicotinoyl)-O-methyl hydroxylamin.N-methyl-2-furylhydroxamic acid, N-ethoxy-2-furylhydroxam acid, N-allyloxy-2-furylhydroxamic acid, N-benzyloxy-2- furyl hydroxamic acid, N-methoxy-3-furyl hydroxamic acid, N-n-Propyloxy-3-furyl hydroxamic acid, N-ethoxy-5-methyl-2-ol furylhydroxamic acid, N-methoxy-4,5-dichloro-2-furyl hydroxamic acid, 5-nitro-N-allyloxy-2-furyl-hydroxamic acid, N-methoxy-2-thienyl hydroxamic acid, N-ethoxy-2-thienyl hydroxamic acid, N-propargyloxy-2-thienyl hydroxamic acid, N-methoxy-3-thienyl hydroxamic acid, 5-chloro-N-ethoxy-2- thienyl hydroxamic acid, 5-nitro-N-methoxy-2-thienyl hydroxamic acid, N-allyloxy-4-methylhydroxamic acid, N- Nicotinoyl-O-methylhydroxylamine, N-nicotinoyl-O- ethylhydroxylamine, N-picolinoyl-O-methylhydroxylamine, N-picolinoyl-O-allylhydroxylamine, N-isonicotinoyl-O- methylhydroxylamine, N-isonicotinoyl-O-ethylhydroxylamine, N-isonicotinoyl-O-benzylhydroxylamine, N- (2-chloronicotinoyl) - O-methylhydroxylamine, N- (2-chloronicotinoyl) -O- ethylhydroxylamine, N- (6-chloronicotinoyl) -O-methyl hydroxylamine.

Die Verbindungen der Formel VII sind bekannt oder lassen sich analog zu bekannten Verfahren herstellen.The compounds of formula VII are known or are allowed produce analogously to known methods.

Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel VII genannt:Specifically, the following compounds of formula VII called:

Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i- Butyl-, n-Hexyl-, Allyl-, Crotyl-, 3-Chlorallyl-, 3,3- Dichlorallyl-, 2,3-Dibromallyl-, Propargyl-, 2-Butinyl chlorid, -bromid oder -tosylat.Methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i Butyl, n-hexyl, allyl, crotyl, 3-chloroallyl, 3,3- Dichloroallyl, 2,3-dibromallyl, propargyl, 2-butynyl chloride, bromide or tosylate.

Für den Fall, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden sollen, in denen R² für Methyl oder Ethyl steht, können als Verbindungen der Formel VII auch Dimethyl sulfat oder Diethylsulfat eingesetzt werden.In the case of compounds of formula I prepared in which R 2 is methyl or ethyl, As compounds of formula VII also dimethyl sulfate or diethyl sulfate can be used.

Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von 0-200°C, bevorzugt bei 20-130°C, besonders bevorzugt bei Siede temperatur des Verdünnungsmittels.The reaction takes place at temperatures of 0-200 ° C, preferably at 20-130 ° C, more preferably at boiling temperature of the diluent.

Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören insbesondere aliphatische und aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Petrolether, Benzin, Ligroin, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlor kohlenstoff, Chlorbenzol und o-Dichlorbenzol, ferner Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, ferner Ether wie Diethyl- und Dibutylether, Glykoldi methylether und Diglykoldimethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, weiterhin Ketone, wie Aceton, Methylethyl-, Methylisopropyl- und Methylisobutylketon, außerdem Ester, wie Essigsäure-methylester und -ethylester, ferner Nitrile, wie z. B. Acetonitril und Propionitril, Benzonitril, Glutarsäuredinitril, darüber hinaus Amide, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N- Methylpyrrolidon, sowie Dimethylsulfoxid, Tetramethylen sulfon und Hexamethylphosphorsäuretriamid.Suitable diluents are all inert organic Solvent in question. These include in particular aliphatic and aromatic, optionally halogenated Hydrocarbons, such as pentane, hexane, heptane, cyclohexane, Petroleum ether, gasoline, ligroin, benzene, toluene, Methylene chloride, ethylene chloride, chloroform, tetrachloro carbon, chlorobenzene and o-dichlorobenzene, further Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, butanol, also ethers such as diethyl and dibutyl ether, Glykoldi methyl ether and diglycol dimethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, furthermore ketones, such as acetone, methylethyl, Methyl isopropyl and methyl isobutyl ketone, as well Esters, such as methyl acetate and ethyl acetate, also nitriles, such as. Acetonitrile and propionitrile, Benzonitrile, glutaric dinitrile, moreover amides, such as B. dimethylformamide, dimethylacetamide and N- Methylpyrrolidone, as well as dimethyl sulfoxide, tetramethylene sulfone and hexamethylphosphoric triamide.

Die Verbindungen der Formeln VI und VII werden in etwa äquimolarem Verhältnis zueinander eingesetzt. Ein Über schuß der einen oder anderen Komponente bringt keinen wesentlichen Vorteil.The compounds of formulas VI and VII are approximately used equimolar ratio to each other. An over Shot of one or the other component brings no significant advantage.

Nach erfolgter Umsetzung wird das Verdünnungsmittel abdestilliert und die Verbindungen der Formel I in an sich bekannter Weise isoliert, indem sie z. B. aus dem Rück stand mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Ether, extrahiert werden. Die Verbindungen der Formel I können anschließend in üblicher Weise, z. B. durch Destillation, gereinigt werden.After the reaction, the diluent distilled off and the compounds of the formula I in itself isolated manner by z. B. from the back stood with a suitable solvent, for. Ethers, be extracted. The compounds of the formula I can then in the usual way, for. By distillation, getting cleaned.

Setzt man bei Verfahren 2d zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in welcher R² und R³ dieselbe Bedeutung haben, als Verbindung der Formel VIII 3-Furyl hydroxamsäure und als Verbindung der Formel III Propargyl bromid ein, läßt sich Verfahren 2d durch folgendes Formelschema wiedergeben:If one uses in process 2d for the preparation of the compounds of formula I in which R² and R³ are the same Meaning, as the compound of formula VIII 3-furyl hydroxamic acid and as a compound of formula III propargyl bromide, can process 2d by the following Play formula scheme:

Bevorzugt werden Verbindungen der Formel VIII eingesetzt, in welcher X und R¹ die bei den Verbindungen der Formel I angegebene bevorzugte Bedeutung haben.Preference is given to using compounds of the formula VIII in which X and R¹ in the compounds of the Formula I have preferred meaning.

Bevorzugt werden Verbindungen der Formel III eingesetzt, in welcher R³ für die bei den Verbindungen der Formel I als bevorzugt genannten gegebenenfalls substituierten Alkenyl- oder Alkinylreste steht.Preference is given to using compounds of the formula III in which R³ for those in the compounds of formula I as preferred mentioned optionally substituted Alkenyl or alkynyl radicals.

Die Verbindungen der Formel VIII sind bekannt oder lassen sich analog zu bekannten Verfahren herstellen (Gilmann et. al. J. A. C. S. 72 (1950) S. 3593ff.).The compounds of the formula VIII are known or can be prepared analogously to known methods (Gilmann et al, J.A.C.S.72 (1950) pp. 3593ff.).

Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel VIII genannt:Specifically, the following compounds of formula VIII called:

2-Furylhydroxamsäure, 3-Furylhydroxamsäure, 5-Chlor-2- furylhydroxamsäure, 4-Chlor-2-furylhydroxamsäure, 4,5- Dichlor-2-furylhydroxamsäure, 2-Methyl-4-furylhydroxam säure, 2-Thienylhydroxamsäure, 3-Thienyl-hydroxamsäure, 5-Nitro-2-thienyl-hydroxamsäure, 4-Chlor-2-thienyl- hydroxamsäure, Picolinohydroxamsäure, Nicotinohydroxam säure, Isonicotinohydroxamsäure, 2-Chlornicotino hydroxamsäure.2-furyl hydroxamic acid, 3-furyl hydroxamic acid, 5-chloro-2 furyl hydroxamic acid, 4-chloro-2-furyl hydroxamic acid, 4,5- Dichloro-2-furyl hydroxamic acid, 2-methyl-4-furylhydroxam acid, 2-thienylhydroxamic acid, 3-thienyl-hydroxamic acid, 5-nitro-2-thienyl-hydroxamic acid, 4-chloro-2-thienyl hydroxamic acid, picolinohydroxamic acid, nicotinohydroxam acid, isonicotinohydroxamic acid, 2-chloronicotino hydroxamic acid.

Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel III genannt:Specifically, the following compounds of formula III called:

Proparylbromid bzw. -chlorid, Allyl-, Crotyl-, Meth acryl-, 2-Chlorallyl-, 3-Chlorallyl-, 2,3-Dichlorallyl-, 3,3-Dichlorallylbromid, -chlorid oder -tosylat.Proparyl bromide or chloride, allyl, crotyl, meth acrylic, 2-chloroallyl, 3-chloroallyl, 2,3-dichloroallyl, 3,3-dichloroallyl bromide, chloride or tosylate.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel VIII mit den Verbindungen der Formel III erfolgt unter den bei Verfahren 2a angegebenen Bedingungen.The reaction of the compounds of formula VIII with the Compounds of the formula III takes place under the Method 2a specified conditions.

Die Wirkstoffe eignen sich bei günstiger Warmblüter toxizität zur Bekämpfung von pathogenen Endoparasiten, die bei Menschen und in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vorkommen. Sie sind dabei gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien der Schädlinge sowie gegen resistente und normal sensible Arten wirksam. Durch die Bekämpfung der pathogenen Endoparasiten sollen Krankheit, Todesfälle und Leistungsminderungen (z. B. bei der Produktion von Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern, Honig usw.) vermindert werden, so daß durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und einfachere Tier haltung möglich ist. Zu den pathogenen Endoparasiten zählen Cestoden, Trematoden, Nematoden, Acantocephalen insbesondere:The active ingredients are suitable for low-warmbloods toxicity to combat pathogenic endoparasites, in humans and in animal husbandry and animal husbandry in livestock, breeding, zoo, laboratory, experimental and hobby animals occurrence. They are against all or individual Developmental stages of the pests and resistant and normal sensitive species effective. By the Combating pathogenic endoparasites are said to be Deaths and reductions in performance (eg in production of meat, milk, wool, skins, eggs, honey etc.) are reduced so that through the use of Active ingredients a more economical and easier animal attitude is possible. To the pathogenic endoparasites include cestodes, trematodes, nematodes, acantocephals in particular:

Aus der Ordnung der Pseudophyllidea z. B.: Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp.From the order of Pseudophyllidea z. B.: Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp.

Aus der Ordnung der Cyclophyllidea z. B.: Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp.From the order of Cyclophyllidea z. B .: Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp.

Aus der Unterklasse der Monogenea z. B.: Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp.From the subclass of Monogenea z. B: Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp.

Aus der Unterklasse der Digenea z. B.: Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolodes spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonimus spp.From the subclass of Digenea z. B .: Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolodes spp., Fasciolopsis spp., cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., calicophorone spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyricum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonimus spp.

Aus der Ordnung der Enoplida z. B.: Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinella spp.From the order of Enoplida z. B .: Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinella spp.

Aus der Ordnung der Rhabditia z. B.: Micronema spp., Strongyloides spp.From the order of Rhabditia z. For example: Micronema spp., Strongyloides spp.

Aus der Ordnung der Strongylida z. B.: Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elapho strongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aeluro strongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp. From the order of Strongylida z. B: Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elapho strongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aeluro strongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp.

Aus der Ordnung der Oxyurida z. B.: Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp.From the order of Oxyurida z. B .: Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp.

Aus der Ordnung der Ascaridia z. B.: Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.From the order of Ascaridia z. B .: Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.

Aus der Ordnung der Spirurida z. B.: Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp.From the order of Spirurida z. B: Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp.

Aus der Ordnung der Filariida z. B.: Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp.From the order of Filariida z. B .: Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp.

Aus der Ordnung der Gigantorhynchida z. B.: Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.From the order of Gigantorhynchida z. B: Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.

Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z. B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasser büffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z. B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z. B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Süß- und Salzwasserfische wie z. B. Forellen, Karpfen, Aale, Reptilien, Insekten wie z. B. Honigbiene und Seidenraupe. For the breeding and breeding animals include mammals such. B. Cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, water buffalo, donkey, rabbit, fallow deer, reindeer, fur animals such as As mink, chinchilla, raccoon, birds such. B. Chickens, geese, turkeys, ducks, freshwater and saltwater fish such as Trout, carp, eels, reptiles, insects such as B. honeybee and silkworm.

Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Goldhamster, Hunde und Katzen.Laboratory and experimental animals include mice, rats, Guinea pigs, golden hamsters, dogs and cats.

Zu den Hobbytieren gehören Hunde und Katzen.Hobby animals include dogs and cats.

Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.The application can be both prophylactic and therapeutically.

Die Anwendung der Wirkstoffe erfolgt direkt oder in Form von geeigneten Zubereitungen enteral, parenteral, dermal, nasal.The application of the active ingredients takes place directly or in the form of suitable preparations enteral, parenteral, dermal, nasal.

Die enterale Anwendung der Wirkstoffe geschieht z. B. oral in Form von Pulver, Tabletten, Kapseln, Pasten, Tränken, Granulaten, oral applizierbaren Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Boli, medikiertem Futter oder Trinkwasser. Die dermale Anwendung geschieht z. B. in Form des Tauchens (Dippen), Sprühens (Sprayen) oder Aufgießens (pour-on and spot-on). Die parenterale Anwendung geschieht z. B. in Form der Injektion (intra musculär, subcutan, intravenös, intraperitoneal) oder durch Implantate.The enteral application of the active ingredients happens z. B. orally in the form of powders, tablets, capsules, pastes, Impregnators, granules, orally administrable solutions, Suspensions and emulsions, boluses, medicated feed or drinking water. The dermal application happens z. B. in the form of diving (dipping), spraying (spraying) or Infusion (pour-on and spot-on). The parenteral Application happens z. In the form of injection (intra muscular, subcutaneous, intravenous, intraperitoneal) or through implants.

Geeignete Zubereitungen sind:
Lösungen wie Injektionslösungen, orale Lösungen, Konzentrate zur oralen Verabreichung nach Verdünnung, Lösungen zum Gebrauch auf der Haut oder in Körperhöhlen, Aufgußformulierungen, Gele;
Emulsionen und Suspension zur oralen oder dermalen Anwendung sowie zur Injektion; Halbfeste Zubereitungen;
Formulierungen, bei denen der Wirkstoff in einer Salben grundlage oder in einer Öl in Wasser oder Wasser in Öl Emulsionsgrundlage verarbeitet ist;
Feste Zubereitungen wie Pulver, Premixe oder Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln; Aerosole und Inhalate, wirkstoffhalige Formkörper.Suitable preparations are:
Solutions such as injectable solutions, oral solutions, concentrates for oral administration after dilution, solutions for use on the skin or in body cavities, infusion formulations, gels;
Emulsions and suspensions for oral or dermal application and for injection; Semi-solid preparations;
Formulations in which the active ingredient in an ointment basis or in an oil in water or water in oil emulsion base is processed;
Solid preparations such as powders, premixes or concentrates, granules, pellets, tablets, boluses, capsules; Aerosols and inhalants, active substance shaped bodies.

Injektionslösungen werden intravenös, intramuskulär und subcutan verabreicht.Injection solutions are given intravenously, intramuscularly and administered subcutaneously.

Injektionslösungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird und eventuell Zusätze wie Lösungsvermittler, Säuren, Basen, Puffersalze, Antioxidantien, Konservierungsmittel zugefügt werden. Die Lösungen werden steril filtriert und abgefüllt.Injection solutions are prepared by adding the active ingredient is dissolved in a suitable solvent and possibly additives such as solubilizers, acids, bases, Buffer salts, antioxidants, preservatives be added. The solutions are sterile filtered and bottled.

Als Lösungsmittel seien genannt: Physiologisch verträgliche Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole wie Ethanol, Butanol, Benzylalkohol, Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykole, N-Methyl-pyrrolidon, sowie Gemische derselben.As solvents may be mentioned: Physiologically compatible solvents such as water, alcohols such as Ethanol, butanol, benzyl alcohol, glycerol, propylene glycol, Polyethylene glycols, N-methyl-pyrrolidone, and mixtures the same.

Die Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch in physiologisch verträglichen pflanzlichen oder synthetischen Ölen, die zur Injektion geeignet sind, lösen. The active ingredients can be optionally in Physiologically compatible plant or synthetic Dissolve oils suitable for injection.

Als Lösungsvermittler seien genannt: Lösungsmittel, die die Lösung des Wirkstoffs im Hauptlösungsmittel fördern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Polyvinyl pyrrolidon, polyoxyethyliertes Rhizinusöl, polyoxy ethylierte Sorbitanester.As solubilizers may be mentioned: solvents, the Promote the solution of the active ingredient in the main solvent or prevent its failing. Examples are polyvinyl pyrrolidone, polyoxyethylated castor oil, polyoxy ethylated sorbitan esters.

Konservierungsmittel sind: Benzylalkohol, Trichlorbutanol, p-Hydroxybenzoesäureester, n-Butanol.Preservatives are: benzyl alcohol, trichlorobutanol, p-hydroxybenzoic acid ester, n-butanol.

Orale Lösungen werden direkt angewendet. Konzentrate werden nach vorheriger Verdünnung auf die Anwendungs konzentration oral angewendet. Orale Lösungen und Konzentrate werden wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben hergestellt, wobei auf steriles Arbeiten verzichtet werden kann.Oral solutions are applied directly. concentrates be after previous dilution on the application Concentration applied orally. Oral solutions and concentrates are described as above for the injection solutions produced, with no need for sterile work can be.

Lösungen zum Gebrauch auf der Haut werden aufgeträufelt, aufgestrichen, eingerieben, aufgespritzt oder aufgesprüht. Diese Lösungen werden wie oben bei den Injektions lösungen beschrieben hergestellt.Solutions for use on the skin are dripped, brushed, rubbed, sprayed on or sprayed on. These solutions are as above in the injection solutions described.

Es kann vorteilhaft sein, bei der Herstellung Verdickungs mittel zuzufügen. Verdickungsmittel sind: Anorganische Verdickungsmittel wie Bentonite, kolloidale Kieselsäure, Aluminiummonostearat, organische Ver dickungsmittel wie Cellulosederivate, Polyvinylalkohole und deren Copolymere, Acrylate und Metacrylate. It can be beneficial in making thickening to inflict medium. Thickeners are: Inorganic Thickeners such as bentonites, colloidal Silica, aluminum monostearate, organic ver thickeners such as cellulose derivatives, polyvinyl alcohols and their copolymers, acrylates and methacrylates.

Gele werden auf die Haut aufgetragen oder aufgestrichen oder in Körperhöhlen eingebracht. Gele werden hergestellt, indem Lösungen, die wie bei den Injektions lösungen beschrieben hergestellt worden sind, mit soviel Verdickungsmittel versetzt werden, daß eine klare Masse mit salbenartiger Konsistenz entsteht. Als Verdickungsmittel werden die weiter oben angegebenen Verdickungsmittel eingesetzt.Gels are applied to the skin or painted on or introduced into body cavities. Gels are made, by using solutions that are like injections solutions have been described, with so much thickener are added that a clear Mass with ointment-like consistency arises. When Thickeners are those indicated above Thickener used.

Aufgieß Formulierungen werden auf begrenzte Bereiche der Haut aufgegossen oder aufgespritzt, wobei der Wirkstoff die Haut durchdringt und systematisch wirkt.Infusion formulations are limited to areas the skin is poured or sprayed on, taking the active ingredient the skin penetrates and acts systematically.

Aufgieß Formulierungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in geeigneten hautverträglichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst, suspendiert oder emulgiert wird. Gegebenenfalls werden weitere Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, Haftmittel zugefügt.Pouring formulations are made by the Active substance in suitable skin-compatible solvents or solvent mixtures dissolved, suspended or emulsified. If necessary, more Auxiliaries such as dyes, absorption-promoting substances, Antioxidants, light stabilizers, adhesives added.

Als Lösungsmittel seien genannt: Wasser, Alkanole, Glycole, Polyethylenglycole, Polypropylenglycole, Glycerin, aromatische Alkohole wie Benzylalkohol, Phenylethanol, Phenoxyethanol, Ester wie Essigester, Butylacetat, Benzyl benzoat, Ether wie Alkylenglykolalkylether wie Dipropylen glykolmonomethylether, Diethylenglykolmono-butylether, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, aromatische und/oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische Öle, DMF, Dimethylacetamid, N-Methyl pyrrolidon, 2-Dimethyl-4-oxy-methylen-1,3-dioxolan.The following may be mentioned as solvents: water, alkanols, glycols, Polyethylene glycols, polypropylene glycols, glycerin, aromatic alcohols, such as benzyl alcohol, phenylethanol, Phenoxyethanol, esters such as ethyl acetate, butyl acetate, benzyl benzoate, ethers such as alkylene glycol alkyl ethers such as dipropylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol mono-butyl ether, Ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, aromatic and / or aliphatic hydrocarbons, vegetable or synthetic oils, DMF, dimethylacetamide, N-methyl pyrrolidone, 2-dimethyl-4-oxy-methylene-1,3-dioxolane.

Farbstoffe sind alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können.Dyes are all approved for animal use Dyes that may be dissolved or suspended.

Resorptionsfördernde Stoffe sind z. B. DMSO, spreitende Öle wie Isopropylmyristat, Dipropylenglykolpelargonat, Silikonöle, Fettsäureester, Triglyceride, Fettalkohole.Absorption promoting substances are z. B. DMSO, spreading Oils such as isopropyl myristate, dipropylene glycol pelargonate, Silicone oils, fatty acid esters, triglycerides, fatty alcohols.

Antioxidantien sind Sulfite oder Metabisulfite wie Kaliummetabisulfit, Ascorbinsäure, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherol.Antioxidants are sulfites or metabisulfites like Potassium metabisulfite, ascorbic acid, butylhydroxytoluene, Butylhydroxyanisole, tocopherol.

Lichtschutzmittel sind z. B. Novantisolsäure.Light stabilizers are z. B. Novantisolic acid.

Als Lösungsmittel seien genannt: Wasser, Alkanole, Glycole, Polyethylenglycole, Polypropylenglycole, Glycerin, aromatische Alkohole wie Benzylalkohol, Phenylethanol, Phenoxyethanol, Ester wie Essigester, Butylacetat, Benzyl benzoat, Ether wie Alkylenglykolalkylether wie Dipropylen glykolmonomethylether, Diethylenglykolmono-butylether, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, aromatische und/oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische Öle, DMF, Dimethylacetamid, N-Methyl pyrrolidon, 2,2-Dimethyl-4-oxy-methylen-1,3-dioxolan.The following may be mentioned as solvents: water, alkanols, glycols, Polyethylene glycols, polypropylene glycols, glycerin, aromatic alcohols, such as benzyl alcohol, phenylethanol, Phenoxyethanol, esters such as ethyl acetate, butyl acetate, benzyl benzoate, ethers such as alkylene glycol alkyl ethers such as dipropylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol mono-butyl ether, Ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, aromatic and / or aliphatic hydrocarbons, vegetable or synthetic oils, DMF, dimethylacetamide, N-methyl pyrrolidone, 2,2-dimethyl-4-oxy-methylene-1,3-dioxolane.

Haftmittel sind z. B. Cellulosederivate, Stärkederivate, Polyacrylate, natürliche Polymere wie Alginate, Gelatine.Adhesives are z. B. cellulose derivatives, starch derivatives, Polyacrylates, natural polymers such as alginates, Gelatin.

Emulsionen können oral, dermal oder als Injektionen angewendet werden.Emulsions may be oral, dermal or injections be applied.

Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in Öl oder vom Typ Öl in Wasser.Emulsions are either of the water-in-oil type or of the Type oil in water.

Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff entweder in der hydrophoben oder in der hydrophilen Phase löst und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emulgatoren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, viskositätserhöhende Stoffe, mit dem Lösungsmittel der anderen Phase homogenisiert.They are made by taking the active ingredient either in the hydrophobic or in the hydrophilic phase dissolves and these with the aid of suitable emulsifiers and optionally further auxiliaries, such as dyes, absorption promoting substances, preservatives, Antioxidants, light stabilizers, viscosity increasing Substances, with the solvent of the other phase homogenized.

Als hydrophobe Phase (Öle) seien genannt: Paraffinöle, Silikonöle, natürliche Pflanzenöle wie Sesamöl, Mandelöl, Rizinusöl, synthetische Triglyceride wie Capryl/ Caprinsäure-biglycerid, Triglyceridgemisch mit Pflanzen fettsäuren der Kettenlänge C_8-12 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialglycerid gemische gesättigter oder ungesättigter eventuell auch hydroxylgruppenhaltiger Fettsäuren, Mono- und Diglyceride der C₈/C₁₀-Fettsäuren.As hydrophobic phase (oils) may be mentioned: paraffin oils, silicone oils, natural vegetable oils such as sesame oil, almond oil, castor oil, synthetic triglycerides such as caprylic / capric acid biglycerid, triglyceride mixture with plant fatty acids of chain length C _8-12 or other specially selected natural fatty acids, mixed Partialglycerid saturated or unsaturated, possibly hydroxyl-containing fatty acids, mono- and diglycerides of C₈ / C₁₀ fatty acids.

Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipropylen-glykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C₁₆-C₁₈, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprin säureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C₁₂-C₁₈, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäure decylester, Ethyloleat, Milchsäureethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u. a.Fatty acid esters such as ethyl stearate, di-n-butyryl adipate, Lauric acid hexyl ester, dipropylene glycol pelargonate, Esters of a medium-chain branched fatty acid with saturated fatty alcohols of chain length C₁₆-C₁₈, Isopropyl myristate, isopropyl palmitate, caprylic / capric acid esters of saturated fatty alcohols of chain length C₁₂-C₁₈, isopropyl stearate, oleyl oleate, oleic acid decyl ester, ethyl oleate, ethyl lactate, waxy Fatty acid esters such as artificial duckbill glands fat, Dibutyl phthalate, diisopropyl adipate, the latter related ester mixtures u. a.

Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleylalkohol. Fatty alcohols such as isotridecyl alcohol, 2-octyldodecanol, Cetylstearyl alcohol, oleyl alcohol.

Fettsäuren wie z. B. Ölsäure und ihre Gemische.Fatty acids such. As oleic acid and its mixtures.

Als hydrophile Phase seien genannt:
Wasser, Alkohole wie z. B. Propylenglycol, Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische.As hydrophilic phase may be mentioned:
Water, alcohols such. As propylene glycol, glycerol, sorbitol and their mixtures.

Als Emulgatoren seien genannt: nichtionogene Tenside, z. B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbitan-monooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerinmono stearat, Polyoxyethylstearat, Alkylphenolpolyglykolether;
ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionat oder Lecithin;
anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkohol ethersulfate, Mono/Dialkylpolyglykoletherorthophosphor säureester-monoethanolaminsalz;
kationaktive Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid.As emulsifiers may be mentioned: nonionic surfactants, for. Polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, glycerin mono stearate, polyoxyethyl stearate, alkylphenol polyglycol ethers;
ampholytic surfactants such as di-Na-N-lauryl- β -iminodipropionate or lecithin;
anionic surfactants, such as Na lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, mono / dialkyl polyglycol ether orthophosphoric acid ester monoethanolamine salt;
cationic surfactants such as cetyltrimethylammonium chloride.

Als weitere Hilfsstoffe seien genannt: Viskositäts erhöhende und die Emulsion stabilisierende Stoffe wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummi-arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Poly vinylalkohol, Copolymere aus Methylvinylether und Malein säureanhydrid, Polyethylenglykole, Wachse, kolloidale Kieselsäure oder Gemische der aufgeführten Stoffe. As further auxiliaries may be mentioned: Viscosity increasing and emulsion stabilizing substances such as Carboxymethylcellulose, methylcellulose and others Cellulose and starch derivatives, polyacrylates, alginates, Gelatin, gum arabic, polyvinylpyrrolidone, poly vinyl alcohol, copolymers of methyl vinyl ether and maleic acid anhydride, polyethylene glycols, waxes, colloidal Silica or mixtures of the listed Substances.

Suspensionen können oral, dermal oder als Injektion angewendet werden. Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farb stoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungs stoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel suspendiert.Suspensions may be oral, dermal or as an injection be applied. They are manufactured by using the Active ingredient in a carrier liquid optionally with the addition of other auxiliaries such as wetting agent, color substances, absorption-promoting substances, preservatives substances, antioxidants, light stabilizers suspended.

Als Trägerflüssigkeiten seien alle homogenen Lösungs mittel und Lösungsmittelgemische genannt.As carrier liquids are all homogeneous solutions called medium and solvent mixtures.

Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien die weiter oben angegebenen Tenside genannt.As wetting agents (dispersants) are the above mentioned surfactants mentioned.

Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt.As further auxiliaries are the above specified called.

Halbfeste Zubereitungen können oral oder dermal verab reicht werden. Sie unterscheiden sich von den oben beschriebenen Suspensionen und Emulsionen nur durch ihre höhere Viskosität.Semi-solid preparations may be administered orally or dermally be enough. They are different from the ones above described suspensions and emulsions only by their higher viscosity.

Zur Herstellung fester Zubereitungen wird der Wirkstoff mit geeigneten Trägerstoffen gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen vermischt und in die gewünschte Form gebracht.For the preparation of solid preparations, the active ingredient with suitable excipients, if appropriate with addition of excipients and into the desired shape brought.

Als Trägerstoffe seien genannt alle physiologisch ver träglichen festen Inertstoffe. Alle solche dienen anorganische und organische Stoffe. Anorganische Stoffe sind z. B. Kochsalz, Carbonate wie Calciumcarbonat, Hydrogen carbonate, Aluminiumoxide, Kieselsäuren, Tonerden, gefälltes oder kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate.As carriers may be mentioned all physiologically ver suitable solid inert substances. All such are inorganic and organic substances. Inorganic substances are z. As sodium chloride, carbonates such as calcium carbonate, hydrogen carbonates, aluminas, silicas, clays, precipitated or colloidal silica, phosphates.

Organische Stoffe sind z. B. Zucker, Zellulose, Nahrungs- und Futtermittel wie Milchpulver, Tiermehle, Getreidemehle und -schrote, Stärken.Organic substances are z. Sugar, cellulose, food and feeds such as milk powder, animal meal, cereal flours and -schrots, strengths.

Hilfsstoffe sind Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Farbstoffe, die bereits weiter oben aufgeführt worden sind.Excipients are preservatives, antioxidants, Dyes that have already been listed above are.

Weitere geeignete Hilfsstoffe sind Schmier- und Gleit mittel wie z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Bentonite, zerfallsfördernde Substanzen wie Stärke oder quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Bindemittel wie z. B. Stärke, Gelatine oder lineares Polyvinylpyrrolidon sowie Trockenbindemittel wie mikrokristalline Cellulose.Other suitable auxiliaries are lubricants and lubricants medium such. As magnesium stearate, stearic acid, talc, Bentonites, disintegrating substances such as starch or cross-linked polyvinylpyrrolidone, binders such. B. Starch, gelatin or linear polyvinylpyrrolidone as well Dry binders such as microcrystalline cellulose.

Die Wirkstoffe können in den Zubereitungen auch in Mischung mit Synergisten oder mit anderen Wirkstoffen, die gegen pathogene Endoparasiten wirken, vorliegen. Solche Wirkstoffe sind z. B. L-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenyl imidazothiazol, Benzimidazolcarbamate, Praziquantel, Pyrantel, Febantel.The active substances can also be used in the preparations Blend with synergists or with other active ingredients that are active against pathogenic endoparasites. Such Active ingredients are z. For example, L-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenyl imidazothiazole, benzimidazole carbamate, praziquantel, Pyrantel, Febantel.

Anwendungsfertige Zubereitungen enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 10 ppm-20 Gewichtsprozent, bevorzugt von 0,1-10 Gewichtsprozent. Ready-to-use preparations contain the active ingredient in concentrations of 10 ppm-20% by weight, preferably from 0.1-10% by weight.

Zubereitungen die vor Anwendung verdünnt werden, enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 0,5-90 Gewichtsprozent, bevorzugt von 5 bis 50 Gewichtsprozent.Preparations that are diluted before use contain the active substance in concentrations of 0.5-90% by weight, preferably from 5 to 50% by weight.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 1 bis etwa 100 mg Wirkstoff je kg Körper gewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.In general, it has proven to be advantageous Amounts from about 1 to about 100 mg of active ingredient per kg of body Weight per day to achieve effective results to administer.

example A In vivo nematode test Nippostronglyos brasiliensis / rat

Experimentell mit Nippostrongylus brasiliensis infizierte Ratten werden 6 Tage nach der Infektion an drei aufeinanderfolgenden Tagen oral mittels Schlundsonde behandelt. Die Tiere werden 12 Tage nach der Infektion getötet und die Zahl der Parasiten bestimmt. Es wird die Wirkstoffkonzentration angegeben, bei der 95% der Parasiten abgetötet wurden (effektive Dosis):Experimentally infected with Nippostrongylus brasiliensis Rats become three days after infection consecutive days orally by gavage treated. The animals will be 12 days after infection killed and the number of parasites determined. It will be the Drug concentration indicated at 95% of Parasites were killed (effective dose):

Wirkstoff,agent effektive Dosiseffective dose Beispiel Nr.Example no. mg/kgmg / kg 44 250250 11 100100 1111 250250 1515 250250 1414 250250

example B In vivo nematode test Trichostrongylus colubriformis / sheep

Experimentell mit Trichostrongylus colubriformis infizierte Schafe wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit des Parasiten behandelt. Die Wirkstoffe wurden als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert.Experimental with Trichostrongylus colubriformis infected sheep were at the end of the prepatent period treated by the parasite. The active substances were as pure active ingredient in gelatin capsules administered orally.

Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die mit dem Kot ausgeschiedenen Wurmeier vor und nach der Behandlung quantitativ auszählt.The efficiency is determined by that with the worm excreted the worm before and after the Counting treatment quantitatively.

Ein völliges Sistieren der Eiausscheidung nach der Behandlung bedeutet, daß die Würmer abgetrieben wurden oder so geschädigt sind, daß sie keine Eier mehr produzieren (Dosis effectiva).A complete suspension of egg excretion after the Treatment means that the worms were aborted or are so damaged that they no longer produce eggs (Dose effectiva).

Geprüfte Wirkstoffe und wirksame Dosierungen (Dosis effectiva) sind aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich.Tested active substances and effective dosages (dose effectiva) are shown in the table below.

Wirkstoff,agent Dosis effectiva inDose effectiva in Beispiel Nr.Example no. mg/kgmg / kg 66 2020 1212 1010 1010 1010 1313 1010 55 2525 77 1010 99 1010 2121 1010 2222 1010

example C In vivo trematode test Fasciloa hepatica / rat

Experimentell mit Metacercarien von Fasciola hepatica infizierte Ratten wurden nach der Infektion oral mittels Schlundsonde an drei aufeinanderfolgenden Tagen behandelt. Die Tiere wurden 2 Wochen nach der Infektion getötet und die Zahl der jugendlichen Leberregel im Leber parenchym bestimmt.Experimental with metacercariae of Fasciola hepatica infected rats were orally after infection Gavage treated on three consecutive days. The animals were killed 2 weeks after the infection and the number of juvenile liver disorders in the liver determined parenchyma.

In der folgenden Tabelle wird angegeben, welche Dosis (effektive Dosis) erforderlich ist, um 95% Parasiten reduktion im Vergleich zu einer unbehandelten Kontrolle zu erreichen.The following table indicates which dose (effective dose) is required to 95% parasites reduction compared to an untreated control to reach.

Wirkstoff,agent Effektive DosisEffective dose Beispiel Nr.Example no. ED₉₅ (mg/kg × 3)ED₉₅ (mg / kg × 3) 11 100100 22 1010 33 1010 44 100100 55 2525 66 5050 77 2525 88th 250250 99 5050 1010 5050 1111 1010 1212 250250 1313 2525 1414 5050 1515 5050

example D In vivo nematode test Trichinella spiralis

Experimetell mit Trichinella spiralis infizierte Mäuse werden 24 Tage nach Infektion an vier aufeinanderfolgenden Tagen oral mittels Schlundsonde behandelt. Die Tiere werden 31 Tage nach der Infektion getötet und im Muskelgewebe die Anzahl lebendiger Trichinen-Larven bestimmt. Es wird die Wirkstoffkonzentration angegeben, bei der mindestens 95% Muskellarven abgetötet wurden (minimale effektive Dosis):Experiments with Trichinella spiralis infected mice be 24 days after infection on four consecutive Days treated orally by gavage. The Animals are killed 31 days after the infection and in the Muscle tissue the number of live trichina larvae certainly. The drug concentration is indicated in which at least 95% muscle larvae were killed (minimum effective dose):

Wirkstoff,agent Effektive DosisEffective dose Beispiel Nr.Example no. ED₉₅ (mg/kg × 3)ED₉₅ (mg / kg × 3) 33 100100 55 5050 66 250250 77 2525 88th 250250 99 250250 1111 2525 1313 2525 1414 250250 1515 100100 1616 100100

Preparation Examples a) General procedure for the preparation of the N-organooxycarbamic acid esters of the formula I: according to process 2a)

0,1 Mol des Hydroxylaminderivats der Formel II und 0,1 Mol der Verbindung der Formel III werden zu einer Lösung von 6 g Kaliumhydroxid in 30 ml Ethanol gegeben und 5 h am Rückfluß gekocht. Der Alkohol wird abdestilliert und die rohe Hydroxamsäure mit Ether extrahiert. Nach Abdampfen des Ethers wird der Rückstand im Vakuum destilliert. 0.1 mol of the hydroxylamine derivative of the formula II and 0.1 mol of the compound of formula III become a Solution of 6 g of potassium hydroxide in 30 ml of ethanol and refluxed for 5 hours. The alcohol is distilled off and extracting the crude hydroxamic acid with ether. After evaporation of the ether, the residue is in vacuo distilled.

b) General rule according to method 2b)

0,1 Mol des Hydroxylaminderivats der Formel (V) und 25 ml Wasser und 100 ml Ether werden vorgelegt und bei Raumtemperatur unter kräftigem Rühren mit 0,2 Mol Natriumhydrogencarbonat versetzt. Man rührt 40 min. bei Raumtemperatur nach, kühlt dann auf 0°C und tropft 0,1 Mol des Heteroarylcarbonsäurederivats der Formel IV zu. Anschließend wird 24 h bei Raumtemperatur nachgerührt, die Etherphase abgetrennt, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird analysiert (gas chromatographisch) und gegebenenfalls im Vakuum destilliert.0.1 mol of the hydroxylamine derivative of the formula (V) and 25 ml of water and 100 ml of ether are introduced and at Room temperature with vigorous stirring with 0.2 mol Sodium bicarbonate added. It is stirred for 40 min. at Room temperature, then cooled to 0 ° C and dripping 0.1 mol of the Heteroarylcarbonsäurederivats of formula IV to. The mixture is then stirred for 24 h at room temperature, the ether phase separated, dried over Na₂SO₄ and concentrated. The residue is analyzed (gas chromatographically) and optionally in vacuo distilled.

c) General rule according to method 2c)

0,1 Mol des Hydroxylaminderivats der Formel VI und 0,1 Mol Natronlauge werden in 100 ml Methanol und 10 ml Wasser vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 0,1 Mol des Alkylierungsreagenzes der Formel VII versetzt. Man rührt 48 h bei Raumtemperatur nach, dampft den Alkohol ab und extrahiert mit Ether. Die Etherextrakte werden getrocknet, der Ether abdestilliert und der Rückstand destilliert. 0.1 mol of the hydroxylamine derivative of the formula VI and 0.1 mol of sodium hydroxide solution in 100 ml of methanol and 10 ml Submitted to water and at room temperature with 0.1 mol of the Alkylating reagent of the formula VII. Man stirs After 48 h at room temperature, the alcohol is evaporated off and extracted with ether. The ether extracts are dried, the ether distilled off and the residue distilled.

d) General rule according to method 2d)

0,1 Mol der Heteroarylhydroxamsäure VIII und 0,21 Mol Kaliumhydroxyd werden in 100 ml Methanol und 15 ml Wasser vorgelegt und bei Raumtemperatur 0,21 Mol des Alkylierungsreagenzes III in 30 Minuten zugetropft. Man rührt 3 Tage bei Raumtemperatur nach, dampft den Alkohol ab und versetzt mit Wasser und Ether. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, die etherische nochmals mit Wasser ausgeschüttelt, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ist normalerweise laut GC/MS praktisch rein.0.1 mol of heteroarylhydroxamic acid VIII and 0.21 mol Potassium hydroxide are dissolved in 100 ml of methanol and 15 ml Submitted water and at room temperature 0.21 mol of the Alkylating reagent III is added dropwise in 30 minutes. you stirred for 3 days at room temperature, the alcohol is evaporated and mixed with water and ether. The aqueous phase is separated, the ethereal again with water shaken, dried over Na₂SO₄ and evaporated. The residue is usually practical according to GC / MS purely.

Analog einem der Verfahren 2a-d werden die Wirkstoffe der folgenden Beispiele erhalten: Analogously to one of the processes 2a-d, the active ingredients of the following examples:

Beispiele Examples

example 21 O-methyl-N-propargyl-nicotinhydroxamsäure hydrochloride

3,8 g (20 mmol) O-Methyl-N-propargyl-N-nicotinoyl hydroxylamin (Beispiel 17) werden in 50 ml trockenem Ether gelöst und anschließend solange trockenes HCl-Gas eingeleitet, bis sich kein Hydrochlorid mehr abscheidet. Die weißen Kristalle werden abgesaugt, sorgfältig mit trockenem Ether gewaschen und getrocknet. Man erhält 4,2 g (95% d. Th.) des Hydrochlorids in Form von weißen Kristallen. Schmp.: 98 bis 100°C.3.8 g (20 mmol) of O-methyl-N-propargyl-N-nicotinoyl hydroxylamine (Example 17) are dried in 50 ml Dissolved Ether and then while dry HCl gas initiated until no more hydrochloride separates. The white crystals are aspirated, carefully with washed dry ether and dried. You get 4.2 g (95% of theory) of the hydrochloride in the form of white Crystals. M .: 98 to 100 ° C.

example 22

In analoger Weise erhält man O-Ethyl-N-propargyl- nicotinhydroxamsäure-hydrochloridIn an analogous manner, O-ethyl-N-propargyl nicotinhydroxamsäure hydrochloride

Claims

1. Derivatives of heteroarylhydroxamic acids of the formula I. in which
Het is furyl, thienyl, pyridyl
R¹ is hydrogen, halogen, CN, NO₂, alkyl, alkoxy, which are optionally substituted by halogen
R² is alkyl, alkenyl, alkynyl, which are optionally substituted,
R³ is alkyl, alkenyl, alkynyl, which are optionally substituted
with the proviso that at least one of R² or R³ is optionally substituted alkenyl or alkynyl,
and their salts with acids.

2. A process for the preparation of derivatives of hetero aryl hydroxamic acids of the formula I. in which
Het is furyl, thienyl, pyridyl
R¹ is hydrogen, halogen, CN, NO₂, alkyl, alkoxy, which are optionally substituted by halogen
R² is alkyl, alkenyl, alkynyl, which are optionally substituted,
R³ is alkyl, alkenyl, alkynyl, which are optionally substituted
with the proviso that at least one of R² or R³ is optionally substituted alkenyl or alkynyl,
characterized in that

a) hydroxylamine derivatives of the formula II, in which
Het, R¹ and R² are as defined above,
with compounds of the formula III, R³-Z (III) in which
R³ has the meaning given above and
Z is halogen or p-tolylsulfonyl,
in the presence of bases, or
b) heteroarylcarboxylic acid derivatives of the formula IV, in which
Het and R¹ have the abovementioned meaning and
Y is halogen,
with hydroxylamine derivatives of the formula V or their salts with acids, in which
R 2 and R 3 have the abovementioned meaning,
in the presence of bases, or
c) hydroxylamine derivatives of the formula VI, in which
Het, R¹ and R³ have the meaning given above
with compounds of the formula VII, R²-Z (VII) in which
Z and R 2 are as defined above,
in the presence of bases, or
d) in the event that R² and R³ have the same meaning Heteroarylhydroxylamine in which
R¹ and Het have the meaning given above,
with compounds of the formula III, R³-Z (III) in which
R³ is alkenyl or alkynyl which are optionally substituted,
in the presence of bases.

3. Use of derivatives of heteroarylhydroxamic acids of the formula I according to claim 1 for controlling of endoparasites.

4. Endoparasiticides agent, characterized by a Content of at least one derivative of heteroaryl hydroxamic acids of the formula (I) according to Claim 1.

5. Process for the preparation of endoparasiticides Agents, characterized in that derivatives of heteroaryl hydroxamic acids of the formula (I) according to Claim 1 with extenders and / or upper mixed surface-active agents.

6. Use of derivatives of heteroarylhydroxam acids of the formula (I) according to claim 1 to Production of endoparasiticidal agents.