DE3829451A1 - Verfahren zur herstellung der enantiomerenreinen(d)- und (l)-3-(3-furyl)alanine, deren verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden zwischenprodukte - Google Patents

Verfahren zur herstellung der enantiomerenreinen(d)- und (l)-3-(3-furyl)alanine, deren verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden zwischenprodukte

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DE3829451A1
DE3829451A1 DE19883829451 DE3829451A DE3829451A1 DE 3829451 A1 DE3829451 A1 DE 3829451A1 DE 19883829451 DE19883829451 DE 19883829451 DE 3829451 A DE3829451 A DE 3829451A DE 3829451 A1 DE3829451 A1 DE 3829451A1
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Gerhard Dr Kretzschmar
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren welches die Synthese von 3-(3-Furyl)-alaninen in der enantiomerenreinen D- und L-Form gestattet.
Die Herstellung von enantiomerenreinen 3-(3-Furyl)-alaninen ist insbesondere im Hinblick auf eine Verwendung als Baustein für biologisch aktive Substanzen und für die erfindungsgemäße Verwendung als Fungizid erwünscht, da meistens nur eine optisch aktive Form für die jeweilige Wirkung verantwortlich ist.
3-(3-Furyl)-alanin wurde erstmals von D. E. Lewis und F. W. Dunn (Arch. Biochem. 107, 363 (1964)) aus 3-Chlormethylfuran und Acetamidocyanessigsäure-ethylester hergestellt. Die Verseifung und Decarboxylierung des aus beiden Komponenten gewonnenen Kondensationsprodukts erfolgte in einem Schritt durch 6stündiges Erhitzen im Autoklaven bei 120°C mit starker (20%) Natronlauge und lieferte rohes, racemisches 3-(3-Furyl)-alanin in 45% Ausbeute. Die drastischen alkalischen Reaktionsbedingungen sind zur Verseifung der Nitrilgruppe und Abspaltung der N-Acetylschutzgruppe erforderlich, weil das Furansystem gegenüber starken Säuren nicht stabil ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun 1.) ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von racemischem 3-(3-Furyl)-alanin, bei dem die Aminosäure (D,L-I)
durch schonende, stufenweise Abspaltung der Carboxyl- und Aminoschutzgruppen in höherer Gesamtausbeute erhalten wird.
Durch die Verwendung der enzymatisch mittels Acylase abspaltbaren N-Formyl- und N-Acetylschutzgruppen wird es 2.) möglich, die freie Aminosäure (I) erstmals in enantiomerenreiner Form zu erhalten. Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von racemischem (D,L) und (L)- und gegebenenfalls (D)-3-(3-Furyl)-alanin, wobei man 3-Chlormethylfuran III
mit einer Verbindung der Formel IV
worin
R¹ Wasserstoff oder Methyl und
R² C₁-C₃-Alkyl bedeutet
zu einer Verbindung der Formel V
worin R¹ und R² die oben zu Formel IV angegebenen Bedeutungen haben umsetzt, anschließend die Verbindung der Formel V in eine Verbindung der Formel VI
worin R¹ die oben zu Formel IV angegebene Bedeutung hat überführt, diese dann unter CO₂-Abspaltung in eine Verbindung der Formel VII
worin R¹ die oben zu Formel IV angegebene Bedeutung hat, überführt und diese Verbindung der Formel VII dann
  • a) für den Fall, daß R¹ Wasserstoff ist, unter milden Bedingungen zum racematischen 3-(3-Furyl)-alanin (D,L-I) hydrolytisch spaltet oder
  • b) die Verbindung der Formel VII enzymatisch in die Verbindung der Formel L-I überführt und gegebenenfalls die verbliebene, nicht enzymatisch umgesetzte Verbindung der Formel D-VII für den Fall daß R¹ Wasserstoff ist, in enantiomerenreines D-I überführt.
Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung von (L)-3- (3-Furyl)-alanin und/oder (D,L)-3-(3-Furyl)-alanin als Fungizid.
Außerdem betrifft die Erfindung die neuen, bei der Synthese anfallenden Verbindungen der Formeln V, VI und VII.
Die Aminosäure der Formel I fällt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren in hoher Reinheit an, weil die bisher angewendeten, oben genannten drastischen Reaktionsbedingungen und damit verbundenen Zersetzungserscheinungen, unter enzymatischen Reaktionsbedingungen vermieden werden. Darüber hinaus gestattet die Verwendung der N-Formyl-Schutzgruppe eine mildere alkalische Verseifung (niedrigere Temperatur, schwächere Base) zum Racemat von (I), als dies beim Verfahren gemäß Stand der Technik (120°C, 20%ige Natronlauge) für die Abspaltung der Acetylschutzgruppe notwendig ist.
Im folgenden wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Synthese von (D,L)-3-(3-Furyl)-alanin und (L)- und gegebenenfalls (D)-3-(3-Furyl)-alanin näher beschrieben:
Schema 1 gibt einen Überblick über den erfindungsgemäßen Verfahrensablauf.
Die Herstellung von 3-Chlormethylfuran (III) aus 3-Hydroxymethylfuran (II) mit Thionylchlorid/Pyridin kann nach dem Literaturverfahren (E. Sherman und E. D. Amstutz, J. Am. Chem. Soc. 72, 2195 (1950) durchgeführt werden, das auch die Synthese des Alkohols (II) aus der käuflichen 3-Furan-Carbonsäure beschreibt. Besser ist es jedoch, auf die dort beschriebene Vakuumdestillation der Chlorverbindung (III) zu verzichten und die konzentrierte etherische Lösung des Rohprodukts in einem Überschuß von 10-50 Mol-% mit den Formyl-(R¹=H) oder Acetyl-(R¹=CH₃)-malonestern (IV) umzusetzen. Bevorzugt wurden die entsprechenden Malonmethyl-, -ethyl- oder -n-propyl-ester eingesetzt. Der Überschuß wird auf den reinen Alkohol (II) bezogen, d. h. man nimmt eine quantitative Ausbeute im Chlorierungsschritt an. Die Annahme der quantitativen Ausbeute an (III) ist insofern berechtigt, als die von Sherman und Amstutz (loc. cit.) angegebene destillierte Ausbeute an (III) von nur 47,7- 54,5% durch die teilweise Zersetzung der labilen Chlorverbindung bei der Destillation bedingt ist. Den Alkylierungsschritt zu den N-Acetyl- bzw. N-Formylamino(3-furylmethyl)-malonestern (V) führt man vorteilhaft in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran (THF) oder N,N-Dimethylformamid, bevorzugt in N,N-Dimethylformamid (DMF), in Gegenwart von 1,0-1,2 Moläquivalenten Natriumhydrid durch. Die Reaktionstemperaturen liegen bei 20-120°C, bevorzugt bei 20-80°C und die Reaktionszeiten liegen, je nach verwendeter Temperatur, bei 1-24 Stunden. Die Verbindungen der Formel IV sind entweder käuflich oder auf einfache Weise nach literaturbekannten Verfahren herstellbar.
Die Produkte (V) isoliert man nach Zugabe von Wasser durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Ethylacetat, Chloroform oder Dichlormethan. Sie können ohne weitere Reinigung als Rohprodukte direkt in der nächsten Stufe weiter verarbeitet werden. Die Rohausbeuten liegen bei 75-90%, bezogen auf die geschützten Malonester (IV). Die selektive Verseifung der Malonesterfunktionen in (V) zu den Dicarbonsäuren VI gelingt mit einer wäßrigen 10%igen Natriumhydroxidlösung innerhalb von 12-20 Stunden bei Temperaturen um Raumtemperatur und anschließendem Ansäuern auf pH≈1. Je nachdem, ob die Produkte (VI) kristallin oder ölig anfallen, werden sie entweder durch Filtration oder durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, z. B. mit Ethylacetat, isoliert und gegebenenfalls noch durch Umkristallisieren gereinigt. Meist ist dies nicht erforderlich, weil die Decarboxylierungsprodukte (VII) kristalline Substanzen sind und im folgenden Schritt stets kristallin anfallen.
Diese Decarboxylierung der Dicarbonsäuren (VI) zu den N-Acetyl- oder N-Formyl-3-(3-furyl)-alaninen kann durch Erhitzen in Substanz erfolgen; besser ist es jedoch, sie in einem organischen Lösungsmittel für 1-5 Stunden bei 100- 130°C zu erhitzen, bevorzugt für 1,5-2,5 Stunden unter Rückflußtemperatur (110°C) in Toluol, wobei die Produkte (VII) in hoher Reinheit auskristallisieren und einfach durch Filtration isoliert werden. Die Ausbeuten über beide Schritte (Esterverseifung und Decarboxylierung) liegen bei 89-98%.
Die Darstellung der racemischen Aminsäuren (D, L-I) gelingt unter milden Bedingungen und in Ausbeuten von 90-98% durch Erwärmen einer wäßrigen Lösung von N-Formyl-3-(3-Furyl)-alanin (VII, R¹=H), die ca. 10%ig an Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, bevorzugt Lithiumhydroxid ist, auf 40-80°C, bevorzugt auf 60°C, für ca. 1-8 Stunden, bevorzugt 1-2 Stunden. Durch Ansäuren der Reaktionslösung (pH 5-6), Einengen und Kristallisation aus Ethanol/Wasser erhält man das salzfreie Racemat von (I), falls Lithiumhydroxid als Base verwendet wurde. Mit Natrium- oder Kaliumhydroxid als Basen müssen gegebenenfalls die anorganischen Salze z. B. durch Ionenaustauscherchromatographie abgetrennt werden.
Zur Darstellung von (L)-3-(3-Furyl)-alanin (L-I) setzt man (D,L)-N-Formyl- oder D,L-N-Acetyl-3-(3-Furyl)-alanin (VII, R¹=H bzw. CH₃) in wäßriger Lösung nach Einstellung eines pH-Werts von 7,0 mittels Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, vorzugsweise mit Lithiumhydroxid, bei 35- 39°C, bevorzugt bei 37°C, in Gegenwart katalytischer Mengen an Kobalt(II)chlorid und einer Acylase um. Kobalt(II)chlorid wird in Konzentration von 10⁻⁴ bis 10⁻² mol/l, bevorzugt in einer Konzentration von 1.5.10⁻³ mol/l eingesetzt. Als Acylase kann z. B. die käufliche, rohe Acylase I (Hersteller: Sigma, Deisenhofen) aus Aspergillus species verwendet werden. Die enantiomerenreine Aminsäure (D-I) erhält man durch Erhitzen von (D)-N-Formyl-3-(3-Furyl)alanin (D-VII) unter Rückfluß (90-110°C) in 50%iger wäßriger Essigsäure für 5-10 Stunden.
Für die Bestimmung der optischen Reinheit von (L)-I und (D)-I mittels HPLC eignet sich z. B. die (L)-Boc-Cystein-Methode nach I., H. Tong, C. Petitclere, A. D. Lorio und N. L. Benoiton, Can. J. Biochem. 49, 877 (1971).
Die Konzentration der Ausgangsverbindung (D,L-VII) läßt sich innerhalb von 1-100 g/l Wasser breit variieren, bevorzugt werden Konzentrationen von 15-50 g/l. Liegt dabei die Konzentration der verwendeten Acylase I im Bereich von 0,1- 3 g/l, so betragen die Reaktionszeiten ca. 2-100 Stunden, im bevorzugten Konzentrationsbereich liegen sie bei ca. 2- 12 Stunden.
Der Reaktionsverlauf kann wahlweise mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie an einer stationären Umkehrphase (R. P.-HPLC.) oder mittels Dünnschichtchromatographie (DC) an Kieselgel verfolgt werden. Die optisch reine Aminosäure (L-I) wird zweckmäßigerweise durch Ansäuren (∼pH 1) mit konzentrierter Salzsäure bei 0-20°C und Trocknung über ihr Hydrochlorid vom geschützten Antipoden (D-VII) abgetrennt. Die freie Aminosäure (L-I) erhält man daraus gegebenenfalls durch Neutralisieren der wäßrigen, kalt konzentrierten Lösung des Hydrochlorids bis zum isoelektrischen Punkt (pH ca. 5,6), oder bevorzugt durch Rühren einer Suspension des Hydrochlorids in Ethanol bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Überschusses an Propylenoxid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I (D,L-I, insbesondere L-I) zeichnen sich durch eine hervorragende fungizide Wirkung aus. Bereits in das pflanzliche Gewebe eingedrungene pilzliche Krankheitserreger lassen sich erfolgreich kurativ bekämpfen. Dies ist besonders wichtig und vorteilhaft bei solchen Pilzkrankheiten, die nach eingetretener Infektion mit den sonst üblichen Fungiziden nicht mehr wirksam bekämpft werden können. Das Wirkungsspektrum der Verbindungen der Formel I erfaßt verschiedene wirtschaftlich wichtige, phytopathogene Pilze, wie z. B. Venturia inaequalis, Piricularia oryzae, Echte Mehltauarten, Fusariumarten, Plasmopara viticola, Pseudoperonospora cubensis, B. cinerea, verschiedene Rostpilze und Pseudocercosporella herpotrichoides. Insbesondere wird der Erreger der Kraut- und Knollenfäule, Phytophthora infestans, mit den Verbindungen der Formel I erfaßt.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich auch für den Einsatz in technischen Bereichen, beispielsweise als Holzschutzmittel, als Konservierungsmittel in Anstrichfarben, in Kühlschmiermitteln für die Metallbearbeitung oder als Konservierungsmittel in Bohr- und Schneidölen.
Die Mittel können als Spritzpulver, emulgierbare Konzentrate, versprühbare Lösungen, Stäubemittel, Beizmittel, Dispersionen, Granulate oder Mikrogranulate in den üblichen Zubereitungen angewendet werden.
Spritzpulver sind in Wasser gleichmäßig dispergierbare Präparate, die neben dem Wirkstoff außer gegebenenfalls einem Verdünnungs- oder Inertstoff noch Netzmittel, z. B. polyoxyethylierte Alkylphenole, polyoxyethylierte Fettalkohole, Alkyl- oder Alkylphenyl-sulfonate und Dispergiermittel, z. B. ligninsulfonsaures Natrium, 2,2′-Dinaphthylmethan-6,6′-disulfonsaures Natrium, dibutylnaphthalinsulfonsaures Natrium oder auch oleoylmethyltaurinsaures Natrium enthalten. Ihre Herstellung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Mahlen und Vermischen der Komponenten.
Emulgierbare Konzentrate können z. B. durch Auflösen des Wirkstoffs in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Butanol, Cyclohexanon, Dimethylformamid, Xylol oder auch höhersiedenden Aromaten oder Kohlenwasserstoffen unter Zusatz von einem oder mehreren Emulgatoren hergestellt werden. Bei flüssigen Wirkstoffen kann der Lösungsmittelanteil auch ganz oder teilweise entfallen. Als Emulgatoren können beispielsweise verwendet werden:
Alkylarylsulfonsaure Calciumsalze wie Ca-dodecylbenzol-sulfonat oder nichtionische Emulgatoren wie Fettsäurepolyglykolester, Alkylarylpolyglykolether, Fettalkoholpolyglykolether, Propylenoxid-Ethylenoxid- Kondensationsprodukte, Fettalkohol-Propylenoxid-Ethylenoxid- Kondensationsprodukte, Alkylpolyglykolether, Sorbitanfettsäureester, Polyoxyethylensorbitan-fettsäureester oder Polyoxyethylen-sorbitester.
Stäubemittel kann man durch Vermahlen des Wirkstoffs mit fein verteilten, festen Stoffen, z. B. Talkum, natürlichen Tonen wie Kaolin, Bentonit, Pyrophillit oder Diatomeenerde erhalten.
Granulate können entweder durch Verdüsen des Wirkstoffs auf adsorptionsfähiges, granuliertes Inertmaterial hergestellt werden oder durch Aufbringen von Wirkstoffkonzentrationen mittels Bindemitteln, z. B. Polyvinylalkohol, polyacrylsaurem Natrium oder auch Mineralölen auf die Oberfläche von Trägerstoffen wie Sand, Kaolinite oder von granuliertem Inertmaterial. Auch können geeignete Wirkstoffe in der für die Herstellung von Düngemittelgranulaten üblichen Weise - gewünschtenfalls in Mischung mit Düngemitteln - granuliert werden.
In Spritzpulvern beträgt die Wirkstoffkonzentration z. B. etwa 10 bis 90 Gew.-%, der Rest zu 100 Gew.-% besteht aus üblichen Formulierungsbestandteilen. Bei emulgierbaren Konzentraten kann die Wirkstoffkonzentration etwa 10 bis 80 Gew.-% betragen.
Staubförmige Formulierungen enthalten meistens 5 bis 20 Gew.-% an Wirkstoff; versprühbare Lösungen etwa 2 bis 20 Gew.-%. Bei Granulaten hängt der Wirkstoffgehalt zum Teil davon ab, ob die wirksame Verbindung flüssig oder fest vorliegt und welche Granulierhilfsmittel, Füllstoffe usw., verwendet werden.
Daneben enthalten die genannten Wirkstofformulierungen gegebenenfalls die jeweils üblichen Haft-, Netz-, Dispergier-, Emulgier-, Penetrations-, Lösungsmittel-, Füll- oder Trägerstoffe.
Zur Anwendung werden die in handelsüblicher Form vorliegenden Konzentrate gegebenenfalls in üblicher Weise verdünnt, z. B. bei Spritzpulvern, emulgierbaren Konzentraten, Dispersionen und teilweise auch bei Mikrogranulaten mittels Wasser, Staubförmige und granulierte Zubereitungen sowie versprühbare Lösungen werden vor der Anwendung üblicherweise nicht mehr mit weiteren inerten Stoffen verdünnt.
Auch Mischungen oder Mischformulierungen mit anderen Wirkstoffen, wie z. B. Insektiziden, Akariziden, Herbiziden, Düngemitteln, Wachstumsregulatoren oder Fungiziden sind gegebenenfalls möglich. Insbesondere bei Mischungen mit Fungiziden werden teilweise auch synergistische Wirkungssteigerungen erzielt.
Im folgenden ist die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
Formulierungsbeispiele Beispiel A
Ein Stäubemittel wird erhalten, indem man
10 Gewichtsteile Wirkstoff und
90 Gewichtsteile Talkum
als Inertstoff mischt und einer Schlagmühle zerkleinert.
Beispiel B
Ein in Wasser leicht dispergierbares, benetzbares Pulver wird erhalten, indem man
25 Gewichtsteile Wirkstoff
64 Gewichtsteile kaolinhaltigen Quarz als Inertstoff
10 Gewichtsteile ligninsulfonsaures Kalium und
 1 Gewichtsteil oleoylmethyltaurinsaures Natrium
als Netz- und Dispergiermittel mischt und in einer Stiftmühle mahlt.
Beispiel C
Ein in Wasser leicht dispergierbares Dispersionskonzentrat wird erhalten, indem man
20 Gewichtsteile Wirkstoff mit
 6 Gewichtsteilen Alkylphenolpolyglykolether (Triton X 207)
 3 Gewichtsteilen Isotridecanolpolyglykolether (8 AeO) und
71 Gewichtsteilen paraffinischem Mineralöl (Siedebereich z. B. ca. 255 bis über 377°C)
mischt und in einer Reibkugelmühle auf eine Feinheit von unter 5 Mikron vermahlt.
Beispiel D
Ein emulgierbares Konzentrat wird erhalten aus
15 Gewichtsteilen Wirkstoff
75 Gewichtsteilen Cyclohexanon als Lösungsmittel und
10 Gewichtsteilen oxethyliertes Nonylphenol (10 AeO) als Emulgator.
Fungizide Wirkung Beispiel 1
3-4 Wochen alte Tomatenpflanzen (Rheinlands Ruhm) wurden im 3-4-Blattstadium mit einer wäßrigen Suspension der Verbindung aus dem chemischen Beispiel 8 (mit der in Tabelle 1 angegebenen Konzentration) gleichmäßig tropfnaß benetzt. Nach dem Antrocknen wurden die Pflanzen mit einer Zoosporangiensuspension von Phytophthora infestans gleichmäßig besprüht und für 2 Tage unter optimalen Infektionsbedingungen in einer Klimakammer gehalten. Danach wurde die Pflanzen bis zur Symptomausprägung im Gewächshaus weiterkultiviert.
Die Befallbonitur erfolgte ca. 5-8 Tage nach der Inokulation. Der Befallgrad der Pflanzen wurde in % befallener Blattfläche, bezogen auf unbehandelte, infizierte Pflanzen ausgedrückt und ist in Tabelle 1 wiedergegeben.
Verbindung aus Beispiel
Befall mit P. infestans in % bei 500 mg Wirkstoff/l Spritzbrühe
8
0
unbehandelte, infizierte Pflanzen 100
Chemische Beispiele Beispiel 1 Herstellung von N-Formylamino-2-(3-furylmethyl)malonsäure- diethylester (Formel V, R¹=H, R²=C₂H₅)
Eine Lösung von 110 g (0,925 mol) Thionylchlorid in 100 ml wasserfreiem Diethylether tropft man unter Rühren bei -30°C zu einer Lösung von 83 g (0,84 mol) 3-Hydroxymethylfuran (II) in 75 g (0,95 mol) wasserfreiem Pyridin und 400 ml wasserfreiem Diethylether. Nach beendetem Zutropfen läßt man die Mischung während 30 min auf Eisbadtemperatur aufwärmen und gießt sie dann zu einer gerührten Vorlage aus 1 kg Eiswasser und 200 ml Diethylether. Die Etherphase wird abgetrennt, die wäßrige Phase noch zweimal mit je 300 ml Diethylether extrahiert und die vereinigten Etherphasen nach Trocknung über Natriumsulfat am Rotationsverdampfer bei Raumtemperatur vorsichtig bis auf ca. 150 ml eingeengt. Das so erhaltene, rohe 3-Chlormethyl-furan (III) kann nur für kurze Zeit bei Raumtemperatur aufbewahrt werden. Es wird am besten gleich wie folgt weiter umgesetzt: Das Rohprodukt tropft man innerhalb von 10-15 min unter gelegentlicher Eiskühlung bei 20-30°C zu einer gut gerührten, kurz zuvor hergestellten Mischung aus 200 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid, 133,5 g (0,655 mol) N-Formylaminomalonsäure- diethylester (Formel VI, R¹=H, R²=C₂H₅) und 20 g (ca. 0,67 mol) einer 80%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 3 h bei Raumtemperatur und 4 h bei 60°C. Dann gießt man die Mischung auf ca. 1 kg Eiswasser, wobei das Produkt als braunes Öl abgeschieden wird. Es wird mit Ethylacetat extrahiert, 3mal mit je 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute (Rohprodukt): 148 g (80%). Das Produkt ist zur Weiterverarbeitung in der folgenden Stufe genügend rein.
IR(CH₂Cl₂) 1720 cm¹ (Ester-C=O).
Rf = 0,27 (Kieselgel, Laufmittel Diisopropylether).
Beispiel 2 Herstellung von N-Acetylamino-2-(3-furylmethyl)malonsäure-diethylester (Formel V, R¹=CH₃, R²=C₂H₅)
Die N-Acetylverbindung erhält man ganz analog Beispiel 1, ausgehend von 143 g (0,66 mol) N-Acetyl-Aminomalonsäurediethylester wie, in Beispiel 1 für die N-Formylverbindung beschrieben, in einer Rohausbeute von 171 g (87%) als Öl.
IR(CH₂Cl₂) 1720 cm¹ (Ester-C=O).
Rf = 0,33 (Kieselgel, Laufmittel Diisopropylether).
Beispiel 3 Herstellung von N-Formylamino-2-(3-furylmethyl)malonsäure (Formel VI, R¹=H)
74,5 g (0,263 mol) N-Formylamino-2-(3-furylmethyl)malonsäure- diethylester (aus Beispiel 1) werden unter Rühren in 250 ml einer 10%igen Natriumhydroxidlösung aufgelöst. Nach 20 h bei 20-25°C ist die Reaktion laut Dünnschichtchromatogramm beendet. Nach Filtration wird die klare Lösung bei -10°C mit konz. Salzsäure bis pH≈1 angesäuert und dann erschöpfend mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknung über Natriumsulfat kristallisiert das Produkt beim Einengen am Rotationsverdampfer aus. Zur Vervollständigung der Kristallisation verdünnt man mit Diethylether.
Ausbeute: 71,4 g (92%).
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 100°C.
NMR (DMSO-d⁶): δ = 3,27 (S, 2H, CH₂),
7,35 (m, 1H, NH)
6,20, 7,50, 7,95 (je m, zus. 3H, Furyl-H),
8,32 (m, 1H, Formyl-H).
Beispiel 4 Herstellung von N-Acetylamino-2-(3-furylmethyl)malonsäure (Formel VI, R¹=CH₃)
Die Verseifung von 73,0 g (0,246 mol) N-Acetylamino-2- (3-furylmethyl)malonsäure-diethylester aus Beispiel 2 mit 220 ml einer 10%igen Natriumhydroxidlösung bei 20°C (20 h Reaktionszeit) und die Produktisolierung erfolgen analog wie in Beispiel 3 für die N-Formylverbindung beschrieben und liefern das kristalline Produkt in einer Ausbeute von 53,4 g (90%).
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 100°C.
NMR (DMSO d⁶): δ = 3,27 (S, 2H, CH₂),
6,20, 7,35, 7,51, 7,98 (je m, zus. 4H, NH und Furyl-H),
1,88 (s, 3H, Acetyl).
Beispiel 5 Herstellung von (D,L)-N-Formyl-3-(3-furyl)-alanin (Formel VII, R¹=H)
42,0 g (0,185 mol) N-Formylamino-2-(3-furylmethyl)malonsäure (VI, R¹=H) aus Beispiel 3 werden unter Rühren in 300 ml Toluol bis zur Beendigung der CO₂-Entwicklung (ca. 2 h) unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Produkt abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 31,4 g (92%).
Schmelzpunkt 149-151°C.
Beispiel 6 Herstellung von (D,L)-N-Acetyl-3-(3-furyl)-alanin (Formel VII, R¹=CH₃)
58,8 g (0,244 mol) N-Acetylamino-2-(3-furylmethyl)malonsäure (Formel VI, R¹=CH₃) aus Beispiel 4 werden unter Rühren in 300 ml Toluol bis zur Beendigung der CO₂-Entwicklung (ca. 2 h) unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf 20°C wird das Produkt mit Toluol/Diethylether verrührt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 38,2 g (79%).
Beispiel 7 Herstellung von (D,L)-3-(3-Furyl)-alanin (Formel D,L-I)
30,53g (0,166 mol) (D,L)-Formylamino-3-(3-furyl)-alanin aus Beispiel 5 und 21 g (0,5 mol) Lithiumhydroxid-monohydrat werden in 100 ml Wasser gelöst und eine Stunde auf 60°C erwärmt. Man neutralisiert die Lösung bei 0°C mit konz. Salzsäure auf pH≈5,6 und verdünnt mit 300 ml eiskaltem Ethanol. Dabei kristallisiert das Produkt nahezu farblos aus. Aus der Mutterlauge werden noch weitere Produktfraktionen isoliert.
Gesamtausbeute: 24,5 g (95%).
Schmelzpunkt: 256-258°C unter Zersetzung.
NMR (D₂O+DCl): δ = 3,15 (pseudo-d, 2H, CH₂)
4,32 (t, 1H, CHNH₂)
6,42 und 7,50 (m, 3H, Furyl-H)
Beispiel 8 Herstellung von (L)-3-(3-Furyl)-alanin (Formel L-(I))
9,15 g (0,05 mol) (D,L)-N-Formyl-3-(3-furyl)-alanin aus Beispiel 5 oder 9,85 g (0,05 mol) (D,L)-N-Acetyl-3-(3-furyl)- alanin aus Beispiel 6 werden wahlweise in 500 ml Wasser gelöst und mit 2,10 g (0,05 mol) Lithiumhydroxid-monohydrat neutralisiert. Die Lösung enthält ferner Kobalt(II)chlorid in einer Konzentration von 1,5 · 10⁻³ mol/l. Man setzt ca. 150 mg Acylase I (aus aspergillus species) hinzu und rührt die Lösung bei 37°C unter Beibehaltung eines pH-Werts von 7,0 (Autotitrator) mit einer 0,1 N Lithiumhydroxidlösung. Nach HPLC-Analyse ist die Reaktion nach 3-5 Stunden beendet und L-(I) und D-(VII) liegen im Verhältnis 1/1 vor, ohne daß eine weitere Veränderung eintritt. Zur Aufarbeitung stellt man mit konz. Salzsäure auf pH 1 und gefriergetrocknet die filtrierte Lösung. Aus dem trockenen Rückstand läßt sich D-(VII) durch extraktives Lösen mit Ethylacetat weitgehend abtrennen. Der unlösliche Rückstand wird aus Ethanol verrührt, abfiltriert und getrocknet. Man erhält so 7,92 g (83%) (L)-3-(3-Furyl)-alaninhydrochlorid. Die freie Aminosäure L-(I) erhält man daraus durch 8stündiges Rühren in 50 ml Ethanol und 5 ml Propylenoxid. Filtration und Trocknung i. Vak. liefern 5,71 g (89%) HPLC-reines L-(I).
[α] - 34,6 (C=1, H₂O).
ee < 99%.
Der ee-Wert wurde durch Derivatisierung wie folgt bestimmt:
Säule: Spherisorb, C8, 5 µm (Knauer).
Elutionsmittel: 60 mMol Phosphatpuffer pH=7 (1), Methanol (2); (1) : (2)=variabel, 1% THF bezogen auf (1)
Die Derivatisierung erfolgt an ca. 10 mg zu untersuchender Substanz. Dazu wird die Substanz in 5 ml 0,4 molarem Phosphatpuffer (pH=10) gelöst und mit 134 µl (L)-Boc-cystein- Lösung (1 g (L)-Boc-cystein in 10 ml absolutem Ethanol) und 67 µl O-Phthaldialdehyd-Lösung (333 mg O-Phthaldialdehyd in 5 ml absolutem Ethanol) versetzt. Anschließend wird das Gemisch auf ein Volumen von 10 ml mit 0,4 Mol Phosphatpuffer (pH=10) gebracht. Nach 10 Minuten kann die Probe in die HPLC injiziert werden.
Beispiel 9 Herstellung von (D)-3-(3-Furyl)-alanin (D-I)
4,6 g (25 mmol) (D)-N-Formyl-3-(3-Furyl)-alanin (Formel D-VII, R¹=H) aus der in Beispiel 8 beschriebenen Racematspaltung werden mit einer Mischung aus 25 ml Wasser und 25 ml Eisessig 8 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Einengen zur Trockne nimmt man den Rückstand in 20 ml Wasser und 80 ml Ethanol auf. Dabei kristallisiert das Produkt aus.
Ausbeute 2,17 g (56%) mit ee<99%.
[α] + 34,5 (C=1, H₂O).

Claims (11)

1. Verfahren zur Herstellung von racemischem (D,L) und L- und gegebenenfalls D-3-(3-Furyl)-alanin, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Chlormethylfuran III mit einer Verbindung der Formel IV worin R¹ Wasserstoff oder Methyl und
R² C₁-C₃-Alkyl bedeutet
zu einer Verbindung der Formel V worin R¹ und R² die oben zu Formel IV angegebenen Bedeutungen haben umsetzt, anschließend die Verbindung der Formel V in eine Verbindung der Formel VI worin R¹ die oben zu Formel IV angegebene Bedeutung hat überführt, diese dann unter CO₂-Abspaltung in eine Verbindung der Formel VII worin R¹ die oben zu Formel IV angegebene Bedeutung hat, überführt und diese Verbindung der Formel VII dann
  • a) für den Fall, daß R¹ Wasserstoff ist, unter milden Bedingungen zum racemischen 3-(3-Furyl)-alanin (D,L-I) hydrolytisch spaltet oder
  • b) die Verbindung der Formel VII enzymatisch in die Verbindung der Formel L-I überführt und gegebenenfalls die verbliebene, nicht enzymatisch umgesetzte Verbindung der Formel D-VII für den Fall, daß R¹ Wasserstoff ist, in enantiomerenreines D-I überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Verfahrensschritt b) die Verbindung der Formel VII mit Acylase I, die auch immobilisiert sein kann, enzymatisch in die Verbindung der Formel L-I überführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß katalytische Mengen Kobalt-(II)-chlorid zugesetzt werden.
4. Verfahren nach Anspruch 2 und/oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der Lösung vor der Umsetzung mit dem Enzym auf pH 7 eingestellt wird.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß in Verfahrensvariante a) die hydrolytische Spaltung unter milden Bedingungen mit einer verdünnten LiOH-Lösung durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrolytische Spaltung bei einer Temperatur von 40-80°C durchgeführt wird.
7. Verwendung von (L)-3-(3-Furyl)-alanin und/oder (D,L)-3-(3-Furyl)-alanin als Fungizid.
8. Fungizides Mittel, enthaltende (L)-3-(3-Furyl)-alanin und/oder (D,L)-3-(3-Furyl)-alanin.
9. (L)-3-(3-Furyl)-alanin und/oder (D,L)-3-(3-Furyl)-alanin zur Verwendung als Fungizid.
10. Verwendung von (L)-3-(3-Furyl)-alanin und/oder (D,L)-3-(3-Furyl)-alanin als Holzschutzmittel oder als Konservierungsmittel in Anstrichfarben, Kühlschmiermitteln oder Bohr- und Schneid-Ölen.
11. Verbindungen der Formeln V, VI und VII gemäß Anspruch 1, wobei R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
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EP3983382A4 (de) * 2019-06-11 2022-09-07 Fortephest Ltd. Neuartige nicht-codierende heterozyklische aminosäuren (nchaa) und ihre verwendung als herbizide

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