DE3826603A1

DE3826603A1 - Verfahren zur stereoselektiven synthese von 5-(chinoxalin-2'-yl)-imidazolidin-2,4-dionen sowie neue zwischenprodukte

Info

Publication number: DE3826603A1
Application number: DE19883826603
Authority: DE
Inventors: Heiner Dr Glombik
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1988-08-05
Filing date: 1988-08-05
Publication date: 1990-02-08

Description

In der deutschen Patentanmeldung P 37 13 872.3 werden Chinoxalyl-imidazolidin-2,4-dione und Verfahren zu deren Herstellung vorgeschlagen. Sie stellen stark wirksame Aldose-Reduktase-Inhibitoren dar. Derartige Hemmstoffe können neueren Forschungsergebnissen zufolge zur Behandlung von chronischen diabetischen Schäden und von Spätkomplikationen des Diabetes eingesetzt werden (P. F. Kador et al., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 25 (1985), 691-714; R. Sarges et al., J. Med. Chem. 31 (1988), 230-243).

Enantiomerenreine Substanzen der Strukturformel I

sind bislang nur durch klassische Racematspaltung über diastereomere Salze zugänglich (vgl. deutsche Patentanmeldung P 37 13 872.3).

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur stereoselektiven Synthese von Substanzen der Strukturformel I, in welcher
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Ethyl, Methyl oder Methoxy bedeuten und
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Ethyl oder Methyl bedeuten.

Bevorzugt läßt sich das Verfahren auf Verbindungen der Formel I anwenden, worin
R¹ und R² gleich sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten und
R³ und R⁴ gleich Methyl sind.

Die Erfindung betrifft weiterhin Substanzen der Strukturformeln V und VI (Schema 1), die bei dem genannten Verfahren als neue Zwischenprodukte auftreten.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man einen Bislactimether der Formel II

mit einer ausreichend starken Base deprotoniert, anschließend mit einem 2-Halogen-chinoxalin der Formel IV

worin R¹, R² und R³ die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Hal für Chlor oder Brom steht, umsetzt zu einer Verbindung der Formel V

eine erhaltene Verbindung der Formel V durch Spaltung mit verdünnten Säuren in einer Mischung mit Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in einen Aminosäureester der Formel VI

überführt und mit Harnstoff zu einer enantiomerenreinen Verbindung der Formel I cyclisiert.

Bei den Ausgangsverbindungen der Formel II handelt es sich um die 2R- oder 2S-Isomeren eines Dihydropyrazins (= Bislactimether). Die Zwischenstufe V fällt als 5R oder 5S und die Zwischenstufe VI als 2R- oder 2S-Isomer an.

Bislactimether der Formel II sind bekannt oder können nach in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden (vgl. z. B. U. Schöllkopf et al., Synthesis 1981, 969). Die Deprotonierung erfolgt z. B. mit metallorganischen Basen, vorzugsweise bei -80 bis -40°C. In einer Substitutionsreaktion mit einem Halogenchinoxalin IV erhält man eine Verbindung der Formel V. Auch diese Umsetzung erfolgt bei niedrigen Temperaturen. Sie wird z. B. dünnschichtchromatographisch kontrolliert. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch aufgetaut und wäßrig aufgearbeitet. Man erhält die Verbindung der Formel V in guter Ausbeute. Die Spaltung in den Aminosäureester VI erfolgt z. B. mit verdünnter Salzsäure. Als ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel sei Tetrahydrofuran genannt. Die Cyclisierung mit Harnstoff zur enantiomerenreinen Verbindung der Formel I erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen über 100°C.

Der Reaktionsverlauf ist dem nachfolgenden Schema zu entnehmen. Die Verbindung III entsteht intermediär und wird nicht isoliert.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist eine bisher nicht beschriebene Übertragung der Aminosäuresynthese nach Schöllkopf auf elektronenarme Heterocyclen wie das Chinoxalin-System. Dabei wird erstmals die Substitution eines Halogenatoms am Heterocyclus durch Reagenzien der Formel IV sowie die Umsetzung der Reaktionsprodukte V zu entsprechenden Aminosäurederivaten beschrieben. Sie verläuft mit sehr hoher Stereoselektivität.

Die Verbindungen der Formeln V und VI sind neu. Die Erfindung betrifft daher auch Verbindungen der Formeln V und VI sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. Die Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel I.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne diese auf die hier stellvertretend genannten Substanzen zu beschränken.

Insbesondere können Reaktionen stereochemisch definierter Reaktanden ohne Änderung der Bedingungen natürlich auch mit den Stereoisomeren durchgeführt werden.

Beispiel 1 2-(5′-Isopropyl-3′,6′-dimethoxy-2′-methyl-2′,5′- dihydropyrazin-2′-yl)-3-methyl-chinoxalin (Formel V)

25 g 2-Isopropyl-3,6-dimethoxy-5-methyl-2,5-dihydropyrazin (U. Schöllkopf et al., Synthesis 1981, 969) werden in 330 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und unter Argon bei -60°C so mit 84 ml einer ca. 15%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt, daß die Erwärmung möglichst gering bleibt. Dann läßt man 30 min bei -60°C rühren und gibt eine Lösung von 22,5 g 2-Chlor-3-methyl-chinoxalin in 330 ml Tetrahydrofuran bei -60°C zu. Die Umsetzung wird dünnschichtchromatographisch kontrolliert. Nach beendeter Reaktion (ca. 1,2 h) setzt man tropfenweise 6 ml Wasser zu und läßt die Mischung auftauen. Man engt die Lösung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit Ether auf, wäscht mehrfach mit Wasser und extrahiert die wäßrige Phase nochmals mit Ether.

Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt kann z. B. aus Hexan unter Aktivkohlenzusatz oder aus Acetonitril umkristallisiert werden.

Im Ausführungsbeispiel 1 wurde das 2R,5RS-Isomerengemisch des o. g. Dihydropyrazins zur Reaktion gebracht. Man erhält ein Produkt vom Schmelzpunkt 113-114°C, dessen 1H-NMR-Spektrum keine Verdopplungen des 2′-Methylgruppensignals und des Isopropylgruppendubletts zeigt (Diastereomerenreinheit größer/gleich 95%).

Beispiel 2 2-(Chinoxalin-2′-yl)-alaninmethylester (Formel VI)

15 g des unter Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsprodukts werden in 870 ml 0,25 N Salzsäure suspendiert und mit 870 ml Tetrahydrofuran zur vollständigen Lösung gebracht. Die Mischung wird 7 d bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum vom Tetrahydrofuran befreit. Die wäßrige Phase wird mehrfach mit Ether extrahiert und mit Ammoniakwasser tropfenweise versetzt (pH = 8-10). Man extrahiert erneut mehrfach mit Ether, trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mitEthylacetat/Hexan = 2 : 1 chromatographisch gereinigt. Man erhält ein zähflüssiges Öl.

Beispiel 3 (+)-5-Methyl-5-(3′-methyl-chinoxalin-2′-yl)-imidazolidin- 2,4-dion (Formel I)

3 g des unter Beispiel 2 beschriebenen Reaktionsprodukts werden mit 4,5 g Harnstoff 4 h auf 130-140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird entweder direkt oder nach Verteilung zwischen Ethylacetat und Wasser, Trocknung und Lösungsmittelentfernung über Kieselgel chromatographiert (Ethylacetat/Hexan = 2 : 1). Zur Endreinigung wird das Produkt aus Ethylacetat/Methanol umkristallisiert.

Schmp.: 203-204°C [a]_D = +54°.

Durch NMR-Spektroskopie unter Verwendung von shift-Reagenz läßt sich kein (-)-Enantiomer nachweisen.

Das Produkt ist mit dem durch Racematspaltung erhaltenen (+)-Enantiomer, das in der deutschen Patentanmeldung P 37 13 872.3 beschrieben ist und wie folgt erhalten wurde, identisch.

Racematspaltung a) (-)-5-Methyl-5-(3′-methyl-chinoxalin-2′yl)-imidazolidin- 2,4-dion

10 g (39 mmol) (+/-)-5-Methyl-5-(3′-methyl-chinoxalin-2′- yl)-imidazolidin-2,4-dion und 16,8 g (39 mmol) Brucindihydrat werden in 75 ml absolutem Ethanol in der Siedehitze gelöst. Die Lösung wird der langsamen Abkühlung überlassen. Das auskristallisierte Brucinsalz wird abgesaugt, im Vakuum getrocknet und mehrfach erneut aus ca. gleichen Lösungsmittelvolumen unter langsamer Abkühlung umkristallisiert, bis die Menge des trockenen Rückstands ungefähr ¹/₅ bis ¼ der eingesetzten Substanzmenge entspricht. Das so erhaltene Salz kann durch Säulenfiltration über Kieselgel mit Ethylacetat/Methanol (1 : 1) gespalten werden. Durch Verwendung von Methanol/ Triethylamin wird Brucin zurückgewonnen.

Die Titelverbindung wird durch fraktionierende Kristallisation aus Ethylacetat/Methanol (1 : 1) gewonnen;

Schmp.: 203-204°C, [a]_D = -52,4°.

b) (+)-5-Methyl-5-(3′-methyl-chonoxalin-2′-yl)-imidazolidin- 2,4-dion

Die Mutterlauge der ersten Kristallisation aus Stufe a) wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in ca. 50 ml abs. Ethanol erwärmt, die Lösung mit Impfkristallen des Salzes aus Brucin und linksdrehendem Enantiomer versetzt und langsam abgekühlt.

Das auskrisallisierte Salz wird abgesaugt und die Mutterlauge eingedampft. Dises Verfahren wird so lange wiederholt, bis die Menge des trockenen Rückstands nach dem Eindampfen ca. ¹/₅ bis ¼ der ursprünglich in die Beispielreaktion eingesetzten Substanzmenge entspricht. Danach wird das erhaltene Salz analog zu Stufe a) gespalten. Man erhält die Titelverbindung durch fraktionierende Kristallisation des Rohprodukts aus Ethylacetat/Methanol (1 : 1).

Schmp.: 203-204°C, [a]_D = +52,5°.

Claims

1. Verfahren zur stereoselektiven Synthese von Verbindungen der Formel I in welcher
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Ethyl, Methyl oder Methoxy bedeuten und
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Ethyl oder Methyl bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man einen Bislactimether der Formel II mit einer ausreichend starken Base deprotoniert, anschließend mit einem 2-Halogen-chinoxalin der Formel IV worin R¹, R² und R³ die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Hal für Chlor oder Brom steht, umsetzt zu einer Verbindung der Formel V eine erhaltene Verbindung der Formel V durch Spaltung mit verdünnten Säuren in einer Mischung mit Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in einen Aminosäureester der Formel VI überführt und mit Harnstoff zu einer enantiomerenreinen Verbindung der Formel I cyclisiert.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist:

a) R¹ und R² sind gleich und bedeuten Wasserstoff oder Methyl,
b) R³ und R⁴ bedeuten Methyl,
c) als Base wird eine metallorganische Base verwendet,
d) die Spaltung wird mit verdünnter Salzsäure in einer Mischung aus Wasser und Tetrahydrofuran durchgeführt,
e) die Cyclisierung erfolgt bei einer Temperatur oberhalb 100°C.

3. Zwischenprodukte der Formeln V und VI, worin R¹, R², R³ und R⁴ die in Anspruch 1 zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben.