DE3818299A1 - NEW CONDENSED DIAZEPINONE, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE AND MEDICAMENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS - Google Patents

NEW CONDENSED DIAZEPINONE, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE AND MEDICAMENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS

Info

Publication number
DE3818299A1
DE3818299A1 DE3818299A DE3818299A DE3818299A1 DE 3818299 A1 DE3818299 A1 DE 3818299A1 DE 3818299 A DE3818299 A DE 3818299A DE 3818299 A DE3818299 A DE 3818299A DE 3818299 A1 DE3818299 A1 DE 3818299A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
methyl
group
atom
optionally
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE3818299A
Other languages
German (de)
Inventor
Wolfhard Dipl Chem Dr Engel
Wolfgang Dipl Chem Dr Eberlein
Gerhard Dipl Chem Dr Mihm
Guenter Dipl Chem Dr Trummlitz
Norbert Dr Mayer
Adriaan De Dr Jonge
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Priority to DE3818299A priority Critical patent/DE3818299A1/en
Priority to SU894614115A priority patent/SU1731057A3/en
Priority to EP89109040A priority patent/EP0344543B1/en
Priority to AT89109040T priority patent/ATE78479T1/en
Priority to DE8989109040T priority patent/DE58901872D1/en
Priority to IL90418A priority patent/IL90418A0/en
Priority to NZ229307A priority patent/NZ229307A/en
Priority to DK261289A priority patent/DK261289A/en
Priority to FI892596A priority patent/FI892596A/en
Priority to PT90677A priority patent/PT90677B/en
Priority to JP1135700A priority patent/JPH0228163A/en
Priority to DD89329002A priority patent/DD283822A5/en
Priority to HU892717A priority patent/HU203887B/en
Priority to KR1019890007154A priority patent/KR900018101A/en
Priority to ZA894048A priority patent/ZA894048B/en
Priority to NO892152A priority patent/NO169539C/en
Priority to AU35850/89A priority patent/AU617814B2/en
Priority to US07/358,740 priority patent/US5006522A/en
Publication of DE3818299A1 publication Critical patent/DE3818299A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Condensed diazepinones of the general formula I <IMAGE> in which <IMAGE> is one of the divalent radicals <IMAGE> <IMAGE> <IMAGE> <IMAGE> or <IMAGE> and X<1>, X<2>, A<1>, A<2> and R<1> to R<10> are defined as specified in Claim 1, their acid addition salts and medicaments containing these compounds are described. <??>The medicaments containing these compounds are vagal pacemakers for the treatment of bradycardias and bradyarrhythmias. The active compounds additionally have spasmolytic properties on peripheral organs, furthermore antiemetic properties and properties promoting cerebral blood flow, some of them can also be used for treating disorders of the central nervous system such as Alzheimer's disease and Parkinson's disease.

Description

Die Erfindung betrifft neue kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.The invention relates to novel condensed diazepinones, processes for their preparation and containing these compounds Drug.

Aus EP-A 00 39 519 und 00 57 428 sowie aus US-A 36 60 380, 36 91 159, 42 13 984, 42 13 985, 42 10 648, 44 10 527, 44 24 225, 44 24 222 und 44 24 226 sind bereits kondensierte Diazepinone mit ulcushemmenden und magensaftsekretionshemmenden Eigenschaften bekannt.From EP-A 00 39 519 and 00 57 428 and from US-A 36 60 380, 36 91 159, 42 13 984, 42 13 985, 42 10 648, 44 10 527, 44 24 225, 44 24 222 and 44 24 226 are already condensed Diazepinone with ulcushemmenden and gastric juice secretion-inhibiting Properties known.

In EP-A 01 56 191 ist beschrieben, daß durch Einführung neuartiger Aminoacylreste gegenüber den Verbindungen der obengenannten Publikationen völlig andersartige, wertvolle pharmakologische Eigenschaften induziert werden können. Gegenüber diesen Verbindungen zeichnen sich die erfindungsgemäßen kondensierten Diazepinone bei vergleichbarer oder verbesserter Selektivität und Resorption nach oraler Gabe durch eine wesentlich verstärkte Wirkung und ausgeprägte Hydrolysestabilität aus.EP-A 01 56 191 describes that by introducing novel Aminoacylreste over the compounds of the above Publications completely different, valuable pharmacological Properties can be induced. Across from These compounds are characterized by the invention condensed diazepinones at comparable or improved Selectivity and absorption after oral administration by a significantly enhanced effect and pronounced hydrolytic stability out.

Die neuen kondensierten Diazepinone besitzen die allgemeine Formel IThe new condensed diazepinones have the general Formula I

in derin the

einen der zweiwertigen Resteone of the divalent radicals

darstellt und X¹, X², A¹, A² und R¹ bis R¹⁰ die folgenden Bedeutungen besitzen:represents and X¹, X², A¹, A² and R¹ to R¹⁰ have the following meanings have:

X¹ und X² stellen eine =CH-Gruppe dar oder, sofernX¹ and X² represent a = CH group or, if so

die Bedeutungen der obengenannten, zweiwertigen Reste (S), (U) oder (W) annimmt, können beide oder nur X¹ oder nur X² auch ein Stickstoffatom darstellen;
A¹ ist eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Methylgruppen substituierte Methylengruppe;
A² eine geradkettige, gegebenenfalls eine Doppel- oder Dreifachbindung enthaltende und drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende Alkylenkette, die zusätzlich methylsubstituiert sein kann;
R¹ ist ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R² ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls noch an seinem 2. bis 7. Kohlenstoffatom durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, ein Cycloalkyl- oder ein Cycloalkylmethylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, wobei der Cycloalkylring gegebenenfalls noch durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann;
R¹ und R² können aber auch zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 4- bis 7gliedrigen gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder eine Stickstoffunktion unterbrochen und/oder durch einen Alkyl- oder (Cycloalkyl)alkyl- Rest, wobei letzterer ein oder zwei Ether-Sauerstoffatome enthalten kann, und/oder durch einen Dialkylamino- oder (Cycloalkyl)alkylamino-Rest substituiert sein kann;
R³ ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, ein Chloratom oder ein Wasserstoffatom;
R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;
R⁵ und R⁶ bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen;
R⁷ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe;
R⁸ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R⁹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R¹⁰ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.the meanings of the above-mentioned bivalent radicals (S), (U) or (W) assumes both or only X¹ or only X² can also represent a nitrogen atom;
A¹ is an optionally substituted by one or two methyl groups methylene group;
A² is an alkylene chain which contains a straight-chain, optionally double or triple bond and contains three to seven carbon atoms, which may additionally be methyl-substituted;
R¹ is a branched or unbranched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms;
R² is a branched or unbranched alkyl radical having 1 to 7 carbon atoms, which may optionally be substituted by a hydroxy group at its 2 to 7 carbon atom, a cycloalkyl or a cycloalkylmethyl radical having 3 to 7 carbon atoms in the ring, wherein the cycloalkyl optionally still by a hydroxy group may be substituted;
However, R¹ and R² may also form, together with the intervening nitrogen atom, a 4- to 7-membered saturated monocyclic heterocyclic ring optionally interrupted by an oxygen atom or a nitrogen function and / or by an alkyl or (cycloalkyl) alkyl radical, the latter may contain one or two ether oxygen atoms, and / or may be substituted by a dialkylamino or (cycloalkyl) alkylamino radical;
R³ is an alkyl group having 1 to 4 C atoms, a chlorine atom or a hydrogen atom;
R⁴ is a hydrogen atom or a methyl group;
R⁵ and R⁶ each represent a hydrogen atom, a fluorine, chlorine or bromine atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;
R⁷ is a hydrogen or chlorine atom or a methyl group;
R⁸ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;
R⁹ is a hydrogen or halogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and
R¹⁰ is a hydrogen atom or a methyl group.

Für den Fall, daßIn case that

den zweiwertigen Rest T darstellt und R⁷ ein Wasserstoffatom ist, kann R³ kein Chloratom bedeuten und A² keine Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten.represents the bivalent radical T and R⁷ is a hydrogen atom, R³ can not be a chlorine atom and A² contain no double or triple bonds.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind solche, in denenPreferred compounds of the above general formula I are those in which

X¹ eine =CH-Gruppe,
X² entweder ein Stickstoffatom undX¹ is a = CH group,
X² is either a nitrogen atom and

den zweiwertigen Rest (S) darstellt, mit der Maßgabe, daß R³, R⁴ und R⁵ Wasserstoffatome sind und R⁶ ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe in 8- oder 9-Stellung des Heterocyclus ist,
oder eine =CH-Gruppe darstellt, wennthe divalent radical (S), with the proviso that R³, R⁴ and R⁵ are hydrogen atoms and R⁶ is a hydrogen atom, a chlorine or bromine atom or a methyl or ethyl group in the 8- or 9-position of the heterocycle,
or a = CH group, if

die Bedeutung der zweiwertigen Reste U oder V annimmt, wobei R⁸ ein Wasserstoffatom und R⁹ eine Methylgruppe ist;
A¹ die Methylengruppe;
A² eine geradkettige, gegebenenfalls eine Doppel- oder Dreifachbindung enthaltende und drei bis sechs Kohlenstoffatome umfassende Alkylenkette;
R¹ einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R² einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl- oder (Cycloalkyl)methyl- Rest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, wobei der Cycloalkylring gegebenenfalls noch durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, bedeuten oder
R¹ und R² zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom unterbrochen und/oder durch einen Alkyl- oder (Cycloalkyl)alkyl- Rest, der seinerseits ein oder zwei Ether-Sauerstoffatome enthalten kann, und/oder durch einen Dialkylamino- oder (Cycloalkyl)alkylamino-Rest substituiert sein kann.the meaning of the divalent radicals U or V assumes, wherein R⁸ is a hydrogen atom and R⁹ is a methyl group;
A¹ is the methylene group;
A² is an alkylene chain which contains a straight-chain, optionally double or triple bond and contains three to six carbon atoms;
R¹ is a branched or unbranched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms;
R² is a branched or unbranched alkyl radical having 1 to 7 carbon atoms, a cycloalkyl or (cycloalkyl) methyl radical having 3 to 7 carbon atoms in the ring, wherein the cycloalkyl ring may optionally be substituted by a hydroxy group, mean or
R¹ and R², together with the intervening nitrogen atom, form a 5- to 7-membered saturated monocyclic heterocyclic ring optionally interrupted by an oxygen atom or a nitrogen atom and / or by an alkyl or (cycloalkyl) alkyl radical, which in turn has one or two Ether oxygen atoms, and / or may be substituted by a dialkylamino or (cycloalkyl) alkylamino radical.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in denenVery particularly preferred compounds of the general formula I are those in which

X¹ eine =CH-Gruppe,
X² ein Stickstoffatom undX¹ is a = CH group,
X² is a nitrogen atom and

den zweiwertigen Rest (S) darstellt, mit der Maßgabe, daß R³, R⁴ und R⁵ Wasserstoffatome sind und R⁶ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe in 8- oder 9-Stellung des Heterocyclus ist,
A¹ die Methylengruppe,
A² eine geradkettige, gegebenenfalls eine Doppel- oder Dreifachbindung enthaltende und drei bis sechs Kohlenstoffatome umfassende Alkylenkette und
R¹ und R² zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom den Dimethylamino-, Diethylamino-, Dipropylamino-, [Bis(methylethyl)]amino-; 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, Hexahydro-1H-1-azepinyl-, 4-Morpholinyl-, 2-[(Diethylamino)methyl]- 1-piperidinyl-, trans-(4-Hydroxycyclohexyl)methylamino-, (Cyclohexyl)methylamino-, 2-[[(Cyclohexyl)methylamino]methyl]- 1-piperidinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder 4-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl]-1-piperazinyl-Rest bedeuten.the bivalent radical (S), with the proviso that R³, R⁴ and R⁵ are hydrogen atoms and R⁶ is a hydrogen, chlorine or bromine atom or a methyl or ethyl group in the 8- or 9-position of the heterocycle,
A¹ is the methylene group,
A² is an alkylene chain which contains a straight-chain, optionally double or triple bond and contains three to six carbon atoms
R¹ and R², together with the intervening nitrogen atom, include the dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, [bis (methylethyl)] amino; 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, hexahydro-1H-1-azepinyl, 4-morpholinyl, 2 - [(diethylamino) methyl] -1-piperidinyl, trans- (4-hydroxycyclohexyl) methylamino, (cyclohexyl ) methylamino, 2 - [[(cyclohexyl) methylamino] methyl] -1-piperidinyl, 4-methyl-1-piperazinyl or 4- [2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl] -1 mean piperazinyl radical.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methylschwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Gluconsäure, Äpfelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Amidosulfonsäure oder Cyclohexansulfaminsäure als geeignet erwiesen.The compounds of general formula I can after reaction with inorganic or organic acids also in Form their physiologically acceptable salts. When Acids have, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid,  Sulfuric acid, methyl sulfuric acid, phosphoric acid, Tartaric acid, fumaric acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, Gluconic acid, malic acid, p-toluenesulfonic acid, Methanesulfonic acid, amidosulfonic acid or cyclohexanesulfamic acid proved to be suitable.

Zur Erläuterung des Erfindungsgegenstandes seien als Beispiele folgende Verbindungen genannt:
5,11-Dihydro-11-[4-(1-pyrrolidinyl)-2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
5,11-Dihydro-11-[4-(dimethylamino)-2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
11-[4-(Diethylamino)-2-butinyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
11-[4-[Bis(methylethyl)amino]-2-butinyl]-5,11-dihydro- 6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;
11-[4-[(Cyclohexyl)methylamino]-2-butinyl]-5,11-dihydro- 6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;
11-[4-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-2-butinyl]- 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;
5,11-Dihydro-11-[4-[2-[(dipropylamino)methyl]-1-piperidinyl]- 2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;
trans-5,11-Dihydro-11-[4-[(4-hydroxycyclohexyl)methylamino]- 2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;
5,11-Dihydro-11-[4-(1-piperidinyl)-2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on-hemifumarat;
5,11-Dihydro-11-[4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-2-butinyl]- 6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on-hydrochlorid;
5,11-Dihydro-11-[4-(4-morpholinyl)-2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
11-[4-(2-[[(Cyclohexyl)methylamino]methyl]-1-piperidinyl]- 2-butinyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
11-[4-[2-[[(Cyclohexyl)methylamino]methyl]-1-piperidinyl]- butyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;
(E)-11-[4-[2-[[(Cyclohexyl)methylamino]methyl]-1-piperidinyl]- 2-butenyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
(Z)-11-[4-[2-[[(Cyclohexyl)methylamino]methyl]-1-piperidinyl]- 2-butenyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
5,11-Dihydro-11-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-butinyl]-6H- pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;
5,11-Diyhdro-11-[4-(1-piperidinyl)-butyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
5,11-Dihydro-11-[5-(1-piperidinyl)-2-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
5,11-Dihydro-11-[5-(1-piperidinyl)pentyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
(E)-5,11-Dihydro-11-[5-(1-piperidinyl)-2-pentenyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
(Z)-5,11-Dihydro-11-[5-(1-piperidinyl)-2-pentenyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
5,11-Dihydro-11-[5-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-2-pentinyl]-6H- pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;
5,11-Dihydro-11-[5-(hexahydro-1H-1-azepinyl)pentyl]-6H- pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;
5,11-Dihydro-11-[1-methyl-5-(1-piperidinyl)-2-pentinyl]-6H- pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;
5,11-Dihydro-11-[1,1-dimethyl-5-(1-piperidinyl)-2-pentinyl]- 6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;
5,11-Dihydro-11-[5-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
5,11-Dihydro-11-[5-(1-piperidinyl)-3-pentinyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
(E)-5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)-2-hexenyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
(Z)-5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)-2-hexenyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
5,11-Dihydro-11-[6-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-2-hexinyl]-6H- pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;
5,11-Dihydro-11-[1-methyl-6-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]-6H- pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;
5,11-Dihydro-11-[1,1-dimethyl-6-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]- 6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;
5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)-2-heptinyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)-3-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)-4-hexinyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
5,11-Dihydro-11-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
5,11-Dihydro-11-[6-(hexahydro-1H-1-azepinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
5,11-Dihydro-11-[6-(1-pyrrolidinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
(E)-5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)-3-hexenyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
(Z)-5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)-3-hexenyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
(E)-5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)-4-hexenyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
(Z)-5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)-4-hexenyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
D,L-11-[6-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]hexyl]- 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;
(R)-11-[6-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]hexyl]- 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;
(S)-11-[6-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]hexyl]- 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;
5,11-Dihydro-11-[7-(1-piperidinyl)heptyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
5,11-Dihydro-11-[7-(1-piperidinyl)octyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
5,11-Dihydro-11-[7-(1-piperidinyl)-2-heptinyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
5,11-Dihydro-11-[7-(1-piperidinyl)-3-heptinyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
5,11-Dihydro-11-[7-(1-piperidinyl)-4-heptinyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
5,11-Dihydro-11-[7-(1-piperidinyl)-5-heptinyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
5,11-Dihydro-11-[1-methyl-7-(1-piperidinyl)heptyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
5,11-Dihydro-11-[1,1-dimethyl-7-(1-piperidinyl)-2-heptinyl]- 6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;
5,11-Dihydro-11-[7-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-2-heptinyl]-6H- pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;
11-[7-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]heptyl]-5,11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;
5,11-Dihydro-11-[4-methyl-7-(1-piperidinyl)heptyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
6,11-Dihydro-11-[6-[1-piperidinyl]-2-hexinyl]-5H-pyrido[2,3-b] [1,5]benzodiazepin- 5-on;
6,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-5H-pyrido[2,3-b] [1,5]benzodiazepin- 5-on;
(E)-6,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)-2-hexenyl]-5H-pyrido[2,3-b] [1,5]benzodiazepin- 5-on;
(Z)-6,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)-2-hexenyl]-5H-pyrido[2,3-b] [1,5]benzodiazepin- 5-on;
6,11-Dihydro-11-[6-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-2-hexinyl]-5H- pyrido[2,3-b] [1,5]benzodiazepin-5-on;
6,11-Dihydro-11-[1,1-dimethyl-6-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]- 5H-pyrido[2,3-b] [1,5]benzodiazepin-5-on;
6,11-Dihydro-11-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)hexyl]-5H-pyrido[2,3-b] [1,5]benzodiazepin- 5-on;
6,11-Dihydro-11-[6-(1-pyrrolidinyl)hexyl]-5H-pyrido[2,3-b] [1,5]benzodiazepin- 5-on;
5,11-Dihydro-2-methyl-11-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
5,11-Dihydro-8-methyl-11-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
5,11-Dihydro-9-methyl-11-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
5,11-Dihydro-8-ethyl-11-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
8-Chlor-5,11-dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
9-Chlor-5,11-dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
9-Brom-5,11-dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
5,11-Dihydro-8-fluor-11-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on;
5,10-Dihydro-5-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin- 11-on;
5,10-Dihydro-5-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)hexyl]-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin- 11-on;
5,10-Dihydro-5-[6-(hexahydro-1H-1-azepinyl)hexyl]-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin- 11-on-hydrochlorid;
5,10-Dihydro-5-[6-(1-pyrrolidinyl)hexyl]-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin- 11-on-hydrochlorid;
5,10-Dihydro-5-[6-[4-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)-ethyl]-1-piperazinyl]hex-yl]- 11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on;
4,9-Dihydro-3-methyl-4-[6-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]-10H- thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on;
4,9-Dihydro-4-[6-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]-10H-thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin- 10-on;
(E)-4,9-Dihydro-3-methyl-4-[6-(1-piperidinyl)-2-hexenyl]- 10H-thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on;
(Z)-4,9-Dihydro-3-methyl-4-[6-(1-piperidinyl)-2-hexenyl]- 10H-thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on;
4,9-Dihydro-4-[6-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-2-hexinyl]-3- methyl-10H-thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on;
4,9-Dihydro-4-[1,1-dimethyl-6-(1-piperidinyl)-2-hexinyl-3- methyl-10H-thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on;
4,9-Dihydro-3-methyl-4-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)hexyl]- 10H-thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on;
4,9-Dihydro-3-methyl-4-[6-(1-pyrrolidinyl)hexyl]-10H-thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin- 10-on;
3-Chlor-4,9-dihydro-4-[6-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]-10H- thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on;
1,3-Dimethyl-4-[6-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]-10H-thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin- 10-on;
1,3-Dimethyl-4-[6-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-2-hexinyl]- 1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b] [1,5]benzodiazepin-10-on;
(E)-1,3-Dimethyl-4-[6-(1-piperidinyl)-3-hexenyl]-1,4,9,10- tetrahydropyrrolo[3,2-b] [1,5]benzodiazepin-10-on;
1,3-Dimethyl-4-[1,1-dimethyl-6-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]- 1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b] [1,5]benzodiazepin-10-on;
1,3-Dimethyl-4-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)hexyl]-1,4,9,10- tetrahydropyrrolo[3,2-b] [1,5]benzodiazepin-10-on;
1,3-Dimethyl-4-[6-(1-pyrrolidinyl)hexyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[-3,2-b] [1,5]benzodiazepin- 10-on;
3-Chlor-1-methyl-4-[6-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]-1,4,9,10- tetrahydropyrrolo[3,2-b] [1,5]benzodiazepin-10-on;
1-Methyl-4-[6-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[-3,2-b] [1,5]benzodiazepin- 10-on;
1,3-Dimethyl-4-[6-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]-1,4,9,10-tetrahydropyra-zolo[4,3-b] [1,5]benzodiazepin- 10-on;
1,3-Dimethyl-4-[6-hexahydro-1H-1-azepinyl)-2-hexinyl]- 1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on;
(Z)-1,3-Dimethyl-4-[6-(1-piperidinyl)-2-hexenyl]-1,4,9,10- tetrahydropyrazolo[4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on;
1,3-Dimethyl-4-[1,1-dimethyl-6-(1-piperidinyl)hexyl]- 1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on;
1,3-Dimethyl-4-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)hexyl]-1,4,9,10- tetrahydropyrazolo[4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on;
1,3-Dimethyl-4-[6-(1-pyrrolidinyl)hexyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b] [1,5]benzodiazepin- 10-on;
1-Methyl-4-[6-(1-piperidinyl)-2-hexinyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b] [1,5]benzodiazepin- 10-on;
4-[6-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]hexyl]-1-methyl- 1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on. To illustrate the subject invention, the following compounds are given as examples:
5,11-dihydro-11- [4- (1-pyrrolidinyl) -2-butynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one;
5,11-dihydro-11- [4- (dimethylamino) -2-butynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one;
11- [4- (diethylamino) -2-butynyl] -5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one;
11- [4- [bis (methylethyl) amino] -2-butynyl] -5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one;
11- [4 - [(cyclohexyl) methylamino] -2-butynyl] -5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one;
11- [4- [2 - [(diethylamino) methyl] -1-piperidinyl] -2-butynyl] - 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6 one;
5,11-Dihydro-11- [4- [2 - [(dipropylamino) methyl] -1-piperidinyl] -2-butynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6 one;
trans-5,11-dihydro-11- [4 - [(4-hydroxycyclohexyl) methylamino] -2-butynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one;
5,11-dihydro-11- [4- (1-piperidinyl) -2-butynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one hemifumarate;
5,11-dihydro-11- [4- (hexahydro-1H-1-azepinyl) -2-butynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one hydrochloride;
5,11-dihydro-11- [4- (4-morpholinyl) -2-butynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one;
11- [4- (2 - [[(Cyclohexyl) methylamino] methyl] -1-piperidinyl] -2-butynyl] -5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine - 6-on;
11- [4- [2 - [[(Cyclohexyl) methylamino] methyl] -1-piperidinyl] -butyl] -5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6 -one;
(E) -11- [4- [2 - [[(Cyclohexyl) methylamino] methyl] -1-piperidinyl] -2-butenyl] -5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1 , 4] benzodiazepine-6-one;
(Z) -11- [4- [2 - [[(Cyclohexyl) methylamino] methyl] -1-piperidinyl] -2-butenyl] -5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1 , 4] benzodiazepine-6-one;
5,11-dihydro-11- [4- (4-methyl-1-piperazinyl) -2-butynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one;
5,11-Dihydro-11- [4- (1-piperidinyl) -butyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one;
5,11-dihydro-11- [5- (1-piperidinyl) -2-pentynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one;
5,11-dihydro-11- [5- (1-piperidinyl) pentyl] -6 H -pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one;
(E) -5,11-dihydro-11- [5- (1-piperidinyl) -2-pentenyl] -6 H -pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one;
(Z) -5,11-dihydro-11- [5- (1-piperidinyl) -2-pentenyl] -6 H -pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one;
5,11-dihydro-11- [5- (hexahydro-1H-1-azepinyl) -2-pentynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one;
5,11-dihydro-11- [5- (hexahydro-1H-1-azepinyl) pentyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one;
5,11-dihydro-11- [1-methyl-5- (1-piperidinyl) -2-pentynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one;
5,11-dihydro-11- [1,1-dimethyl-5- (1-piperidinyl) -2-pentynyl] - 6H -pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one;
5,11-dihydro-11- [5- (1-piperidinyl) -2-hexynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one;
5,11-dihydro-11- [5- (1-piperidinyl) -3-pentynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one;
5,11-dihydro-11- [6- (1-piperidinyl) -2-hexynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one;
5,11-dihydro-11- [6- (1-piperidinyl) hexyl] -6 H -pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one;
(E) -5,11-dihydro-11- [6- (1-piperidinyl) -2-hexenyl] -6 H -pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one;
(Z) -5,11-dihydro-11- [6- (1-piperidinyl) -2-hexenyl] -6 H -pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one;
5,11-dihydro-11- [6- (hexahydro-1H-1-azepinyl) -2-hexynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one;
5,11-dihydro-11- [1-methyl-6- (1-piperidinyl) -2-hexynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one;
5,11-dihydro-11- [1,1-dimethyl-6- (1-piperidinyl) -2-hexynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one;
5,11-dihydro-11- [6- (1-piperidinyl) -2-heptynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one;
5,11-dihydro-11- [6- (1-piperidinyl) -3-hexynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one;
5,11-dihydro-11- [6- (1-piperidinyl) -4-hexynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one;
5,11-dihydro-11- [6- (4-methyl-1-piperazinyl) hexyl] -6 H -pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one;
5,11-dihydro-11- [6- (hexahydro-1H-1-azepinyl) hexyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one;
5,11-dihydro-11- [6- (1-pyrrolidinyl) hexyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one;
(E) -5,11-dihydro-11- [6- (1-piperidinyl) -3-hexenyl] -6 H -pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one;
(Z) -5,11-dihydro-11- [6- (1-piperidinyl) -3-hexenyl] -6 H -pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one;
(E) -5,11-dihydro-11- [6- (1-piperidinyl) -4-hexenyl] -6 H -pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one;
(Z) -5,11-dihydro-11- [6- (1-piperidinyl) -4-hexenyl] -6 H -pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one;
D, L-11- [6- [2 - [(diethylamino) methyl] -1-piperidinyl] hexyl] -5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6 -one;
(R) -11- [6- [2 - [(diethylamino) methyl] -1-piperidinyl] hexyl] -5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6 -one;
(S) -11- [6- [2 - [(diethylamino) methyl] -1-piperidinyl] hexyl] -5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6 -one;
5,11-dihydro-11- [7- (1-piperidinyl) heptyl] -6 H -pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one;
5,11-dihydro-11- [7- (1-piperidinyl) octyl] -6 H -pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one;
5,11-dihydro-11- [7- (1-piperidinyl) -2-heptynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one;
5,11-dihydro-11- [7- (1-piperidinyl) -3-heptynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one;
5,11-dihydro-11- [7- (1-piperidinyl) -4-heptynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one;
5,11-dihydro-11- [7- (1-piperidinyl) -5-heptinyl] -6 H -pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one;
5,11-dihydro-11- [1-methyl-7- (1-piperidinyl) heptyl] -6 H -pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one;
5,11-dihydro-11- [1,1-dimethyl-7- (1-piperidinyl) -2-heptynyl] - 6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one;
5,11-dihydro-11- [7- (hexahydro-1H-1-azepinyl) -2-heptinyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one;
11- [7- [2 - [(diethylamino) methyl] -1-piperidinyl] heptyl] -5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one;
5,11-dihydro-11- [4-methyl-7- (1-piperidinyl) heptyl] -6 H -pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one;
6,11-dihydro-11- [6- [1-piperidinyl] -2-hexynyl] -5H-pyrido [2,3-b] [1,5] benzodiazepin-5-one;
6,11-dihydro-11- [6- (1-piperidinyl) hexyl] -5H-pyrido [2,3-b] [1,5] benzodiazepin-5-one;
(E) -6,11-dihydro-11- [6- (1-piperidinyl) -2-hexenyl] -5 H -pyrido [2,3-b] [1,5] benzodiazepin-5-one;
(Z) -6,11-dihydro-11- [6- (1-piperidinyl) -2-hexenyl] -5 H -pyrido [2,3-b] [1,5] benzodiazepin-5-one;
6,11-dihydro-11- [6- (hexahydro-1H-1-azepinyl) -2-hexynyl] -5H-pyrido [2,3-b] [1,5] benzodiazepin-5-one;
6,11-dihydro-11- [1,1-dimethyl-6- (1-piperidinyl) -2-hexynyl] -5H-pyrido [2,3-b] [1,5] benzodiazepin-5-one;
6,11-dihydro-11- [6- (4-methyl-1-piperazinyl) hexyl] -5H-pyrido [2,3-b] [1,5] benzodiazepin-5-one;
6,11-dihydro-11- [6- (1-pyrrolidinyl) hexyl] -5H-pyrido [2,3-b] [1,5] benzodiazepin-5-one;
5,11-dihydro-2-methyl-11- [6- (1-piperidinyl) hexyl] -6 H -pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one;
5,11-dihydro-8-methyl-11- [6- (1-piperidinyl) hexyl] -6 H -pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one;
5,11-dihydro-9-methyl-11- [6- (1-piperidinyl) hexyl] -6 H -pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one;
5,11-dihydro-8-ethyl-11- [6- (1-piperidinyl) hexyl] -6 H -pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one;
8-chloro-5,11-dihydro-11- [6- (1-piperidinyl) hexyl] -6 H -pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one;
9-chloro-5,11-dihydro-11- [6- (1-piperidinyl) hexyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one;
9-bromo-5,11-dihydro-11- [6- (1-piperidinyl) hexyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one;
5,11-dihydro-8-fluoro-11- [6- (1-piperidinyl) hexyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one;
5,10-Dihydro-5- [6- (1-piperidinyl) hexyl] -11H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-one;
5,10-Dihydro-5- [6- (4-methyl-1-piperazinyl) hexyl] -11H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-one;
5,10-dihydro-5- [6- (hexahydro-1H-1-azepinyl) hexyl] -11H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-one hydrochloride;
5,10-Dihydro-5- [6- (1-pyrrolidinyl) hexyl] -11H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-one hydrochloride;
5,10-Dihydro-5- [6- [4- [2- (1,3-dioxolan-2-yl) -ethyl] -1-piperazinyl] hex-yl] - 11H-dibenzo [b, e] [ 1,4] diazepin-11-one;
4,9-dihydro-3-methyl-4- [6- (1-piperidinyl) -2-hexynyl] -10H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepine-10-one;
4,9-dihydro-4- [6- (1-piperidinyl) -2-hexynyl] -10H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepine-10-one;
(E) -4,9-Dihydro-3-methyl-4- [6- (1-piperidinyl) -2-hexenyl] -10H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepine-10-one ;
(Z) -4,9-Dihydro-3-methyl-4- [6- (1-piperidinyl) -2-hexenyl] -10H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepine-10-one ;
4,9-Dihydro-4- [6- (hexahydro-1H-1-azepinyl) -2-hexynyl] -3-methyl-10H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-one ;
4,9-Dihydro-4- [1,1-dimethyl-6- (1-piperidinyl) -2-hexynyl-3-methyl-10H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepine-10 one;
4,9-dihydro-3-methyl-4- [6- (4-methyl-1-piperazinyl) hexyl] -10H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepine-10-one;
4,9-dihydro-3-methyl-4- [6- (1-pyrrolidinyl) hexyl] -10H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepine-10-one;
3-chloro-4,9-dihydro-4- [6- (1-piperidinyl) -2-hexynyl] -10H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepine-10-one;
1,3-dimethyl-4- [6- (1-piperidinyl) -2-hexynyl] -10H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepine-10-one;
1,3-Dimethyl-4- [6- (hexahydro-1H-1-azepinyl) -2-hexynyl] -1,4,9,10-tetrahydropyrrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepine-10 -one;
(E) -1,3-Dimethyl-4- [6- (1-piperidinyl) -3-hexenyl] -1,4,9,10-tetrahydropyrrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepine-10 -one;
1,3-dimethyl-4- [1,1-dimethyl-6- (1-piperidinyl) -2-hexynyl] -1,4,9,10-tetrahydropyrrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepine -10-one;
1,3-dimethyl-4- [6- (4-methyl-1-piperazinyl) hexyl] -1,4,9,10-tetrahydropyrrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepin-10-one;
1,3-dimethyl-4- [6- (1-pyrrolidinyl) hexyl] -1,4,9,10-tetrahydropyrrolo [-3,2-b] [1,5] benzodiazepin-10-one;
3-Chloro-1-methyl-4- [6- (1-piperidinyl) -2-hexynyl] -1,4,9,10-tetrahydropyrrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepine-10-one ;
1-methyl-4- [6- (1-piperidinyl) -2-hexynyl] -1,4,9,10-tetrahydropyrrolo [-3,2-b] [1,5] benzodiazepine-10-one;
1,3-Dimethyl-4- [6- (1-piperidinyl) -2-hexynyl] -1,4,9,10-tetrahydropyrazolo [4,3-b] [1,5] benzodiazepine-10-one ;
1,3-dimethyl-4- [6-hexahydro-1H-1-azepinyl] -2-hexynyl] -1,4,9,10-tetrahydropyrazolo [4,3-b] [1,5] benzodiazepine-10 one;
(Z) -1,3-dimethyl-4- [6- (1-piperidinyl) -2-hexenyl] -1,4,9,10-tetrahydropyrazolo [4,3-b] [1,5] benzodiazepine-10 -one;
1,3-dimethyl-4- [1,1-dimethyl-6- (1-piperidinyl) hexyl] -1,4,9,10-tetrahydropyrazolo [4,3-b] [1,5] benzodiazepine-10 one;
1,3-dimethyl-4- [6- (4-methyl-1-piperazinyl) hexyl] -1,4,9,10-tetrahydropyrazolo [4,3-b] [1,5] benzodiazepine-10-one;
1,3-dimethyl-4- [6- (1-pyrrolidinyl) hexyl] -1,4,9,10-tetrahydropyrazolo [4,3-b] [1,5] benzodiazepine-10-one;
1-methyl-4- [6- (1-piperidinyl) -2-hexynyl] -1,4,9,10-tetrahydropyrazolo [4,3-b] [1,5] benzodiazepine-10-one;
4- [6- [2 - [(Diethylamino) methyl] -1-piperidinyl] hexyl] -1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo [4,3-b] [1,5] benzodiazepine-10 -one.

Erfindungsgemäß erhält man die neuen basisch substituierten kondensierten Diazepinone der allgemeinen Formel I nach folgenden Verfahren:According to the invention gives the new basic substituted condensed diazepinones of general formula I according to the following Method:

a) Basisch substituierte kondensierte Diazepinone der allgemeinen Formel I, in der A¹, A², R¹, R², R³, R⁴, X¹ und X² wie eingangs definiert sind und der zweiwertige Resta) Basic substituted condensed diazepinones of the general Formula I, wherein A¹, A², R¹, R², R³, R⁴, X¹ and X² are as defined above and the divalent radical

gleichfalls die angegebenen Bedeutungen hat mit der Einschränkung, daß R⁷ kein Wasserstoffatom sein kann, erhält man durch Überführung von Tricyclen der allgemeinen Formel IIalso has the meanings given with the restriction, that R⁷ can not be a hydrogen atom is obtained by conversion of tricyclic compounds of the general formula II

in der die Reste R³, R⁴, X¹ und X² wie eingangs definiert sind und B einen der zweiwertigen Reste S, U, V, W oder T′in the the radicals R³, R⁴, X¹ and X² are as defined above and B one of the bivalent radicals S, U, V, W or T '

darstellt, wobei R7′ ein Chloratom oder eine Methylgruppe ist,
in die entsprechenden Dilithiumsalze der allgemeinen Formel III,where R 7 'is a chlorine atom or a methyl group,
into the corresponding dilithium salts of general formula III,

und anschließende Alkylierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IVand subsequent alkylation with a compound of the general Formula IV

in der A¹, A², R¹ und R² die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und Z ein Chlor-, Brom- oder Iodatom, die Methansulfonyloxy-, die Ethansulfonyloxy- oder eine Arensulfonyloxygruppe, beispielsweise die Benzensulfonyloxy-, die p-Toluolsulfonyloxy oder die 4-Brombenzensulfonyloxygruppe, darstellt. Die Umsetzung wird üblicherweise als Eintopfverfahren durchgeführt, das heißt: Die Dilithiumsalze der allgemeinen Formel III werden nicht isoliert, sondern in situ erzeugt und nach ihrer Entstehung im gleichen Reaktionsmedium sofort weiter umgesetzt.in the A¹, A², R¹ and R² have the meanings given above and Z is a chlorine, bromine or iodine atom, the methanesulfonyloxy, the ethanesulfonyloxy or an arenesulfonyloxy group, for example, the benzenesulfonyloxy, the p-toluenesulfonyloxy or the 4-bromobenzenesulfonyloxy group. The reaction is usually done as a one-pot process carried out, that is: the dilithium salts of the general Formula III is not isolated but generated in situ and after their formation in the same reaction medium Immediately further implemented.

Die Überführung der Tricyclen der allgemeinen Formel II in die Dilithiumsalze der allgemeinen Formel III gelingt durch Einwirkung von wenigstens 2 Mol eines Lithiumalkyls, insbesondere von n-Butyllithium, n-Butyllithium in Gegenwart von Tetramethylethylendiamin, t-Butyllithium, eines Lithiumdialkylamids, insbesondere von Lithiumdiisopropylamid, Lithiumdicyclohexylamid, Lithiumisopropylcyclohexylamid, oder von Lithiumarylen, z. B. von Phenyllithium. Die Erzeugung der Dilithiumsalze und die nachfolgende Alkylierung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen -80 und +70°C, vorzugsweise aber zwischen -10 und +30°C. Als organische Lösungsmittel dienen solche, die für Umsetzungen mit Lithiumalkylen, Lithiumdialkylamiden und Lithiumarylen gebräuchlich sind; besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Ethern, wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, von aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Hexan, oder von Gemischen hiervon, gegebenenfalls auch in Gegenwart von Hexamethylphosphorsäuretriamid, 1,3-Dimethyl-2- imidazolidinon oder 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)- pyrimidinon als Cosolventien. Kurze Zeit nach Beendigung der Zugabe des Lithiumalkyls bzw. Lithiumaryls gibt man die stöchiometrische Menge des jeweiligen Alkylierungsmittels der allgemeinen Formel IV hinzu und rührt zur Vervollständigung der Umsetzung einige Zeit bei Zimmertemperatur.The conversion of the tricyclene of the general formula II in the dilithium salts of general formula III succeeds Exposure of at least 2 moles of a lithium alkyl, in particular of n-butyllithium, n-butyllithium in the presence of Tetramethylethylenediamine, t-butyllithium, a lithium dialkylamide, in particular lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, Lithium isopropylcyclohexylamide, or of lithium aryls, e.g. From phenyllithium. The production the dilithium salts and the subsequent alkylation takes place in an organic solvent and at temperatures between -80 and + 70 ° C, but preferably between -10 and + 30 ° C. As organic solvents are those used for Reactions with lithium alkyls, lithium dialkylamides and lithium aryls are in use; particularly advantageous is the Use of ethers, such as diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, of aliphatic hydrocarbons, such as hexane, or of mixtures thereof, if appropriate also in the presence of hexamethylphosphoric triamide, 1,3-dimethyl-2- imidazolidinone or 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) - pyrimidinone as cosolvents. Short time after the end of the  Addition of the lithium alkyl or lithium aryl is added to the stoichiometric amount of the respective alkylating agent the general formula IV and stirs to completion the implementation of some time at room temperature.

b) Basisch substituierte kondensierte Diazepinone der allgemeinen Formel I, in der A¹, R¹, R², R³, R⁴, X¹ und X² wie eingangs definiert sind, A² eine geradkettige, drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende gesättigte Alkylenkette darstellt, die zusätzlich methylsubstituiert sein kann, und der zweiwertige Restb) Basic substituted condensed diazepinones of the general Formula I wherein A¹, R¹, R², R³, R⁴, X¹ and X² As defined above, A² is a straight-chain, three up to seven carbon atoms saturated alkylene chain represents, which are additionally methyl-substituted can, and the divalent residue

die oben angegebenen Bedeutungen hat mit der Einschränkung, daß R⁷ kein Wasserstoffatom ist, erhält man durch Überführung von (Arylmethyl)tricyclen der allgemeinen Formel Vthe meanings given above has the restriction that R⁷ is not a hydrogen atom is obtained by conversion of (arylmethyl) tricyclene the general formula V

in der die Restein the the rest

R³, R⁴, X¹ und X² wie oben definiert sind und
Ar einen gegebenenfalls durch jeweils ein bis zwei Methyl- und/oder Methoxygruppen substituierten Phenylrest darstellt, in das entsprechende Metallsalz der allgemeinen Formel VaR³, R⁴, X¹ and X² are as defined above and
Ar is an optionally substituted by one to two methyl and / or methoxy substituted phenyl, in the corresponding metal salt of general formula Va

in derin the

R³, R⁴, X¹, X² und Ar wie vorstehend definiert sind und M ein Alkalimetall, wie Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium oder Cäsium oder den Rest MgHal bedeutet, wobei Hal ein Chlor-, Brom- oder Iodatom ist, anschließende Alkylierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IVR³, R⁴, X¹, X² and Ar are as defined above and M is an alkali metal such as lithium, sodium, potassium, rubidium or cesium or the remainder MgHal, Hal being a Chlorine, bromine or iodine atom, followed by alkylation with a compound of general formula IV

in der A¹, R¹, R² und Z wie oben definiert sind und A² eine geradkettige, drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende gesättigte Alkylkette darstellt,
und abschließende acidolytische Entfernung der Arylmethyl- Gruppe.wherein A¹, R¹, R² and Z are as defined above and A² is a straight-chain, saturated alkyl chain containing from three to seven carbon atoms,
and final acidolytic removal of the arylmethyl group.

Die Salze der allgemeinen Formel Va werden vorteilhafterweise unmittelbar vor der Umsetzung im Reaktionsgemisch erzeugt, beispielsweise durch Einwirkung von Lithiumalkylen, etwa von n-Butyllithium, n-Butyllithium in Gegenwart von Tetramethylethylendiamin, von t-Butyllithium, von Lithiumdialkylamiden, z. B. von Lithiumdiisopropylamid, Lithiumdicyclohexylamid, Lithiumisopropylcyclohexylamid, von Lithiumarylen, wie beispielsweise von Phenyllithium, von Alkalimetallhydroxiden, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, von Alkalimetallhydriden, wie beispielsweise von Natrium- oder Kaliumhydrid, oder von Alkalimetallamiden, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumamid, oder von Grignard-Reagenzien, wie etwa von Methylmagnesiumiodid, Ethylmagnesiumbromid oder Phenylmagnesiumbromid, auf einen entsprechenden (Arylmethyl)-tricyclus der allgemeinen Formel V. Die Metallierung wird üblicherweise in einem inerten organischen Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen -100°C und dem Siedepunkt des jeweiligen Reaktionsgemisches durchgeführt. Verwendet man zur Metallierung Lithiumalkyle, Lithiumaryle, Lithiumdialkylamide oder Grignard-Reagenzien, so bevorzugt man als Lösungsmittel Ether, wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dioxan, evtl. im Gemisch mit aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Hexan oder Benzol und arbeitet bei Temperaturen zwischen -20 und +80°C; bei Metallierungen mit Alkalimetallhydriden und Alkalimetallamiden kommen als Lösungsmittel neben den genannten auch Xylol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid in Betracht, bei Verwendung von Alkalimetallhydroxiden auch Alkohole, wie Ethanol, Methanol sowie aliphatische Ketone, wie etwa Aceton, sowie Gemische dieser Solventien mit Wasser. Die anschließende Alkylierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV erfolgt ähnlich im Verfahren a) beschrieben, wobei zur Vervollständigung der Umsetzung auch längere Zeit auf Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittelgemisches erhitzt werden kann.The salts of general formula Va are advantageously produced immediately before the reaction in the reaction mixture, for example, by the action of lithium alkyls, such as n-butyllithium, n-butyllithium in the presence of tetramethylethylenediamine, of t-butyllithium, of lithium dialkylamides, z. From lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, Lithium isopropylcyclohexylamide, of lithium aryls, such as phenyllithium, alkali metal hydroxides, such as lithium, sodium or potassium hydroxide, of alkali metal hydrides, such as sodium or potassium hydride, or alkali metal amides, such as Sodium or potassium amide, or Grignard reagents, such as methylmagnesium iodide, ethylmagnesium bromide or phenylmagnesium bromide, to a corresponding (Arylmethyl) tricyclic of the general formula V. The metallation is usually in an inert organic solvent and at temperatures between -100 ° C and the  Boiling point of the respective reaction mixture carried out. Is used for metallation lithium alkyls, lithium aryl, Lithium dialkylamides or Grignard reagents, so preferred as the solvent, ethers, such as tetrahydrofuran, diethyl ether or dioxane, possibly in admixture with aliphatic or aromatic hydrocarbons, such as hexane or benzene and works at temperatures between -20 and + 80 ° C; in metallings with alkali metal hydrides and alkali metal amides come as a solvent in addition to the mentioned also xylene, toluene, Acetonitrile, dimethylformamide and dimethyl sulfoxide in Consider, when using alkali metal hydroxides also alcohols, such as ethanol, methanol and aliphatic ketones, such as about acetone, as well as mixtures of these solvents with water. The subsequent alkylation with a compound of the general Formula IV is similar to that described in process a), to complete the implementation even longer Time to temperatures up to the boiling point of the solvent mixture can be heated.

Die acidolytische Abspaltung der Arylmethyl-Gruppe aus den so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VIThe acidolytic cleavage of the arylmethyl group from the thus obtained compounds of general formula VI

in der A¹, R¹, R², R³, R⁴, X¹ und X² wie eingangs definiert sind, A2′ eine geradkettige, drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende gesättigte, gegebenenfalls methylsubstituierte Alkylenkette darstellt, der zweiwertige Restin which A¹, R¹, R², R³, R⁴, X¹ and X² are as defined above, A 2 'represents a straight-chain, optionally methyl-substituted, alkylene chain containing from three to seven carbon atoms, the bivalent radical

die eingangs fürthe beginning For

angegebenen Bedeutungen hat mit der Maßgabe, daß R⁷ kein Wasserstoffatom ist, erfolgt durch Umsetzung mit starken Säuren oder Lewis-Säuren und bei Temperaturen zwischen -20 und +150°C. Als starke Säuren werden Schwefelsäure, Methansulfonsäure, konz. Phosphorsäure, besonders aber Polyphosphorsäure eingesetzt, wobei sich im Falle der Verwendung von Phosphorsäure und Polyphosphorsäure ein Zusatz von Benzol, Toluol, Phenol, Anisol oder Veratrol zum Abfangen der entstandenden (Arylmethyl)-Kationen besonders bewährt. Verwendet man zur Entfernung der Arylmethyl-Gruppe Lewis-Säuren, wie beispielsweise Aluminiumchlorid oder Aluminiumbromid, so sind als Lösungsmittel aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Anisol, sowie Gemische dieser Aromaten mit Dichlormethan geeignet.given meanings has the proviso That R⁷ is not a hydrogen atom is carried out by reaction  with strong acids or Lewis acids and at temperatures between -20 and + 150 ° C. Strong acids are sulfuric acid, Methanesulfonic acid, conc. Phosphoric acid, especially but used polyphosphoric acid, wherein in the case of Use of phosphoric acid and polyphosphoric acid an additive of benzene, toluene, phenol, anisole or veratrole for Capturing the resulting (arylmethyl) cations especially proven. Used to remove the arylmethyl group Lewis acids, such as aluminum chloride or Aluminum bromide, as solvents are aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene, anisole, as well as mixtures of these aromatics with dichloromethane suitable.

c) Basisch substituierte kondensierte Diazepinone der allgemeinen Formel I, in der A¹, R¹, R², R⁴, X¹ und X² wie eingangs definiert sind, A² eine geradkettige, drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende gesättigte Alkylenkette darstellt, die zusätzlich methylsubstituiert sein kann, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen ist undc) Basic substituted condensed diazepinones of the general Formula I wherein A¹, R¹, R², R⁴, X¹ and X² are as initially defined, A² is a straight-chain, three to seven carbonated saturated alkylene chain represents, which may be additionally methyl-substituted, R³ a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is and

einen der zweiwertigen Reste S, T, U oder W darstellt mit der Einschränkung, daß R⁵, R⁶ und R⁷ keine Chlor- bzw. Bromatome bedeuten, erhält man auch dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel VIaone of the divalent radicals S, T, U or W. represents with the restriction that R⁵, R⁶ and R⁷ do not mean chlorine or bromine atoms, you also get by, that compounds of general formula VIa

in der die Reste A¹, A², R¹, R², R³, R⁴, X¹, X² und Ar die angegebenen Bedeutungen haben undin the the radicals A¹, A², R¹, R², R³, R⁴, X¹, X² and Ar the have given meanings and

einen der zweiwertigen Reste S, T, U oder W darstellt mit der Maßgabe, daß R⁷ kein Wasserstoffatom ist, hydrogenolysiert. one of the two-valued Residues S, T, U or W represents with the proviso that R⁷ is not a hydrogen atom, hydrogenolysed.  

Die Hydrogenolyse wird in Gegenwart von Katalysatoren von Metallen aus der VIII. Nebengruppe des Periodensystems der Elemente, beispielsweise von Palladium auf Tierkohle, Palladiumhydroxid, Palladium auf Bariumsulfat, Raney-Nickel oder Raney-Cobalt, bei Wasserstoffdrücken von 1 bis 300 bar und Temperaturen von 0°C bis 130°C und in Gegenwart von Lösungsmitteln, beispielsweise Alkoholen, wie Methanol, Ethanol; Ethern, wie Dioxan, Tetrahydrofuran; Estern, wie beispielsweise Essigsäureethylester; von Carbonsäuren, beispielsweise Essigsäure, Gemischen von Essigsäure und Acetanhydrid und gegebenenfalls in Gegenwart von Mineralsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure, durchgeführt.The hydrogenolysis is carried out in the presence of catalysts from Metals from the VIII. Subgroup of the Periodic Table of the Elements, for example of palladium on animal charcoal, palladium hydroxide, Palladium on barium sulfate, Raney nickel or Raney cobalt, at hydrogen pressures of 1 to 300 bar and Temperatures from 0 ° C to 130 ° C and in the presence of solvents, for example, alcohols such as methanol, ethanol; Ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran; Esters, such as ethyl acetate; of carboxylic acids, for example Acetic acid, mixtures of acetic acid and acetic anhydride and optionally in the presence of mineral acids, for example Hydrochloric acid, phosphoric acid or perchloric acid, carried out.

In den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VIa, die in völliger Analogie zu den unter b) angegebenen Verfahren hergestellt werden können, etwa enthaltene Chlor- oder Bromsubstituenten werden hierbei in der Regel durch Wasserstoff ersetzt, in A² etwa vorhandene Doppel- oder Dreifachbindungen aufhydriert.In the starting compounds of general formula VIa, the in complete analogy to the methods given under b) can be prepared, such as contained chlorine or bromine substituents These are usually hydrogen replaced, in A² any existing double or triple bonds rehydrated.

d) Basisch substituierte kondensierte Diazepinone der allgemeinen Formel I, in der A¹, R¹, R², R⁴, X¹ und X² wie eingangs definiert sind, A² eine geradkettige, gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltende und drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende Alkylenkette darstellt, die zusätzlich methylsubstituiert sein kann, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen ist undd) Basic substituted condensed diazepinones of the general Formula I wherein A¹, R¹, R², R⁴, X¹ and X² are as are defined at the outset, A² is a straight-chain, if appropriate containing one double bond and three to seven Carbon atoms comprehensive alkylene chain, in addition methyl may be substituted, R³ is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and

einen der zweiwertigen Reste S, T, U oder W darstellt mit der Einschränkung, daß R⁵, R⁶ und R⁷ keine Chlor- oder Bromatome bedeuten,
erhält man durch katalytische Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, one of the bivalent radicals S, T, U or W represents, with the restriction that R⁵, R⁶ and R⁷ are not chlorine or bromine atoms,
is obtained by catalytic hydrogenation of a compound of general formula VII,

in der die Reste A¹, R¹, R², R³, R⁴, X¹, X² undin the the radicals A¹, R¹, R², R³, R⁴, X¹, X² and

die angegebenen Bedeutungen haben und A2′′ eine geradkettige, eine Dreifachbindung enthaltende und drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende Alkylenkette ist, die zusätzlich methylsubstituiert sein kann.have the meanings given and A 2 '' is a straight-chain, a triple bond-containing and containing three to seven carbon alkylene chain, which may additionally be methyl-substituted.

Die katalytische Hydrierung wird in Gegenwart von Metallen aus der VIII. Nebengruppe des Periodensystems der Elemente, beispielsweise von Palladium auf Tierkohle, Palladium auf Bariumsulfat, Raney-Nickel oder Raney-Kobalt, und bei Wasserstoffdrücken von 0,1 bis 300 bar und Temperaturen von 0 bis 130°C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, und in Gegenwart von Lösungsmitteln, beispielsweise Alkoholen wie Methanol oder Ethanol, Ethern wie Dioxan, Diethylether oder Tetrahydrofuran, Carbonsäuren wie Essigsäure oder tertiären Aminen wie Triethylamin durchgeführt.The catalytic hydrogenation is in the presence of metals from the VIII. Subgroup of the Periodic Table of the Elements, for example, from palladium on animal charcoal, palladium on Barium sulfate, Raney nickel or Raney cobalt, and at hydrogen pressures from 0.1 to 300 bar and temperatures of 0 to 130 ° C, preferably at room temperature, and in the presence of solvents, for example alcohols, such as methanol or ethanol, ethers such as dioxane, diethyl ether or Tetrahydrofuran, carboxylic acids such as acetic acid or tertiary Amines such as triethylamine performed.

In den Ausgangsmaterialien der Formel VII etwa vorhandenes Halogen wird mit der Ausnahme von Fluor bei der katalytischen Hydrierung in der Regel abgespalten.In the starting materials of the formula VII about existing Halogen is used with the exception of fluorine in the catalytic Hydrogenation usually split off.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der A² eine eine Doppelbindung enthaltende Alkylengruppe darstellt, wird ausgehend von einer Verbindung der Formel VII vorzugsweise in der Weise verfahren, daß man die katalytische Hydrierung entweder nach der Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff abbricht und/oder in Gegenwart eines desaktivierten Katalysators, z. B. von mit Blei oder Cadmium desaktiviertem Palladium auf Calciumcarbonat (Lindlar-Katalysator), von Palladium auf Bariumsulfat unter Zusatz von Chinolin oder von P2-Nickel in Anwesenheit von Ethylendiamin, durchgeführt.For the preparation of compounds of the formula I in which A² represents an alkylene group containing a double bond, is preferably starting from a compound of formula VII proceed in such a way that the catalytic hydrogenation either after the intake of 1 mol of hydrogen breaks off and / or  in the presence of a deactivated catalyst, e.g. B. from with lead or cadmium deactivated palladium on calcium carbonate (Lindlar catalyst), from palladium to barium sulfate with the addition of quinoline or P2-nickel in the presence of ethylenediamine.

Hierbei entstehen vorwiegend solche Verbindungen der Formel I, die durch Z-Geometrie hinsichtlich der olefinischen Doppelbindung charakterisiert sind.This mainly results in compounds of the formula I, by Z geometry with respect to the olefinic double bond are characterized.

Selbstverständlich kann eine so erhaltene Verbindung der Formel I, in der A² eine eine Doppelbindung enthaltende Alkylengruppe darstellt, anschließend - wie oben beschrieben - zu einer Verbindung der Formel I, in der A² eine gesättigte Alkylengruppe darstellt, weiterhydriert werden.Of course, a compound thus obtained can be Formula I, in which A² is one containing a double bond Alkylene group, then - as described above to a compound of formula I in which A² is a saturated Alkylene group, continue to be hydrogenated.

e) Unter die allgemeine Formel I fallende basisch substituierte kondensierte Diazepinone der allgemeinen Formel Iae) Substituted Substituted Under the general formula I. condensed diazepinones of general formula Ia

in der die Reste A¹, A2′′, R¹, R², R³, R⁴, X¹, X² undin which the radicals A¹, A 2 '' , R¹, R², R³, R⁴, X¹, X² and

wie oben definiert sind,
erhält man aus kondensierten Tricyclen der allgemeinen Formel VIIIas defined above,
is obtained from condensed tricyclic compounds of general formula VIII

in der A¹in the A¹

R³, R⁴, X¹ und X² die angegebenen Bedeutungen haben und a eine Einfachbindung oder eine geradkettige, gesättigte, gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Alkylenkette mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
durch Aminoalkylierung mit Verbindungen der allgemeinen Formel IXR³, R⁴, X¹ and X² have the meanings indicated and a is a single bond or a straight-chain, saturated, optionally substituted by a methyl group alkylene chain having at most 4 carbon atoms,
by aminoalkylation with compounds of general formula IX

in der R¹, R² und Z wie oben angegeben definiert sind und
b eine geradkettige, gesättigte, gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Alkylengruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen in der Kette bedeutet.in which R¹, R² and Z are defined as indicated above and
b represents a straight-chain, saturated, optionally substituted by a methyl group alkylene group having one to four carbon atoms in the chain.

Die Aminoalkylierung wird unter Umständen vorteilhaft nach vorheriger Metallierung und/oder in Gegenwart von katalytisch wirkenden Kupfer-Verbindungen durchgeführt.The aminoalkylation may be advantageous after prior metallation and / or in the presence of catalytic acting copper compounds performed.

Will man beispielsweise in ein 1-Alkin der allgemeinen Formel VIII den (Dialkylamino)methyl- bzw. 1-(Dialkylamino)ethyl- Rest einführen, so erwärmt man das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel VIII in einem polaren Lösungsmittel mit Formaldehyd bzw. Paraformaldehyd oder Acetaldehyd bzw. Paraldehyd oder Metaldehyd und einem sekundären Amin der allgemeinen Formel XWill you, for example, in a 1-alkyne of the general formula VIII the (dialkylamino) methyl or 1- (dialkylamino) ethyl Introduce rest, so you heated the starting material of general formula VIII in a polar solvent with formaldehyde or paraformaldehyde or acetaldehyde or Paraldehyde or metaldehyde and a secondary amine of general formula X.

in der R¹ und R² wie eingangs angegeben definiert sind. Bevorzugt wird die Umsetzung in Gegenwart von Kupfersalzen, beispielsweise von Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(I)-bromid, Kupfer(I)- iodid, Kupfer(II)-acetat oder Kupfer(II)-sulfat. Als polare Lösungsmittel kommen beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dibutylether, tert.-Butanol oder Gemische mit Wasser in Betracht. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen zwischen 20°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die günstigsten Ausbeuten werden in schwach alkalischem Reaktionsmedium bei einem pH- Wert von ca. 9 erzielt. Wirksames Agens dieser Reaktion ist der in der Regel nicht isolierte α-Aminoalkohol der Formel IXain which R¹ and R² are defined as indicated above. The reaction is preferably carried out in the presence of copper salts, for example of copper (I) chloride, copper (I) bromide, copper (I) iodide, copper (II) acetate or copper (II) sulfate. Suitable polar solvents are, for example, dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dibutyl ether, tert-butanol or mixtures with water. Suitable reaction temperatures are between 20 ° C and the boiling point of the reaction mixture. The best yields are achieved in a weakly alkaline reaction medium at a pH of about 9. The effective agent of this reaction is the generally unisolated α- aminoalcohol of the formula IXa

worin R¹ und R² wie oben definiert sind und R¹¹ das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist. Statt eines Gemisches aus Formaldehyd bzw. Acetaldehyd und einem sekundären Amin der allgemeinen Formel X kann man auch die literaturbekannten oder in Analogie zu vorbeschriebenen Verfahren leicht herstellbaren Aminale der allgemeinen Formel IXbwherein R¹ and R² are as defined above and R¹¹ is the hydrogen atom or the methyl group. Instead of a mixture of Formaldehyde or acetaldehyde and a secondary amine of general formula X can also be known from the literature or in analogy to previously described methods easily produced Aminals of the general formula IXb

oder α-Alkoxyamine der Formel IXc einsetzen, worinor α- alkoxyamines of the formula IXc, in which

R¹, R² und R¹¹ die angegebenen Bedeutungen haben und R¹² einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen darstellt. Bei der Reaktion mit α-Alkoxyaminen der Formel IXc wird die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel VIII bevorzugt als Grignard- Verbindung der nachfolgend aufgeführten allgemeinen Formel VIIIa, in der M=MgHal ist, eingesetzt.R¹, R² and R¹¹ have the meanings given and R¹² represents an alkyl radical having 1 to 10 carbon atoms. In the reaction with α -Alkoxyaminen of formula IXc the starting compound of general formula VIII is the preferred Grignard compound of the general formula VIIIa shown below, in which M = MgHal used.

Zur Alkylierung mit Verbindungen der allgemeinen Formel IX, in der b eine gegebenenfalls methylsubstituierte 1,2-Ethylen-, 1,3-Propylen- oder 1,4-Butylengruppe bedeutet, überführt man die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel VIII zunächst in Metallsalze der allgemeinen Formel VIIIaFor alkylation with compounds of general formula IX, in the b is an optionally methyl-substituted 1,2-ethylene, 1,3-propylene or 1,4-butylene group, transferred one the starting materials of the general formula VIII first in metal salts of the general formula VIIIa

worin a, A¹,wherein a, A¹,

R³, R⁴, X¹ und X² wie angegeben definiert sind und M ein Alkalimetallatom, bevorzugt Lithium, oder den Rest MgHal bedeutet, wobei Hal ein Chlor-, Brom- oder Iodatom ist, und setzt sie ohne Isolierung mit den alkylierenden Agenzien der allgemeinen Formel IX um. Zur Lithiierung verwendet man exakt zwei Mol des Metallierungsreagens, beispielsweise Lithiumalkyle, wie n-Butyllithium, n-Butyllithium in Gegenwart von Tetramethylethylendiamin, tert.-Butyllithium oder Methyllithium, Lithiumamide, wie Lithiumdiisopropylamid, Lithiumamid, Lithiumdicyclohexylamid oder Lithiumisopropylcyclohexylamid, Lithiumaryle, wie Phenyllithium, oder auch metallisches Lithium, etwa in Gegenwart von Phenanthren. Soll in der Formel VIIIa M den Rest MgHal bedeuten, so setzt man die 1-Alkine der allgemeinen Formel VIII mit wenigstens 2 Mol eines Grignard-Reagens um, beispielsweise mit Methylmagnesiumiodid, Ethylmagnesiumbromid oder Phenylmagnesiumbromid. Die Metallierung und nachfolgende Aminoalkylierung wird üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen -80°C und +150°C, vorzugsweise zwischen -40°C und +140°C durchgeführt. Als organische Lösungsmittel dienen solche, die für Umsetzungen mit Lithium- und Magnesium-organischen Verbindungen gebräuchlich sind; besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Ethern, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan, von flüssigem Ammoniak, gegebenenfalls im Gemisch und unter Verwendung von polaren Cosolventien, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxid, 1,3- Dimethyl-2-imidazolidinon oder 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2(1H)-pyrimidinon. Ein Zusatz von Katalysatoren, insbesondere von wasserfreien Kupfer(I)-salzen, beispielsweise von Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(I)-iodid, Kupfer(I)-iodid in Gegenwart von Lithium- oder Natriumiodid, von Kupfer(I)- cyanid, hat in der Regel einen beschleunigenden Einfluß auf den Verlauf der Reaktion.R³, R⁴, X¹ and X² are defined as indicated are and M is an alkali metal atom, preferably lithium, or the radical MgHal means Hal being a chlorine, bromine or iodine atom is, and sets them without isolation with the alkylating Agents of the general formula IX um. Used for lithiation exactly two moles of Metallierungsreagens, for example Lithium alkyls, such as n-butyllithium, n-butyllithium in the presence of tetramethylethylenediamine, tert-butyllithium or methyllithium, lithium amides, such as lithium diisopropylamide, Lithium amide, lithium dicyclohexylamide or lithium isopropylcyclohexylamide, Lithium aryls, such as phenyllithium, or metallic lithium, for example in the presence of Phenanthrene. If in the formula VIIIa M is the radical MgHal, thus one sets the 1-alkynes of the general formula  VIII with at least 2 moles of a Grignard reagent, for example with methylmagnesium iodide, ethylmagnesium bromide or phenylmagnesium bromide. The metallation and subsequent Aminoalkylation is usually carried out in an organic Solvent and at temperatures between -80 ° C and + 150 ° C, preferably carried out between -40 ° C and + 140 ° C. As organic Solvents are used for reactions with lithium and magnesium organic compounds in use are; particularly advantageous is the use of ethers, such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or 1,2-dimethoxyethane, of liquid ammonia, optionally in the mixture and using polar cosolvents, such as hexamethylphosphoric triamide, dimethylsulfoxide, 1,3- Dimethyl-2-imidazolidinone or 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2 (1H) -pyrimidinone. An addition of catalysts, in particular of anhydrous copper (I) salts, for example of copper (I) chloride, copper (I) iodide, copper (I) iodide in Presence of lithium or sodium iodide, of copper (I) - cyanide, usually has an accelerating effect on the course of the reaction.

Die erfindungsgemäßen basisch substituierten kondensierten Diazepinone der allgemienen Formel I enthalten bis zu drei Chiralitätszentren in der Seitenkette und können daher gegebenenfalls in bis zu vier diastereomeren Formen, die ihrerseits in (+)- und (-)-Enantiomere gespalten werden können, auftreten. Dieastereomere cis-/trans-Formen sind auch möglich, wenn A² in den beanspruchten Verbindungen der allgemeinen Formel I einen eine olefinische Doppelbindung enthaltenden Alkylenrest bedeutet. Nur ein Chiralitätszentrum enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I liegen als Racemate vor, die in die jeweiligen (+)- und (-)-Antipoden aufgetrennt werden können.The basic substituted condensed invention Diazepinones of the general formula I contain up to three Chiral centers in the side chain and therefore may be appropriate in up to four diastereomeric forms, which in turn can be cleaved into (+) - and (-) - enantiomers, occur. Di-isomeric cis / trans forms are also possible when A² in the claimed compounds of the general Formula I contains an olefinic double bond Alkylene radical means. Containing only one chiral center Compounds of general formula I are as Racemates present in the respective (+) - and (-) - antipodes can be separated.

Die Erfindung umfaßt die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Gemische. Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund der unterschiedlichen physiko-chemischen Eigenschaften, z. B. durch fraktioniertes Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln, durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie, Säulenchromatographie oder gaschromatographische Verfahren.The invention includes the individual isomers as well as theirs Mixtures. The separation of the respective diastereomers succeeds due to the different physicochemical properties, z. B. by fractional recrystallization  suitable solvents, by high pressure liquid chromatography, Column chromatography or gas chromatographic Method.

Die Spaltung evtl. Racemate der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispeilsweise unter Verwendung einer optisch aktiven Säure, wie (+)- oder (-)-Weinsäure, oder eines Derivats davon, wie (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure.The cleavage possibly racemates of the compounds of the general Formula I can be carried out by known methods, for example using an optically active acid, such as (+) - or (-) - tartaric acid, or a derivative thereof, such as (+) - or (-) - diacetyltartaric acid, (+) - or (-) - monomethyl tartrate or (+) - camphorsulfonic acid.

Nach einem üblichen Verfahren zur Enantiomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren in äquimolarer Menge in einem Lösungsmittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen diastereomeren Salze werden unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösungsmittel durchgeführt werden, solange dieses einen ausreichenden Unterschied in der Löslichkeit der Salze aufweist. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50 : 50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.After a conventional method for enantiomer separation is the racemate of a compound of general formula I with one of the above-mentioned optically active acids in Equimolar amount reacted in a solvent and the obtained crystalline diastereomeric salts are under Exploitation of their different solubility separately. These Reaction can be carried out in any kind of solvent as long as this makes a sufficient difference in having the solubility of the salts. Preferably, methanol, Ethanol or mixtures thereof, for example in volume ratio 50: 50, used. Then, each of the optically active salts dissolved in water, with a base, such as Sodium carbonate or potassium carbonate, neutralized and thereby the corresponding free connection in the (+) - or (-) - Form received.

Jeweils nur ein Enantiomeres der unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen wird auch dadurch erhalten, daß man die oben beschriebenen Synthesen mit nur einem Enantiomeren der allgemeinen Formeln IV, VI, VIa, VIII, VIIIa oder IX durchführt.In each case only one enantiomer of the compounds covered by the general formula I is also obtained by reacting the syntheses described above with only one enantiomer of the general formulas IV, VI, VIa, VIII, VIIIa or IX performs.

Die Tricyclen der allgemeinen Formel II sind aus der Patentliteratur bekannt oder können in enger Anlehnung an publizierte Verfahren aus gängigen Ausgangsmaterialien synthetisiert werden. The tricyclic compounds of general formula II are known from the patent literature known or can be published in close reference to Process synthesized from common starting materials become.  

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV sind literaturbekannt oder in enger Anlehnung an vorbeschriebene Verfahren zugänglich. Beispielsweise lassen sich die Aminoalkohole der allgemeinen Formel IVaThe starting compounds of general formula IV are known from the literature or in close accordance with the above Procedure accessible. For example, the amino alcohols can be the general formula IVa

in der A¹, A², R¹ und R² die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure bzw. Thionylchlorid, mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure bzw. Thionylbromid, Iodwasserstoffsäure oder Methansulfonsäure-, Ethansulfonsäure- oder Arensulfonsäurederivaten, bevorzugt den entsprechenden Sulfonsäurechloriden oder -bromiden, in Verbindungen der allgemeinen Formel IV überführen, in der Z ein Chlor-, Brom- oder Iodatom, die Methansulfonyloxy-, die Ethansulfonyloxy- oder eine Arensulfonyloxygruppe bedeutet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV kann man aber auch dadurch erhalten, daß man sekundäre Amine der allgemeinen Formel X mit einer bifunktionellen Verbindung der allgemeinen Formel IVbin the A¹, A², R¹ and R² have the meanings given above have, by treatment with concentrated hydrochloric acid or Thionyl chloride, with concentrated hydrobromic acid or Thionyl bromide, hydroiodic acid or methanesulfonic acid, Ethanesulfonsäure- or Arensulfonsäurederivaten, preferred the corresponding sulfonyl chlorides or bromides, in Convert compounds of general formula IV, in the Z a chlorine, bromine or iodine atom, the methanesulfonyloxy, the Ethanesulfonyloxy or an arenesulfonyloxy group. However, the compounds of general formula IV can be also obtained by adding secondary amines of the general Formula X with a bifunctional compound of the general Formula IVb

Z-A¹-A²-Z′ (IVb)Z-A¹-A²-Z '(IVb)

in der A¹, A² und Z wie eingangs definiert sind und Z′, das gleich oder verschieden von Z sein kann, die gleichen Bedeutungen annehmen darf wie Z, alkyliert.in the A¹, A² and Z are as defined above and Z ', which may be the same or different from Z, the may assume the same meanings as Z, alkylated.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V synthetisiert man in Anlehnung an literaturbekannte Methoden durch Arylmethylierung von Tricyclen der allgemeinen Formel II in Gegenwart von Basen, z. B. von Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder Triethylamin (siehe auch: DAS 24 24 811 vom 22. 05. 1974/18. 12. 1975/ 02.10. 1980).The starting compounds of general formula V synthesized one based on methods known from the literature Arylmethylation of tricycles of the general formula II in Presence of bases, e.g. As sodium hydride, potassium carbonate,  Sodium carbonate, sodium hydroxide or triethylamine (See also: DAS 24 24 811 of 22 May 1974/18, 12, 1975 / 10.2. 1980).

Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VIa erhält man in völliger Analogie zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VI.Starting compounds of the general formula VIa are obtained in complete analogy to the compounds of the general Formula VI.

Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VII stellen eine Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar und sind zum Beispiel nach den oben angegebenen Verfahren a) und e) erhältlich.Starting compounds of general formula VII represent a Subgroup of the compounds of general formula I. and are, for example, according to the above-mentioned methods a) and e) available.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VIII kann man aus den Dilithiumsalzen der allgemeinen Formel III durch Alkylierung mit Halogeniden der allgemeinen Formel XIThe starting compounds of general formula VIII can from the dilithium salts of the general formula III Alkylation with halides of the general formula XI

Hal-A¹-a-C≡C-H (XI)Hal-A¹-a-C≡C-H (XI)

in der A¹ und a wie oben definiert sind und Hal ein Chlor-, Brom- oder Iodatom bedeutet, leicht herstellen. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XI sind käuflich bzw. literaturbekannt (siehe beispielsweise: K. E. Schulte und K. Th. Reiss, Chem. Ber., 86, 777-781 [1953]) oder in Anlehnung an literaturbekannte Verfahren leicht herstellbar.in the A¹ and a are as defined above and Hal is a chlorine, bromine or iodine atom, easy to produce. The starting compounds of the general formula XI are commercially available or known from the literature (See, for example: K.E. Schulte and K. Th. Reiss, Chem. Ber., 86, 777-781 [1953]) or by analogy to literature methods easily produced.

Auch die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IX sind käuflich oder können aus käuflichen Vorstufen nach bekannten Methoden leicht synthetisiert werden.Also, the starting compounds of general formula IX are For sale or can be made from commercially available precursors Methods are easily synthesized.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel X sind käuflich oder bekannt (siehe beispielsweise: DE-A 36 26 095).The starting compounds of general formula X are commercially available or known (see, for example: DE-A 36 26 095).

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln IXb und IXc sind nach bekanntem Vorbild aus sekundären Aminen der allgemeinen Formel X und Formaldehyd oder Acetaldehyd bzw. aus Aminen der allgemeinen Formel X, Formaldehyd oder Acetaldehyd, sowie Alkoholen der allgemeinen Formel XIIThe starting compounds of general formulas IXb and IXc are known from secondary amines of the general  Formula X and formaldehyde or acetaldehyde or from Amines of general formula X, formaldehyde or acetaldehyde, and alcohols of general formula XII

R¹²-OH (XII)R¹²-OH (XII)

in der R¹² wie angegeben definiert ist, zugänglich.in the R¹² as defined is accessible.

Die basisch substituierten kondensierten Diazepinone der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle Eigenschaften; insbesondere besitzen sie bei völliger Hydrolysestabilität, hoher Selektivität und guter Resorption nach oraler Gabe günstige Effekte auf die Herzfrequenz und sind angesichts fehlender magensäuresekretionshemmender, salivationshemmender und mydriatischer Einflüsse als vagale Schrittmacher zur Behandlung von Bradycardien und Bradyarrhythmien in der Human- und auch der Veterinärmedizin geeignet; ein Teil der Verbindungen zeigt auch spasmolytische Eigenschaften auf periphere Organe, insbesondere Colon und Blase. Auf Grund ihrer antiemetischen Eigenschaften eignen sich ein Teil der Verbindungen der allgemeinen Formel I auch zur Vorbeugung gegen Reise- und Seekrankheit und angesichts ihrer günstigen Effekte auf die cerebrale Durchblutung zur Anwendung in der Geriatrie und bei Migräne. Die Verbindungen zeigen darüber hinaus infolge ihrer hohen Lipophilie in der Regel gute ZNS-Gängigkeit und werden daher zur Therapie von Erkrankungen des Zentralnervensystems, insbesondere des Morbus Alzheimer und des Morbus Parkinson, eingesetzt; beim Morbus Alzheimer beeinflussen die Verbindungen die autoregulatorische Funktion präsynaptischer Muskarinrezeptoren auf die Freisetzung von Acetylcholin und führen dadurch zu einer Verstärkung des Impulsmusters der noch vorhandenen cholinergen Fasern; beim Morbus Parkinson besteht der Vorteil des Einsatzes von Verbindungen der allgemeinen Formel I an Stelle der bisher üblichen nichtselektiven Antimuskarinika in dem Fehlen nicht tolerabler peripherer und zentraler atropinartiger Nebenwirkungen.The basic substituted condensed diazepinones of have general formula I and their acid addition salts valuable properties; in particular they possess complete Hydrolysis stability, high selectivity and good absorption after oral administration beneficial effects on the heart rate and are in the face of lack of gastric acid secretion inhibiting, salivationshemmender and mydriatic influences as vaginal pacemaker for the treatment of bradycardia and Bradyarrhythmias in human and also veterinary medicine suitable; some of the compounds also show spasmolytic Properties on peripheral organs, especially colon and bubble. Due to their antiemetic properties are suitable a part of the compounds of general formula I. also for the prevention of travel and seasickness and in the face of their beneficial effects on cerebral blood flow for use in geriatrics and migraine. The Compounds also show due to their high lipophilicity usually good CNS mobility and therefore for the treatment of diseases of the central nervous system, in particular Alzheimer's disease and Parkinson's disease, used; in Alzheimer's disease affect the compounds the autoregulatory function of presynaptic muscarinic receptors on the release of acetylcholine and lead to an amplification of the pulse pattern of remaining cholinergic fibers; in Parkinson's disease There is the advantage of using compounds of the general  Formula I instead of the usual non-selective Antimuskarinika in the absence of intolerable peripheral and central atropine-like side effects.

Eine günstige Relation zwischen tachycarden Wirkungen einerseits und den bei Therapeutika mit anticholinerger Wirkkomponente auftretenden unerwünschten Wirkungen auf die Pupillenweite und Tränen-, Speichel- und Magensäuresekretion andererseits ist für die therapeutische Verwendung der Substanzen von besonderer Wichtigkeit. Die folgenden Versuche zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen diesbezüglich überraschend günstige Relationen aufweisen.A favorable relation between tachycarden effects on the one hand and in therapeutics with anticholinergic active component occurring undesirable effects on the pupil width and tear, salivary and gastric acid secretions on the other hand is for the therapeutic use of the substances of particular importance. The following experiments show that the compounds of the invention in this regard have surprisingly favorable relations.

Bindungsstudien an muscarinischen Rezeptoren:Binding studies on muscarinic receptors:

Bestimmung des IC₅₀-Wertes in vitroDetermination of the IC₅₀ value in vitro

Als Organspender dienten männliche Sprague-Dawley-Ratten mit 180-220 g Körpergewicht. Nach Entnahme von Herz und Submandibularis und Großhirnrinde wurden alle weiteren Schritte in eiskaltem Hepes-HCl-Puffer (pH 7,4; 100 m molar NaCl, 10 m molar MgCl₂) vorgenommen. Das Gesamtherz wurde mit einer Schere zerkleinert. Alle Organe wurden abschließend in einem Potter homogenisiert.As an organ donor male Sprague-Dawley rats were with 180-220 g body weight. After removal of heart and submandibularis and cerebral cortex were all further steps in ice-cold Hepes HCl buffer (pH 7.4; 100 m molar NaCl, 10 m molar MgCl₂) made. The whole heart was with a Scissors minced. All organs were finally in one Potter homogenized.

Für den Bindungstest wurden die Organhomogenate in folgender Weise verdünnt:
Gesamtherz, 1 : 400,
Großhirnrinde, 1 : 3000,
Submandibularis, 1 : 400.For the binding assay, the organ homogenates were diluted as follows:
Total heart, 1: 400,
Cerebral cortex, 1: 3000,
Submandibular, 1: 400.

Die Inkubation der Organhomogenate erfolgte bei einer bestimmten Konzentration des Radioliganden und einer Konzentrationsreihe der nichtradioaktiven Testsubstanzen im Eppendorf- Zentrifugenröhrchen bei 30°C. Die Inkubationsdauer betrug 45 Minuten. Als Radioligand wurde 0,3 nmolar ³H-N- Methylscopolamin (³H-NMS) verwendet. Die Inkubation wurde durch Zugabe von eiskaltem Puffer mit nachfolgender Vakuumfiltration beendet. Die Filter wurden mit kaltem Puffer gespült und ihre Radioaktivität bestimmt. Sie repräsentiert die Summe von spezifischer und unspezifischer Bindung von ³H-NMS. Der Anteil der unspezifischen Bindung wurde definiert als jene Radioaktivität, die in Anwesenheit von 1 µ molar Chinuclidinylbenzilat gebunden wurde. Es wurden immer Vierfachbestimmungen vorgenommen. Die IC₅₀-Werte der nicht-markierten Testsubstanzen wurden graphisch bestimmt. Sie repräsentieren jene Konzentration der Testsubstanz, bei welcher die spezifische Bindung von ³H-NMS an die muscarinischen Rezeptoren in den verschiedenen Organen um 50% gehemmt wurde. Die Ergebnisse sind aus der Tabelle 1 zu ersehen.The incubation of the organ homogenates took place at a certain Concentration of the radioligand and a concentration series  of non-radioactive test substances in Eppendorf Centrifuge tubes at 30 ° C. The incubation period was 45 minutes. As the radioligand, 0.3 nmolar3 H-N- Methylscopolamine (3 H-NMS). The incubation was by adding ice-cold buffer followed by vacuum filtration completed. The filters were rinsed with cold buffer and determines their radioactivity. She represents the sum of specific and nonspecific binding of H-NMS. The proportion of non-specific binding was defined as that radioactivity which, in the presence of 1 μ molar quinuclidinylbenzilate was bound. It always became Fourfold determinations made. The IC₅₀ values of unlabelled test substances were determined graphically. They represent that concentration of the test substance at which specifically binds 3 H-NMS to the muscarinic Receptors in the various organs inhibited by 50% has been. The results are shown in Table 1.

B. Untersuchung auf funktionelle Selektivität der antimuscarinischen WirkungB. Investigation on functional selectivity of the antimuscarinic effect

Substanzen mit antimuscarinischen Eigenschaften inhibieren die Wirkungen von exogen zugeführten Agonisten oder von Acetylcholin, das aus cholinergen Nervenendigungen freigesetzt wird. Im folgenden wird eine Beschreibung von Methoden wiedergegeben, die zur Erfassung von cardioselektiven Antimuscarinica geeignet sind.Inhibit substances with antimuscarinic properties the effects of exogenously added agonists or acetylcholine, that released from cholinergic nerve endings becomes. The following is a description of methods that for the detection of cardioselective antimuscarinica are suitable.

"In vivo"-Methoden"In vivo" methods

Die angewandten Methoden hatten zum Ziel, die Selektivität der antimuscarinischen Wirkung zu bestätigen. Jene Substanzen, die auf der Basis von "in vitro"-Untersuchungen ausgewählt worden waren, wurden auf ihre The methods used had the goal of selectivity to confirm the antimuscarinic effect. Those substances, those based on "in vitro" studies were selected on their  

  • 1. M₁-/M₂-Selektivität an der Ratte und1. M₁- / M₂ selectivity in the rat and
  • 2. Speichelsekretionshemmende Wirkung an der Ratte,2. salivary secretion-inhibiting effect on the rat,
  • 3. Hemmung der Acetylcholinwirkung auf Blase, Bronchien und Herzfrequenz des Meerschweinchens3. Inhibition of acetylcholine action on bladder, bronchi and Heart rate of guinea pig

untersucht.examined.

1. M₁-/M₂-Selektivität an der Ratte1. M₁- / M₂ selectivity in the rat

Die angewandte Methode wurde von Hammer und Giachetti (Life Sciences, 31, 2991-2998 [1982]) beschrieben. 5 Minuten nach intravenöser Injektion steigender Dosen der Substanz wurden entweder der rechte Vagus elektrisch stimuliert (Frequenz: 25 Hz; Pulsbreite: 2 ms; Reizdauer: 30 s; Voltzahl: supramaximal) oder 0,3 mg/kg McN-A-343 in männliche THOM-Ratten intravenös injiziert. Die durch Vagusstimulation hervorgerufenen Bradykardie und der durch McN-A-343 verursachte Blutdruckanstieg wurden bestimmt. Die Dosis der Substanzen, die entweder die vagale Bradykardie (M₂) oder den Blutdruckanstieg (M₁) um 50% verminderte, wurde graphisch ermittelt. Ergebnisse siehe Tabelle II.The method used was developed by Hammer and Giachetti (Life Sciences, 31, 2991-2998 [1982]). 5 minutes after intravenous injection of increasing doses of the substance either the right vagus electrically stimulated (frequency: 25 Hz; Pulse width: 2 ms; Stimulus duration: 30 s; Voltage: supramaximal) or 0.3 mg / kg of McN-A-343 in male THOM rats intravenously injected. Those caused by vagal stimulation Bradycardia and the increase in blood pressure caused by McN-A-343 were set. The dose of substances that either the vagal bradycardia (M₂) or the increase in blood pressure (M₁) decreased by 50%, was determined graphically. Results see Table II.

2. Speichelsekretionshemmende Wirkung an der Ratte2. Salivary secretion-inhibiting effect on the rat

Nach Lavy und Mulder (Arch. Int. Pharmacodyn., 178, 437-445 [1969]) erhielten mit 1,2 g Urethan/kg narkotisierte männliche THOM-Ratten steigende Dosen der Substanz i.v. Die Speichelsekretion wurde durch s.c.-Gabe von 2 mg/kg Pilocarpin ausgelöst. Der Speichel wurde mit Fließpapier aufgesaugt, die von ihm eingenommene Fläche alle 5 Minuten planimetrisch bestimmt. Die Dosis der Substanz, die das Speichelvolumen um 50% verminderte, wurde graphisch ermittelt. Ergebnisse siehe Tabelle II.According to Lavy and Mulder (Arch. Int Pharmacodyn., 178, 437-445 [1969]) were treated with 1.2 g urethane / kg anesthetized male THOM rats increasing doses of the substance i.v. The Salivary secretion was by s.c. administration of 2 mg / kg pilocarpine triggered. The saliva was sucked up with blotting paper, The area occupied by him every 5 minutes planimetric certainly. The dose of the substance affecting the saliva volume  decreased by 50%, was determined graphically. Results see Table II.

3. Hemmung der Acetylcholinwirkung auf Blase, Bronchien und Herzfrequenz des Meerschweinchens3. Inhibition of acetylcholine action on bladder, bronchi and Heart rate of guinea pig

Am narkotisierten Meerschweinchen wurden 5 Minuten nach Gabe der Prüfsubstanz 10 µg/kg Acetylcholin sowohl intravenös als auch gleichzeitig intraarteriell injiziert. Dabei wurde die Herzfrequenz durch extrakorporale Ableitung des EKG, der Ausatemwiderstand nach Konzett-Rößler und die Kontraktion der freigelegten Harnblase direkt registriert. Für die Hemmung der Acetylcholinwirkung an den untersuchten Organen wurden Dosis-Wirkungskurven aufgenommen und daraus -log- ED₅₀-Werte bestimmt. Ergebnisse siehe Tabelle III.On anesthetized guinea pigs were 5 minutes after administration of test substance 10 μg / kg acetylcholine both intravenously also injected intra-arterially at the same time. It was the Heart rate by extracorporeal derivation of the ECG, the Exhalation resistance according to Konzett-Rößler and contraction the exposed bladder registered directly. For the inhibition the acetylcholine effect on the examined organs dose-response curves were recorded and from this -log- ED₅₀ values determined. For results, see Table III.

C. Untersuchungen auf mögliche Einflüsse auf Imipramin-, Histamin-H1- oder Serotonin-S2-RezeptorenC. Studies on possible effects on imipramine, Histamine H1 or serotonin S2 receptors Methodikmethodology a) Bindungsstudien am Imipraminrezeptora) Binding Studies at the Imipramine Receptor

Als Organspender dienten männliche Sprague-Dawley-Ratten mit 180-220 g Körpergewicht. Die Großhirnrinde wurde entnommen und in eiskaltem Tris-HCl-Puffer (pH 7,5; 50 mM Tris, 5 mM KCl) mit einem Ultra-Turrax homogenisiert. Dieses Homogenat wurde 3mal gewaschen und bei 50 000 × g 10 Minuten zentrifugiert. Das erhaltene Pellet wurde, bezogen auf das Ausgangsgewicht, im Verhältnis 1 : 125 verdünnt. Im folgenden Bindungsansatz wurde diese Membranpräparation mit 1 nM 3H-Imipramin und einer Konzentrationsreihe der Testsubstanzen bei 0°C 60 Minuten inkubiert. As an organ donor male Sprague-Dawley rats were with 180-220 g body weight. The cerebral cortex was removed and in ice-cold Tris-HCl buffer (pH 7.5, 50 mM Tris, 5 mM KCl) homogenized with an Ultra-Turrax. This homogenate was washed 3 times and centrifuged at 50,000 x g for 10 minutes. The pellet obtained was, based on the initial weight, in the ratio 1: 125 diluted. In the following binding approach This membrane preparation was treated with 1 nM 3H-imipramine and a concentration series of the test substances 0 ° C for 60 minutes incubated.  

Die Beendigung der Inkubation erfolgte durch rasche Vakuumfiltration. Nach Spülung der Filter mit Puffer wurde deren Radioaktivität gemessen. Der Anteil der unspezifischen Bindung wurde als Anteil der Radioaktivität in Anwesenheit von 100 µM Desipramin definiert. Die IC₅₀-Werte wurden graphisch bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle IV ersichtlich.The completion of the incubation was carried out by rapid vacuum filtration. After rinsing the filter with buffer was their Radioactivity measured. The proportion of non-specific binding was determined as a proportion of radioactivity in the presence of Defined 100 μM desipramine. The IC₅₀ values became graphic certainly. The results are shown in Table IV.

b) Bindungsstudien am Serotonin-S2-Rezeptorb) binding studies on the serotonin S2 receptor

Für diese Versuche wurde in analoger Weise zur oben genannten Bindungsstudie am Imipraminrezeptor Großhirnrindengewebe genommen. Die Homogenisation erfolgte in Tris-HCl-Puffer (50 mM Tris, pH 7,7; 5,7 mM Ascorbinsäure) mit einem Ultra- Turrax. Das Homogenat wurde nun bei 50 000 × g zentrifugiert und das Pellet bezogen auf das Gewebegewicht im Verhältnis 1 : 250 verdünnt. Der Inkubationspuffer im Bindungsansatz enthielt zusätzlich 0,1 mM Nialamid. Die Inkubation wurde bei Zimmertemperatur mit 0,3 nM 3H-Ketanserin und einer Konzentrationsreihe der Testsubstanzen 60 Minuten durchgeführt und darauf die Ansätze unter Vakuum filtriert. Die Filter wurden dann der Radioaktivitätsmessung zugeführt. Die unspezifische Bindung wurde durch Ansätze ermittelt, die zusätzlich 3 µM Ketanserin enthielten. Die Auswertung erfolgte wie bei den Bindungsstudien am Imipraminrezeptor. Die Ergebnisse sind in der Tabelle IV enthalten.For these experiments was in an analogous manner to the above Binding study at the imipramine receptor cerebral cortex tissue taken. Homogenization was carried out in Tris-HCl buffer (50 mM Tris, pH 7.7, 5.7 mM ascorbic acid) with an ultrafiltration Turrax. The homogenate was then centrifuged at 50,000 x g and the pellet in relation to the weight of the fabric in proportion Diluted 1: 250. The incubation buffer in the binding assay contained additionally 0.1 mM nialamide. The incubation was included Room temperature with 0.3 nM 3H-Ketanserin and a concentration series the test substances are carried out for 60 minutes and then the mixtures are filtered under vacuum. The filters were then fed to the radioactivity measurement. The unspecific Binding was determined by approaches which additionally gave 3 μM Contained ketanserin. The evaluation took place as with the Binding Studies at the Imipramine Receptor. The results are in Table IV.

c) Bindungsstudien am Histamin-H1-Rezeptorc) Binding studies at the histamine H1 receptor

Bei diesen Untersuchungen wurden ganze Rattenhirne ohne Kleinhirn verwendet. Die Homogenisation des Gewebes erfolgte in einem Phosphatpuffer pH 7,5 nach Sörensen mit dem Ultra- Turrax. Das Homogenat wurde nun 2mal gewaschen und mit 50 000 × g zentrifugiert. Das Pellet wurde in einer Verdünnung bezogen auf das Ausgangsgewebe von 1 : 00 aufgenommen. Die Inkubation der Bindungsansätze erfolgte bei Zimmertemperatur mit 2 nM 3H-Pyrilamin und einer Konzentrationsreihe der Testsubstanzen 60 Minuten lang. Die Ansätze wurden auch hier durch Vakuumfiltration beendet und die Radioaktivität der Filter gemessen. Die unspezifische Bindung wurde mit Ansätzen bestimmt, die 10 µM Triprolidin enthielten. Die Auswertung erfolgte wie bei den Bindungsstudien im Imipraminrezeptor beschrieben. Die Ergebnisse sind in der Tabelle IV enthalten.In these studies whole rat brains were without Cerebellum used. The homogenization of the tissue took place in a phosphate buffer of pH 7.5 according to Sörensen with the ultra- Turrax. The homogenate was washed twice and washed with Centrifuged 50,000 × g. The pellet was in a dilution recorded on the starting fabric of 1: 00. The incubation of the binding mixtures was carried out at room temperature  with 2 nM 3H-pyrilamine and a concentration series of the test substances for 60 minutes. The approaches were also here terminated by vacuum filtration and the radioactivity the filter measured. The nonspecific binding was done with batches determined containing 10 μM triprolidine. The evaluation as in the binding studies in the imipramine receptor described. The results are in Table IV contain.

Nach den vorstehenden Angaben wurden beispielsweise die folgenden Verbindungen untersucht:According to the above information, for example, the following Examined connections:

  • A = 5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido- [2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on,A = 5,11-dihydro-11- [6- (1-piperidinyl) hexyl] -6 H -pyrido- [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one,
  • B = 11-[4-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl)butyl]- 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on,B = 11- [4- [2 - [(diethylamino) methyl] -1-piperidinyl) butyl] - 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one,
  • C = 11-[4-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-2- butinyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3 b] [1,4]benzodiazepin- 6-on,C = 11- [4- [2 - [(diethylamino) methyl] -1-piperidinyl] -2- butinyl] -5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3b] [1,4] benzodiazepine 6-one,

und als Vergleichssubstanzenand as comparison substances

  • D = 11-[[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]- 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on (siehe US-Patent Nr. 45 50 107),D = 11 - [[2 - [(diethylamino) methyl] -1-piperidinyl] acetyl] - 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one (see US Pat. No. 4,550,107),
  • E = 5,11-Dihydro-11-[(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]-6H- pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on (Pirenzepin, siehe US-Patent Nr. 36 60 380)E = 5,11-dihydro-11 - [(4-methyl-1-piperazinyl) acetyl] -6H- pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one (pirenzepine, see US Pat. No. 3,660,380)
  • undand
  • F = Atropin.F = atropine.

Die folgenden Tabellen enthalten die dabei gefundenen Ergebnisse:The following tables contain the results found:

Tabelle I Table I

Rezeptor-Bindungs-Tests, in vitro Receptor binding assays, in vitro

Ergebnisse Results

Die Angaben in der vorstehenden Tabelle I beweisen, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zwischen muscarinischen Rezeptoren verschiedener Gewebe unterscheiden. Dies folgt aus den beträchtlich niedrigeren IC₅₀-Werten bei Untersuchung an Präparaten aus dem Herzen gegenüber solchen aus der Großhirnrinde und Submandibularis. Es muß darauf hingewiesen werden, daß die Verbindungen A, B und C bei erhaltener Selektivität eine beträchtlich höhere Wirkstärke im Vergleich zur Verbindung D aufweisen.The data in Table I above prove that the new compounds of general formula I between muscarinic Differentiate receptors of different tissues. This follows from the considerably lower IC₅₀ values when tested on preparations from the heart against such from the cerebral cortex and submandibularis. It must be on it  be pointed out that the compounds A, B and C at obtained selectivity considerably higher potency have compared to the compound D.

Tabelle II Table II

M₁-/M₂-Selektivität und Speichelsekretionshemmung an der Ratte M₁- / M₂-selectivity and salivary secretion inhibition in the rat

Ergebnisse Results

Tabelle III Table III

Hemmung der Acetylcholinwirkung auf Blase, Bronchien und Herzfrequenz des Meerschweinchens Inhibition of acetylcholine activity on the bladder, bronchi and heart rate of the guinea pig

Ergebnisse Results

Tabelle IV Table IV

Einfluß auf die Imipramin-, Histamin-H1- und Serotonin-S2- Rezeptoren Influence on the imipramine, histamine H1 and serotonin S2 receptors

Ergebnisse Results

Die Tabelle zeigt, daß die angegebenen Verbindungen in den Konzentrationen, die bereits eine Hemmung des muskarinischen Rezeptors bewirken, keinen Einfluß auf den Imipramin-, Histamin- H1- oder Serotonin-S2-Rezeptor haben. In therapeutischen Dosen sind daher die mit diesen Rezeptoren verbundenen Nebenwirkungen nicht zu erwarten.The table shows that the compounds indicated in the Concentrations that already inhibit muscarinic Receptors have no effect on the imipramine, histamine H1 or serotonin S2 receptor. In therapeutic Doses are therefore those associated with these receptors Side effects are not expected.

Aus den pharmakologischen Daten der vorstehenden Tabellen II und III ergibt sich - in völliger Übereinstimmung mit den Rezeptor-Bindungs-Studien -, daß die Herzfrequenz durch die genannten Verbindungen bereits bei Dosierungen gesteigert wird, bei denen noch keine Einschränkung der Speichelsekretion beobachtet wird. From the pharmacological data of the above Tables II and III results - in complete agreement with the Receptor Binding Studies - That Heart Rate Through the compounds already increased at doses which does not limit the salivary secretion is observed.  

Außerdem deuten die pharmakologischen Daten der vorstehenden Tabelle III auf ein überraschend großes Unterscheidungsvermögen zwischen Herz und glatter Muskulatur.In addition, the pharmacological data of the above Table III on a surprisingly large discernment between the heart and smooth muscles.

Die genannten Substanzen weisen gegenüber der bereits bekannten Verbindung D eine wesentlich gesteigerte Wirkungsstärke auf. Dabei bleibt die therapeutisch nutzbare Selektivität erhalten. Dies führt zu einer geringeren Substanzbelastung des Patienten, ohne das Risiko muskarinischer Nebenwirkungen zu erhöhen.The substances mentioned have opposite to those already known Compound D a significantly increased potency on. The therapeutically usable selectivity remains receive. This leads to a lower substance load of the patient, without the risk of muscarinic side effects to increase.

Ferner sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen gut verträglich, so konnten selbst bei den höchsten applizierten Dosen bei den pharmakologischen Untersuchungen keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden.Furthermore, the compounds according to the invention are Well tolerated, so could even with the highest applied Doses in the pharmacological tests none toxic side effects are observed.

Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z. B. in Lösungen, Suppositorien, Tabletten, Drag´es, Kapseln oder Teezubereitungen einarbeiten. Die Tagesdosis liegt im allgemeinen zwischen 0,02 und 5 mg/kg, vorzugsweise 0,02 und 2,5 mg/kg, insbesondere 0,05 und 1,0 mg/kg Körpergewicht, die gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht wird. For pharmaceutical application, the compounds of the general formula I in a conventional manner in the customary pharmaceutical preparations, for. In solutions, Suppositories, tablets, drag'es, capsules or tea preparations incorporated. The daily dose is generally between 0.02 and 5 mg / kg, preferably 0.02 and 2.5 mg / kg, in particular 0.05 and 1.0 mg / kg body weight, the optionally in the form of several, preferably 1 to 3 individual doses, administered to achieve the desired results becomes.  

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:The following examples are intended to explain the invention in more detail:

Für alle Verbindungen liegen befriedigende Elementaranalysen, IR-, UV-, ¹H-NMR-, häufig auch Massenspektren vor.For all compounds are satisfactory elemental analyzes, IR, UV, 1 H NMR, often also mass spectra.

Beispiel 1Example 1 5,11-Dihydro-11-[4-(1-pyrrolidinyl)-2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on5,11-dihydro-11- [4- (1-pyrrolidinyl) -2-butynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine 6-one a) 5,11-Dihydro-11-(2-propinyl)-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-ona) 5,11-dihydro-11- (2-propynyl) -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine 6-one

Zu einer Suspension von 7,4 g (0,035 Mol) 5,11-Dihydro-6H- pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfte man unter Rühren und bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis +10°C 44,8 ml (ca. 0,07 Mol) einer 15proz. Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, bevor man tropfenweise eine Lösung von 4,16 g (0,035 Mol) 3-Brom-1-propin in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugab. Man rührte noch 2 Stunden bei Raumtemperatur, trug die Mischung in 1 l gesättigte, wäßrige Kochsalz- Lösung ein und extrahierte erschöpfend mit Essigsäureethylester. Die vereinigten Essigesterextrakte wurden noch zweimal mit je 100 ml gestättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat unter Zusatz von 1 g Aktivkohle getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Essigsäureethylester 95/5 (v/v) zum Eluieren chromatographisch gereinigt. Man erhielt 8,5 g (97% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 199°C (Z.). To a suspension of 7.4 g (0.035 mol) 5,11-dihydro-6H- pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one in 150 ml of anhydrous Tetrahydrofuran was added dropwise with stirring and at a reaction temperature from 0 to + 10 ° C 44.8 ml (about 0.07 mol) of a 15proz. Solution of n-butyllithium in n-hexane. After completion the mixture was added at room temperature for 30 minutes stirred before dropwise a solution of 4.16 g (0.035 mol) of 3-bromo-1-propyne in 25 ml of anhydrous tetrahydrofuran admitted. The mixture was stirred for 2 hours at room temperature, carried the mixture into 1 liter of saturated, aqueous saline Solution and exhaustively extracted with ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts were still washed twice with 100 ml each of saturated saline solution, dried over sodium sulfate with the addition of 1 g of activated charcoal and evaporated in vacuo. The residue was on silica gel using dichloromethane / ethyl acetate 95/5 (v / v) purified by chromatography for elution. This gave 8.5 g (97% of theory) of colorless crystals of the mp. 199 ° C (Z.).  

b) 5,11-Dihydro-11-[4-(1-pyrrolidinyl)-2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-onb) 5,11-Dihydro-11- [4- (1-pyrrolidinyl) -2-butynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine 6-one

Die Mischung aus 8,5 g (0,034 Mol) 5,11-Dihydro-11-(2-propinyl)- 6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on, 50 ml wasserfreiem Dioxan, 1,08 g (0,036 Mol) Paraformaldehyd, 2,77 g (0,039 Mol) Pyrrolidin und 0,2 g Kupfer(I)-chlorid wurde 1 Stunde unter Rühren und unter Rückfluß gekocht, anschließend nach dem Erkalten im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, die anfallende Essigester-Lösung mit 2 g Tierkohle versetzt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel säulenchromatographisch unter Verwendung von zunächst Essigsäureethylester, dann Dichlormethan/Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak 68/15/ 15/2 (v/v/v/v) zum Eluieren chromatographisch gereinigt. Das nach dem Eindampfen der geeigneten Eluate erhaltene Rohprodukt wurde noch einmal aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Ausbeute: 1,6 g (14% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 153°C; R F 0,5 (Merck, DC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F-254; Fließmittel: Dichlormethan/Cyclohexan/ Methanol/konz. Ammoniak 68/15/15/2 v/v/v/v).The mixture of 8.5 g (0.034 mol) of 5,11-dihydro-11- (2-propynyl) -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one, 50 ml of anhydrous dioxane , 1.08 g (0.036 mol) of paraformaldehyde, 2.77 g (0.039 mol) of pyrrolidine and 0.2 g of copper (I) chloride was boiled for 1 hour with stirring and reflux, then evaporated after cooling in a water-jet vacuum. The residue was partitioned between water and ethyl acetate, and the resulting ethyl acetate solution was admixed with 2 g of animal charcoal, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel, using first ethyl acetate, then dichloromethane / cyclohexane / methanol / conc. Ammonia 68/15/15/2 (v / v / v / v) is purified by chromatography for elution. The crude product obtained after evaporation of the appropriate eluates was recrystallized once more from ethyl acetate. Yield: 1.6 g (14% of theory) of colorless crystals of mp. 153 ° C; R F 0.5 (Merck, DC precast plates, silica gel 60 F-254, eluant: dichloromethane / cyclohexane / methanol / concentrated ammonia 68/15/15/2 v / v / v / v).

Beispiel 2example 2 11-[4-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-2-butinyl]- 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on11- [4- [2 - [(diethylamino) methyl] -1-piperidinyl] -2-butynyl] - 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one

Hergestellt analog Beispiel 1b) aus 5,11-Dihydro-11-(2-propinyl)- 6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on, Paraformaldehyd und 2-[(Diethylamino)methyl]piperidin in einer Ausbeute von 28% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 132-134°C. Prepared analogously to Example 1b) from 5,11-dihydro-11- (2-propynyl) - 6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one, paraformaldehyde and 2 - [(diethylamino) methyl] piperidine in a yield from 28% of theory. Colorless crystals of mp. 132-134 ° C.  

Beispiel 3example 3 trans-5,11-Dihydro-11-[4-[(4-hydroxycyclohexyl)methylamino]- 2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-ontrans-5,11-dihydro-11- [4 - [(4-hydroxycyclohexyl) methylamino] - 2-butynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one

Hergestellt analog Beispiel 1b) aus 5,11-Dihydro-11-(2-propinyl)- 6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on, Paraformaldehyd und trans-(4-Hydroxycyclohexyl)methylamin in einer Ausbeute von 31% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 183-184°C (nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureethylester und Methanol).Prepared analogously to Example 1b) from 5,11-dihydro-11- (2-propynyl) - 6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one, paraformaldehyde and trans- (4-hydroxycyclohexyl) methylamine in one Yield of 31% of theory. Colorless crystals of mp. 183-184 ° C (after recrystallization from ethyl acetate and methanol).

Beispiel 4example 4 11-[4-[(Cyclohexyl)methylamino]-2-butinyl]-5,11-dihydro- 6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on11- [4 - [(cyclohexyl) methylamino] -2-butynyl] -5,11-dihydro- 6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one

Hergestellt analog Beispiel 1b) aus 5,11-Dihydro-11-(2-propinyl)- 6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on, Paraformaldehyd und (Cyclohexyl)methylamin in einer Ausbeute von 17% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 133-134°C (Diethylether).Prepared analogously to Example 1b) from 5,11-dihydro-11- (2-propynyl) - 6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one, paraformaldehyde and (cyclohexyl) methylamine in 17% yield the theory. Colorless crystals of mp. 133-134 ° C (diethyl ether).

Beispiel 5example 5 5,11-Dihydro-11-[4-(1-piperidinyl)-2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on5,11-dihydro-11- [4- (1-piperidinyl) -2-butynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine 6-one

Hergestellt analog Beispiel 1b) aus 5,11-Dihydro-11-(2-propinyl)- 6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on, Paraformaldehyd und Piperidin in einer Ausbeute von 19% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 165-168°C (Essigsäureethylester). Das Hemifumarat schmolz bei 198°C (Ethanol) unter Zersetzung. Prepared analogously to Example 1b) from 5,11-dihydro-11- (2-propynyl) - 6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one, paraformaldehyde and piperidine in a yield of 19% of theory. Colorless crystals of mp. 165-168 ° C (ethyl acetate). The hemifumarate melted at 198 ° C (ethanol) with decomposition.  

Beispiel 6example 6 5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on5,11-Dihydro-11- [6- (1-piperidinyl) hexyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine 6-one

Zu der Suspension von 33,2 g (0,157 Mol) 5,11-Dihydro-6H- pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on in 875 ml wasserfreiem Dioxan tropfte man bei Zimmertemperatur 173 ml (ca. 0,45 Mol) einer 2,6molaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan und rührte anschließend eine weitere Stunde bei der gleichen Temperatur. Dann wurde auf 70°C aufgeheizt und bei einer Reaktionstemperatur von maximal 75°C tropfenweise 83,0 g (0,034 Mol) 1-Brom-6-(1-piperidinyl)hexan zugegeben, abschließend zur Vervollständigung der Reaktion noch 4 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Erkalten wurde das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, der Rückstand mit verdünnter wäßriger Salzsäure auf pH 7 eingestellt und die Mischung anschließend filtriert. Das Filtrat wurde mit konz. wäßriger Kalilauge alkalisch gemacht und mit Dichlormethan erschöpfend extrahiert. Die Dichlormethan-Auszüge wurden nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingedampft, der verbliebene Rückstand mit 100 ml siedendem Diethylether digeriert und heiß filtriert. Der nach der Entfernung des Ethers verbliebene Rückstand wurde an Kieselgel (Macherey- Nagel, 0,2-0,5 mm) unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/ Cyclohexan/Essigsäureethylester/konz. Ammoniak 59/7,5/ 7,5/25/1 (v/v/v/v/v) zum Eluieren chromatographisch gereinigt. Durch Eindampfen der geeigneten Fraktionen und nachfolgendes Umkristallisieren aus Acetonitril erhielt man in einer Ausbeute von 11,29 g (19% der Theorie) ein farbloses, kristallines Produkt vom Fp. 131-132°C. Das Hydrochlorid schmolz bei 223°C (Ethanol). To the suspension of 33.2 g (0.157 mol) of 5,11-dihydro-6H- pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one in 875 ml anhydrous Dioxane was added dropwise at room temperature 173 ml (about 0.45 Mol) of a 2.6 molar solution of n-butyllithium in n-hexane and then stirred for another hour at the same Temperature. It was then heated to 70 ° C and at a reaction temperature of a maximum of 75 ° C dropwise 83.0 g (0.034 mol) of 1-bromo-6- (1-piperidinyl) hexane added, final to complete the reaction for 4 hours stirred at 80 ° C. After cooling, the solvent became distilled off in a water jet vacuum, the residue with dilute aqueous hydrochloric acid adjusted to pH 7 and the mixture then filtered. The filtrate was treated with conc. aqueous potassium hydroxide solution and made alkaline with dichloromethane extracted exhaustively. The dichloromethane extracts were evaporated after drying over sodium sulfate, the remaining Residue with 100 ml of boiling diethyl ether digested and filtered hot. The after the removal of the Ether remaining residue was on silica gel (Macherey Nail, 0.2-0.5 mm) using dichloromethane / methanol / Cyclohexane / ethyl acetate / conc. Ammonia 59 / 7,5 / 7.5 / 25/1 (v / v / v / v / v) for elution chromatographically purified. Evaporation of the appropriate fractions and subsequent Recrystallization from acetonitrile was obtained in a yield of 11.29 g (19% of theory) of a colorless, crystalline product of mp 131-132 ° C. The hydrochloride melted at 223 ° C (ethanol).  

Beispiel 7example 7 5,11-Dihydro-11-[4-(4-morpholinyl)-2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on5,11-Dihydro-11- [4- (4-morpholinyl) -2-butynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine 6-one

Hergestellt analog Beispiel 1b) aus 5,11-Dihydro-11-(2-propinyl)- 6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on, Paraformaldehyd und Morpholin in einer Ausbeute von 19% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 168°C.Prepared analogously to Example 1b) from 5,11-dihydro-11- (2-propynyl) - 6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one, paraformaldehyde and morpholine in a yield of 19% of theory. Colorless crystals of mp. 168 ° C.

Beispiel 8example 8 11-[4-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]butyl]-5,11- dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on11- [4- [2 - [(diethylamino) methyl] -1-piperidinyl] butyl] -5,11 dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one

4,3 g (0,01 Mol) 11-[4-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]- 2-butinyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on wurden in 40 ml Ethanol gelöst und nach Zusatz von 0,5 g 10proz. Palladium auf Tierkohle bei 3 bar Wasserstoffdruck und bei Zimmertemperatur bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Man filtrierte, dampfte das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein und reinigte den verbliebenen öligen Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (Macherey-Nagel 60, 0,063-0,2 mm) unter Verwendung von anfangs Essigsäureethylester, dann Essigsäureethylester/Methanol/ konz. Ammoniak 90/10/2 zum Eluieren. Aus den entsprechenden Fraktionen erhielt man nach Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstands aus Diisopropylether farblose Kristalle vom Fp. 112°C, R F 0,75 (Merck, DC-Fertigplatten, Kieselgel 60F-254; Fließmittel: Dichlormethan/ Cyclohexan/Methanol/konz. Ammoniak 68/15/15/2 v/v/v/v). Ausbeute: 2,2 g (50,5% der Theorie). 4.3 g (0.01 mol) of 11- [4- [2 - [(diethylamino) methyl] -1-piperidinyl] -2-butynyl-5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one were dissolved in 40 ml of ethanol and after addition of 0.5 g 10proz. Palladium on animal charcoal at 3 bar hydrogen pressure and hydrogenated at room temperature until the completion of hydrogen uptake. It was filtered, the filtrate evaporated under water pump vacuum and the remaining oily residue was purified by column chromatography on silica gel (Macherey-Nagel 60, 0.063-0.2 mm) using initially ethyl acetate, then ethyl acetate / methanol / conc. Ammonia 90/10/2 for elution. After evaporation of the solvent and recrystallization of the residue from diisopropyl ether, colorless crystals of mp 112 ° C., R F 0.75 (Merck, DC ready-made plates, silica gel 60F-254, eluant: dichloromethane / cyclohexane / methanol / concentrated ammonia 68/15/15/2 v / v / v / v). Yield: 2.2 g (50.5% of theory).

Beispiel 9example 9 11-[4-[2-[[(Cyclohexyl)methylamino]methyl]-1-piperidinyl]- 2-butinyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on11- [4- [2 - [[(cyclohexyl) methylamino] methyl] -1-piperidinyl] - 2-butynyl] -5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine 6-one

Hergestellt analog Beispiel 1b) aus 5,11-Dihydro-11-(2-propinyl)- 6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on, Paraformaldehyd und 2-[[(Cyclohexyl)methylamino]methyl]piperidin in einer Ausbeute von 34% der Theorie. Das Monohydrochlorid schmolz bei 205°C (Z.).Prepared analogously to Example 1b) from 5,11-dihydro-11- (2-propynyl) - 6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one, paraformaldehyde and 2 - [[(cyclohexyl) methylamino] methyl] piperidine in a yield of 34% of theory. The monohydrochloride melted at 205 ° C (Z.).

Beispiel 10example 10 5,11-Dihydro-11-[4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-2-butinyl]- 6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on5,11-dihydro-11- [4- (hexahydro-1H-1-azepinyl) -2-butynyl] - 6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one

Hergestellt analog Beispiel 1b) aus 5,11-Dihydro-11-(2-propinyl)- 6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on, Paraformaldehyd und Hexahydro-1H-azepin in einer Ausbeute von 35% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 157°C (Essigsäureethylester).Prepared analogously to Example 1b) from 5,11-dihydro-11- (2-propynyl) - 6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one, paraformaldehyde and hexahydro-1H-azepine in 35% yield Theory. Colorless crystals of mp. 157 ° C (ethyl acetate).

Beispiel 11example 11 5,11-Dihydro-11-[4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)butyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on5,11-dihydro-11- [4- (hexahydro-1H-1-azepinyl) -butyl] -6H -pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine 6-one

Hergestellt analog Beispiel 8 aus 5,11-Dihydro-11-[4-(hexahydro- 1H-1-azepinyl)-2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on in einer Ausbeute von 74% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 99-101°C (Ether/Diisopropylether 1/1 v/v). Prepared analogously to Example 8 from 5,11-dihydro-11- [4- (hexahydroxy) 1H-1-azepinyl) -2-butynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine 6-one in a yield of 74% of theory. Colorless Crystals of mp. 99-101 ° C (ether / diisopropyl ether 1/1 v / v).  

Beispiel 12example 12 5,11-Dihydro-11-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on5,11-dihydro-11- [4- (4-methyl-1-piperazinyl) hexyl] -6 H -pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine 6-one

Hergestellt analog Beispiel 6 aus 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on, n-Butyllithium und 1-Brom- 6-(4-methyl-1-piperazinyl)hexan in einer Ausbeute von 16% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 149-150°C (aus Acetonitril unter Verwendung von Aktivkohle).Prepared analogously to Example 6 from 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine 6-one, n-butyllithium and 1-bromo 6- (4-methyl-1-piperazinyl) hexane in 16% yield the theory. Colorless crystals of mp. 149-150 ° C (out Acetonitrile using activated carbon).

Beispiel 13example 13 5,11-Dihydro-11-[4-(1-piperidinyl)butyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on5,11-dihydro-11- [4- (1-piperidinyl) butyl] -6 H -pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine 6-one

Hergestellt analog Beispiel 8 aus 5,11-Dihydro-11-[4-(1-piperidinyl)- 2-butinyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on in einer Ausbeute von 35% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 131-132°C (Essigsäureethylester).Prepared analogously to Example 8 from 5,11-dihydro-11- [4- (1-piperidinyl) - 2-butynyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine 6-one in a yield of 35% of theory. Colorless crystals from mp. 131-132 ° C (ethyl acetate).

Beispiel 14example 14 5,10-Dihydro-5-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin- 11-on5,10-Dihydro-5- [6- (1-piperidinyl) hexyl] -11H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine 11-one

Hergestellt analog Beispiel 6 aus 5,10-Dihydro-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin- 11-on, n-Butyllithium und 1-Brom-6-(1-piperidinyl)hexan in einer Ausbeute von 46% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 124-125°C (aus Acetonitril unter Verwendung von Aktivkohle). Prepared analogously to Example 6 from 5,10-dihydro-11H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine 11-one, n-butyllithium and 1-bromo-6- (1-piperidinyl) hexane in a yield of 46% of theory. Colorless crystals of mp. 124-125 ° C (from acetonitrile under Use of activated carbon).  

Beispiel 15example 15 5,10-Dihydro-5-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)hexyl]-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin- 11-on-dihydrochlorid5,10-Dihydro-5- [6- (4-methyl-1-piperazinyl) hexyl] -11 H -dibenzo [b, e] [1,4] diazepine 11-one dihydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 6 aus 5,10-Dihydro-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin- 11-on, n-Butyllithium und 1-Brom-6-(4- methyl-1-piperazinyl)hexan in einer Ausbeute von 18% der Theorie. Das Dihydrochlorid schmolz bei 232-234°C (Acetonitril/Ethanol 1/1 v/v).Prepared analogously to Example 6 from 5,10-dihydro-11H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine 11-one, n-butyllithium and 1-bromo-6- (4- Methyl-1-piperazinyl) hexane in a yield of 18% of Theory. The dihydrochloride melted at 232-234 ° C (acetonitrile / ethanol 1/1 v / v).

Bei der chromatographischen Reinigung wurde in einer Ausbeute von 4% der Theorie ein farbloses kristallines Nebenprodukt vom Fp. 124-126°C (Diisopropylether/Acetonitril 9/1 v/v) isoliert, bei dem es sich auf Grund von IR-, UV-, ¹H-NMR- und Massen-Spektren um 5,10-Dihydro-5-[6-[4-[2- (1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-1-piperazinyl]hexyl-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin- 11-on handelt.In the chromatographic purification was in a yield 4% of theory, a colorless crystalline by-product of mp. 124-126 ° C (diisopropyl ether / acetonitrile 9/1 v / v), which is due to IR, UV, 1 H-NMR and mass spectra for 5,10-dihydro-5- [6- [4- [2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl] -1-piperazinyl] hexyl-11H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine 11-on act.

Beispiel 16example 16 5,10-Dihydro-5-[6-(hexahydro-1H-1-azepinyl)hexyl]-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin- 11-on-hydrochlorid5,10-Dihydro-5- [6- (hexahydro-1H-1-azepinyl) hexyl] -11H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine 11-one hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 6 aus 5,10-Dihydro-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin- 11-on, n-Butyllithium und 1-Brom-6-(hexahydro- 1H-1-azepinyl)hexan in einer Ausbeute von 15% der Theorie. Das in Wasser schwer lösliche Monohydrochlorid schmolz bei 103-105°C (aus Acetonitril unter Verwendung von Aktivkohle). Prepared analogously to Example 6 from 5,10-dihydro-11H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine 11-one, n-butyllithium and 1-bromo-6- (hexahydroxy) 1H-1-azepinyl) hexane in 15% yield Theory. The sparingly soluble in water monohydrochloride Melted at 103-105 ° C (from acetonitrile using Activated carbon).  

Beispiel 17example 17 5,10-Dihydro-5-[6-(1-pyrrolidinyl)hexyl]-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin- 11-on-hydrochlorid5,10-Dihydro-5- [6- (1-pyrrolidinyl) hexyl] -11H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine 11-one hydrochloride

Hergestellt analog Beispiel 6 aus 5,10-Dihydro-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin- 11-on, n-Butyllithium und 1-Brom-6-(1-pyrrolidinyl)hexan in einer Aubeute von 25% der Theorie. Das wasserlösliche Monohydrochlorid schmolz bei 185-188°C (Acetonitril).Prepared analogously to Example 6 from 5,10-dihydro-11H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine 11-one, n-butyllithium and 1-bromo-6- (1-pyrrolidinyl) hexane in a yield of 25% of theory. The water-soluble monohydrochloride melted at 185-188 ° C (acetonitrile).

Beispiel 18example 18 5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on5,11-Dihydro-11- [6- (1-piperidinyl) hexyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine 6-one

24,1 g (0,08 Mol) 5,11-Dihydro-5-(phenylmethyl)-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on (Fp. 152-154°C) wurden in 180 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, bei Zimmertemperatur mit 2,88 g (0,096 Mol) einer 80proz. Natriumhydrid- Dispersion in Mineralöl versetzt und 45 Minuten bei 60°C gerührt. Danach wurden 23,8 g (0,096 Mol) 1-Brom-6-(1-piperidinyl)hexan zugetropft und die Mischung 30 Minuten auf 120°C erhitzt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Dichlormethan und 5proz. wäßriger Salzsäure verteilt, die wäßrige Phase abgetrennt und natronalkalisch gestellt. Das abgeschiedene Öl wurde in Dichlormethan aufgenommen, das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, der ölige, hochviskose Rückstand mit 250 g 100proz. Orthophosphorsäure und 7,5 g Phenol sorgfältig verrührt und 3 Stunden auf 120°C erhitzt. Die auf 70°C abgekühlte Mischung wurde in 2 kg gestoßenes Eis eingerührt, anschließend durch Zugabe von Ätznatron deutlich natronalkalisch gestellt und mit Dichlormethan erschöpfend extrahiert. Die Dichlormethanextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, der verbliebene Rückstand mit 10 ml siedendem Ether digeriert und heiß filtriert. Der Ether wurde abgedampft, der Rückstand an Kieselgel (Macherey-Nagel, 0,2-0,5 mm) unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/ Cyclohexan/Essigsäureethylester/konz. Ammoniak 59/7,5/7,5/ 25/1 (v/v/v/v/v) zum Eluieren chromatographisch gereinigt. Durch Eindampfen der geeigneten Fraktionen und nachfolgendes Umkristallisieren aus Acetonitril erhielt man in einer Ausbeute von 21,8 g (72% der Theorie) farblose Kristalle vom Fp. 131-132°C, nach Mischschmelzpunkt, Dünnschichtchromatogramm, IR-, UV-, ¹H-NMR-Spektren völlig identisch mit einem nach Beispiel 6 hergestellten Präparat. 24.1 g (0.08 mol) of 5,11-dihydro-5- (phenylmethyl) -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine 6-on (mp 152-154 ° C) were in Dissolved 180 ml of anhydrous dimethylformamide, at room temperature with 2.88 g (0.096 mol) of an 80 percent. sodium hydride Dispersion mixed in mineral oil and stirred at 60 ° C for 45 minutes. Thereafter, 23.8 g (0.096 mol) of 1-bromo-6- (1-piperidinyl) hexane added dropwise and the mixture for 30 minutes Heated to 120 ° C. After evaporation in vacuo, the residue between dichloromethane and 5% aqueous hydrochloric acid distributed, the aqueous phase separated and sodium-alkaline posed. The separated oil was taken up in dichloromethane, distilled off the solvent in a water-jet vacuum, the oily, highly viscous residue with 250 g 100proz. Orthophosphoric acid and 7.5 g of phenol are carefully stirred and Heated to 120 ° C for 3 hours. The cooled to 70 ° C mixture was stirred into 2 kg of crushed ice, then made by the addition of caustic soda clearly natronalkalisch and extracted exhaustively with dichloromethane. The dichloromethane extracts  were dried over sodium sulfate and evaporated, the remaining residue with 10 ml of boiling Ether digested and filtered hot. The ether was evaporated, the residue on silica gel (Macherey-Nagel, 0.2-0.5 mm) using dichloromethane / methanol / Cyclohexane / ethyl acetate / conc. Ammonia 59 / 7,5 / 7,5 / 25/1 (v / v / v / v / v) to elute chromatographically. Evaporation of the appropriate fractions and subsequent Recrystallization from acetonitrile was obtained in a yield of 21.8 g (72% of theory) of colorless crystals from Mp 131-132 ° C, according to mixed melting point, thin-layer chromatogram, IR, UV, 1 H NMR spectra completely identical to a preparation prepared according to Example 6.  

Im folgenden wird die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen anhand einiger Beispiele beschrieben:The following is the preparation of pharmaceutical applications described with some examples:

Beispiel Iexample I Tabletten mit 5 mg 5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)hexyl]- 6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-onTablets containing 5 mg of 5,11-dihydro-11- [6- (1-piperidinyl) hexyl] - 6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one

Zusammensetzungcomposition 1 Tablette enthält:1 tablet contains: Wirkstoffactive substance 5,0 mg5.0 mg Milchzuckerlactose 148,0 mg148.0 mg Kartoffelstärkepotato starch 65,0 mg65.0 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 2,0 mg 2.0 mg 220,0 mg220.0 mg

Herstellungsverfahrenproduction method

Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 220 mg,
Stempel: 9 mm. Potato starch is used to produce a 10% slime by heating. The active substance, lactose and the remaining potato starch are mixed and granulated with the above mucus through a sieve of mesh size 1.5 mm. The granules are dried at 45 ° C, rubbed again through the above sieve, mixed with magnesium stearate and pressed into tablets.
Tablet weight: 220 mg,
Stamp: 9 mm.

Beispiel IIexample II Drag´es mit 1,5 mg 5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)hexyl]- 6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-onDrag'es with 1.5 mg 5,11-dihydro-11- [6- (1-piperidinyl) hexyl] - 6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one

Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Drag´es werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drag´egewicht: 300 mg.The tablets prepared according to Example I are coated by a known method with a shell consisting essentially of sugar and talc. The finished Drag'es are polished using beeswax.
Drag'e weight: 300 mg.

Beispiel IIIexample III Ampullen mit 10 mg 11-[4-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]butyl]- 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-onAmpoules containing 10 mg of 11- [4- [2 - [(diethylamino) methyl] -1-piperidinyl] butyl] - 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine 6-one

Zusammensetzungcomposition 1 Ampulle enthält:1 ampoule contains: Wirkstoffactive substance 10,0 mg10.0 mg Natriumchloridsodium chloride 8,0 mg8.0 mg Dest. WasserDest. Water ad 1 mlad 1 ml

Herstellungsverfahrenproduction method

Die Wirksubstanz und Natriumchlorid werden in dest. Wasser gelöst und anschließend auf das gegebene Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird sterilfiltriert und in 1-ml-Ampullen abgefüllt.
Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C. The active substance and sodium chloride are dissolved in dist. Dissolved water and then filled up to the given volume. The solution is sterile filtered and filled into 1 ml ampoules.
Sterilization: 20 minutes at 120 ° C.

Beispiel IVexample IV Suppositorien mit 20 mg 5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)hexyl]- 6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-onSuppositories with 20 mg 5,11-dihydro-11- [6- (1-piperidinyl) hexyl] - 6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one

Zusammensetzungcomposition 1 Zäpfchen enthält:1 suppository contains: Wirkstoffactive substance 20,0 mg20.0 mg Zäpfchenmasse (z. B. Witepsol W 45®Suppository mass (eg Witepsol W 45® 1680,0 mg1680.0 mg 1700,0 mg1700.0 mg

Herstellungsverfahrenproduction method

Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmolzenen und auf 40°C abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert. Man gießt die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen aus.
Zäpfchengewicht: 1,7 g.The finely pulverized active substance is suspended in the molten suppository mass which has been cooled to 40.degree. Pour the mass at 37 ° C in slightly pre-cooled suppository forms.
Suppository weight: 1.7 g.

Beispiel Vexample V Tropfen mit 5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)hexyl]- 6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-onDrops of 5,11-dihydro-11- [6- (1-piperidinyl) hexyl] - 6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one

Zusammensetzungcomposition 100 ml Tropflösung enthalten:100 ml dripping solution contains: p-Hydroxybenzoesäuremethylesterp-hydroxybenzoate 0,035 g0.035 g p-Hydroxybenzoesäurepropylesterp-hydroxybenzoate 0,015 g0.015 g Anisölanise 0,05 g0.05 g Mentholmenthol 0,06 g0.06 g Ethanol, reinEthanol, pure 10,0 g10.0 g Wirkstoffactive substance 0,5 g0.5 g Natriumcyclamatsodium 1,0 g1.0 g Glyceringlycerin 15,0 g15.0 g Dest. WasserDest. Water ad 100,0 mlad 100.0 ml

Herstellungsverfahrenproduction method

Die Wirksubstanz und Natriumcyclamat werden in ca. 70 ml Wasser gelöst und Glycerin zugefügt. Man löst p-Hydroxybenzoesäureester, Anisöl sowie Menthol in Ethanol und fügt diese Lösung unter Rühren der wäßrigen Lösung zu. Abschließend wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt und schwebeteilchenfrei filtriert.The active substance and sodium cyclamate are in about 70 ml Dissolved water and glycerol added. Dissolve p-hydroxybenzoic acid ester, Aniseed oil as well as menthol in ethanol and adds these Solution with stirring the aqueous solution. Finally is made up to 100 ml with water and free of floating particles filtered.

Claims (10)

1. Kondensierte Diazepinone der allgemeinen Formel I in der einen der zweiwertigen Reste darstellt und X¹, X², A¹, A² und R¹ bis R¹⁰ die folgenden Bedeutungen besitzen:
X¹ und X² stellen eine =CH-Gruppe dar oder, sofern die Bedeutungen der obengenannten, zweiwertigen Reste (S), (U) oder (W) annimmt, können beide oder nur X¹ oder nur X² auch ein Stickstoffatom darstellen;
A¹ ist eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Methylgruppen substituierte Methylengruppe;
A² eine geradkettige, gegebenenfalls eine Doppel- oder Dreifachbindung enthaltende und drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende Alkylenkette, die zusätzlich methylsubstituiert sein kann;
R¹ ist ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R² ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls noch an seinem 2. bis 7. Kohlenstoffatom durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, ein Cycloalkyl- oder ein Cycloalkylmethylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, wobei der Cycloalkylring gegebenenfalls noch durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann;
R¹ und R² können aber auch zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 4- bis 7gliedrigen gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder eine Stickstoffunktion unterbrochen und/oder durch einen Alkyl- oder (Cycloalkyl)alkyl- Rest, wobei letzterer ein oder zwei Ether-Sauerstoffatome enthalten kann, und/oder durch einen Dialkylamino- oder (Cycloalkyl)alkylamino-Rest substituiert sein kann;
R³ ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, ein Chloratom oder ein Wasserstoffatom;
R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;
R⁵ und R⁶ bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen;
R⁷ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe;
R⁸ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R⁹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R¹⁰ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, wobei für den Fall, daß den zweiwertigen Rest T darstellt und R⁷ ein Wasserstoffatom ist, R³ kein Chloratom bedeuten und A² keine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten darf, und ihre diastereomeren und enantiomeren Formen, ihre physiologisch verträglichen Salze mit anaorganischen oder organischen Säuren.1. Condensed diazepinones of general formula I. in the one of the divalent radicals and X¹, X², A¹, A² and R¹ to R¹⁰ have the following meanings:
X¹ and X² represent a = CH group or, if so the meanings of the above-mentioned bivalent radicals (S), (U) or (W) assumes both or only X¹ or only X² can also represent a nitrogen atom;
A¹ is an optionally substituted by one or two methyl groups methylene group;
A² is an alkylene chain which contains a straight-chain, optionally double or triple bond and contains three to seven carbon atoms, which may additionally be methyl-substituted;
R¹ is a branched or unbranched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms;
R² is a branched or unbranched alkyl radical having 1 to 7 carbon atoms, which may optionally be substituted by a hydroxy group at its 2 to 7 carbon atom, a cycloalkyl or a cycloalkylmethyl radical having 3 to 7 carbon atoms in the ring, wherein the cycloalkyl optionally still by a hydroxy group may be substituted;
However, R¹ and R² may also form, together with the intervening nitrogen atom, a 4- to 7-membered saturated monocyclic heterocyclic ring optionally interrupted by an oxygen atom or a nitrogen function and / or by an alkyl or (cycloalkyl) alkyl radical, the latter may contain one or two ether oxygen atoms, and / or may be substituted by a dialkylamino or (cycloalkyl) alkylamino radical;
R³ is an alkyl group having 1 to 4 C atoms, a chlorine atom or a hydrogen atom;
R⁴ is a hydrogen atom or a methyl group;
R⁵ and R⁶ each represent a hydrogen atom, a fluorine, chlorine or bromine atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;
R⁷ is a hydrogen or chlorine atom or a methyl group;
R⁸ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;
R⁹ is a hydrogen or halogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and
R¹⁰ represents a hydrogen atom or a methyl group, wherein in the event that the divalent radical is T and R⁷ is a hydrogen atom, R³ is not chlorine and A² may not contain a double or triple bond, and their diastereomeric and enantiomeric forms, their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids. 2. Kondensierte Diazepinone gemäß Anspruch 1, wobei in der allgemeinen Formel I
X¹ eine =CH-Gruppe,
X² entweder ein Stickstoffatom und den zweiwertigen Rest (S) darstellt, mit der Maßgabe, daß R³, R⁴ und R⁵ Wasserstoffatome sind und R⁶ ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe in 8- oder 9-Stellung des Heterocyclus ist,
oder eine =CH-Gruppe darstellt, wenn die Bedeutung der zweiwertigen Reste U oder V annimmt, wobei R⁸ ein Wasserstoffatom und R⁹ eine Methylgruppe ist;
A¹ die Methylengruppe;
A² eine geradkettige, gegebenenfalls eine Doppel- oder Dreifachbindung enthaltende und drei bis sechs Kohlenstoffatome umfassende Alkylenkette;
R¹ einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R² einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl- oder (Cycloalkyl)methyl- Rest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, wobei der Cycloalkylring gegebenenfalls noch durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, bedeuten oder
R¹ und R² zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom unterbrochen und/oder durch einen Alkyl- oder (Cycloalkyl)alkyl- Rest, der seinerseits ein oder zwei Ether-Sauerstoffatome enthalten kann, und/oder durch einen Dialkylamino- oder (Cycloalkyl)alkylamino-Rest substituiert sein kann un ihre diastereomeren und enantiomeren Formen, ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.2. Condensed diazepinones according to claim 1, wherein in the general formula I
X¹ is a = CH group,
X² is either a nitrogen atom and the divalent radical (S), with the proviso that R³, R⁴ and R⁵ are hydrogen atoms and R⁶ is a hydrogen atom, a chlorine or bromine atom or a methyl or ethyl group in the 8- or 9-position of the heterocycle,
or a = CH group, if the meaning of the divalent radicals U or V assumes, wherein R⁸ is a hydrogen atom and R⁹ is a methyl group;
A¹ is the methylene group;
A² is an alkylene chain which contains a straight-chain, optionally double or triple bond and contains three to six carbon atoms;
R¹ is a branched or unbranched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms;
R² is a branched or unbranched alkyl radical having 1 to 7 carbon atoms, a cycloalkyl or (cycloalkyl) methyl radical having 3 to 7 carbon atoms in the ring, wherein the cycloalkyl ring may optionally be substituted by a hydroxy group, mean or
R¹ and R², together with the intervening nitrogen atom, form a 5- to 7-membered saturated monocyclic heterocyclic ring optionally interrupted by an oxygen atom or a nitrogen atom and / or by an alkyl or (cycloalkyl) alkyl radical, which in turn has one or two Ether oxygen atoms may contain, and / or by a dialkylamino or (cycloalkyl) alkylamino radical may be substituted un its diastereomeric and enantiomeric forms, their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids. 3. Kondensierte Diazepinone gemäß Anspruch 1, wobei in der allgemeinen Formel I
X¹ eine =CH-Gruppe,
X² ein Stickstoffatom und den zweiwertigen Rest (S) darstellt, mit der Maßgabe, daß R³, R⁴ und R⁵ Wasserstoffatome sind und R⁶ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe in 8- oder 9-Stellung des Heterocyclus ist,
A¹ die Methylengruppe,
A² eine geradkettige, gegebenenfalls eine Doppel- oder Dreifachbindung enthaltende und drei bis sechs Kohlenstoffatome umfassende Alkylenkette und
R¹ und R² zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom den Dimethylamino-, Diethylamino-, Dipropylamino-, [Bis(methylethyl)]amino-; 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, Hexahydro-1H-1-azepinyl-, 4-Morpholinyl-, 2-[(Diethylamino)methyl]- 1-piperidinyl-, trans-(4-Hydroxycyclohexyl)methylamino-, (Cyclohexyl)methylamino-, 2-[[(Cyclohexyl)methylamino]methyl]- 1-piperidinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder 4-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl]-1-piperazinyl-Rest bedeuten und ihre diastereomeren und enantiomeren Formen, ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.3. Condensed diazepinones according to claim 1, wherein in the general formula I
X¹ is a = CH group,
X² is a nitrogen atom and the bivalent radical (S), with the proviso that R³, R⁴ and R⁵ are hydrogen atoms and R⁶ is a hydrogen, chlorine or bromine atom or a methyl or ethyl group in the 8- or 9-position of the heterocycle,
A¹ is the methylene group,
A² is an alkylene chain which contains a straight-chain, optionally double or triple bond and contains three to six carbon atoms
R¹ and R², together with the intervening nitrogen atom, include the dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, [bis (methylethyl)] amino; 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, hexahydro-1H-1-azepinyl, 4-morpholinyl, 2 - [(diethylamino) methyl] -1-piperidinyl, trans- (4-hydroxycyclohexyl) methylamino, (cyclohexyl ) methylamino, 2 - [[(cyclohexyl) methylamino] methyl] -1-piperidinyl, 4-methyl-1-piperazinyl or 4- [2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl] -1 mean piperazinyl radical and their diastereomeric and enantiomeric forms, their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids. 4. Als neue Verbindungen:
5,11-Dihydro-11-[6-(1-piperidinyl)hexyl]-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on,
11-[4-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]butyl]- 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on,
11-[4-[2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]-2- butinyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin- 6-on
und ihre diastereomeren und enantiomeren Formen, ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.4. As new connections:
5,11-dihydro-11- [6- (1-piperidinyl) hexyl] -6 H -pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one,
11- [4- [2 - [(diethylamino) methyl] -1-piperidinyl] butyl] -5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one,
11- [4- [2 - [(diethylamino) methyl] -1-piperidinyl] -2-butynyl] -5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine on
and their diastereomeric and enantiomeric forms, their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids. 5. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträgliches Säureaaditionssalz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.5. A pharmaceutical composition containing a compound after at least one of claims 1 to 4 or a physiologically acceptable Acid-salt, in addition to optionally one or several inert carriers and / or diluents. 6. Verwendung der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels, das als vagaler Schrittmacher zur Behandlung von Bradycardien und Bradyarrhythmien geeignet ist.6. Use of the compounds according to at least one of the claims 1 to 4 for the manufacture of a medicament known as vagal pacemaker for the treatment of bradycardia and Bradyarrhythmias is appropriate. 7. Verwendung der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels mit spasmolytischen Eigenschaften auf periphere Organe, mit antiemetischen Eigenschaften, mit die cerebrale Durchblutung fördernden Eigenschaften und zur Therapie von Erkrankungen des Zentralnervensystems, insbesondere des Morbus Alzheimer und des Morbus Parkinson. 7. Use of the compounds according to at least one of Claims 1 to 4 for the preparation of a medicament with spasmolytic properties on peripheral organs, with antiemetic properties, with the cerebral circulation promoting properties and for the treatment of diseases of the central nervous system, in particular Alzheimer's disease and Parkinson's disease.   8. Verfahren zur Herstellung neuer kondensierter Diazepinone der allgemeinen Formel I in der einen der zweiwertigen Reste darstellt und X¹, X², A¹, A² und R¹ bis R¹⁰ die folgenden Bedeutungen besitzen:
X¹ und X² stellen eine =CH-Gruppe dar oder, sofern die Bedeutungen der obengenannten, zweiwertigen Reste (S), (U) oder (W) annimmt, können beide oder nur X¹ oder nur X² auch ein Stickstoffatom darstellen;
A¹ ist eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Methylgruppen substituierte Methylengruppe;
A² eine geradkettige, gegebenenfalls eine Doppel- oder Dreifachbindung enthaltende und drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende Alkylenkette, die zusätzlich methylsubstituiert sein kann;
R¹ ist ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R² ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls noch an seinem 2. bis 7. Kohlenstoffatom durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, ein Cycloalkyl- oder ein Cycloalkylmethylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, wobei der Cycloalkylring gegebenenfalls noch durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann;
R¹ und R² können aber auch zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 4- bis 7gliedrigen gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder eine Stickstoffunktion unterbrochen und/oder durch einen Alkyl- oder (Cycloalkyl)alkyl- Rest, wobei letzterer ein oder zwei Ether-Sauerstoffatome enthalten kann, und/oder durch einen Dialkylamino- oder (Cycloalkyl)alkylamino-Rest substituiert sein kann;
R³ ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, ein Chloratom oder ein Wasserstoffatom;
R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;
R⁵ und R⁶ bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen;
R⁷ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe;
R⁸ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R⁹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R¹⁰ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, wobei für den Fall, daß den zweiwertigen Rest T darstellt und R⁷ ein Wasserstoffatom ist, R³ kein Chloratom bedeuten und A² keine Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten darf, und ihrer diastereomeren und enantiomeren Formen, des weiteren ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R⁷ ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet und die übrigen Reste die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ein Tricyclus der allgemeinen Formel II in der die Reste R³, R⁴, X¹ und X² wie vorstehend erwähnt definiert sind und einen der zweiwertigen Reste S, U, V, W oder T′ darstellt, wobei R7′ ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet, in sein Dilithiumsalz überführt und dieses anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in der A¹, A², R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z ein Chlor-, Brom- oder Iodatom, die Methansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy- oder eine Arensulfonyloxygruppe darstellt, alkyliert wird, wobei die Erzeugung des Dilithiumsalzes und die Alkylierung, die auch im gleichen Reaktionsmedium erfolgen können, in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -80 und +70°C durchgeführt werden, oder
  • b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A² eine geradkettige, drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende gesättigte Alkylenkette, die gebenenfalls noch methylsubstiuiert sein kann und R⁷ ein Chloratom oder eine Methylgrupe darstellen, ein (Arylmethyl)tricyclus der allgemeinen Formel V in der die Reste R³, R⁴, X¹ und X² wie oben definiert sind und Ar einen gegebenenfalls durch jeweils ein bis zwei Methyl- und/oder Methoxygruppen substituierten Phenylrest darstellt, in sein Metallsalz der allgemeinen Formel Va überführt, worin M ein Alkalimetallatom ist oder den Rest MgHal darstellt, worin Hal Chlor, Brom oder Iod ist, und dieses anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in der A¹, R¹, R² und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und A² eine geradkettige, drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende gesättigte Alkylenkette, die gegebenenfalls noch methylsubstituiert sein kann, darstellt, alkyliert wird und aus dieser dabei entstehenden Verbindung anschließend die Arylmethylgruppe acidolytisch entfernt wird, wobei die Metallierung in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -100°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches mit Lithiumarylen, Lithiumalkylen, Lithiumdialkylamiden oder Grignard-Reagenzien, Alkalimetallhydriden, Alkalimetallamiden, Alkalimetallhydroxiden erfolgt, die Alkylierung in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -80 und +70°C und die acidolytische Abspaltung der Arylmethylgruppe mit starken Säuren oder Lewis-Säuren bei Temperaturen zwischen -20 und +150°C durchgeführt wird oder
  • c) die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A² eine geradkettige, drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende gesättigte Alkylenkette, die gegebenenfalls noch methylsubstituiert sein kann, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einen der zweiwertigen Reste S, T, U oder W darstellen mit der Einschränkung, daß R⁵, R⁶ und R⁷ nicht Chlor oder Brom sein können, eine Verbindung der allgemeinen Formel VIa in der die Reste A¹, A², R¹, R², R³, R⁴, X¹, X² und Ar die angegebenen Bedeutungen haben und einen der zweiwertigen Reste S, T, U oder W mit der Maßgabe, daß R⁷ kein Wasserstoffatom ist, bedeutet,
    in Gegenwart von Katalysatoren aus Metallen aus der VIII. Nebengruppe des Periodensystems der Elemente, bei Wasserstoffdrücken von 1 bis 300 bar und Temperaturen von 0°C bis 130°C und in Gegenwart von Lösungsmitteln und, gegebenenfalls, von Mineralsäuren hydrogenolysiert wird, oder
  • d) zur Herstellung von Verbindungen der alllgemeinen Formel I, in der A² eine geradkettige, gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltende und drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende Alkylkette, die zusätzlich methylsubstituiert sein kann, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einen der zweiwertigen Reste S, T, U oder W darstellen, mit der Einschränkung, daß R⁵, R⁶ und R⁷ keine Chlor- oder Bromatome bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel VII in der die Reste A¹, R¹ bis R⁴, X¹, X² und die oben angegebenen Bedeutungen haben und A2′′ eine geradkettige, eine Dreifachbindung enthaltende und drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende Alkylenkette ist, die auch methylsubstituiert sein kann,
    in Gegenwart von Metallen der VIII. Nebengruppe des Periodensystems der Elemente bei Wasserstoffdrücken von 0,1 bis 300 bar und Temperaturen von 0 bis 130°C und in Gegenwart von Lösungsmitteln katalytisch hydriert wird, wobei zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A² eine eine Doppelbindung enthaltende Alkylengruppe darstellt, die katalytische Hydrierung entweder nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff unterbrochen oder sie in Gegenwart eines desaktivierenden Katalysators durchgeführt wird, oder
  • e) zur Herstellung von Verbindungen der allgmeinen Formel I, in der A² eine geradkettige, eine Dreifachbindung enthaltende und drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassende Alkylenkette ist, die auch methylsubstituiert sein kann und den oben definierten zweiwertigen Rest bedeutet, ein kondensierter Tricyclus der allgemeinen Formel VIII in der A¹ R³, R⁴, X¹ und X² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und "a" eine Einfachbindung oder eine geradkettige, gesättigte, gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Alkylenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX in der R¹, R² und Z wie oben angegeben definiert sind und "b" eine geradkettige, gesättigte, gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Alkylengruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart von Kupfersalzen, in einem polaren Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Gegenwart eines schwach alkalischen Mediums, aminoalkyliert wird
    und gegebenenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Isomeren aufgetrennt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze, vorzugsweise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.
8. A process for the preparation of novel condensed diazepinones of general formula I. in the one of the divalent radicals and X¹, X², A¹, A² and R¹ to R¹⁰ have the following meanings:
X¹ and X² represent a = CH group or, if so the meanings of the above-mentioned bivalent radicals (S), (U) or (W) assumes both or only X¹ or only X² can also represent a nitrogen atom;
A¹ is an optionally substituted by one or two methyl groups methylene group;
A² is an alkylene chain which contains a straight-chain, optionally double or triple bond and contains three to seven carbon atoms, which may additionally be methyl-substituted;
R¹ is a branched or unbranched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms;
R² is a branched or unbranched alkyl radical having 1 to 7 carbon atoms, which may optionally be substituted by a hydroxy group at its 2 to 7 carbon atom, a cycloalkyl or a cycloalkylmethyl radical having 3 to 7 carbon atoms in the ring, wherein the cycloalkyl optionally still by a hydroxy group may be substituted;
However, R¹ and R² may also form, together with the intervening nitrogen atom, a 4- to 7-membered saturated monocyclic heterocyclic ring optionally interrupted by an oxygen atom or a nitrogen function and / or by an alkyl or (cycloalkyl) alkyl radical, the latter may contain one or two ether oxygen atoms, and / or may be substituted by a dialkylamino or (cycloalkyl) alkylamino radical;
R³ is an alkyl group having 1 to 4 C atoms, a chlorine atom or a hydrogen atom;
R⁴ is a hydrogen atom or a methyl group;
R⁵ and R⁶ each represent a hydrogen atom, a fluorine, chlorine or bromine atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;
R⁷ is a hydrogen or chlorine atom or a methyl group;
R⁸ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;
R⁹ is a hydrogen or halogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and
R¹⁰ represents a hydrogen atom or a methyl group, wherein in the event that is the bivalent radical T and R⁷ is a hydrogen atom, R³ is not chlorine and A² may not contain double or triple bonds, and their diastereomeric and enantiomeric forms, further their salts with inorganic or organic acids, characterized in that
  • a) for the preparation of compounds of the general formula I in which R⁷ represents a chlorine atom or a methyl group and the other radicals have the meanings given above, a tricycle of the general formula II in which the radicals R³, R⁴, X¹ and X² are defined as mentioned above and one of the divalent radicals S, U, V, W or T ' represents, wherein R 7 'is a chlorine atom or a methyl group, converted into its dilithium salt and this then with a compound of general formula IV in which A¹, A², R¹ and R² have the meanings given above and Z is a chlorine, bromine or iodine atom which represents methanesulphonyloxy, ethanesulphonyloxy or an arenesulphonyloxy group, the production of the dilithium salt and the alkylation also being alkylated be carried out in the same reaction medium, be carried out in an organic solvent at temperatures between -80 and + 70 ° C, or
  • b) for the preparation of compounds of the general formula I in which A² is a straight-chain, three to seven carbonated alkylene chain which may optionally be methylsubstiuiert and R⁷ represents a chlorine atom or a methyl group, an (arylmethyl) tricycle of the general formula V in the leftovers R³, R⁴, X¹ and X² are as defined above and Ar represents an optionally substituted by one to two methyl and / or methoxy phenyl radical, in its metal salt of general formula Va wherein M is an alkali metal atom or the residue MgHal, wherein Hal is chlorine, bromine or iodine, and this then with a compound of general formula IV in which A¹, R¹, R² and Z have the abovementioned meanings and A² is a straight-chain, containing from three to seven carbon saturated alkylene chain, which may optionally be methyl-substituted, is alkylated and then the arylmethyl group is removed acidolytically from this resulting compound wherein the metallation is carried out in an inert organic solvent at temperatures between -100 ° C and the boiling point of the reaction mixture with lithium aryls, lithium alkyls, lithium dialkylamides or Grignard reagents, alkali metal hydrides, alkali metal amides, alkali metal hydroxides, the alkylation in an organic solvent at temperatures between -80 and + 70 ° C and the acidolytic cleavage of the arylmethyl group with strong acids or Lewis acids is carried out at temperatures between -20 and + 150 ° C or
  • c) the preparation of compounds of the general formula I in which A² is a straight-chain, saturated alkylene chain containing from three to seven carbon atoms, which may optionally be methyl-substituted, R³ is a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms and one of the divalent radicals S, T, U or W represent, with the restriction that R⁵, R⁶ and R⁷ can not be chlorine or bromine, a compound of general formula VIa in which the radicals A¹, A², R¹, R², R³, R⁴, X¹, X² and Ar have the meanings indicated and one of the divalent radicals S, T, U or W, with the proviso that R⁷ is not a hydrogen atom,
    in the presence of catalysts of metals from the VIII. Subgroup of the Periodic Table of the Elements, hydrogenolyzed at hydrogen pressures of 1 to 300 bar and temperatures of 0 ° C to 130 ° C and in the presence of solvents and, optionally, of mineral acids, or
  • d) for the preparation of compounds of general formula I in which A² is a straight chain, optionally containing a double bond and containing three to seven carbon atoms alkyl chain, which may additionally be methyl-substituted, R³ is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and represent one of the bivalent radicals S, T, U or W, with the restriction that R⁵, R⁶ and R⁷ are not chlorine or bromine atoms, a compound of general formula VII in which the radicals A¹, R¹ to R⁴, X¹, X² and have the meanings given above and A 2 "is a straight-chain, triple bond-containing and three to seven carbon-containing alkylene chain which may also be methyl-substituted,
    in the presence of metals of VIII. Subgroup of the Periodic Table of the Elements at hydrogen pressures of 0.1 to 300 bar and temperatures of 0 to 130 ° C and in the presence of solvents catalytically hydrogenated, wherein for the preparation of compounds of general formula I, in the A² represents an alkylene group containing a double bond, the catalytic hydrogenation is stopped either after taking up 1 mol of hydrogen, or it is carried out in the presence of a deactivating catalyst, or
  • e) for the preparation of compounds of the general formula I in which A² is a straight-chain, a triple bond-containing and three to seven carbon-containing alkylene chain, which may also be methyl-substituted and the above-defined bivalent radical means a condensed tricycle of general formula VIII in the A¹ R³, R⁴, X¹ and X² have the meanings given above and "a" represents a single bond or a straight-chain, saturated, optionally substituted by a methyl group alkylene chain having 1 to 4 carbon atoms, with a compound of general formula IX in which R¹, R² and Z are as defined above and "b" represents a straight-chain, saturated, optionally substituted by a methyl group alkylene group having one to four carbon atoms, optionally in the presence of copper salts, in a polar solvent at temperatures between 20 ° C. and the boiling point of the reaction mixture, optionally in the presence of a weakly alkaline medium, is aminoalkylated
    and optionally subsequently a compound of general formula I thus obtained is separated into its isomers and / or a compound of general formula I thus obtained in its acid addition salts, preferably converted into their physiologically acceptable acid addition salts, with inorganic or organic acids.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8e, dadurch gekennzeichnet, daß zur Einführung eines (Dialkylamino)methyl- bzw. 1-(Dialkylamino)ethylrestes in eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII, diese Verbindung in einem polaren Lösungsmittel mit Formaldehyd bzw. Paraformaldehyd oder, zur Einführung des zweitgenannten Restes, mit Acetaldehyd bzw. Paraldehyd bzw. Metaldehyd und mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel X in der R¹ und R² wie eingangs angegeben definiert sind, gegebenenfalls in Gegenwart von Kupfersalzen, bei Temperaturen zwischen 20°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Gegenwart eines schwach alkalischen Reaktionsgemisches, umgesetzt wird.9. The method according to claim 8e, characterized in that for introducing a (dialkylamino) methyl or 1- (dialkylamino) ethyl radical into a compound of general formula VIII, this compound in a polar solvent with formaldehyde or paraformaldehyde or, for the introduction of the second-mentioned radical, with acetaldehyde or paraldehyde or metaldehyde and with a secondary amine of the general formula X. in which R¹ and R² are defined as defined above, optionally in the presence of copper salts, at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the reaction mixture, optionally in the presence of a weakly alkaline reaction mixture is reacted. 10. Verfahren gemäß Anspruch 8e, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel VIII
  • a) mit einem Aminal der allgemeinen Formel IXb in der R¹ und R² wie oben definiert sind und R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, oder
  • b) selbst oder ihre Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel VIIIa worin a, A¹ R³, R⁴, X¹ und X² wie angegeben definiert sind und M die MgHal-Gruppe (Hal = Halogenatom) ist, mit einem Alkoxyamin der allgemeinen Formel IXc in der R¹, R² und R¹¹ wie oben definiert sind und R¹² einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, in einem Lösungsmittel umgesetzt wird oder
  • c) ein Metallsalz der obigen allgemeinen Formel VIIIa, in der M ein Alkalimetallatom oder den Rest MgHal (Hal = Halogen) bedeutet, zur Alkylierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der b eine gegebenenfalls methylsubstituierte 1,2-Ethylen-, 1,3-Propylen- oder 1,4-Butylengruppe bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -80°C und +150°C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kupfersalzes, umgesetzt wird und, gegebenenfalls, das erhaltene Isomerengemisch anschließend aufgetrennt und/oder die erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden.
10. The method according to claim 8e, characterized in that the compound of general formula VIII
  • a) with an aminal of general formula IXb in which R¹ and R² are as defined above and R¹¹ represents a hydrogen atom or a methyl group, or
  • b) itself or its Grignard compound of general formula VIIIa wherein a, A¹ R³, R⁴, X¹ and X² are defined as indicated and M is the MgHal group (Hal = halogen atom) with an alkoxyamine of general formula IXc in which R¹, R² and R¹¹ are as defined above and R¹² represents an alkyl radical having 1 to 10 carbon atoms, is reacted in a solvent or
  • c) a metal salt of the above general formula VIIIa, in which M is an alkali metal atom or the radical MgHal (Hal = halogen), for alkylation with a compound of general formula IX, in which b is an optionally methyl-substituted 1,2-ethylene-, 1 , 3-propylene or 1,4-butylene group, is reacted in an organic solvent at temperatures between -80 ° C and + 150 ° C, optionally in the presence of a copper salt, and, optionally, the resulting isomer mixture subsequently separated and / or the resulting compounds are converted into their acid addition salts with inorganic or organic acids.
DE3818299A 1988-05-30 1988-05-30 NEW CONDENSED DIAZEPINONE, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE AND MEDICAMENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS Withdrawn DE3818299A1 (en)

Priority Applications (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3818299A DE3818299A1 (en) 1988-05-30 1988-05-30 NEW CONDENSED DIAZEPINONE, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE AND MEDICAMENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS
SU894614115A SU1731057A3 (en) 1988-05-30 1989-05-15 Method of producing diazepinone derivatives
EP89109040A EP0344543B1 (en) 1988-05-30 1989-05-19 Condensed diazepinones, process for their preparation and medicaments containing them
AT89109040T ATE78479T1 (en) 1988-05-30 1989-05-19 NEW CONDENSED DIAZEPINONES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICALS CONTAINING THESE COMPOUNDS.
DE8989109040T DE58901872D1 (en) 1988-05-30 1989-05-19 NEW CONDENSED DIAZEPINONE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS.
IL90418A IL90418A0 (en) 1988-05-30 1989-05-26 Condensed diazepinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ229307A NZ229307A (en) 1988-05-30 1989-05-26 Condensed diazepinone derivatives and pharmaceutical compositions
DK261289A DK261289A (en) 1988-05-30 1989-05-29 CONDENSED DIAZEPINES, METHODS OF PREPARING IT, AND PHARMACEUTICALS CONTAINING THESE COMPOUNDS
FI892596A FI892596A (en) 1988-05-30 1989-05-29 NYA KONDENSERADE DIAZEPINONER OCH FOERFARANDE FOER DERAS FRAMSTAELLNING SAMT DESSA FOERENINGAR INNEHAOLLANDE CEEKEMEDEL.
PT90677A PT90677B (en) 1988-05-30 1989-05-29 METHOD FOR THE PREPARATION OF NEW CONDENSED DIAZEPINONES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
JP1135700A JPH0228163A (en) 1988-05-30 1989-05-29 Novel condensed diazepinone, production thereof and pharmaceutical composition containing said compound
DD89329002A DD283822A5 (en) 1988-05-30 1989-05-29 METHOD FOR PRODUCING NEW CONDENSED DIAZEPINONE AND THEIR USE
HU892717A HU203887B (en) 1988-05-30 1989-05-29 Process for producing new condensed diazepinones andpharmaceutical compositions contining them
KR1019890007154A KR900018101A (en) 1988-05-30 1989-05-29 Condensed diazepineones, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds
ZA894048A ZA894048B (en) 1988-05-30 1989-05-29 New condensed diazepinones,processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
NO892152A NO169539C (en) 1988-05-30 1989-05-29 ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE CONDENSED DIAZEPINONES
AU35850/89A AU617814B2 (en) 1988-05-30 1989-05-30 Condensed diazepinones
US07/358,740 US5006522A (en) 1988-05-30 1989-05-30 Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3818299A DE3818299A1 (en) 1988-05-30 1988-05-30 NEW CONDENSED DIAZEPINONE, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE AND MEDICAMENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3818299A1 true DE3818299A1 (en) 1989-12-07

Family

ID=6355412

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3818299A Withdrawn DE3818299A1 (en) 1988-05-30 1988-05-30 NEW CONDENSED DIAZEPINONE, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE AND MEDICAMENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS
DE8989109040T Expired - Fee Related DE58901872D1 (en) 1988-05-30 1989-05-19 NEW CONDENSED DIAZEPINONE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE8989109040T Expired - Fee Related DE58901872D1 (en) 1988-05-30 1989-05-19 NEW CONDENSED DIAZEPINONE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5006522A (en)
EP (1) EP0344543B1 (en)
JP (1) JPH0228163A (en)
KR (1) KR900018101A (en)
AT (1) ATE78479T1 (en)
AU (1) AU617814B2 (en)
DD (1) DD283822A5 (en)
DE (2) DE3818299A1 (en)
DK (1) DK261289A (en)
FI (1) FI892596A (en)
HU (1) HU203887B (en)
IL (1) IL90418A0 (en)
NO (1) NO169539C (en)
NZ (1) NZ229307A (en)
PT (1) PT90677B (en)
SU (1) SU1731057A3 (en)
ZA (1) ZA894048B (en)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3726908A1 (en) * 1987-08-13 1989-02-23 Thomae Gmbh Dr K NEW CONDENSED DIAZEPINONE, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE AND MEDICAMENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS
EP0393604B1 (en) * 1989-04-20 1997-12-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 6,11-Dihydro-5H-pyrido(2,3-b)(1,5,)benzodiazepin-5-ones and thiones and their use in the prevention or treatment of AIDS
DE3919076A1 (en) * 1989-06-10 1990-12-13 Thomae Gmbh Dr K MEANS TO TREAT DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM AND TO PROMOTE CEREBRAL BLOOD
AU688318B2 (en) * 1993-04-05 1998-03-12 Mannkind Corporation M2 receptor ligand for the treatment of neurological disorders
US5561127A (en) * 1994-12-19 1996-10-01 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. Muscarinic receptor ligands
JP3521569B2 (en) * 1995-09-05 2004-04-19 ブラザー工業株式会社 Printing control device
FR2850654A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-06 Servier Lab NOVEL TRICYCLIC AZEPINE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
JP2010531854A (en) * 2007-07-02 2010-09-30 エーシー イミューン ソシエテ アノニム Pirenzepine and its derivatives as anti-amyloid agents

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3150125A (en) * 1959-09-22 1964-09-22 Wander Ag Dr A 5-(basic substituted)-10, 11-dihydro-11-oxo-5h-dibenzo[b, e][1, 4]diazepine compounds
US3105125A (en) * 1959-10-30 1963-09-24 Bell Telephone Labor Inc Power separation filter
EP0213293B1 (en) * 1985-06-27 1992-01-02 Dr. Karl Thomae GmbH 11-Substituted 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ones, process for their preparation and medicaments containing them
US4749788A (en) * 1987-04-13 1988-06-07 A. H. Robins Company, Incorporated Process for the preparation of aryl-pyrido(1,4) benzodiazepines
DE3819444A1 (en) * 1988-06-08 1989-12-14 Thomae Gmbh Dr K NEW CONDENSED DIAZEPINONE, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE AND MEDICAMENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS
DE3820346A1 (en) * 1988-06-15 1989-12-21 Thomae Gmbh Dr K NEW CONDENSED DIAZEPINONE, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE AND MEDICAMENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS

Also Published As

Publication number Publication date
IL90418A0 (en) 1990-01-18
FI892596A (en) 1989-12-01
PT90677A (en) 1989-11-30
EP0344543A2 (en) 1989-12-06
HU203887B (en) 1991-10-28
ZA894048B (en) 1991-02-27
SU1731057A3 (en) 1992-04-30
DK261289A (en) 1989-12-01
US5006522A (en) 1991-04-09
NZ229307A (en) 1990-11-27
HUT50343A (en) 1990-01-29
KR900018101A (en) 1990-12-20
EP0344543A3 (en) 1990-08-22
NO892152D0 (en) 1989-05-29
FI892596A0 (en) 1989-05-29
EP0344543B1 (en) 1992-07-22
DE58901872D1 (en) 1992-08-27
DD283822A5 (en) 1990-10-24
AU3585089A (en) 1989-11-30
JPH0228163A (en) 1990-01-30
PT90677B (en) 1994-11-30
DK261289D0 (en) 1989-05-29
NO169539B (en) 1992-03-30
ATE78479T1 (en) 1992-08-15
AU617814B2 (en) 1991-12-05
NO892152L (en) 1989-12-01
NO169539C (en) 1992-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0156191B1 (en) Condensed diazepinones, process for their preparation and medicaments containing these compounds
EP0254955B1 (en) Substituted pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ones, process for their preparation and medicaments containing these compounds
EP0344543B1 (en) Condensed diazepinones, process for their preparation and medicaments containing them
EP0306698B1 (en) Condensed diazepinones, processes for their preparation, and medicaments containing these compounds
EP0312895A2 (en) Condensed diazepinones, process for their preparation and medicament containing them
EP0213293B1 (en) 11-Substituted 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ones, process for their preparation and medicaments containing them
EP0346745A1 (en) Condensed diazepinones, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
EP0273239B1 (en) Condensed diazepinones, processes for their preparation and medicaments containing them
EP0345629B1 (en) Condensed diazepinones, process for their preparation and medicaments containing them
EP0508370B1 (en) Condensed diazepinones, process for their preparation and compositions containing them for the treatment of the central nervous system and to enhance cerebral perfusion
EP0086982A1 (en) Substituted thienobenzodiazepinones, process for preparing them and medicines containing them
EP0326066A2 (en) Condensed diazepinones, process for their preparation and medicaments containing them
DE3523002A1 (en) Novel 11-substituted 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-diazepin-6-ones, process for their preparation and medicaments containing these compounds
EP0346744A1 (en) Condensed diazepinones, process for their preparation and medicaments containing them
DD299307A5 (en) CONDENSED DIAZEPINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND MEDICAMENT CONTAINING THESE COMPOUNDS
DE3800986A1 (en) Novel 4-substituted 4,9-dihydro-10H-thieno-[3,4b][1,5]benzo-diazepin-10-ones, process for their preparation and medicaments containing these compounds

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee