DD299307A5 - CONDENSED DIAZEPINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND MEDICAMENT CONTAINING THESE COMPOUNDS - Google Patents
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Abstract
Kondensierte Diazepinone der allgemeinen Formel * in der einen der zweiwertigen Reste darstellt, X eine CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom ist, R einen niederen Alkylrest, der gegebenenfalls noch substituiert sein kann durch ein gegebenenfalls Halogen, Methyl oder Methoxy tragendes Phenyl, R4 und R5 Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkyl darstellen, R6 Wasserstoff, Chlor oder Methyl ist, R7 und R8 niederes Alkyl, R8 zusaetzlich noch Halogen bedeuten und m, n, o und p die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 mit folgenden Einschraenkungen darstellen: die Summe aus mn und die Summe aus op bedeutet jeweils die Zahlen 1, 2 oder 3, die Summe aus no und die Summe aus mp jeweils die Zahlen 1, 2, 3, 4 oder 5, wobei jedoch die Summe aus mnop immer groeszer als 2 sein musz, und A1, A2, A3, A4 Wasserstoff oder, fuer den Fall, dasz m, n, o und p jeweils die Zahl 1 bedeuten, A1 und A2 zusammen oder A3 und A4 zusammen eine Ethylenbruecke darstellen, eignen sich zur Therapie cholinerg bedingter Spasmen und Motilitaetsstoerungen im Magen-Darm-Trakt, im Bereich der abfuehrenden Gallengaenge, zur symptomatischen Therapie der Cystitis und von Spasmen bei Urelithiasis, zur Therapie der relativen Inkontinenz, zur symptomatischen Therapie des Asthma bronchiale und der Bronchitis sowie zur Therapie ischaemischer Herzerkrankungen. Die Verbindungen zeichnen sich durch eine gute Selektivitaet aus. Formel (I)Condensed diazepinones of the general formula * in which one of the bivalent radicals, X is a CH group or a nitrogen atom, R is a lower alkyl radical which may optionally be substituted by an optionally halogen, methyl or methoxy-bearing phenyl, R4 and R5 is hydrogen , Halogen or lower alkyl, R6 is hydrogen, chlorine or methyl, R7 and R8 are lower alkyl, R8 is additionally halogen and m, n, o and p represent the numbers 0, 1, 2 or 3 with the following restrictions: the sum from mn and the sum from op means respectively the numbers 1, 2 or 3, the sum of no and the sum of mp respectively the numbers 1, 2, 3, 4 or 5, whereby however the sum of mnop always be greater than 2 and A1, A2, A3, A4 are hydrogen or, in the case where m, n, o and p each represent the number 1, A1 and A2 together or A3 and A4 together represent an ethylene bridge, are suitable for the therapy of cholinergic Spasms and motilit In the gastrointestinal tract, in the area of the leading bile duct, for the symptomatic treatment of cystitis and spasms in Urelithiasis, for the treatment of relative incontinence, for the symptomatic treatment of bronchial asthma and bronchitis as well as for the treatment of ischemic heart disease. The compounds are characterized by a good selectivity. Formula (I)
Description
in derin the
X, R, m, n, o, p, A1, A2, A3 und A4 die oben erwähnten Bedeutungen besitzen, Verbindungen derX, R, m, n, o, p, A 1 , A 2 , A 3 and A 4 have the meanings mentioned above, compounds of
allgemeinen Formel la, in der J (b 'J den zweiwertigen Rest (T') CH.general formula Ia, in which J (b 'J is the bivalent radical (T') CH.
,6'6 '
bedeutet, worin R6 ein Chloratom darstellt, einer Hydrogenolyse unterworfen werden, und, gegebenenfalls anschließend, so erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Isomeren aufgetrennt und/oder mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze übergeführt werden.in which R 6 represents a chlorine atom, are subjected to a hydrogenolysis, and, if appropriate, subsequently, compounds of general formula I thus obtained are separated into their isomers and / or converted into their salts with inorganic or organic acids.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6c, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrogenolyse in Gegenwart von Katalysatoren von Metallen der VIII. Nebengruppe des Periodensystems, bei Wasserstoffdrucken von 1 bis 300 bar und Temperaturen von O0C bis 13O0C in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt wird.7. The method according to claim 6c, characterized in that the hydrogenolysis is carried out in the presence of catalysts of metals of VIII. Subgroup of the Periodic Table, at hydrogen pressures of 1 to 300 bar and temperatures of 0 0 C to 13O 0 C in the presence of solvents.
8. Verfahren gemäß Anspruch 6c, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrogenolyse8. The method according to claim 6c, characterized in that the hydrogenolysis
a) mit Ameisensäure und einem Palladium-auf-Kohle-Katalysator bei Temperaturen zwischen 70 und 11O0C in Gegenwart eines Lösungsmittels odera) with formic acid and a palladium-on-carbon catalyst at temperatures between 70 and 11O 0 C in the presence of a solvent or
b) mit Triethylammoniumformiat in Gegenwart überschüssigen Triethylamins und von Palladium auf Tierkohle oderb) with triethylammonium formate in the presence of excess triethylamine and of palladium on animal charcoal or
c) mit Palladiumacetat und Triarylphosphinen bei Temperaturen zwischen 40 und 1100C erfolgt.c) with palladium acetate and triarylphosphines at temperatures between 40 and 110 0 C.
4.424.222 und 4.424.226 sind bereits kondensierte Diazepinone mit uicushemmenden und magensaftsekretionshemmenden4,424,222 and 4,424,226 are already condensed diazepinones with uicushemmenden and gastric juice secretion inhibiting
pharmakologische Eigenschaften induziert werden können. Gegenüber den oben genannten uicushemmenden und denvorstehend erwähnten antibradycarden kondensierten Diazepinonen weisen die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung -pharmacological properties can be induced. Compared with the above-mentioned anti-microbial and anti-bradycardic condensed diazepinones mentioned above, the compounds of the present application
trotz naher struktureller Verwandtschaft - überraschend eine weitere, von den obigen Effekten abweichende Wirkqualität auf. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Therapie cholinerg bedingter Spasmen und Motilitätsstörungen im Magen-Darm-Trakt und Im Bereich der abführenden Gallengänge, zur symptomatischen Therapie der Cystitis und von Spasmen bei Ureiithiasis durch Senkung des pathologisch erhöhten Tonus der Hohlorgane, zur Therapie der relativen Inkontinenz, die auf einem Mißverhältnis von Sphinkter· und Detrusor-Tonus beruht, zur symptomatischen Therapie des Asthma bronchiale und der Bronchitis durch Unterdrückung des muscarinisch vermittelten Anteils der Bronchokonstriktion, sowie zur Therapie ischämischer Herzerkrankungen durch Herzfrequenzsenkuh(j bei gleichzeitiger Unterdrückung parasympathisch verursachter Coronarspasmen und Senkung des basalen Coronartohus. Die erfindungsgemäßen kondensierten Diazepinone zeigen diedespite close structural kinship - surprisingly another effect quality differing from the above effects. The compounds according to the invention are suitable for the therapy of cholinergic spasms and dysmotility in the gastrointestinal tract and in the area of the laxative bile ducts, for the symptomatic treatment of cystitis and spasms in the case of urtithiasis by lowering the pathologically increased tone of the hollow organs, for the therapy of relative incontinence. which is based on a disproportion of sphincter and detrusor tonus, for the symptomatic treatment of bronchial asthma and bronchitis by suppressing the muscarinic mediated portion of bronchoconstriction, as well as for the treatment of ischemic heart disease by Herzfrequenzsenkuh (j with simultaneous suppression of parasympathetic coronary spasm and lowering of the basal Coronartohus The condensed diazepinones of the invention show the
angegebenen Effekte mit hoher Selektivität und sind insbesondere Im therapeutisch relevanten Dosisbereich frei von tachycarden Begleitwirkungen given effects with high selectivity and are especially in the therapeutically relevant dose range free of tachycardic side effects
Die neuen kondensierten Diazepinone besitzen die allgemeine Formel I The new condensed diazepinones have the general formula I.
[A1-CH)m (CH-A2Jn [A 1 -CH) m (CH-A 2 J n
(A-CH) (CH-AJ )(A-CH) (CH-A J )
in derin the
einen der zweiwertigen Resteone of the divalent radicals
(S)(S)
(V)(V)
darstellt undrepresents and
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,
4 Kohlenstoffatomen, R8 kann aber auch zusätzlich ein Halogenatom bedeuten,4 carbon atoms, but R 8 may additionally also denote a halogen atom,
m, η, ο und ρ bedeuten jeweils die Zahlen 0,1,2 oder 3 mit folgenden Einschränkungen:m, η, ο and ρ are each the numbers 0,1,2 or 3 with the following restrictions:
die Summe aus m + η und die Summe aus ο + ρ bedeutet jeweils die Zahlen 1,2 oder 3,the sum of m + η and the sum of ο + ρ means respectively the numbers 1,2 or 3,
die Summe aus η + ο und die Summe aus m + ρ jeweils die Zahlen 1,2,3,4 oder 5,the sum of η + ο and the sum of m + ρ are each the numbers 1,2,3,4 or 5,
wobei jedoch die Summe aus m + η + ο + ρ immer größer als 2 sein muß,However, where the sum of m + η + ο + ρ must always be greater than 2,
(A^CH) (CH-A2) m n(A ^ CH) (CH-A 2 ) mn
(A4-CH) (CH-A3 (A 4 -CH) (CH-A 3
χι r rι r
R seien folgende Strukturen erwähnt:R may be mentioned the following structures:
-.rs.N-R-.rs.N-R
-N-N
N-RNO
LJL -N-RLJL-N-R
-N-N
N-RNO
-N-N
N-RNO
N-N-
N-RNO
N-RNO
-N-N
N-RNO
N-RNO
"-Ν"-Ν
-N-N
N-RNO
N-RNO
N-RNO
N.- RNO
N-RNO
wobei in den einzelnen Ringsystemen die Bindung zur Carbonylgruppe am Tricyclus des einen Stickstoffatoms auch gegen den Rest R des anderen Stickstoffatoms ausgetauscht sein kann, die auch, sofern sie die später genannten Kriterien erfüllen, als eis- oder trans-lsomere vorliegen könnenwherein in the individual ring systems, the bond to the carbonyl group on the tricycle of the one nitrogen atom can also be exchanged for the radical R of the other nitrogen atom, which, if they meet the criteria mentioned later, can exist as cis or trans isomers
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind solche, in denen entweder Preferred compounds of the above general formula I are those in which either
X ein Stickstoffatom und Xdie =CH-GruppeundX is a nitrogen atom and X is the = CH group and
den Rest (S) oder den Rest (V) bedeuten.the radical (S) or the radical (V) mean.
R4 und R5, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, die Methyloder Ethylgruppe darstellen undR 4 and R 5 , which may be the same or different, each represents a hydrogen, fluorine or chlorine atom representing methyl or ethyl group, and
m = 0, n = 2, O = O, p = 2 oder m, η, ο und ρ jeweils gleich 1 sind.m = 0, n = 2, O = O, p = 2 or m, η, ο and ρ are each equal to 1.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methylschwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Gluconsäure, Äpfelsäure, p-Toluonsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Amidosulfonsäuri als geeignet erwiesen. Zur Erläuterung des Erfindungsgegenstandes seien als Beispiele folgende Verbindungen genannt: 5,11-Dihydra-11-[[7-methyl-3,7-diazabicyclo[3,3,0]oct-3-yl]-carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on 9-Chlor-5,11-dihydro-11-[(7-methyl-3,7-diazabicyclo[3,3,0l-oct-3-yl)carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b)[1,4)ben2Odiazepin-6-on 6,11-Dihydro-11-I[7-methyl-3,7-diazabicyclo(3.3.0]oct-3-yl]-carbonyl)-5H-pyrido[2,3-b]|1,5)ben2odiazepin-5-on L-5,11-Dihydro-11-[[6-methyl-2,6-diazabicyclo[3,3,0Joct-2-yllcarbonyll-6H-pyridol2,3-b)[1,4jbenzodiazepin-6-on L-5,11-Dihydro-8-methyl-11-[(6-methyl-2,6-diazabicyclo-(3,3(0)oct-2-ylIcarbonyll-6H-pyrido[2,3-b)[1,4)benzodiazepin-6-on L-6,11-Dihydro-11-([6-methyl-2,6-diazabicyclo[3,3,0joct-2-yl]carbonyl]-5H-pyrido[2,3-b)[1,5)benzodiazepin-5-on D-5,11-Dihydro-11-[(6-methyl-2,6-diazabicyclo[3,3,0loct-2-yl)carbonyl]-6H-pyrido(2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on D-5,11-Dihydro-8-ethyl-11-([6-methyl-2,6-diazabicyclo-[3,3,0|oct-2-yl]carbonyl]-6H-pyrido(2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on D-6/11-Dihydro-11-[[6-methyl-2,6-diazabicyclo[3,3,0]oct-2-yl|carbonyl]-5H-pyrido[2,3-b)[1,5)benzodiazepin-5-on L-5,11-Dihydro-11-[(6-isopropyl-2,6-diazabicyclo[3,3,0]-oct-2-yl]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-bj[1,4]benzodiazepin-6-on L-5,11-Dihydro-11-([6-isobutyl-2,6-diazabicyclo[3,3,0|-oct-2-yl)carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b]|1,4]benzodiazepin-6-on cis-5,11-Dihydro-11-[[8-methyl-2,8-diazabicyclo[4/4,0]-dec-2-yllcarbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodlazepin-6-on trans-5,11-Dihydro-11-[[8-methyl-2,8-diazabicyclo[4,4,0J-dec-2-yl)carbonyll-6H-pyrido[2,3-bl[1,4lbenzodiazepin-6-on 5,11-Dihydro-11-[[10-methyl-4,10-diazatricyclo[5,2,1,1,0*ej-dec-4-yl]carbonyll-6H-pyrido[2,3-bl[1,4)benzodiazepin-6-on 5,11 -Dihydro-11 -[[10-methyl-4,10-diazatricyclo(5,2,1,0'ej-dec-4-yl]carbonylj-6H-dibenzo[2,3-b)[1,4)diazepin-6-onThe compounds of general formula I can also be in the form of their physiologically acceptable salts after reaction with inorganic or organic acids. As acids, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methylsulphuric acid, phosphoric acid, tartaric acid, fumaric acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, gluconic acid, malic acid, p-toluene sulphonic acid, methanesulphonic acid or amidosulphuric acid have proved to be suitable. To illustrate the subject invention, the following compounds may be mentioned as examples: 5,11-Dihydra-11 - [[7-methyl-3,7-diazabicyclo [3,3,0] oct-3-yl] carbonyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one 9-chloro-5,11-dihydro-11 - [(7-methyl-3,7-diazabicyclo [3,3,0,1-oct-3 -yl) carbonyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] ben2-adiazepin-6-one 6,11-dihydro-11-I [7-methyl-3,7-diazabicyclo (3.3.0] oct-3-yl] carbonyl) -5H-pyrido [2,3-b] | 1,5) ben2odiazepin-5-one L-5,11-dihydro-11 - [[6-methyl-2,6- diazabicyclo [3,3,0Joct-2-ylcarbonyl-6H-pyridol2,3-b] [1,4-benzodiazepin-6-one L-5,11-dihydro-8-methyl-11 - [(6-methyl-2, 6-diazabicyclo- (3,3 ( 0) oct-2-ylcarbonyl-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one L-6,11-dihydro-11 - ([6 -methyl-2,6-diazabicyclo [3,3,0-octyl-2-yl] carbonyl] -5 H -pyrido [2,3-b] [1,5] benzodiazepin-5-one D-5,11-dihydroxy 11 - [(6-methyl-2,6-diazabicyclo [3,3,0-oct-2-yl) carbonyl] -6 H -pyrido (2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one D-5 , 11-dihydro-8-ethyl-11 - ([6-methyl-2,6-diazabicyclo- [3.3.0 | oct-2-yl] carbonyl] -6H-pyrido (2,3-b] [ 1,4] benzodiaze pin-6-one D-6 / 11-dihydro-11 - [[6-methyl-2,6-diazabicyclo [3,3,0] oct-2-yl] carbonyl] -5H-pyrido [2,3- b) [1,5] benzodiazepin-5-one L-5,11-dihydro-11 - [(6-isopropyl-2,6-diazabicyclo [3,3,0] octa-2-yl] carbonyl] - 6H-pyrido [2,3-bj [1,4] benzodiazepin-6-one L-5,11-dihydro-11 - [[6-isobutyl-2,6-diazabicyclo [3,3,0] octane 2-yl) carbonyl] -6H-pyrido [2,3-b] | 1,4] benzodiazepin-6-one cis-5,11-dihydro-11 - [[8-methyl-2,8-diazabicyclo [4 / 4.0] -dec-2-ylcarbonyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodlazepine-6-one trans-5,11-dihydro-11 - [[8-methyl-2 , 8-diazabicyclo [4,4,0J-dec-2-yl] carbonyl-6H-pyrido [2,3-bl [1,4-benzodiazepin-6-one 5,11-dihydro-11 - [[10-methyl] 4,10-diazatricyclo [5,2,1,1,0 * e j-dec-4-yl] carbonyll-6H-pyrido [2,3-bl [1,4) benzodiazepin-6-one 5.11 - dihydro-11 - [[10-methyl-4,10-diazatricyclo (5,2,1,0 'e j-dec-4-yl] carbonylj-6H-dibenzo [2,3-b) [1,4) diazepin-6-one
6,11-Dihydro-11-|[2-methyl·2,7-diazabicyclo[3,3/oίoct-7-yl)·carbonyl]-5H-pyridol2,3·b][1/5)bθnzodiazepin-5-on6,11-dihydro-11- | [2-methyl · 2,7-diazabicyclo [3.3 / oίoct-7-yl) · carbonyl] -5H-pyridol2,3 · b] [1/5) bθnzodiazepin-5 -one
5,11-Dihydro-11-j(7-methyl-2,7»diazabicyclo[3,3,0]oct-2-yl]-carbonylj-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on5,11-dihydro-11-j (7-methyl-2,7 'diazabicyclo [3,3,0] oct-2-yl] -carbonylj-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one
6,11 -Dihydro-11 -[r^-methyl^J-diazabicycloß.d.oioct^-yl ]-carbonyl]-5H-pyrido[2,3-b](1,5]benzodiazepin-5-on6,11-Dihydro-11 - [r ^ -methyl ^ J-diazabicyclo d.doioct ^ -yl] -carbonyl] -5H-pyrido [2,3-b] (1,5] -benzodiazepin-5-one
6,11-Dihydro-11-[i3-methyl-3,6-diazabicycloi3,2,0]hept-e-ylj-carbonyl]-5H-pyrido(2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on6,11-dihydro-11- [i3-methyl-3,6-diazabicycloi3,2,0] hept-e-YLJ-carbonyl] -5H-pyrido (2,3-b] [1,5] benzodiazepin-5 -one
5,11-Dihydro-11-[[3-methyl-3,e-diazabicyclo[3,2,0]hept-6-yl]-carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b]ii,4Jbenzodiazepin-6-on5,11-dihydro-11 - [[3-methyl-3, e-diazabicyclo [3,2,0] hept-6-yl] carbonyl] -6H-pyrido [2,3-b] ii, 4Jbenzodiazepin- 6-one
5,11-Dihydro-11-I[6-methyl-3/6-diazabicyclo[3,2,0lhept-3-ylj-carbonyl]-6H-pyrldo[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on5,11-Dihydro-11-I [6-methyl-3 / 6-diazabicyclo [3,2,0-hept-3-yl-carbonyl] -6 H -pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine 6-one
6/11-Dihydro-11-[[6-methyl-3,6-diazabicyclo[3,2,0|hept-3-ylj-carbonylj-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on5,11-Dihydro-11-[[3-methyl-3,8-diazabicyclo[4,2,0]oct-8-yl)-carbonyl)-6H-pyrido[2,3-b](1,4)benzodiazepin-6-ontrans-5,11-Dihydro-11-[[7-methyl-2,7-diazabicyclo[4,4,0]dec-2-yl]-carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ontrans-6>11-Dihydro-11-[[7-methyl-2,7-diazabicyclo[4,4,0]dec-2-ylj-carbonyl]-5H-pyrido[2,3-b)[1,5|benzodiazepin-5-on5>11-Dihydro-11-[[8-methyl-3,8-diazabicyclo(4,2<0joct-3-yl)-carbonylj-6H-pyrido[2,3-b)[1,4]benzodiazepin-6-on5,11 -Dihydro-11 -([3-methyl-3,7-diazabicyclo[4,2,0|oct-7-yl]-carbonyll-6H-pyrido-2,3-b](1,4|benzodiazepin-6-on 6/11-dihydro-11 - [[6-methyl-3,6-diazabicyclo [3,2,0 | hept-3-YLJ-carbonylj-5H-pyrido [2,3-b] [1,5] benzodiazepine -5-on5,11-dihydro-11 - [[3-methyl-3,8-diazabicyclo [4,2,0] oct-8-yl) carbonyl) -6H-pyrido [2,3-b] ( 1,4) benzodiazepin-6-ONTRANS-5,11-dihydro-11 - [[7-methyl-2,7-diazabicyclo [4,4,0] dec-2-yl] carbonyl] -6H-pyrido [ 2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-ontrans-6 > 11-dihydro-11 - [[7-methyl-2,7-diazabicyclo [4,4,0] dec-2-yl-1-carbonyl ] -5H-pyrido [2,3-b) [1,5 | benzodiazepin-5-on5> 11-dihydro-11 - [[8-methyl-3,8-diazabicyclo (4.2 <0joct-3-yl ) -carbonylj-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one 5,11 -dihydro-11 - [[3-methyl-3,7-diazabicyclo [4,2,0, oct -7-yl] -carbonyll-6H-pyrido-2,3-b (] 1.4 | benzodiazepin-6-one
5,11:Dihydro-11-i(7-methyl-3,7-diazabicyclo[4,2,oioct-3-yli-carbonyli-6H-pyrido[2,3-bl[1,4lbenzodiazepin-6-on5,11-Dihydro-11-[[3-methyl-3,8-diazabicyclo|4,3,0]non-8-y!]-carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on5,11 -Dihydro-11 -[[8-methyl-3,8-diazabicyclot4,3,0!non-3-yll-carbonyl]-6H-pyrido[2,3-bl[1,4]benzodiazepin-6-on5,11 : dihydro-11-i (7-methyl-3,7-diazabicyclo [4,2, oxyct-3-yl-carbonyl-6 H -pyrido [2,3-bl [1,4-benzodiazepin-6-one 5, 11-dihydro-11 - [[3-methyl-3,8-diazabicyclo |! 4.3.0] non-8-yl] - carbonyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-on5,11-dihydro-11 - [[8-methyl-3,8-diazabicycloxy4,3,0] non-3-ylcarbonyl] -6H-pyrido [2,3-bl [1,4 ] benzodiazepine-6-one
4,9-Dihydro-3-methyl-4-[[7-methyl-3,7-diazabicyclo[3,3,0joct-3-yl]carbonyll-10H-thieno[3,4-bJ[1,5lbenzodiazepin-10-on4,9-dihydro-3-methyl-4 - [[7-methyl-3,7-diazabicyclo [3,3,0joct-3-yl] carbonyll-10H-thieno [3,4-bJ [1,5lbenzodiazepin- 10-one
3-Chlor-1-methyl-4-([7-methyl-3,7-diazabicyclo[3,3,0]oct-3-yljcarbonylj-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-1C-on3-chloro-1-methyl-4 - ([7-methyl-3,7-diazabicyclo [3,3,0] oct-3-yljcarbonylj-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepine-1C-on
folgenden Verfahren:following procedures:
a) Basisch substituierte kondensierte Diazepinone der allgemeinen Formel laa) Basic substituted condensed diazepinones of the general formula Ia
H QH Q
(A -CH) (CH-A")(A-CH) (CH-A ")
(la)(La)
(A4-CH) (CH-A3 ) \ P y ο(A 4 -CH) (CH-A 3 ) \ P y o
IrIr
in der X, R, R4, R6, Re, R7, R8, m, n, o, p. A1, A2, A3, A4 die oben angegebenen Bedeutungen haben undin the X, R, R 4 , R 6 , R e , R 7 , R 8 , m, n, o, p. A 1 , A 2 , A 3 , A 4 have the meanings given above and
Reste (S), (U), (V) oder (T') CH.Radicals (S), (U), (V) or (T ') CH.
[B1J einen der zweiwertigem[B 1 J one of the two-valued
'3'3
61 6 1
darstellt, wobei R6' ein Chloratom oder eine Methylgruppe ist,where R 6 'is a chlorine atom or a methyl group,
erhält man durch Umsetzung von Kohlensäurederh/fiten der allgemeinen Formel Ilis obtained by reacting carbonic acid derivatives of the general formula II
H OH O
I III II
N -Cs N -Cs
B1 B 1
(II)(II)
V ein Halogenatom, bevorzugt das Brom- oder Chloratom, oder den Rest OR11 bedeutet, wobei R" einen gegebenenfalls halogensubstituierten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch Halogenatome oder Nitrogruppen substituierten Phenylrest oder einen Araikylrest mi'. 7 bis 15 Kohlenstoffatomen darstellt, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III,V represents a halogen atom, preferably the bromine or chlorine atom, or the radical OR 11 , where R "represents an optionally halogen-substituted alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms, a phenyl radical optionally substituted by halogen atoms or nitro groups, or an araikyl radical containing 7 to 15 carbon atoms , with compounds of general formula III,
(A^CH) (CH-A2) m n(A ^ CH) (CH-A 2 ) mn
(A-CH) (CH-AJ)(A-CH) (CH-A J )
I RI R
in derin the
wie z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol, ganz bevorzugt jedoch in Gegenwart aprotischer polarer Lösungsmittel, z. B. vonsuch as As methanol, ethanol or isopropanol, but most preferably in the presence of aprotic polar solvent, for. B. from
von Gemischen davon und bei Temperaturen zwischen -1O0C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, bevorzugtzwischen 40 und 1000C durchgeführt. Bewährt hat sich die Verwendung zusätzlicher anorganischer oder organischer Basen, z. B.of mixtures thereof and at temperatures between -1O 0 C and the boiling point of the reaction mixture, preferably carried out between 40 and 100 0 C. Has proven the use of additional inorganic or organic bases, eg. B.
von Alkali- oder Erdalkalihydroxiden, -alkoholaten oder -carbonaten, etwa von Natriumhydroxid, Natriummethanolat, Kaliumtert.butanolat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat; von tertiären Aminen, z.B. von Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N1N-of alkali or alkaline earth hydroxides, alcoholates or carbonates, such as sodium hydroxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate; of tertiary amines, eg of triethylamine, ethyldiisopropylamine, N 1 N-
äquimolaren Mengenverhältnissen, so erhält man - sofern Y ein Halogenatom bedeutet - direkt die halogenwas^erstoffsaurenEquimolar proportions, we get - if Y is a halogen atom - directly the halogenic acid acids
(lila)(purple)
(A^CH) (CH-A2) m(A ^ CH) (CH-A 2 ) m
(A.-CH) (CH-A-(A.-CH) (CH-A-
in derin the
b) Basisch substituierte kondensierte Diazepinone der allgemeinen Formel la lassen sich auch durch Umsetzung von Tricyclender allgemeinen Formel IV,b) Basicly substituted condensed diazepinones of the general formula Ia can also be prepared by reaction of tricyclene general formula IV
(IV)(IV)
in der X und Ί (β Λ wie oben definiert sind, mit einem Chlorkohlensä jrederivat der allgemeinen Formel Vin which X and Ί (β Λ are as defined above, with a Chlorkohlensä jrederivat of the general formula V
(V)(V)
(A4-CH) (CH-A3)(A 4 -CH) (CH-A 3 )
worin R, m, η, ο, ρ, A1, A2, A3, A4 die oben erwähnten Bedeutungen haben, erhalten.wherein R, m, η, ο, ρ, A 1 , A 2 , A 3 , A 4 have the meanings mentioned above.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in inerten orgar Ischen Lösungsmitteln, beispielsweise in aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Toluol, Xylol, in Ethern wie Diisopropylether, 1 etrahydrofuran oder Dioxan, in Ketonen wie 3-Pentanon, in chlorierten aliphatischen Kohlenwassen» , 'en, wie 1,2-Dichlorethan oder in anderen Lösungsmitteln, wie Acetonitril oder Dimethylformamid oder in Gemischen davon, gegebenenfalls in Gegenwart tertiärer organischer Basen, wie Pyridin, und bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches, bevorzugt bei Temperaturen zwischen 4-30 und +1000C, durchgeführt, c) Die unter die allgemeine Formel I fallenden neuen Pyrrolokondensierten Diazepinone der allgemeinen Formel I b,The reaction is preferably carried out in inert orgar Ischen solvents, for example in aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, ethers such as diisopropyl ether in 1 etrahydrofuran or dioxane, ketones such as in 3-pentanone, in chlorinated aliphatic carbon arms " 's, such as 1,2- Dichloroethane or in other solvents, such as acetonitrile or dimethylformamide or in mixtures thereof, optionally in the presence of tertiary organic bases, such as pyridine, and at temperatures up to the boiling point of the reaction mixture, preferably at temperatures between 4-30 and + 100 0 C, carried out, c ) The novel pyrrolo-condensed diazepinones of the general formula I b, which are covered by the general formula I,
(A^CH) (CH-A2) m(A ^ CH) (CH-A 2 ) m
(Ib)(Ib)
(A-CH) (CH-A"(A-CH) (CH-A "
ITIT
X, R, m, n, o, p, A1, A2, A3 und A4 die eingangs erwähnten Bedeutungen haben, können auch durch Hydrogenolyse aus solchen Verbindungen der allgemeinen Formel la hergestellt werden, In denen R6' ein Chloratom bedeutet. Die Hydrogenolyse wird in Gegenwart von Katalysatoren von Metallen aus der VIII. Nebengruppe des Periodensystems der Elemente, beispielsweise von Palladium auf Tierkohle, Palladium auf Bariumsulfat, Raney-Nickel oder Raney-Cobalt, und bei Wasserstoffdrucken von 1 bis 300bar und Temperaturen von O9C bis 13O0C in Gegenwart von Lösungsmitteln, beispielsweise Alkoholen, wie Methanol, Ethanol; Ethern wie Dioxaii, Tetrahydrofuran, Carbonsäuren, beispielsweise Essigsäure oder tertiären Aminen, beispielsweise Triethylamin, durchgeführt. Arbeitet man dabei in Abwesenheit zusätzlicher Chlorwasserstoff-Akzeptoren, beispielsweise von Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Triethylamin oder Natriumacetat, so entstehen direkt die Hydrochloride der gesuchten Verbindungen, die nach Entfernung des Katalysators durch Eindampfen der Reaktionslösung isoliert werden können. Ersetzt man in der vorstehenden Hydrogenolyse-Reaktion den Wasserstoff durch Ameisensäure, so gelingt die Umsetzung prinzipiell schon bei drucklosem Arbeiten. Bei dieser Variante haben sich besonders die Umsetzung mit Ameisensäure in Gegenwart von Dimethylformamid als Lösungsmittel und von Palladium auf Kohle als Katalysator bei Temperaturen zwischen 70 und 1100C, sowie die Reduktion mit Triethylammoniumformiat in Gegenwart überschüssigen Triethylamins und von Palladium auf Tierkohle oder von Palladiumacetat und Triarylphosphinen, wie Triphenylphosphin, Tris-(o-tolyl)phosphin, Tris-(2,5-diisopropylphenyl)phosphin, bei Temperaturen zwischen 40 und 11O0C, bewährt.X, R, m, n, o, p, A 1 , A 2 , A 3 and A 4 have the meanings mentioned above, can also be prepared by hydrogenolysis from those compounds of general formula Ia, in which R 6 'is a chlorine atom means. The hydrogenolysis is carried out in the presence of catalysts of metals from the VIII. Subgroup of the Periodic Table of the Elements, for example of palladium on animal charcoal, palladium on barium sulfate, Raney nickel or Raney cobalt, and at hydrogen pressures of 1 to 300bar and temperatures of O 9 C. to 13O 0 C in the presence of solvents, for example alcohols, such as methanol, ethanol; Ethern such as dioxaii, tetrahydrofuran, carboxylic acids, such as acetic acid or tertiary amines, such as triethylamine performed. If you work in the absence of additional hydrogen chloride acceptors, such as sodium carbonate, potassium bicarbonate, triethylamine or sodium acetate, the result directly hydrochlorides of the compounds sought, which can be isolated after removal of the catalyst by evaporation of the reaction solution. If, in the above hydrogenolysis reaction, the hydrogen is replaced by formic acid, the reaction is in principle possible even with pressureless working. In this variant, in particular the reaction with formic acid in the presence of dimethylformamide as solvent and of palladium on carbon as catalyst at temperatures between 70 and 110 0 C, and the reduction with triethylammonium in the presence of excess triethylamine and of palladium on animal charcoal or of palladium acetate and Triarylphosphinen, such as triphenylphosphine, tris (o-tolyl) phosphine, tris (2,5-diisopropylphenyl) phosphine, at temperatures between 40 and 11O 0 C, proven.
So erhaltene Basen der allgemeinen Formel I können anschließend In ihre Säureadditionssalze oder erhaltene Säureadditionssalze In die freien Basen oder andere pharmakologlsch verträgliche Säureadditionssalze übergeführt werden. Besitzen in den erfindungsgemäßen aminocarbonylierten kondensierten Oiazepinonen der allgemeinen Formel I m, η, ο oder ρ jeweils den Wert 1, so sind diese Verbindungen achiral, in allen anderen Fällen sind die Verbindungen jedoch chiral. Diese chiralen Verbindungen können deshalb jeweils als enantiomere (+)· und (-)-Formen auftreten. Die Erfindung umfaßt die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Racemate.Bases of the general formula I thus obtained can then be converted into their acid addition salts or acid addition salts obtained into the free bases or other pharmacologically acceptable acid addition salts. If in the aminocarbonylated condensed oiazepinones according to the invention of the general formula I m, η, ο or ρ in each case have the value 1, these compounds are achiral, but in all other cases the compounds are chiral. These chiral compounds may therefore each occur as enantiomeric (+) and (-) forms. The invention includes the individual isomers as well as their racemates.
Die Spaltung evtl. Razemate der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung einer optisch aktiven Säure, wie (+)- oder (-)-Weinsäure, oder eines Derivats davon, wie (+)· oder (-l-Diacetylweinsäure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+l-Camphersulfonsäure.The cleavage of possibly racemates of the compounds of the general formula I can be carried out by known processes, for example using an optically active acid, such as (+) - or (-) - tartaric acid, or a derivative thereof, such as (+) · or ( -l-diacetyltartaric acid, (+) - or (-) - monomethyltartrate or (+ l-camphorsulfonic acid.
Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren in äquimolarer Menge in einem Lösungsmittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen diastereomeren Salze werden unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösungsmittel durchgeführt werden, solange dieses einen ausreichenden Unterschied in der Löslichkeit der Salze aufweist. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise imAccording to a conventional isomer separation method, the racemic compound of the general formula I is reacted with one of the above-mentioned optically active acids in an equimolar amount in a solvent, and the obtained crystalline diastereomeric salts are separated by utilizing their various solubilities. This reaction can be carried out in any kind of solvent as long as it has a sufficient difference in the solubility of the salts. Preferably, methanol, ethanol or mixtures thereof, for example in
olumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der diastereomeren Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.oil ratio 50:50, used. Then, each of the diastereomeric salts is dissolved in water, neutralized with a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide to thereby obtain the corresponding free compound in the (+) or (-) form.
Jeweils nur ein Enantiomers wird auch dadurch erhalten, daß man die oben beschriebenen Synthesen mit nur einem Enantiomeren der allgemeinen Formel III bzw. V durchführt. ,In each case only one enantiomer is also obtained by carrying out the above-described syntheses with only one enantiomer of the general formula III or V. .
Die Herstellung der als Zwischenprodukte benötigten Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel Il wird in der DE-37 26908-AI ausführlich beschrieben.The preparation of the required as intermediates carbonic acid derivatives of the general formula II is described in detail in DE-37 26908-AI.
Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel III, die zum Teil neu und noch nicht vorbeschrieben sind, sind beispielsweise nach folgenden Methoden zugänglich:Intermediate compounds of the general formula III, some of which are new and not yet described above, are obtainable, for example, by the following methods:
a) Die unter die allgemeine Formel III fallenden 2substltuierten 2,6-Diazabicyclo[3.3.0]octane erhält man entpsrechend oder in völliger Analogie zu den Angaben von Cope, A.C., und Shen, T. Y., in J. Am. Chem. Soc. 1956,78,5916.a) The 2-substituted 2,6-diazabicyclo [3.3.0] octanes falling under the general formula III are obtained in accordance with the instructions of Cope, A.C., and Shen, T.Y., in J. Am. Chem. Soc. 1956,78,5916.
Das in dieser Literaturstelle vorbeschriebene 2-Benzyl-2,6-diazabicyclo(3.3.0]octan wird anschließend mit Chlorameisensäureethylester zum entsprechenden Urethan umgesetzt, welches dann mit Lithiumaluminiumhydrid zum 2-Benzyl- e-methyl^e-diazabicycloß.S.Ojoctan reduziert wird. Die hydrogenolytische Entfernung des Benzylrestes ergibt das gewünschte 2-Methyl-2,6-diazabicyclo[3.3.0joctan.The 2-benzyl-2,6-diazabicyclo (3.3.0) octane described in this reference is then reacted with ethyl chloroformate to give the corresponding urethane, which is then reduced with lithium aluminum hydride to give 2-benzyl-e-methyl-1-diazabicyclo- cept.SO-octane The hydrogenolytic removal of the benzyl radical gives the desired 2-methyl-2,6-diazabicyclo [3.3.0] octane.
b) Die unter die allgemeine Formel III fallenden 3substituierten 3,7-Diazabicyclo[3.3.0]octane lassen sich beispielsweise ausgehend von Pyrrol-3,4-dicarbonsäure in völliger Analogie zu den Angaben von Loftus, P., und Wong, J. J., in J. Heterocyclic. Chem. 1983,20,321 herstellen.b) The 3-substituted 3,7-diazabicyclo [3.3.0] octanes falling under the general formula III can be prepared, for example, starting from pyrrole-3,4-dicarboxylic acid in complete analogy to the statements of Loftus, P., and Wong, JJ, in J. Heterocyclic. Chem. 1983, 20, 321.
Alternativ können ausgehend von N-alkylierten Glycinderivaten, Paraformaldehyd und Maleinsäureimid und anschließender Reduktion des in dieser [3+2] Cycloaddition entstandenen bicyclischen Imids mit Lithiumaluminiumhydrid die gewünschten 3substituierten 3,7-Diazabicyclo[3.3.0]octane hergestellt werden.Alternatively, starting from N-alkylated glycine derivatives, paraformaldehyde and maleimide and subsequent reduction of the bicyclic imide formed in this [3 + 2] cycloaddition with lithium aluminum hydride, the desired 3-substituted 3,7-diazabicyclo [3.3.0] octanes can be prepared.
c) Die unter die allgemeine Formel III fallenden 2substituierten 2,7-Diaza-bicyclo[3.3.0]octane sind nach den Angaben von Birkhofer L., und Feldmann H., in Annalen 1964,677,154 zugänglich.c) The 2-substituted 2,7-diaza-bicyclo [3.3.0] octanes falling under the general formula III are obtainable according to the statements of Birkhofer L., and Feldmann H. in Annalen 1964, 677, 154.
d) Das unter die allgemeine Formel III fallende 10-Methyl-4,10-di9zatricyclo[5.2.1.O'-'ldecan ist beispielsweise aus dem literaturbekannten (Bansal, R.C., et. al., Can. J. Chem. 1969,47,2391-4) N-Ethoxycarbonyl-7-azabicyclo[2.2.1 ]-hepta-2,5-dien-2,3-dicarbonsäuredimethylester erhältlich. Alkalische Verseifung beider Methylestergruppen gefolgt von einer Palladiumkatalysierten Hydrierung ergibt N-Ethoxycarbonyl-7-azabicyclo[2.2.1)heptan-2,3-dicarbonsäure in sehr guter Ausbeute. Die Dicarbonsäure wird mit Hilfe von Dicyclohexylcarbodiimid zum Anhydrid cyclisiert und dieses anschließend mit überschüssigem Benzylamin unter Rückfluß erhitzt. Das so in guter Ausbeute erhaltene 4-Benzyl-10-ethoxycarbonyl-4,10-diazatricyclo[5.2.1.0M]decan-3,5-dion wird mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und die Benzylschutzgruppe schließlich durch katalytisch erregten Wasserstoff abgespalten.d) The 10-methyl-4,10-di9zatricyclo [5.2.1.O '-' 1-decane covered by the general formula III is known, for example, from the literature (Bansal, RC, et al., Can. J. Chem , 47, 2391-4) N-ethoxycarbonyl-7-azabicyclo [2.2.1] hepta-2,5-diene-2,3-dicarboxylic acid dimethyl ester is obtainable. Alkaline saponification of both methyl ester groups followed by palladium-catalyzed hydrogenation gives N-ethoxycarbonyl-7-azabicyclo [2.2.1] heptane-2,3-dicarboxylic acid in very good yield. The dicarboxylic acid is cyclized with the aid of dicyclohexylcarbodiimide to the anhydride and this is then heated under reflux with excess benzylamine. The thus obtained in good yield 4-benzyl-10-ethoxycarbonyl-4,10-diazatricyclo [5.2.1.0 M ] decane-3,5-dione is reduced with lithium aluminum hydride and the benzyl protecting group finally cleaved by catalytically excited hydrogen.
e) Die unter die allgemeine Formel III fallenden 8substituierten 2,8-Diazabicyclo[4.4.0]decane können beispielsweise ausgehend von N-substituierten 4-Piperidonen erhalten werden. Das durch Reaktion mit z. B. Pyrrolidin erhaltene Enamin wird zunächst an Acrylnitril addiert und das Additionsprodukt in Schwefelsäure zu 8substituierten A1>e-2,8-Diazabicyclo[4.4.0]decen-3-one cyclisiert. Hydrierung der Doppelbindung mit katalytisch erregtem Wasserstoff ergibt bevorzugt cis-verknüpfte, Hydrierung mit Triethylsilan jedoch bevorzugt trans-verknüpfte Ringsysteme. Reduktion de- so erhaltenen 8substituierten 2,8-Diazabicyclo[4.4.0]decan-3-one zu den gewünschten 8substituierten 2,8-Diazabicyclo[4.4.0]decanen gelingt glatt mit Lithiumaluminiumhydrid.e) The 8-substituted 2,8-diazabicyclo [4.4.0] decanes falling under the general formula III can be obtained, for example, starting from N-substituted 4-piperidones. This by reaction with z. B. pyrrolidine obtained enamine is first added to acrylonitrile and cyclized the addition product in sulfuric acid to 8-substituted A 1> e -2,8-diazabicyclo [4.4.0] decene-3-ones. Hydrogenation of the double bond with catalytically excited hydrogen preferably gives cis-linked hydrogenation with triethylsilane, but preferably trans-linked ring systems. Reduction of the thus-obtained 8-substituted-2,8-diazabicyclo [4.4.0] decan-3-ones to the desired 8-substituted 2,8-diazabicyclo [4.4.0] decanes can be achieved smoothly with lithium aluminum hydride.
f) Das unter die allgemeine Formel IiI fallende trans^-Methyl^-diazabicycloHAOldecan kann beispielsweise ausgehend vom 1,5-Naphthyridin hergestellt werden. Umsetzung mit Natrium in Amylalkohol ergibt das trans-2,7-Diazabicyclo[4.4.0]decan welches mit Chlorameisensäuremethylester zum Monourethan umgesetzt (Arch. Immunol. Ther. Exp. 1971,19,261) wird. Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid ergibt das gewünschte trans^-Methyl^-diazabicyclo^AOldecan. Alternativ kann das trans-2,7-Diazabicyclo(4.4.0]decan mit Formaldehyd und Wasserstoff unter Zusatz eines Katalysators direkt in das trans-7-Methyl-2,7-diazabicyclo[4.4.0]decan umgesetzt werden.f) The trans ^ -methyl ^ -diazabicycloHAOldecan falling under the general formula IiI can be prepared, for example, starting from 1,5-naphthyridine. Reaction with sodium in amyl alcohol gives the trans-2,7-diazabicyclo [4.4.0] decane, which is converted with methyl chloroformate to monourethane (Arch, Immunol Ther. Exp. 1971, 19, 261). Treatment with lithium aluminum hydride gives the desired trans ^ -methyl-diazabicyclo ^ aldecane. Alternatively, the trans-2,7-diazabicyclo (4.4.0) decane can be reacted with formaldehyde and hydrogen with the addition of a catalyst directly into the trans-7-methyl-2,7-diazabicyclo [4.4.0] decane.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die ein oder mehrere basisch substituierte Diazepinone der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträgliche Salze enthalten.Another object of the invention are pharmaceutical compositions containing one or more basic substituted diazepinones of general formula I or their physiologically acceptable salts.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich hierzu in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z. B. in Lösungen, Suppositorien, Tabletten, Dragees, Kapseln oder Teezubereitungen einarbeiten. Die Tagesdosis liegt bei oraler Gabe im allgemeinen zwischen 0,01 und 10 mg/kg, vorzugsweise 0,02 und 5 mg/kg, insbesondere 0,05 und 2,5 mg/kg Körpergewicht, die gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht wird.For this purpose, the compounds of the general formula I can be prepared in a manner known per se in the usual pharmaceutical preparation forms, for. B. in solutions, suppositories, tablets, dragees, capsules or tea preparations. When administered orally, the daily dose is generally between 0.01 and 10 mg / kg, preferably 0.02 and 5 mg / kg, in particular 0.05 and 2.5 mg / kg of body weight, optionally in the form of several, preferably 1 to 3 single doses administered to achieve the desired results.
Die basisch substituierten kondensierten Diazepinone der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle Eigenschaften; wie bereits eingangs ausgeführt, zeigen sie selektive spasmolytische Eigenschaften auf periphere Organe, insbesondere lleum und Blase, und sind angesichts Im therapeutischen Dosisbereich fehlender herzfrequenzsteigernder,The basic substituted condensed diazepinones of general formula I and their acid addition salts have valuable properties; As already mentioned at the outset, they show selective spasmolytic properties on peripheral organs, in particular the ileum and the bladder, and in view of the lack of a heart rate increase in the therapeutic dose range,
magensäuresekretionshemmender, salivationshemmender und das Akkomodationsvermögen des Auges beeinträchtigender Effekte in der Human- und Veterinärmedizin geeignet zur Therapie cholinerg bedingter Spasmen und Motilitätsstörungen im Magen-Darm-Trakt und im Bereich der abführenden Gallengänge, zur symptomatischen Therapie der Cystitis und von Spasmen bei Urelithiasis durch Senkung des pathologisch erhöhten Tonus der Hohlorgane, zur Therapie der relativen Inkontinenz, die auf einem Mißverhältnis von Sphinkter- und Detrusor-Tonue beruht, zur symptomatischen Therapie des Asthma bronchiale und der Bronchitis durch Unterdrückung des muscarinisch ermittelten Anteils der Bronchokonstriktion, sowie zur Therapie ischämischer Herzerkrankungen durch Herzfrequenzsenkung und gleichzeitiger Unterdrückung parasympathisch verursachter Coronarspasmen und Senkung des baealen Coronartonus.Gastric acid secretion inhibiting, salivationshemmender and the capacity of the eye impairing effects in human and veterinary medicine suitable for the treatment of cholinergic spasms and motility disorders in the gastrointestinal tract and in the area of the bile ducts, for the symptomatic treatment of cystitis and spasms in Urelithiasis by lowering the Pathologically increased tone of the hollow organs, for the treatment of relative incontinence, which is based on a disproportion of sphincter and detrusor Tonue, for the symptomatic treatment of bronchial asthma and bronchitis by suppression of muscarinic determined proportion of bronchoconstriction, as well as for the treatment of ischemic heart disease by lowering heart rate and at the same time suppression of parasympathetic coronary spasm and reduction of the coronal coronary tone.
Eine günstige Relation zwischen spasmolytischen Wirkungen einerseits und den bei Therapeutica mit anticholinerger Wirkkomponente auftretenden unerwünschten Wirkungen auf die Herzfrequenz, die Pupillenweite, die Tränen-, Speichel- und Magensäuresekretion andererseits ist für die therapeutische Verwendung der Substanzen von besonderer Wichtigkeit. Die folgenden Versuche zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen diesbezüglich überraschend günstige Relationen aufweisen.A favorable relationship between spasmolytic effects on the one hand and the adverse effects on heart rate, pupil width, tear, salivary and gastric acid secretion occurring in Therapeutica with anticholinergic active component on the other hand is of particular importance for the therapeutic use of the substances. The following experiments show that the compounds according to the invention have surprisingly favorable relations in this respect.
Substanzen mit antimuscarinischen Eigenschaften inhibieren die Wirkungen von exogen '"geführten Agonisten oder von Acetylcholin, das aus cholinergen Nervenendigungen freigesetzt wird. Im folgenden wird eine Beschreibung von Methoden wiedergegeben, die zur Erfassung von spasmolytisch wirkenden Antimuscarinica geeignet sind.Substances with antimuscarinic properties inhibit the effects of exogenously guided agonists or acetylcholine released from cholinergic nerve endings The following is a description of methods suitable for detecting spasmolytic antimuscarinics.
»In vitro" OrganpräparationenIn vitro Organ Preparations
Dissoziationskonstanten (Kg-Werte) wurden »in vitro" am lleum und spontan schlagenden Vorhof des Meerschweinchens ermittelt. Das lleum wurde entnommen und im Organbad in Krebs-Henselelt-Lösung inkubiert. Kontraktionen wurden derart durch steigende Konzentrationen von Methacholin (M) hervorgerufen, daß volle Konzentrations-Wirkungskurven aufgenommen werden konnten. Danach wurde M ausgewaschen, die zu untersuchende Substanz beigefügt und 30 Minuten lang in Kontakt gelassen, und wiederum eine Konzentrations-Wirkungskurve mit M aufgenommen.Dissociation constants (Kg values) were determined "in vitro" on the lumbar and spontaneously beating guinea pig atria, and the ileum was removed and incubated in the organ bath in Krebs-Henselelt solution, so contractions were caused by increasing concentrations of methacholine (M) M was then washed out, the substance to be tested added and left in contact for 30 minutes, and again a concentration-response curve was recorded with M.
Aus dem Dosisverhältnis (DR), das ist das Ausmaß der Verschiebung der Konzentrations-Wirkungskurve, wurde die Dissoziationskonstante nach Arunlakshana und Schild (Brit. J. Pharmacol. 14,48,1959) berechnet.From the dose ratio (DR), which is the extent of the shift in the concentration-activity curve, the dissociation constant was calculated according to Arunlakshana and Schild (Brit. J. Pharmacol., 14, 48, 1959).
Am isolierten, spontan schlagenden rechten Vorhof reduzierte M konzentrationsabhängig die Herzfrequenz. Durch Zugabe eines Antimuscarinicums wurde dieser Effekt wieder aufgehoben. Dissoziationskonstanten für die muscarinischen Rezepioren des Vorhofes wurden auf die gleiche Art und Weise wie oben beschrieben gewonnen. Der Vergleich der in beiden Geweben ermittelten Dissoziationskonstanten erlaubte die Identifizierung von selektiv spasmolytisch wirkenden Substanzen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle III enthalten.In the isolated, spontaneously beating right atrium, M reduced the heart rate in a concentration-dependent manner. By adding an antimuscarinic this effect was reversed. Dissociation constants for the muscarinic receptors of the atria were obtained in the same manner as described above. The comparison of the dissociation constants determined in both tissues allowed the identification of selectively spasmolytic substances. The results are included in Table III.
„In vivo" Methoden"In vivo" methods
Die angewandten Methoden hatten zum Ziel, die Selektivität der antimuscarinischen Wirkung zu bestätigen. Jene Substanzen, die auf der Basis von „in vitro" Untersuchungen ausgewählt worden waren, wurden aufThe methods used were to confirm the selectivity of the antimuscarinic effect. Those substances which had been selected on the basis of "in vitro" studies were reported
1. Selektivität der bronchospasmolytischen Aktivität am Meerschweinchen,1. selectivity of guinea pig bronchospasmolytic activity,
2. Speichelsekretionshemmende Wirkung an der Ratte und2. Salivary secretion-inhibiting effect on the rat and
3. In-süu-spasmolytische Aktivität am Meerschweinchen untersucht.3. investigated in-south spasmolytic activity in guinea pigs.
1. Wirkung auf M-Rezeptoren der Bronchien, des Herzens und der Harnblase anaesthetlslerter Meerschweinchen Methode:1. Effect on M receptors of the bronchi, the heart and the bladder of anesthetized guinea pigs Method:
Meerschweinchen beiderlei Geschlechts (550-600g Körpergewicht) wurden mit Urethan (1,4g/kg, i.p.) anaesthetisiert. Eine Kanüle wurde zur Injektion der Wirkstoffe in die Jugularvene eingeführt. 2201. U./kg Heparin wurden intravenös injiziert. Es wurde eine Kanüle in die Trachea eingeführt; die Tiere wurden künstlich mit sauerstoffangereicherter Luft mittels einer positiven Druckpumpe (Braun-Melsungen) bei einer Rate von 80 Schlägen pro Minute beatmet. Ein Ast der Trachealkanüle wurde mit einem Wassermanometer von 10cm Höhe verbunden. Das Beatmungsvolumen wurde so eingestellt, daß der maximale intratracheale Druck während der Beatmung gerade den Druck einer 10-cm-Wassersäule erreichte.Guinea pigs of both sexes (550-600g body weight) were anaesthetized with urethane (1.4g / kg, i.p.). A cannula was inserted into the jugular vein to inject the drugs. 2201. U./kg of heparin were injected intravenously. A cannula was inserted into the trachea; The animals were artificially ventilated with oxygen-enriched air by means of a positive pressure pump (Braun-Melsungen) at a rate of 80 beats per minute. A branch of the tracheostomy tube was connected to a water manometer of 10cm height. The ventilation volume was adjusted so that the maximum intratracheal pressure during ventilation reached just the pressure of a 10 cm water column.
Sieht man von einigen Modifikationen ab, wurde die Wirkung der Wirkstoffe auf den Bronchialtonus nach der von Konzett und Rössler (1940) beschriebenen Methode gemessen. Das durch Bronchokonstriktion erzeugte Volumen des Beatmungsgasgemisches (Overflow), das das Wassermanometer durchströmte, wurde mittels eines Röhren-Pneumotachometers (FLEISCH, Modell 1000), das mit einem SP 2040D Differentialdruck-Transducer (HSE) verbunden war, gemessen. Die Werte wurden mit einem IFD Aufnahmegerät registriert. Vor dem Versuch wurde die Trachea für eine kurze Zeit abgeklemmt, um den maximal möglichen Grad der Bronchokonstriktion zur Kalibrierung zu erzeugen. Eine Kanüle wurde in die linke große Halsschlagader eingeführt; der arterielle Blutdruck wurde mit Hilfe eines Drucktransducers (Bell and Howell, 4-3271) in Verbindung mit einem IFD-Aufzeichnungsgerät gemessen. Die Herzfrequenz wurde mit einem Frequenzmesser, der durch arterielle Pulswellen ausgelöst wird, gemessen.Apart from some modifications, the effect of the active ingredients on the bronchial tone was measured according to the method described by Konzett and Rössler (1940). The volume of the respiratory gas mixture generated by bronchoconstriction, which flowed through the water manometer, was measured by means of a tube pneumotachometer (FLEISCH, Model 1000) connected to an SP 2040D Differential Pressure Transducer (HSE). The values were registered with an IFD recorder. Prior to the experiment, the trachea was clamped for a short time to produce the maximum possible level of bronchoconstriction for calibration. A cannula was inserted into the left major carotid artery; Arterial blood pressure was measured using a pressure transducer (Bell and Howell, 4-3271) in conjunction with an IFD recorder. Heart rate was measured using a frequency meter triggered by arterial pulse waves.
Es wurde ein kleiner medianer Bauchschnitt gesetzt und die Harnblase an einen Kraft-Transducer unter einer Ruhespannung von 1 Gramm angebunden.A small median abdominal incision was made and the bladder was attached to a force transducer under a 1 gram rest tension.
Die zu testenden Wirksubstanzen wurden über die Jugularvene injiziert, 5 Minuten später wurde die Spannungszunahme der Blase (in Gramm), der Bronchialwiderstand (in %) und die Abnahme der Herzfrequenz (Schläge pro Minute) nach Gabe von Acetylcholin (50 Mg/kg i. v. und i.a.) gemessen. Es wurden dosis-abhängige Kurven durch Wiedergabe der prozentualen Hemmung der Bronchokonstriktion, Bradycardie und der Spannungszunahme der Blase gegen den Logarithmus der Dosis (mol/kg) der zu untersuchenden Wirkstoffe aufgezeichnet. Die Ergebnisse werden angegeben als Mittelwerte (n = 4-6). Ergebnisse siehe Tabelle I.The active substances to be tested were injected via the jugular vein, 5 minutes later bladder tension increase (in grams), bronchial resistance (%) and heart rate decrease (beats per minute) after administration of acetylcholine (50 μg / kg iv and ia) measured. Dose-dependent curves were plotted by plotting the percentage inhibition of bronchoconstriction, bradycardia and bladder tension increase versus the logarithm of the dose (mol / kg) of the drugs to be tested. The results are given as mean values (n = 4-6). For results see Table I.
2. Spelchselsekretlonshemmende Wirkung an der Ratte2. Splechselsekretlonshemmende effect in the rat
Nach Lavy und Mulder (Arch. int. Pharmacodyn. 178,437-445, (1969]) erhielten mit 1,2 g/kg Urethan narkotisierte männliche THOM-Ratten steigende Dosen der Substanz i.v. Die Speichelsekretion wurde durch s. c. Gabe von 2 mg/kg Pilocarpin ausgelöst. Der Speichel wurde mit Fließpapier aufgesaugt, die von ihm eingenommene Fläche alle 5 Minuten planimetrisch bestimmt. Die Dosis der Substanz, die das Speichelvolumen um 50% verminderte, wurde graphisch ermittelt. Ergebnisse siehe Tabelle II.According to Lavy and Mulder (Arch. Int Pharmacodyn., 178, 437-445, (1969)), male THOM rats anesthetized with 1.2 g / kg urethane received increasing doses of the substance iv. Salivary secretion was detected by sc administration of 2 mg / kg pilocarpine The saliva was aspirated with blotting paper, the area occupied by it was determined planimetrically every 5 minutes, and the dose of substance reducing the salivary volume by 50% was determined graphically, see Table II for results.
3. In-sltu-spasmolytlsche Wirkung bei Meerschweinchen3. In-slut spasmolytic effect in guinea pigs
Männliche Meerschweinchen (500 bis 600g Körpergewicht) wurden mit Urethan (1,2g/kg, i.p.) anaeathetielert; es wurden * Kanülen in die Trachea, Jugularvene und die linke Halsschlagader eingeführt. Die Tiere wurden künstlich mit sauerstoffangereicherter Luft mittels einer positiven Druckpumpe bei einer Schlagfrequenz von 80 pro Minuto beatmet. Es wurde ein 3 bis 4cm langer Bauchschnitt vorgenommen und etwa 15cm einer beweglichen Schlinge des Krummdarms (lleum) wurde unter Erhalt der Blutzirkulation distal abgebunden. Der proximate Teil wurde mit einer Krebs-Ringer-I ösung gefüllt und ein Druckmesser mit einem Millar-Mikrospitzenkatheter (PC-450,6F) wurde In den Darm eingeführt. Eine Glasröhre wurde vertikal im Abdomen plaziert und an der umgebenden Abdominalwand befestigt in der Art, daß bei Befüllung der Glasröhre mit Krebs-Ringer-Lösung das Tier als sein eigenes Organbad diente.Male guinea pigs (500 to 600g body weight) were anaeathet with urethane (1.2g / kg, i.p.); cannulas were inserted into the trachea, jugular vein and left carotid artery. The animals were artificially ventilated with oxygen-enriched air by means of a positive pressure pump at a beat rate of 80 per minute. A 3 to 4cm long abdominal incision was made and about 15cm of a movable loop of the ileum was ligated distally to maintain blood circulation. The proximal part was filled with a Krebs-Ringer solution and a pressure gauge with a Millar microtip catheter (PC-450.6F) was inserted into the intestine. A glass tube was placed vertically in the abdomen and attached to the surrounding abdominal wall such that upon filling the glass tube with Krebs-Ringer's solution, the animal served as its own organ bath.
Die Glasröhre wurde mit Krebs-Ringer-Lösung soweit gefüllt, daß der gesamte Unterbauch eingetaucht war. Die zu prüfenden Wirkstoffe wurden über die Jugularvene injiziert; 5 Minuten später wurden mittels Methacholin (20pg/kg i.a.) Kontraktionen erzeugt. Durch Aufzeichnen der prozentualen Unterdrückung der durch Methacholin erzeugten Kontraktionen gegen den Logarithmus der Dosismenge (mol/kg) der zu testenden Wirksubstanz wurden Dosis-Wirkungskurven erhalten. Die Ergebnisse wurden als Mittelwerte in = 4 bis 8) angegeben (siehe Tabelle II). Nach den vorstehenden Angaben wurden beispielsweise die folgenden Verbindungen untersucht:The glass tube was filled with Krebs-Ringer solution so far that the entire lower abdomen was immersed. The drugs to be tested were injected via the jugular vein; 5 minutes later, contractions were produced by methacholine (20pg / kg i.a.). By recording the percentage suppression of the methacholine-induced contractions versus the logarithm of the dose amount (mol / kg) of the active substance to be tested, dose-response curves were obtained. The results were given as mean values in = 4 to 8) (see Table II). For example, according to the above, the following compounds were investigated:
A = L-5,11-Dihydro-11-[(6-methyl-2,6-diazabicyclo[3.3.0]-oct-2-yl)carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on B - D-6,11-Dihydro-11-([6-methyl-2,6-diazabicyclo[3.3.0]-oct-2-yllcarbonyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodia7.epin-5-on C = 5,11-Dihydro-11-[[7-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0]-oct-3-yl]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on D - 4,9-Dihydro-3-methyl-4-(!7-methyl-3,7-diazabicyclo-[3.3.0]oct-3-yl]carbonyl]-10H-thieno[3,4-bl(1,5]benzodiazepin-10-on und als VergleichssubstanzenA = L-5,11-dihydro-11 - [(6-methyl-2,6-diazabicyclo [3.3.0] oct-2-yl) carbonyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1 , 4] benzodiazepin-6-one B - D -6,11-dihydro-11 - [[6-methyl-2,6-diazabicyclo [3.3.0] oct-2-ylcarbonyl] -5H-pyrido [2, 3-b] [1,5] benzodia-7-quin-5-one C = 5,11-dihydro-11 - [[7-methyl-3,7-diazabicyclo [3.3.0] oct-3-yl] carbonyl ] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one D - 4,9-dihydro-3-methyl-4 - (! 7-methyl-3,7-diazabicyclo- [3.3 .0] oct-3-yl] carbonyl] -10H-thieno [3,4-bl (1,5] benzodiazepine-10-one and as comparative substances
χ = n.l^-HDiethylamlnoimethyll-i-piperidinyllacetyll-S.II-dihydro-eH-pyridol^S-bJH^lbenzodiazepin-e-on (siehe US-Patent 4550107)χ = n.l ^ -H-diethylamino-methyll-i-piperidinyl-acetyl-S-II-dihydro-eH-pyridol ^ S-bJH ^ benzodiazepine-e-one (see US Pat. No. 4,550,107)
Y = 5,11-Dihydro-11-((4-methyl-1-pioerazinyl)acetyl]-6H-pyrido[2,3-b](1,4]benzodiazepin-6-on (Pirenzepin, siehe US-Patent Nr.3660380) und Z = Atropin.Y = 5,11-dihydro-11 - ((4-methyl-1-pioerazinyl) acetyl] -6H-pyrido [2,3-b] (1,4] benzodiazepin-6-one (pirenzepine, see US Pat No. 3660380) and Z = atropine.
6,936.93 6,156.15
6,08 7,286.08 7.28
6,70 5,536,70 5,53
6,42 7,606,42 7,60
0.5 0,5 0.5 0.5
oder Methacholin auf die glatte Muskulatur von Bronchien, Blase oder Dünndarm, ohne daß die agonistische Wirkung auf dieor methacholine on the smooth muscles of the bronchi, bladder or small intestine, without the agonistic effect on the
allgemeinen Formel I zeigen nicht nur Selektivität für die glatte Muskulatur im Vergleich zu Effekten, die durch kardialeGeneral formula I not only show selectivity for smooth muscle compared to effects produced by cardiac
(Tabelle IC).(Table IC).
obengenannten Effekte im gleichen Dosisbereich. Die Vergleichssubstanz X zeigt eine höhere Wirksamkeit auf kardialeabove-mentioned effects in the same dose range. Comparative substance X shows a higher cardial activity
möglich, lagerbeständige Lösungen zur parenteralen Applikation herzustellen.possible to prepare storage-stable solutions for parenteral administration.
„Fp." bedeutet „Schmelzpunkt", „Z." bedeutet .Zersetzung". Für alle Verbindungen liegen befriedigende Elementaranalysen,"Mp" means "melting point", "Z." means "decomposition". For all compounds are satisfactory elemental analyzes,
5,11-Dihydro-1V[[7-methyl-3,7-dlazablcyclo[3.3.0]-oct-3-yl]-carbonyl]-6H-pyrldo[2,3-b][1,4]benzodlazepin-6-on5,11-dihydro-1V [[7-methyl-3,7-dlazablcyclo [3.3.0] oct-3-yl] carbonyl] -6H-pyrldo [2,3-b] [1,4] benzodlazepin -6-on
3,7-diazabicyclo(3.3.0]octan in 75ml trockenem Dimethylformamid wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das3,7-diazabicyclo (3.3.0) octane in 75 ml of dry dimethylformamide was stirred for 20 hours at room temperature
organische Phase wurde noch zweimal mit 1N Salzsäure und einmal mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasenwurden mit Kaliumcarbonat basisch gestellt und mit Methylenchlorid (3χ 150ml) extrahiert. Die vereinigtenorganic phase was washed twice more with 1N hydrochloric acid and once with water. The combined aqueous phases were basified with potassium carbonate and extracted with methylene chloride (3 × 150 ml). The United
umkristallisiert. Man erhielt 2,9g (41 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 157-1590C.recrystallized. This gave 2.9 g (41% of theory) of colorless crystals of mp. 157-159 0 C.
C20H21N5O2 (363,43)C 20 H 21 N 5 O 2 (363.43)
Ber.: C 66,10 H 5,82 N 19,27 Gef.: C 65,75 H 5,68 N 19,17Calc .: C, 65.75, H, 5.68, N, N, 19.7
9-Chlor-5,11-dihydro-11-[[7-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0]-oct-3-yl]carbonyl]-6H-pyrldo[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Hergestellt analog Beispiel 1 ausg-Chlor-H-fchlorcarbonyD-S.H-dihydro-eH-pyridoß.S-bHMlbenzodiazepin-e-on undabicycloß^.Oloctan in einer Ausbeute von 67%derTheorie. Farblose Kristalle vom Fp. 216-217°C (Acetonitril).9-chloro-5,11-dihydro-11 - [[7-methyl-3,7-diazabicyclo [3.3.0] oct-3-yl] carbonyl] -6H-pyrldo [2,3-b] [1 , 4] benzodiazepin-6-one Prepared analogously to Example 1, dechloro-H-chloro-chloro-D-SH-dihydro-eH-pyridozoate.S-bHM-benzodiazepine e-one undabicyclo [not] olOctane in a yield of 67% of theory. Colorless crystals of mp. 216-217 ° C (acetonitrile).
7,87)7.87)
Ber.: C 60,38 H 5,07 N 17,50 Cl 8,91 Gef.: C 59,73 H 5,02 N 17,28 Cl 8,90Calcd .: C 60.38 H 5.07 N 17.50 Cl 8.91 Found: C 59.73 H 5.02 N 17.28 Cl 8.90
6,11-Dihydro-11·[[7-methyl-3,7diazablcyclo[3.3.0]oct·3·yl]carbonyl]·5H-pyr[do[2,3-bJ[1/5]benzodiazθpln-5-on6,11-dihydro-11 · [[7-methyl-3,7diazablcyclo [3.3.0] oct · 3 · yl] carbonyl] -5H-pyr [do [2,3-bJ [1/5] benzodiazθpln-5 -one
diazabicyclo[3.3.0]octan in einer Ausbeute von 7% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 115-120°C (Essigester/diazabicyclo [3.3.0] octane in a yield of 7% of theory. Colorless crystals of mp 115-120 ° C (ethyl acetate /
Hergestellt analog Beispiel 1 aus4-(Chlorcarbonyl)-4,9-dihydro-3-methyl-10H-thieno[3,4-bl[1,S)benzodiazepin-10-on und 3-Methyl-3,7-diazabicyclol3.3.0)octan In einer Ausbeute von 13%der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 220-222T (Ethanol).Prepared as in Example 1 from 4- (chlorocarbonyl) -4,9-dihydro-3-methyl-10H-thieno [3,4-bl [1, S) benzodiazepine-10-one and 3-methyl-3,7-diazabicyclo3. 3.0) octane In a yield of 13% of theory. Colorless crystals of mp. 220-222T (ethanol).
3·Chlor·1·mθthyl·4-[[7·methyl·3,7·dlazablcyclo[3.3.0]oct-3·yl]carbonyll·1.4.9.10-tθtrahydropyrrolo[3,2·b][1,5]bβnzodiazβρln-3 · chlorine · 1 · · mθthyl 4 - [[7 · methyl · 3.7 · dlazablcyclo [3.3.0] oct-3 · yl] carbonyll-1.4.9.10 · tθtrahydropyrrolo [3,2 · b] [1,5 ] bβnzodiazβρln-
benzodiazepin-10-on und 3-Methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan in einer Ausbeute von 24% der Theorie. Farblose Kristalle vombenzodiazepine-10-one and 3-methyl-3,7-diazabicyclo [3.3.0] octane in a yield of 24% of theory. Colorless crystals of
Beispiel βExample β
a) L·2-Bβnzyl·6·ethoxycarbonyl·2,6·dlazablcyclo[3.3.0]octana) L · 2-Bβnzyl · 6 · ethoxycarbonyl · 2.6 · dlazablcyclo [3.3.0] octane
Zu der Mischung aus 5,7 g (28,2 mMol) L^-Benzyl^.e-diazabicyclolS.S.OIoctan, 3,1 g (31 ,OmMoI) Triethylamin in 0,51 Ether wurde Chlorameisensäureethylester (3,7g, 33,8 mMol) tropfenweise zugegeben und über Nacht gerührt. Das entstandene Festmaterial wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt (6,0g, 81 % der Theorie) wurde ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendetTo the mixture of 5.7 g (28.2 mmol) L -benzyl-1-diazabicycloS.O.octoctane, 3.1 g (31, OmMoI) triethylamine in 0.5 L of ether was added ethyl chloroformate (3.7 g. 33.8 mmol) was added dropwise and stirred overnight. The resulting solid material was filtered off and the filtrate was concentrated. The crude product (6.0 g, 81% of theory) was used without further purification in the following step
Rf = 0,7 (Merck, DC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F]C4; Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 90/10/1, v/v/v).Rf = 0.7 (Merck, TLC plates, Kieselgel 60 F] C 4 , eluent: dichloromethane / methanol / concentrated ammonia 90/10/1, v / v / v).
b) L-6-Methyl-2,6-dlazablcyclo[3.3.0]octanb) L-6-methyl-2,6-diazacyclo [3.3.0] octane
Die Mischung aus 6,0g (22,8mMol) L-2-Benzyl-6-ethoxycarbonyl-2,6-diazabicyclo[3.3.0]octan und 0,87g (22,8mMol) ' ''Hiumaluminiumhydrid in 200ml Ether wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Unter Eiskühlung wurden anschließend 5ml 30%ige wäßrige Natronlauge zugetropft und vom weißen Niederschlag abdekantiert. Dia Etherlösung wurde getrocknet und eingeengt, das zurückbleibende ölige L^-Benzyl-e-methyl^.e-dlazabicyclotS.S.Oloctan (4,8g, 97% der Theorie) war nach dünnschichtchromatographischer Analyse (Rf = 0,35 (Merck, DC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F2M; Fließmittel: Dichlormethan/ Methanol/konz. Ammoniak 90/10/1, v/v/v)] einheitlich und wurde im Autoklaven unter Zugabe von 0,5g Palladium auf Kohle (10%) und in Äthanol 5 Stunden bei 6O0C hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und als Rohprodukt (3,3g) für die weiteren Umsetzungen benutzt.The mixture of 6.0 g (22.8 mmol) of L-2-benzyl-6-ethoxycarbonyl-2,6-diazabicyclo [3.3.0] octane and 0.87 g (22.8 mmol) of aluminum hydride in 200 ml of ether became 5 Heated under reflux for hours. With ice cooling, 5 ml of 30% aqueous sodium hydroxide solution were then added dropwise and decanted from the white precipitate. The ethereal ether solution was dried and concentrated, leaving the residual oily L-benzyl-e-methyl-1-diazazaclicyclic S.S.Octane (4.8 g, 97% of theory) by TLC (R f = 0.35 (Merck. TLC plates, Kieselgel 60 F 2 M, eluent: dichloromethane / methanol / concentrated ammonia 90/10/1, v / v / v)] and was autoclaved with the addition of 0.5 g of palladium on carbon (10%). and hydrogenated in ethanol for 5 hours at 6O 0 C. the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the crude product (3.3 g) used for the further reactions.
c) L-5,11-Dlhydro-11-[[6-methyl-2,e-dlazablcyclo[3.3.0loct-2-yl]carbonyl]-eH-pyrldo[2,3-b][1,4]benzodlazepln-6-onc) L-5,11-Dlhydro-11 - [[6-methyl-2, e-dlazablcyclo [3.3.0-oct-2-yl] carbonyl] -eH-pyridine [2,3-b] [1,4] benzodlazepln-6-one
Die Mischung aus 0,95g (3,5mMol) 11-(Chlorcarbonyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido(2,3-b](1,4]benzodiazepin-6-on und 0,40g (3,2mMol) L^-Methyl^.e-diazabicycloß.S.Oloctan wurde 3 Stunden lang in 50ml Acetonitril gerührt, anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigester, in dem zuvor 0,4g (3,5mMol) Maleinsäure aufgelöst wurde, verteilt. Die wäßrige Phase wurde noch weitere zweimal mit Essigester nachextrahiert und durch Zugabe von 0,5 g Kaliumcarbonat alkalisch gestellt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan erschöpfend extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch (Silicagel 63-200pm; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 1200/50/5, v/v/v) gereinigt. Man erhielt 0,44g (38% der Theorie) Kristalle vom Fp. 220-222°C (Acetonitril).The mixture of 0.95 g (3.5 mmol) of 11- (chlorocarbonyl) -5,11-dihydro-6H-pyrido (2,3-b] (1,4) benzodiazepine-6-one and 0,40 g (3, Solctane was stirred in 50 ml of acetonitrile for 3 hours, then concentrated under reduced pressure, the residue was partitioned between water and ethyl acetate, in which previously 0.4 g (3.5 mmol) of maleic acid The aqueous phase was further extracted twice more with ethyl acetate and made alkaline by addition of 0.5 g of potassium carbonate The aqueous phase was exhaustively extracted with dichloromethane and the combined organic extracts were dried and concentrated by evaporation 63-200pm, eluent: dichloromethane / methanol / concentrated ammonia 1200/50/5, v / v / v) to give 0.44 g (38% of theory) of m.p. 220-222 ° C (acetonitrile). ,
L-5,11-Dihydro-8-methyl-11-[[6-methyl-2I6-diazablcyclo-[3.3.0]oct-2-yl]carbonyl]-6H-pyrldo[2,3-b][1,4]benzod!azepln-6-on Hergestellt analog Beispiel 6c aus 2,0g (7,OmMoI) 11-(Chlorcarbonyl)-5,11-dihydro-8-metnyl-6H-pyrido[2,3-b] (1,4]benzodiazepin-6-on, 0,8g (6,3mMol) L^-Methyl^.e-diazabicycloß.S.Oloctan und 100ml Acetonitril in einet Ausbeute von 25%. Farblose Kristalle vom Fp. 160-1650C.L-5,11-dihydro-8-methyl-11 - [[6-methyl-2 I 6-diazablcyclo [3.3.0] oct-2-yl] carbonyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one Prepared analogously to Example 6c from 2.0 g (7, OmMoI) 11- (chlorocarbonyl) -5,11-dihydro-8-methyl-6H-pyrido [2,3-b ] (1,4] benzodiazepin-6-one, 0.8 g (6.3 mmol) of L, 3-methyl-1-diazabicyclodyl, o-octane and 100 ml of acetonitrile in a yield of 25% colorless crystals of mp. 165 0 C.
L-6,11-Dihydro-11-[[6-methyl-2,6-diazablcyclo[3.3.0]oct-2-yl]carbonyl]-5H-pyrldo[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on Hergestellt analog Beispiel 6caus 1,9g (7,OmMoI) IHChlorcarbonyD-e.H-dihydro-SH-pyridoß.S-bHi.Slbenzodiazepin-S-oi., 0,8g (6,3mMol) L^-Methyl^e-diazabicyclo-ß.d.Oloctan und 100 ml Acetonitril in einer Ausbeute von 54% der Theorie. [a]g° = +314°.L-6,11-dihydro-11 - [[6-methyl-2,6-diazablcyclo [3.3.0] oct-2-yl] carbonyl] -5H-pyrldo [2,3-b] [1,5] benzodiazepine-5-one Prepared analogously to Example 6c from 1.9g (7, OmMoI) IHChlorocarbonyD-eH-dihydro-SH-pyridozoate.S-bHi.Slbenzodiazepine-S-oi., 0.8g (6.3moles) L-methyl ^ e-diazabicyclo-ß.d.Oloctan and 100 ml of acetonitrile in a yield of 54% of theory. [a] g ° = + 314 °.
D-5,11-Dlhydro-11-[[6-methyl-2,6-diazablcyclo[3.3.0]oct-2-yllcarbonyl]-6H-pyrldo[2,3-b][1,4]benzodiazepln-6-on Hergestellt analog Beispiel 6c aus 0,95g (3,5mMol) 11 -(Chlorcarbonyl)-5,11 •dihydro-6H-pyrido(2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, 0,40g (3,2 mMol) D^-Möthyl^e-diazabicyclo-ß.S.OJoctan in 50ml Acetonitril. Farblose Kristalle vom Fp. 160-1650C in einer Ausbeute von 38% der Theorie.D-5,11-Dlhydro-11 - [[6-methyl-2,6-diazablcyclo [3.3.0] oct-2-yllcarbonyl] -6H-pyrldo [2,3-b] [1,4] benzodiazepln- 6-on Prepared analogously to Example 6c from 0.95 g (3.5 mmol) of 11- (chlorocarbonyl) -5.11 • dihydro-6H-pyrido (2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one, 0 , 40g (3.2 mmol) D ^ -Moethyl ^ e-diazabicyclo-ß.SOJoctan in 50ml acetonitrile .. Colorless crystals of mp 160-165 0 C in a yield of 38% of theory.
6-on, 0,67g (5,3 mMol) D^-Methyl^.e-diazabicyclo-ß.d.Ojoctan in 67%iger Ausbeute.6-one, 0.67 g (5.3 mmol) of D 1 -methyl-1-diazabicyclo-β-d-octoctane in 67% yield.
D-6/11-Dlhvdro-11-[[6-methvl-2,e-dlazablcvclo[3.3,0]oct-2-vl]carbonyl]-5H-pyrldo[2,3-b][1,5]benzodla2epln-5-on Hergestellt analog Beispiel 6c aus 0,95g (3,5mMol) 11-(Chlorcarbonyl)-6,11-dihydro-5H-pyrido[2,3-bl(1,5]benzodiazepin-5-on, 0,40g (3,2mMol) D^-Methyl^e-diazabicyclo-ß.S.OIoctan in einer Ausbeute von 42%. Farblose Kristalle vom Fp. 172-174"C, [ag0 = +284°.D-6 / 11-Dlhvdro-11 - [[6-methyl-2, e-dlazablcvclo [3.3.0] oct-2-vl] carbonyl] -5H-pyrldo [2,3-b] [1,5] benzodla2epln-5-one Prepared analogously to Example 6c from 0.95 g (3.5 mmol) of 11- (chlorocarbonyl) -6,11-dihydro-5H-pyrido [2,3-bl (1,5] benzodiazepin-5-one, 0.40 g (3.2 mmol) of D 1 -methyl-e-diazabicyclo-β-S-o-octane in a yield of 42%, colorless crystals of melting point 172-174 ° C., [ag 0 = + 284 °.
Beispiel 12 L-5,11-Dlhydro-11-[[e-lsopropyl-2,e-dlazablcyclo[3.3.0]oct-2-yl]carbonyll-6H-pyrldo[2,3-b][1,4]benzodlazepln-e-onExample 12 L-5,11-Dlhydro-11 - [[e-isopropyl-2, e -dlazablcyclo [3.3.0] oct-2-yl] carbonyl-6H-pyrldo [2,3-b] [1,4 ] benzodlazepln-e-on
wurde unter Zusatz von 1 g Palladium auf Kohle (10%) 20 Stunden lang bei 6O0C hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert unddas Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch (Silicagel 60-200 μιη; Lauf mittel:(10%) was hydrogenated at 6O 0 C for 20 hours with addition of 1 g of palladium on carbon. The catalyst was filtered off and the reaction mixture was concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica gel 60-200 μιη;
diazabicyclo[3.3.0]octan und 1,5g (45% der Theorie) 2,6-Diazabicyclo(3.3.0]octanelulert.diazabicyclo [3.3.0] octane and 1.5 g (45% of theory) of 2,6-diazabicyclo (3.3.0) octane elucidated.
und 1,2 g (7,8mMol) L^-lsopropyl^.e-diazabicyclo-ß.S.Oloctan in 50 ml trockenem Dimethylformamid in einer Ausbeute von56% der Theorie.and 1.2 g (7.8 mmol) of L-1-isopropyl-1-diazabicyclo-β-S-octoethane in 50 ml of dry dimethylformamide in a yield of 56% of theory.
Ber.: C 67,50 H 6,44 N 17,89 Gef.: C 67,66 H 6,65 N 17,36Calcd .: C, 67.50, H, 6.44; N, 17.89, Found: C, 67.66, H, 6.65, N, N, N, 17.36
Die Mischung aus 1,64g (5,OmMoI) H-IChlorcarbonyD-S.II-dihydro-eH-pyridoI^.S-bld^lbenzodiäzepin-e-on, 0,8g (5,2mMol) 8-Methyl-2,8-diazabicyclo(4.4.0]decan und 0,85ml (6,OmMoI) Triethylamin in 20ml Tetrahydrofuran wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Essigester und verdünnter wäßriger Kaliumcarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die chromatographische Reinigung erfolgte auf Kieselgel (30-60pm) mit dem Lösungsmittelgemisch Essigester/ Methanol/konz. Ammoniak 70/30/1, v/v/v. Die beiden Hauptfraktionen wurden eingeengt, mit Acetonitril verrieben'und der entstehende Niederschlag abfiltriert. Aus der zuerst eluierten Hauptfraktion erhielt man 100mg (5% der Theorie) an Kristallen vom Fp. 230-2330C, die mit spektroskopischen Methoden als trans-Verbindung identifiziert wurde. Die nachfolgende Hauptfraktion enthielt 200 mg (10% der Theorie) der kristallinen cis-Verbindung mit Fp. 160-1610C.The mixture of 1.64 g (5, OmMoI) H -chloro-carbonyl-D-II-dihydro-eH-pyrido-1-yl-S-benzodipaze-e-one, 0.8 g (5.2 mmol) 8-methyl-2, 8-diazabicyclo (4.4.0) decane and 0.85 ml (6, OmMoI) triethylamine in 20 ml of tetrahydrofuran was stirred at room temperature for 3 hours The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between ethyl acetate and dilute aqueous potassium carbonate solution separated, dried and concentrated in vacuo The chromatographic purification was carried out on silica gel (30-60 .mu.m) with the solvent mixture ethyl acetate / methanol / concentrated ammonia 70/30/1, v / v / v. The two main fractions were concentrated, triturated with acetonitrile 'and the resulting precipitate filtered off. from the first eluted main fraction was obtained 100 mg (5% of theory) of crystals of mp. 230-233 0 C, which was identified by spectroscopic methods as trans-compound. the following main fraction contained 200 mg ( 10% of theory) of k crystalline cis compound with mp 160-161 0 C.
5>11-Dlhydro-11-[[10-methyl-4,10-dlazatrlcyclo[5.2.1.0M]-dec-4.y|]carbonyl]-6H-pyrldo[2,3-b][1,4]bonzodlazepin-6-on Die Mischung aus 1,44g (S^SmMoDII-fChlorcarbonyD-S.H-dihydro-eH-pyridoI^^-bKi^lbenzodiazepin-e-on, 0,8g (5,25mMol) 10-Methy 1-4,10-diazatricyclo[5.2.1.02eldecan und 0,73ml (5,2SmMoI) Triethylamin wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur in 80ml Acetonitril gerührt. Die Suspension wurde vom Festkörper abgesaugt und das erhaltene Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde aus Essigester umkristallisiert, die Kristalle in Methylenchlorid aufgenommen und mit wäßriger Natriumcarbonatlösung behandelt. Dann wurde die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde schließlich über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 30-60pm; Laufmittel: Cyclohexan/Essigester/ Methanol/konz. Ammoniak2/2/10/1, v/v/v/v) gereinigt und anschließend nochmals aus Essigester umkristallisiert. Man erhielt 0,53 g (26% der Theorie) an weißen Kristallen vom Fp. 218-2200C5 > 11-Dlhydro-11 - [[10-methyl-4,10-dlazatrylcyclo [5.2.1.0 M ] dec-4-yl] carbonyl] -6H-pyrldo [2,3-b] [1,4 ] bonzodlazepin-6-one The mixture of 1.44 g (S) SmMoDII-chlorocarbonyD-SH-dihydro-eH-pyrido-1-yl-benzyl-benzodiazepine-e-one, 0.8 g (5.25 mmol) 10-methyl-1-one 4,10-diazatricyclo [5.2.1.0 2e ldecane and 0.73 ml (5.2 SmMoI) triethylamine was stirred for 8 hours at room temperature in 80 ml acetonitrile The suspension was filtered off with suction from the solid and the filtrate obtained was concentrated by evaporation, the residue was recrystallized from ethyl acetate, The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted twice more with methylene chloride, the combined organic phases were dried over sodium sulphate, filtered and concentrated in vacuo.The residue was finally passed through a silica gel column ( Silica gel 30-60pm, eluent: cyclohexane / ethyl acetate / methanol / concentrated ammonia 2/2/10/1, v / v / v / v) and then recrystallized again from ethyl acetate. This gave 0.53 g (26% of theory) of white crystals, mp. 218-220 0 C.
C22H23N5O2 (389,46)C 22 H 23 N 5 O 2 (389.46)
Ben: C 67,85 H 5,95 N 17,98 Gef.: C 67,98 H 6,10 N 18,18Ben: C 67.85 H 5.95 N 17.98 Found: C 67.98 H 6.10 N 18.18
5/10-D!hydro-5-[[10-methyl-4,10-dlazatrlcyclo[5.2.1.02-']-dec-4-yl]carbonyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4.ldiazepln-11-on5 / 10-D-hydro-5 - [[10-methyl-4,10-diazatrylcyclo [5.2.1.0 2 - '] - dec-4-yl] carbonyl] -11H-dibenzo [b, e] [1, 4.ldiazepln-11-one
(5,12 mMol) 1O-Methyl-4,10-diazatricyclo-[5.2.1.0MJdecan, 0,7 ml (5,1 mMol) Triethylamin und 60 ml Acetonitril in einer Ausbeutevon 30% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 230-2330C.(5.12 mmol) 1-O-methyl-4,10-diazatricyclo- [5.2.1.0 M Jdecan, 0.7 mL (5.1 mmol) triethylamine and 60 mL acetonitrile in a yield of 30% of theory. Colorless crystals of mp. 230-233 0 C.
C22H24N4O2 (388,47)C 22 H 24 N 4 O 2 (388.47)
Ber.: C 71,11 H 6,23 N 14,42 Gef.: C 70,75 H 6,34 N 14,42Calc .: C, 71.11, H, 6.23; N, 14.42, Found: C, 70.75, H, 6.34, N, 14.42
on und L^-Methyl^e-diazabicycloß.S.Oloctan in einer Ausbeute von 56% der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 20O-203°C.on and L ^ -Methyl ^ e-diazabicyclodie.SOloctan in a yield of 56% of theory. Colorless crystals of mp 20O-203 ° C.
a) trans-2,7-Dlazabicyclo[4.4.0]decana) trans-2,7-dlazabicyclo [4.4.0] decane
1,5-Naphthyridin (5,0g, 38,4mMol) In 450ml Amylalkohol wurde am Rückfluß erhitzt und Natrium (21,3g, 0,92MoI) portionsweise über einen Zeitraum von 30 Minuten zu der Reaktionsmischung gegeben. Anschließend wurden 84ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen und die vereinigten wäßrigen Extrakte noch zweimal mit Ether extrahiert. Die Etherphasen wurden'verworfen, die wäßrige Phase mit Natronlauge unter Eiskühlung basisch gestellt und das gewünschte Produkt durch mehrmalige Extraktion mit Dichlormethan ausgezogen. Die vereinigten Dichlormethanphasen wurden getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Quantitative Ausbeute (5,8g) von Kristallen vom Fp. 174-1760C (Essigester).1,5-naphthyridine (5.0 g, 38.4 mmol) was heated to reflux in 450 mL of amyl alcohol and sodium (21.3 g, 0.92 mol) was added portionwise to the reaction mixture over a period of 30 minutes. Subsequently, 84 ml of concentrated hydrochloric acid were added. The organic phase was separated, washed twice with water and the combined aqueous extracts extracted twice more with ether. The ether phases were'verworfen, the aqueous phase basified with sodium hydroxide solution under ice cooling and the desired product extracted by repeated extraction with dichloromethane. The combined dichloromethane phases were dried and concentrated under reduced pressure. Quantitative yield (5.8 g) of crystals of mp. 174-176 0 C (ethyl acetate).
b) trans-2-Methyl-2,7-diazablcyclo[4.4.0]decanb) trans-2-methyl-2,7-diazablcyclo [4.4.0] decane
Eine Mischung aus trans-2,7-Diazabicyclo[4.4.0ldecan (1,4g, 1OmMoI), 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (0,6ml, 8mMol) und 0,5g Palladium auf Kohle (10%) wurde 10 Stunden bei 6O0C unter einem Druck von 3 bis 4bar hydriert. Nach Zugabe von weiteren 0,3ml der 37%igen wäßrigen Formaldehydlösung wurde unter den oben angegebenen Bedingungen weiter hydriert, das Reaktionsgemisch anschließend eingeengt und mit Petrolether digeriert. Die Petroletherlösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der ölige Rückstand (1,2g) ohne weitere Reinigung für die weiteren Umsetzungen benutzt.A mixture of trans-2,7-diazabicyclo [4.4.0ldecane (1.4g, 10mMoI), 37% aqueous formaldehyde solution (0.6ml, 8mmol) and 0.5g palladium on carbon (10%) was stirred at 60 ° for 10 hours 0 C hydrogenated under a pressure of 3 to 4bar. After addition of another 0.3 ml of 37% aqueous formaldehyde solution was further hydrogenated under the above conditions, the reaction mixture was then concentrated and digested with petroleum ether. The petroleum ether solution was concentrated under reduced pressure and the oily residue (1.2 g) without further purification used for the further reactions.
c) trans-5/11·Dihydro-11·[[7·mθthyl·2,7·dlazablcyclot4.4.0l·dθc·2·yl]carbonyl]·8H·pyrido[2,3·b][1,4]bθnzodlazβpln·6·on Die Mischung aus 0,84g (3,1 mMol) H-IChlorcarbonyD-S.H-dihydro-eH-pyrido^.S-bKi^lbenzodiazepin-e-on und 0,43g (2,8mMol) trans^-MethyWJ-diazabicyclo^AOldecan wurde 24 Stunden lang in 80ml Acetonitril gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigester, in dem zuvor 0,3g Maleinsäure aufgelöst wurde, verteilt. Die wäßrige Phase wurde noch einmal mit Essigester nachextrahiert, durch Zugabe von Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und dann mit Dichlormethan erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, eingeengt und säulenchromatographisch (Silicagel 63-200Mm, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 90/10/1, v/v/v) gereinigt. Man erhielt 0,2 g der Titelverbindung (18% der Theorie).c) trans-5 / 11 · dihydro-11 · [[7 · mθthyl · 2,7 · dlazablcyclot4.4.0l · dθc · 2 · yl] carbonyl} · 8H · pyrido [2,3 · b] [1,4 ] bθnzodlazβpln · 6 · on The mixture of 0.84 g (3.1 mmol) H-HCl chlorocarbony D-SH-dihydro-eH-pyrido ^. S-bKi ^ benzodiazepine e-one and 0.43 g (2.8 mmol) trans ^ -MethyWJ-diazabicyclo ^ aldecane was stirred for 24 hours in 80 ml of acetonitrile and then concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between water and ethyl acetate, in which 0.3 g of maleic acid had previously been dissolved. The aqueous phase was again extracted with ethyl acetate, made alkaline by the addition of potassium carbonate and then extracted exhaustively with dichloromethane. The combined organic extracts were dried, concentrated by evaporation and purified by column chromatography (silica gel 63-200 μm, mobile phase: dichloromethane / methanol / concentrated ammonia 90/10/1, v / v / v). This gave 0.2 g of the title compound (18% of theory).
trans-6,11-Dlhydro-11-[[6-methyl-2,6-dlazablcyclo[4.4.0]-dec-2-yl]carbonyll-5H-pyrldo[2,3-b][1,5]benzodlazepln-5-on Hergestellt analog Beispiel 18c aus 0,84g (3,1 mMol) 11-(Chlorcarbonyl)-6,11-dihydro-5H-pyrido[2,3-b)[1,5]benzodiazepin-5-on, 0,43 g (2,8 mMol) trans-2-Methyl-2,7-diazabicyclo[4.4.0|decan In einer Ausbeute von 37 %.trans-6,11-Dlhydro-11 - [[6-methyl-2,6-dlazablcyclo [4.4.0] dec-2-yl] carbonyll-5H-pyrldo [2,3-b] [1,5] benzodlazepln-5-one Prepared analogously to Example 18c from 0.84 g (3.1 mmol) of 11- (chlorocarbonyl) -6,11-dihydro-5H-pyrido [2,3-b] [1,5] benzodiazepine-5 on, 0.43 g (2.8 mmol) of trans-2-methyl-2,7-diazabicyclo [4.4.0] decane in 37% yield.
wasserfreiem Natriumcarbonat wurden unter äußerer Kühlung mit Eis 2,6g (0,021 mol) L^-Methyl^.e-diazabicyclold.S.Oloctanzugetropft. Nach 60 Minuten wurde 4,5g (0,021 mol) 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b)[1,4)benzodiazepin-6-on zugegeben und4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die heiße Mischung wurde filtriert, der Niederschlag dreimal mit je 10ml heißem Acetonitrilgewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum auf ein Gesamtvolumen von 15 ml eingeengt. Die Lösung wurde im Eisbadgekühlt und der entstehende Kristallbrei abgenutscht. Umkristallisation aus Acetonitril ergab 2,1 g (27% der Theorie) farbloseAnhydrous sodium carbonate was added dropwise with ice cooling with ice 2.6 g (0.021 mol) of L ^ -methyl ^. -diazabicyclold.SOctanzugetropft. After 60 minutes, 4.5 g (0.021 mol) of 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one was added and refluxed for 4 hours. The hot mixture was filtered, the precipitate washed three times with 10 mL each of hot acetonitrile, and the combined filtrates concentrated in vacuo to a total volume of 15 mL. The solution was cooled in an ice bath and the resulting crystal slurry was sucked off. Recrystallization from acetonitrile gave 2.1 g (27% of theory) of colorless
hergestellten Präparat.prepared preparation.
5,11-Dihydro-11-[[7-methyl-3,7-diazabicycloI3.3.0]oct-3-yllcarbonyl)-6H-pyrido[2,3-bJ[1,4]benzodiazepin-6-onvom5,11-dihydro-11 - [[7-methyl-3,7-diazabicycloI3.3.0] oct-3-yllcarbonyl) -6H-pyrido [2,3-bJ [1,4] benzodiazepin-6-onvom
5,11 -Dihydro-11 -[[10-methyl-4,10-diazatricyclo[5.2.1.0M]-dec-4-yl]carbonyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4)benzodiazepin-6-on vom5,11 -dihydro-11 - [[10-methyl-4,10-diazatricyclo [5.2.1.0 M ] -dec-4-yl] carbonyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one from
wird bei 450C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.is dried at 45 0 C, rubbed again through the above sieve, mixed with magnesium stearate and compressed into tablets.
Stempel: 9mmStamp: 9mm
aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragoes werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.consists of sugar and talc. The finished dragoes are polished using beeswax.
[1,5]benzodiazepln-5-on[1,5] benzodiazepln-5-one
1 Ampulle enthält:1 ampoule contains:
bonzodiazopin-5-onbonzodiazopin-5-one
Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält:Composition: 1 suppository contains:
1700,0 mg1700.0 mg
die Masse bei 370C in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen aus.the mass at 37 0 C in slightly pre-cooled suppository forms.
Die Wirksubstanz und Natriumcyclamat werden in ca. 70ml Wasser gelöst und Glycerin zugefügt. Man löst p-Hydroxybenzoesäureester, Anisol sowie Menthol in Ethanol und fügt diese Lösung unter Rühren der wäßrigen Lösung zu. Abschließend wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt und schwebeteilchenfrei filtriert.The active substance and sodium cyclamate are dissolved in about 70 ml of water and glycerol is added. Dissolve p-hydroxybenzoate, anisole and menthol in ethanol and add this solution while stirring the aqueous solution. Finally, it is made up to 100 ml with water and filtered with no suspended particles.
Claims (6)
X die =CH-Gruppeund 100 den Rest (V) bedeuten,X is a nitrogen atom and ΊΓβ) is the radical (S) or
X is the = CH group and 100 is the radical (V),
m, η, ο und ρ jeweils gleich 1 sind,R 4 and R 5 , which may be the same or different, each represents a hydrogen, fluorine or chlorine atom representing methyl or ethyl, and m = 0, n = 2, o = 0, p = 2 or
m, η, ο and ρ are each equal to 1,
\P/ °(A-CH) (CH-A J )
\ P / °
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