DE3801404A1

DE3801404A1 - Thiazepincarbonsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE3801404A1
Application number: DE19883801404
Authority: DE
Inventors: Gerhard Dipl Chem Dr Zoller; Hiristo Dipl Bi Anagnostopulos
Original assignee: Cassella AG
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1988-01-20
Filing date: 1988-01-20
Publication date: 1989-07-27

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 5-Oxo-perhydro-1,4- thiazepin-3-carbonsäure-derivate der Formel I

worin R die nachstehend angegebene Bedeutung besitzt, ein Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre Verwendung.

Von P. Blondeau et al ist in Can. J. Chem. 49, 3866 ff., (1971), die Herstellung der 5-Oxo-perhydro-1,4-thiaze pin-3-carbonsäure sowie deren Umsetzung mit Diazomethan zum Methylester beschrieben. Pharmakologische Wirkungen dieser Verbindungen sind nicht bekannt.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß diese beiden bekannten Verbindungen und die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere mucolytische und broncho spasmolytische Wirkungen, besitzen.

In der Formel I bedeutet:
R -NH₂; -NHR¹; -NR²R³; (C₂ bis C₇)-Alkoxy; (C₁ bis C₇)- Alkoxy, das durch -OH, -SH, -NH₂, (C₁ bis C₅)-Alkoxy, (C₁ bis C₇)-Alkylmerkapto, Phenyl-(C₁ bis C₅)-alkoxy, am Phenylkern substituiertes Phenyl-(C₁ bis C₅)-alkoxy, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, -NHR⁴, -NHCOR⁴, -NR⁵R⁶, Phenylamino, am Phenylkern substituiertes Phenylamino oder durch einen heterocyclischen, gegebenenfalls durch (C₁ bis C₄)-Alkyl, (C₁ bis C₄)-Hydroxyalkyl, (C₁ bis C₄)Alkoxy-(C₁ bis C₄)alkyl, (C₁ bis C₄)-Alkoxy-carbonyl, Carboxyl mono- oder disubstituierten Rest mit 5 bis 7 Ringgliedern, der auch eine Ketogruppe aufweisen kann und der mindestens 1 Stickstoffheteroatom enthält, substi tuiert ist;
R¹ (C₁ bis C₇)-Alkyl; (C₁ bis C₇)-Alkyl, das durch -OH, -SH, -NH₂, (C₁ bis C₅)-Alkoxy, (C₁ bis C₇)-Alkylmerkapto, Phenyl-(C₁ bis C₅)-alkoxy, am Phenylkern substituiertes Phenyl-(C₁ bis C₅)-alkoxy, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, -NHR⁴, -NHCOR⁴, -NR⁵R⁶, Phenylamino, am Phenylkern substituiertes Phenylamino oder durch einen heterocyclischen, gegebenenfalls durch (C₁ bis C₄)-Alkyl, (C₁ bis C₄)-Hydroxyalkyl, (C₁ bis C₄)Alkoxy-(C₁ bis C₄)alkyl, (C₁ bis C₄)-Alkoxy-carbonyl, Carboxyl mono- oder disubsti tuierten Rest mit 5 bis 7 Ringgliedern, der auch eine Ketogruppe aufweisen kann und der mindestens 1 Stick stoffheteroatom enthält, substituiert ist;
R², R³ unabhängig voneinander (C₁ bis C₅)-Alkyl, wobei ein Alkylrest oder beide Alkylreste auch durch -OH, -SH, -NH₂, (C₁ bis C₅)-Alkoxy, (C₁ bis C₇)-Alkylmerkapto, Phenyl-(C₁ bis C₅)-alkoxy, am Phenylkern substituiertes Phenyl-(C₁ bis C₅)-alkoxy, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, -NHR⁴, -NHCOR⁴, -NR⁵R⁶, Phenylamino, am Phenylkern substituiertes Phenylamino substituiert sein können, oder R² und R³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden, der auch durch (C₁ bis C₄)-Alkyl, (C₁ bis C₄)-Hydroxyalkyl, (C₁ bis C₄)Alkoxy-(C₁ bis C₄)alkyl, (C₁ bis C₄)-Alkoxy- carbonyl, Carboxyl substituiert sein und/oder ein Sauer stoff- oder Schwefelatom enthalten und/oder eine Keto gruppe besitzen kann;
R⁴ (C₁ bis C₇)-Alkyl; Phenyl; substituiertes Phenyl;
R⁵, R⁶ unabhängig voneinander (C₁ bis C₅)-Alkyl oder R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden, der auch durch (C₁ bis C₄)-Alkyl, (C₁ bis C₄)-Hydroxyalkyl, (C₁ bis C₄)Alkoxy-(C₁ bis C₄)alkyl, (C₁ bis C₄)-Alkoxy- carbonyl, Carboxyl substituiert sein und/oder ein Sauer stoff- oder Schwefelatom enthalten und/oder eine Keto gruppe besitzen kann.

Die für R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ stehenden Alkoxy-, Alkylmerkapto- und Alkylreste können, auch wenn sie substituiert sind oder als Substituenten anderer Reste auf treten, geradkettig oder verzweigt sein.

Der für R stehende unsubstituierte Alkoxyrest besitzt vorzugsweise 2 bis 4 C-Atome, und der für R stehende substituierte Alkoxyrest besitzt vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome, ganz besonders bevorzugt 1 oder 2 C-Atome.

Bei den für R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ stehenden Alkyl resten sind solche mit 1 bis 4 C-Atomen bevorzugt.

Bei den als Substituenten für die für R, R¹, R² und R³ stehenden Alkoxy- und Alkylreste in Betracht kommenden Alkoxy-, Alkylmerkapto-, Phenyl-(C₁ bis C₅)-alkoxyresten sind bevorzugt: (C₁ bis C₄)-Alkoxy, insbesondere Methoxy und Ethoxy, (C₁ bis C₄)-Alkylmerkapto, insbesondere Methyl- und Ethyl-merkapto, Phenyl-(C₁ bis C₄)-alkoxy, insbesondere Phenyl-(C₁ bis C₂)-alkoxy.

Bei den Resten Phenyl, Phenyl-(C₁ bis C₅)-alkoxy-, Phenoxy- und Phenylamino- kann der Phenylkern seinerseits bis zu drei, vorzugsweise bis zu zwei, Substituenten tragen, und zwar eine Aminogruppe, Monoalkylamino mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2, C-Atomen, Dialkylamino mit insgesamt 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4, C-Atomen, Alka noylamino mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 oder 2, C-Atomen, Alkyl mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2, C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2, C-Atomen, Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Fluor oder Chlor, Hydroxy, Nitro, Cyan, Carboxy oder Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2, C-Atomen in der Alkoxygruppe. Als gegebenenfalls zweiter Substituent des Kerns kommen in Betracht: eine der vorstehend definierten Alkyl- oder Alkoxygruppen oder eines der oben genannten Halogene und als dritter Substi tuent eine der obigen Alkyl- oder Alkoxygruppen.

Ein einzelner Substituent kann in 2-, 3- oder 4-Stellung des Phenylkerns der Phenyl-(C₁ bis C₅)-alkoxy, Phenoxy- oder Phenylaminoreste stehen. Bei Zweifachstubstitution sind von den möglichen Positionen die 2,4-, die 3,4- und die 3,5-Stellung bevorzugt. Bei der Dreifachsubstitution kommen die Positionen 2,3,4 und 3,4,5 und 2,4,6 in Betracht.

Bevorzugte Substituenten für die genannten Phenylkerne sind Chlor, Alkyl und Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen, insbesondere Methyl oder Methoxy, Carboxyl und Alkoxy carbonyl mit 1 oder 2 C-Atomen in der Alkoxygruppe. Bevorzugt sind ferner neben den besonders bevorzugten unsubstituierten Phenylkernen die monosubstituierten und disubstituierten, welche als zweiten Substituenten einen Alkoxyrest tragen.

Der heterocyclische Rest mit 5 bis 7 Ringgliedern und mindestens einem Stickstoffatom kann gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein. Neben dem einen Stickstoffatom kann er ein zweites und drittes Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten. Heterocyclische Reste mit 5 oder 6 Ringgliedern sind bevorzugt.

Die heterocyclischen Reste können auch in der bereits angegebenen Weise mono- oder disubstituiert sein. Bei einer Disubstitution sind in der Regel 2 Alkylreste vor handen. Als Substituenten für die heterocyclischen Reste sind Methyl, Ethyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl bevorzugt. Nichtaromatische heterocyclische Reste können auch eine Ketogruppe (=Oxogruppe) aufweisen, vorzugsweise in Nachbarstellung zum Stickstoffatom.

Geeignete heterocyclische Reste sind z. B.: 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl; 1-, 2- oder 4-Imidazolyl; 1-, 3- oder 4-Pyrazolyl; 2-, 3- oder 4-Pyridyl; 2-Pyrazinyl; 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl; 3- oder 4-Pyridazinyl; 3-, 4- oder 5-Iso thiazolyl; 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl; 3-Furazanyl; 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl; 2-Pyrrolin-1-, -2-, -3-, -4- oder 5-yl; 1-, 2- oder 4-Imidazolidinyl; 2-Imidazolin-1-, 2- oder 4-yl; 2-, 3- oder 4-Pyrazolidinyl; 3-Pyrazolin-1-, 2-, 3- oder 4-yl; 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl; 1- oder 2-Piperazinyl; 2-, 3- oder 4-Morpholinyl; 2-, 3- oder 4-Thiomorpholinyl; 1,3,4-Oxadiazol-2-yl; 1,2,4-Oxadiazol- 3- oder 5-yl; 1,3,4-Thiadiazol-2-yl; 1,2,4-Thiadiazol-3- oder 5-yl; 5-Oxo-pyrrolidin-2- oder 3-yl; 2,5-Dimethyl-, diethyl- oder di-n-propyl-pyrrolidin-1-yl; 2-Methyl-, ethyl-, n-propyl- oder n-butyl-pyrrolidin-1-yl; 2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl; 2-(2-Hydroxyethyl)- pyrrolidin-1-yl); 5-Methyl-, Ethyl- oder n-Propyl-1,3,4- oxadiazol-2-yl; 5-Methyl-, Ethyl- oder n-Propyl-1,3,4- thiadiazol-2-yl.

Als heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringgliedern, die als bevorzugte Substituenten für die für R stehenden Alk oxyreste und für die für R¹, R² und R³ stehenden Alkyl reste in Betracht kommen, sind zu nennen: 1-, 2- oder 3-Piperidinyl; 5-Oxo-pyrrolidin-1- oder 2-yl; Piperidi nyl, insbesondere Piperidin-1-yl, das durch Methyl oder Ethyl monosubstituiert oder durch Methyl und/oder Ethyl disubstituiert ist; Pyridyl; Pyridyl, das durch Methyl, Ethyl, Carboxyl monosubstituiert ist; 5-Methyl- oder Ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl; Pyrrolidinyl, insbesondere Pyrrolidin-1-yl, das durch Hydroxymethyl, insbesondere in 2-Stellung, monosubstituiert ist.

Die für R² und R³ bzw. für R⁵ und R⁶ stehenden Alkylreste können zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen, vorzugsweise einen 5- oder 6gliedrigen Ring bilden, der auch noch in der angegebenen Weise substituiert, vorzugsweise mono- oder disubstituiert, sein kann und auch noch eine Ketogruppe und/oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom als weiteres Heteroatom enthalten kann. Beispielsweise können die für R² und R³ bzw. für R⁵ und R⁶ stehenden Alkylreste zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, folgende Reste bilden: 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 1-Morpholinyl, 1-Thiomorpholinyl, 1-Piperazinyl.

Vorzugsweise bilden die für R² und R³ bzw. die für R⁵ und R⁶ stehenden Alkylreste zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl- oder 1- Piperidinylrest, der auch noch vorzugsweise durch Methyl, Ethyl, Hydroxymethyl oder 2-Hydroxyethyl monosubstituiert oder durch Methyl und/oder Ethyl oder Methyl oder Ethyl und Hydroxymethyl oder 2-Hydroxyethyl disubstituiert sein kann.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, bei denen
R -NH₂; -NHR¹; -NR²R³; (C₂ bis C₄)-Alkoxy; (C₁ bis C₄)- Alkoxy, das durch -NHR⁴, -NHCOR⁴, -NR⁵R⁶ oder durch einen 25terocyclischen, gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl mono- oder disubstituierten 5- oder 6gliedrigen, mindestens ein Heterostickstoffatom und gegebenenfalls noch ein zweites und drittes Hetero atom aus der Reihe N, O, S und gegebenenfalls eine Keto gruppe aufweisenden Reste substituiert ist, und/oder R¹ (C₁ bis C₄)-Alkyl; (C₁ bis C₄)-Alkyl, das durch -NHR⁴, -NHCOR⁴, -NR⁵R⁶ oder durch einen heterocyclischen, gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxy ethyl mono- oder disubstituierten 5- oder 6gliedrigen, mindestens ein Heterostickstoffatom und gegebenenfalls noch ein zweites und drittes Heteroatom aus der Reihe N, O, S und/oder gegebenenfalls eine Ketogruppe aufweisenden Rest substituiert ist, und/oder
R², R³ unabhängig voneinander (C₁ bis C₄)-Alkyl oder R² und R³ zusammen mit am Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl- oder Piperidinylrest bilden, der auch noch durch Methyl, Ethyl, Hydroxymethyl oder 2-Hydroxyethyl monosubstituiert oder durch Methyl und/oder Ethyl oder Methyl oder Ethyl und Hydroxymethyl oder 2-Hydroxyethyl disubstituiert sein kann, und/oder R⁴ (C₁ bis C₄)-Alkyl; Phenyl; Phenyl monosubstituiert durch (C₁ bis C₄)Alkyl, C₁ bis C₄ Alkoxy, Chlor, Brom, Nitro, Acetylamino oder Phenyl disubstituiert durch (C₁ bis C₄)Alkyl und/oder (C₁ bis C₄)Alkoxy und/oder R⁵, R⁶ unabhängig voneinander (C₁ bis C₄)-Alkyl oder R⁵ und R⁶ zusammen mit am Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl- oder Piperidinylrest bilden, der auch noch durch Methyl, Ethyl, Hydroxymethyl oder 2-Hydroxyethyl monosubstituiert oder durch Methyl und/oder Ethyl oder Methyl oder Ethyl und Hydroxymethyl oder 2-Hydroxyethyl disubstituiert sein kann, bedeuten.

Die Verbindungen der Formel I besitzen in 3-Stellung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und sind als reine Enantiomere oder als Racemate Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Enthalten die Reste R weitere asymmetrische Zentren, so sind auch die deastereomeren Verbindungen Gegenstand dieser Erfindung, ebenso wie mögliche tautomeren Formen bei Vorliegen von Keto-Enol-Tautomeren oder Laktamen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel II

worin X ein nukleophil abspaltbarer Rest ist, mit einer Verbindung der Formel III

HR (III)

worin R die bereits angegebene Bedeutung besitzt, umge setzt wird.

In der Formel II bedeutet X z. B. insbesondere Halogen, vorzugsweise -Cl oder -Br, -OH, -O-Alkyl, insbesondere mit 1 bis 5 C-Atomen, -O-CO-O-Alkyl, insbesondere mit 1 bis 5 C-Atomen im Alkylrest, oder den über ein N-Atom gebundenen Rest eines Azols oder Benzazols mit mindestens 2 N-Atomen im quasi-aromatischen Fünfring oder einen 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-carbonyl-oxy-rest.

Die Verbindungen der Formel II sind Acylierungsmittel und stellen somit z. B. Säurehalogenide, insbesondere Säure chloride und Säurebromide, von denen die Säurechloride bevorzugt sind, Ester, Anhydride oder gemischte Carbon säure-Kohlensäure-Anhydride oder heterocyclische Amide oder Azolide der 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-carbon säure oder diese Säure selbst dar. Die Acylierungsmittel der Formel II können ausgehend von der bekannten 5-Oxo- perhydro-1,4-thiazepin-3-carbonsäure nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel III stellen je nach der Bedeutung von R dar: Ammoniak, gegebenenfalls substituierte primäre oder sekundäre Amine oder gegebenenfalls substi tuierte Alkanole. Diese Verbindungen sind bekannt oder lassen sich nach den für die betreffenden Verbindungs klassen bekannten Herstellungsmethoden herstellen.

Bei der Umsetzung mit den Verbindungen der Formel III brauchen die als Acylierungsmittel wirkenden reaktiven Derivate der 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-carbonsäure der Formel II, wobei X die angegebene Bedeutung mit Aus nahme von -OH besitzt, jedoch nicht in reiner Form, ein gesetzt zu werden, sondern sie können auch kurz vor der Acylierungsreaktion oder während der Acylierungsreaktion in situ aus 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-carbonsäure erzeugt werden. Das heißt, daß als Acylierungsmittel auch diese Carbonsäure direkt verwendet werden kann, was bevorzugt ist. Hierbei ist der Zusatz eines Aktivierungs mittels zweckmäßig, das die Aufgabe hat, das Acylierungs potential der 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-carbonsäure zu erhöhen oder zu aktivieren bzw. die 5-Oxo-perhydro- 1,4-thiazepin-3-carbonsäure in situ oder vorzugsweise kurz vor der Umsetzung mit der Verbindung der Formel III in ein reaktives Carbonsäurederivat der Formel II zu überführen. Als derartige Aktivierungsmittel sind z. B. geeignet: N,N′-disubstituierte Carbodiimide, insbesondere wenn sie mindestens einen sekundären oder tertiären Alkylrest enthalten, wie z. B. Diisopropyl-, Dicyclohexyl- oder N-Methyl-N′-tert.-butyl-carbodiimid (vgl. Methodicum Chimicum, Verlag G. Thieme, Stuttgart, Bd. 6, (1974), S. 682/683, und Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, Bd. 8, (1952), S. 521/522); Kohlensäurederivate, wie z. B. Phosgen, Chlorameisensäureester, insbesondere mit 1 bis 5 C-Atomen im Alkylrest (vgl. z. B. Tetrahedron Letters 24 (1983), 3365 bis 3368); Kohlensäureester, wie z. B. N,N′-Disuccinimido-carbonat, Diphthalimido-carbonat, 1,1′-(Carbonyldioxy)-dibenzo-triazol oder Di-2-pyridyl carbonat (vgl. z. B. Tetrahedron Letters, Vol. 25, Nr. 43, 4943-4946), gegebenenfalls in Anwesenheit geeigneter Katalysatoren, wie z. B. 4-Dimethylaminopyridin. Ferner sind als Aktivierungsmittel N,N′-Carbonyldiazole, wie z. B. N,N′-Carbonyl-diimidazol, 2,2′-Carbonyl-ditri azol(1,2,3), 1,1′-Carbonyl-ditriazol(1,2,4), N,N′-Carbo nyl-dipyrazol, 2,2′-Carbonyl-ditetrazol, N,N′-Carbonyl benzimidazol oder N,N′-Carbonylbenztriazol, geeignet (vgl. z. B. H. A. Staab, M. Lücking und F. H. Dürr, Chem. Ber. 95, (1962), 1275 ff., H. A. Staab und A. Mannschreck, Chem. Ber. 95, (1962), 1284 ff.; H. A. Staab und W. Rohr "Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)" in "Neuere Methoden der Präparativen Organischen Chemie", Band V, Verlag Chemie, 1967, S. 53 ff., insbesondere S. 65 bis 69). Als N,N′-Carbonyl-diazol wird häufig das käuf liche N,N′-Carbonyl-diimidazol verwendet. Die anderen N,N′-Carbonylazole sind aber aus dem jeweiligen Azol und Phosgen ebenfalls leicht zugänglich.

Als Aktivierungsmittel für die 5-Oxo-perhydro-1,4-thia zepin-3-carbonsäure sind ferner geeignet: Derivate der Oxalsäure, wie z. B. Oxalylchlorid (vgl. z. B. GB-PS 21 39 225) oder N,N′-Oxalyl-diazole wie z. B. 1,1′-Oxalyldi-imidazol, 1,1′-Oxalyldi-1,2,4-triazol und 1,1′-Oxalyldi-1,2,3,4-tetrazol (vgl. z. B. Shizuaka Murata, Bull. Chem. Soc. Jap. 57, 3597-3598 (1984)); Methylethylphosphinsäureanhydrid (vgl. z. B. DE-OS 31 01 427); Diphosphortetrajodid (Chem. Lett. 1983, 449); Dialkyldisulfit (Indian J. Chem. 21, 259 (1982)); oder andere reaktive Agentien.

Die Umsetzungen werden zweckmäßigerweise in flüssiger Phase durchgeführt, wobei die Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels vorteilhaft ist.

Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Ether, insbesondere solche mit 2 bis 8 C-Atomen im Molekül, wie z. B. Diethyl ether, Methylethylether, Di-n-propylether, Diisopropyl ether, Methyl-n-butylether, Methyl-tert.-butylether, Ethyl-n-propylether, Di-n-butylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Bis-β-methoxyethylether; Oligoethylen-glykol-dimethyl ether, wie z. B. Pentaglyme; aliphatische Kohlenwasser stoffe, wie z. B. Hexan, Heptan, niedrig- und hochsiedende Petrolether; cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Cyclohexan, Methylcyclohexan, Tetralin, Decalin; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, o-, m- und p-Xylol, Ethylbenzol; halogenierte alipha tische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Dichlorbenzol; Nitrile, wie z. B. Acetoni tril; Amide, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon; Hexamethylphosphorsäuretriamid; Sulfoxide, wie z. B. Dimethylsulfoxid; Wasser. Wenn keine aminogruppenhaltigen Ausgangsverbindungen der Formel III zum Einsatz kommen, können als Lösungsmittel auch Ketone, wie z. B. Aceton, Methyl-ethyl-keton oder Di-ethylketon verwendet werden. Gegebenenfalls kann auch ein Überschuß einer Ausgangskomponente der Formel III als Lösungsmittel eingesetzt werden. Dies ist z. B. möglich, wenn R einen Alkoxyrest bedeutet. Die Verbindungen der Formel III stellen dann Alkanole, wie z. B. Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, iso-Butanol, sec-Butanol, Tert- Butanol, Isoamylalkohol, n-Hexanol, 2-Ethylbutanol dar. Auch Gemische verschiedener Lösungsmittel können verwen det werden.

Die Umsetzung zwischen einer Ausgangsverbindung der Formel II bzw. vorzugsweise zwischen der 5-Oxo-perhydro- 1,4-thiazepin-3-carbonsäure und einem Aktivierungsmittel einerseits und einer Verbindung der Formel II anderer seits kann prinzipiell bei Temperaturen zwischen -10°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels erfolgen. In vielen Fällen wird die Umsetzung bei 0 bis 50°C, insbesondere bei 10 bis 30°C und vorzugsweise bei Raum temperatur, durchgeführt.

Normalerweise ist es bei der Anwendung eines Aktivierungsmittels zweckmäßig, dieses vor der Zugabe der Verbindung der Formel III zu der 5-Oxo-perhydro-1,4-thi azepin-3-carbonsäure zuzugeben und mit ihr zur Umsetzung zu bringen.

Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I werden die Ausgangskomponenten II und III sowie das gegebenen falls zur Anwendung kommende Aktivierungsmittel normaler weise in etwa äquimolaren Mengen eingesetzt. Ein für eine Verbindung der Formel III stehendes Amin kann auch in Form eines Säureadditionssalzes eingesetzt werden. Die Aufarbeitung der Ansätze erfolgt nach üblichen Methoden. Die Durchführung der Umsetzung kann gegebenenfalls auch in Anwesenheit einer Base oder eines Basengemisches durchgeführt werden. Geeignete Basen sind z. B. tertiäre aliphatische Amine, wie z. B. Triethylamin, Tri-n-propyl amin und Tri-iso-propylamin, ferner Pyridin, Alkalialko holate sowie Alkali-carbonate und -hydrogencarbonate.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I basische Reste enthalten, bilden sie mit anorganischen oder organischen Säuren Säureadditionssalze. Zur Bildung derartiger Säureadditionssalze sind anorganische und organische Säuren geeignet. Geeignete Säuren sind bei spielsweise: Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Naphtha lindisulfonsäuren, insbesondere Naphthalin-1,5-disulfon säure, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Oxal-, Milch-, Wein-, Essig-, Salicyl-, Benzoe-, Ameisen-, Propion-, Pivalin-, Diethylessig-, Malon-, Bernstein-, Pimelin-, Fumar-, Malein-, Apfel-, Sulfamin-, Phenylpropion-, Glucon-, Ascorbin-, Nicotin-, Isonicotin-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Zitronen- oder Adipin-Säure. Pharmakolo gisch annehmbare Säureadditionssalze werden bevorzugt. Die Säureadditionssalze werden wie üblich durch Vereini gung der Komponenten, zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, hergestellt.

Bei der Synthese der Verbindungen der Formel I können zunächst die Hydrate und, sofern in dem Substituenten R ein basischer Rest enthalten ist, die Säureadditionssalze anfallen. Aus den Säureadditionssalzen können die freien Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in bekannter Weise, z. B. durch Auflösen oder Suspendieren in Wasser und Alkalischstellen, z. B. mit Natronlauge, und anschließendes Isolieren, gewonnen werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, ihre Hydrate und sofern in dem Substituenten R ein basischer Rest enthalten ist, ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze sowie die 5-Oxo-perhydro-1,4-thiaze pin-3-carbonsäure und ihr Methylester besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Beispielsweise zeigen sie ausgezeichnete mucolytische und bronchospasmolytische Wirkungen und können zur Behandlung von chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen, wie chronischer Bronchitis oder Asthma bronchiale, des Menschen dienen. Sie zeigen ausgezeichnete Wirkungen in verschiedenartigen Tests, wie bei der Erhöhung der Mucosa-Sekretion am Kaninchen oder der antagonistischen Wirkung gegenüber Allergiemediatoren. Die Prüfung in den genannten und einer Reihe weiterer Tests ergibt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in niedrigen Dosen bei geringer Toxizität überraschenderweise ein besonders günstiges, bei bekannten Präparaten in dieser Form nicht vorliegendes Wirkprofil aufweisen.

Die Verbindungen der Formel I und, sofern in dem Substi tuenten R ein basischer Rest enthalten ist, ihre physio logisch verträglichen Salze stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Die Verbindungen der Formel I und, sofern in dem Substi tuenten R ein basischer Rest enthalten ist, ihre pharma kologisch annehmbaren Säureadditionssalze sowie die 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-carbonsäure und ihr Methylester können als Heilmittel für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten und die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens einer Verbin dung der Formel I oder in freier Form oder in Form eines Hydrates oder Säureadditionssalzes oder 5-Oxo-perphydro- 1,4-thiazepin-3-carbonsäure oder 5-Oxo-perhydro-1,4-thia zepin-3-carbonsäuremethylester neben üblichen pharmazeu tisch einwandfreien Träger- und Zusatzstoffen enthalten. Die Zubereitungen enthalten normalerweise etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der therapeutisch wirksamen Verbindung.

Die Heilmittel können oral, z. B. in Form von Pillen, Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Granulaten, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Sirupen, Emulsionen oder Suspensionen oder Aerosolmischungen verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z. B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z. B. in Form von Injek tionslösungen, oder perkutan, z. B. in Form von Salben oder Tinkturen, erfolgen.

Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, wobei pharmazeutisch inerte anorganische oder organische Trägerstoffe verwendet werden. Für die Herstellung von Pillen, Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kann man z. B. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze etc. verwenden. Trägerstoffe für Weichgelatinekapseln und Suppositorien sind z. B. Fette, Wachse, halbfeste und flüssige Polyole, natürliche oder gehärtete Öle etc. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich z. B. Wasser, Saccharose, Invertzucker, Glukose, Polyole etc. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Injektionslösungen eignen sich z. B. Wasser, Alkohole, Glycerin, Polyole, pflanzliche Öle etc.

Die pharmazeutischen Präparate können neben den Wirk- und Trägerstoffen noch Zusatzstoffe, wie z. B. Füllstoffe, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Netz-, Stabilisie rungs-, Emulgier-, Konservierungs-, Süß-, Färbe-, Geschmacks- oder Aromatisierungs-, Dickungs-, Verdünnungs mittel, Puffersubstanzen, ferner Lösungsmittel oder Lösungsvermittler oder Mittel zur Erzielung eines Depot effekts, sowie Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Überzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch zwei oder mehrere Verbindungen der Formel I oder ihrer pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze und noch einen oder mehrere therapeutisch wirksame Stoffe enthalten.

Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegeben heiten anzupassen. Im allgemeinen ist bei oraler Ver abreichung eine Tagesdosis von etwa 1 bis 10 mg/kg, vor zugsweise 3 bis 5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirk samer Ergebnisse angemessen. Bei intravenöser Applikation beträgt die Tagesdosis im allgemeinen etwa 0,1 bis 3 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 1 mg/kg Körpergewicht. Die Tagesdosis wird normalerweise, insbesondere bei der Applikation in größeren Mengen, in mehrere, z. B. 2, 3 oder 4 Teilverabreichungen aufgeteilt. Gegebenenfalls kann es, je nach individuellem Verhalten, erforderlich werden, von der angegebenen Tagesdosis nach oben oder nach unten abzuweichen. Pharmazeutische Präparate ent halten normalerweise 0,1 bis 50 mg, vorzugsweise 0,5 bis 10 mg, Wirkstoffe der Formel I oder der genannten Verbin dungen, eines Hydrates oder eines pharmakologisch annehm baren Salzes pro Dosis.

Beispiel 1 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-carbonsäure-(2-diisopropyl-aminoethyl-)-amid-hydrat

5,3 g (0,03 mol) 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-carbon säure, 7 ml (0,04 mol) 2-(Diisopropylamino)-ethylamin und 21 ml (0,15 mol) Triethylamin werden in 30 ml Dimethyl formamid gelöst. Bei 0°C werden 12 ml (0,06 mol) Methyl ethylphosphonsäureanhydrid zugetropft. Man läßt auf Raum temperatur erwärmen, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, gießt auf wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung, extra hiert mit Methylenchlorid und engt ein. Der verbleibende Rückstand wird mit Diethylether verrührt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 3,8 g (40% der Theorie)
Schmelzpunkt: 83-85°C
Elementaranalyse: C₁₄H₂₉N₃O₃S, (319,47)
Ber.: C 52,6, H 9,1, N 13,2, O 15,0, S 10,0
Gef.: C 52,7, H 9,0, N 12,8, O 15,6, S 9,7

Beispiel 2 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-carbonsäure-(2-(2,5-dimethyl-pyrrolid-in-1-yl)-ethyl)-amid

5,3 g (0,03 mol) 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-carbon säure und 4,9 g (0,03 mol) N,N′-Carbonyldiimidazol werden in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid 15 Minuten bei 60°C gerührt. Anschließend tropft man bei Raumtemperatur 4,9 g (0,03 mol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolidin-1-yl)-ethyl amin zu, rührt 3 Stunden weiter, engt ein, versetzt mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung, extrahiert mit Methylen chlorid, engt die organische Phase ein und verrührt mit Essigsäureethylester und saugt dann ab.
Ausbeute: 3,5 g (39% der Theorie)
Schmelzpunkt: 111-113°C
Elementaranalyse: C₁₄H₂₅N₃O₂S, (299,44)
Ber.: C 56,2, H 8,4, N 14,0, O 10,7, S 10,7
Gef.: C 55,9, H 8,7, N 14,6, O 10,6, S 11,0

Beispiel 3 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-carbonsäure-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol--2-yl)-methylamid

5,3 g (0,03 mol) 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-carbon säure und 4,9 g (0,03 mol) N,N′-Carbonyldiimidazol werden in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 3,4 g (0,03 mol) (5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-methyl amin in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft. Man rührt 10 Stunden bei 60°C, engt ein, nimmt in Wasser auf, extrahiert mit Methylenchlorid alkalisch und sauer, engt die neutrale Phase ein und kristallisiert aus Isopropanol um. Das erhaltene Produkt wird nochmals aus Toluol umkri stallisiert.
Ausbeute: 1,7 g (21% der Theorie)
Schmelzpunkt: 185-187°C
Elementaranalyse: C₁₀H₁₄N₄O₃S, (270,31)
Ber.: C 44,4, H 5,2, N 20,7, O 17,8, S 11,9
Gef.: C 44,7, H 5,3, N 20,6, O 17,7, S 12,0

Beispiel 4 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-carbonsäure-(3-pyridyl)-methylester

a) 8,3 g (0,12 mol) Imidazol werden in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Bei 5°C werden 2,2 ml (0,03 mol) Thionylchlorid zugetropft und nach 30 Minuten vom ausgefallenen Imidazolhydrochlorid abfiltriert. Zum Filtrat werden 4,4 g (0,025 mol) 5-Oxo-perhydro-1,4-thia zepin-3-carbonsäure in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 5°C zugetropft. Nach 15 Minuten bei 5°C werden 2,7 g (0,025 mol) 3-Hydroxymethylpyridin in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft. Man rührt 5 Stunden bei Raum temperatur, erwärmt kurz unter Rückfluß, filtriert ab und engt das Filtrat ein. Das erhaltene Öl kristallisiert, wird mit Isopropanol verrührt und abgesaugt.
Ausbeute: 2,5 g (38% der Theorie)
Schmelzpunkt: 129-130°C
Elementaranalyse: C₁₂H₁₄N₂O₃S, (266,32)
Ber.: C 54,1, H 5,3, N 10,5, O 18,0, S 12,0
Gef.: C 53,8, H 5,5, N 10,8, O 18,0, S 12,2

b) Die Reaktion kann analog auch mit N,N′-Carbonyldiimi dazol oder N,N′-Carbonylditriazol ausgeführt werden und führt zu einer Ausbeute von 62%.

Beispiel 5 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-carbonsäure-(5-oxopyrrolidin-2-yl)-me-thylester

5,3 g (0,03 mol) 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-carbon säure und 6,5 g (0,04 mol) N,N′-Carbonyldiimidazol werden in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 15 Minuten bei 60°C gerührt. Nach Zugabe von 3,5 g (0,03 mol) (5-Oxo-pyrroli din-2-yl)-methanol und 0,1 g Kalium-tert.-butylat bei 35°C wird 4 Stunden weitergerührt, abgesaugt, mit Iso propanol ausgekocht und mit Ligroin angefällt und abgesaugt.
Ausbeute: 3,5 g (43% der Theorie)
Schmelzpunkt: 190-193°C
Elementaranalyse: C₁₁H₁₆N₂O₄S, (272,33)
Ber.: C 48,5, H 5,9, N 10,3, O 23,5, S 11,8
Gef.: C 48,3, H 5,9, N 10,5, O 23,6, S 11,5

Beispiel 6 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-carbonsäure-(2-diisopropylaminoethyl)--amid

10,5 g (0,06 mol) 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-carbon säure und 11,3 g (0,07 mol) N,N′-Carbonyldiimidazol werden in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 15 Minuten bis zur Beendigung der CO₂-Entwicklung bei 60°C gerührt. Nach Zugabe von 8,7 g (0,06 mol) 2-(Diisopropylamino)-ethylamin wird noch 5 Stunden weitergerührt, eingeengt und über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Methylenchlorid : Methanol = 98 : 2) chromatographiert.
Ausbeute: 6,7 g (37% der Theorie)
Schmelzpunkt: 108-109°C
Elementaranalyse: C₁₄H₂₇N₃O₂S, (301,45)
Ber.: C 55,8, H 9,0, N 13,9, O 10,6, S 10,6
Gef.: C 56,2, H 8,7, N 13,8, O 10,6, S 10,6

Beispiel 7 5-Oxo-perhydro-thiazepin-3-carbonsäure-(2-hydroxymethyl)-pyrrolidini-d

7,0 g (0,04 mol) 5-Oxo-perhydro-(1,4)-thiazepin-3-carbon säure und 8,1 g (0,05 mol) N,N′-Carbonyldiimidazol werden in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 15 Minuten bei 60°C gerührt. Nach Zugabe von 4,1 g (0,04 mol) L-Prolinol bei 30°C wird 2 Stunden weitergerührt, das ausgefallene Pro dukt abgesaugt und über eine Kieselgelsäule chromato graphiert (Laufmittel : Methylenchlorid : Methanol = 98 : 2) und aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,9 g (28% der Theorie)
Schmelzpunkt: 195-196°C

Analog den angegebenen Beispielen 1 bis 6 lassen sich auch die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen herstellen:

8) 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-carbonsäureethylester
9) 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-carbonsäureamid
10) 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-carbonsäure-(2-acetylaminoethyl)-amid-
11) 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-carbonsäure-(2-acetylaminoethyl)-este-r
12) 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-carbonsäure-(2-benzoylamino-ethyl)ami-d.

Die Prüfung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf ihre Hemmwirkung gegenüber den asthmogenen Faktoren PAF und Bradykinin erfolgte mit der von H. Konzett und R. Rössler beschriebenen Versuchsanordnung am narkotisierten Meer schweinchen (Arch. Exp. Path. u. Pharmak. 195, (1940), S. 71). Bei dieser Methode wird die Hemmung experimentell durch intravenöse Gabe von PAF und/oder Bradykinin ausgelösten Bronchokonstriktionen an Meerschweinchen männlichen Geschlechts in Urethan-Narkose (1,25 g/kg i. p.) untersucht. Die Prüfsubstanzen wurden in wäßriger Lösung intravenös in einem Injektionsvolumen von 1 ml/kg verabreicht. Die antiasthmatische Wirkung wurde 5, 15 und 30 Minuten nach der Injektion in einem Pneumonogramm getestet. Als Beurteilungskriterien dienten die ED₅₀-Werte bzw. ED₅₀-Bereiche, worunter jene in mg/kg verstanden werden, mit denen der experimentell erzeugte Spasmus auf die Hälfte gegenüber jenem unbehandelten Kontrollwert herabgesetzt werden konnte.

Die pharmakologische sekretomotorische Wirkung wurde wie folgt durchgeführt: Unter leichter Ethernarkose wird der Ohrrandvene von Albino-Kaninchen Pilokarbin in einer Dosis von 3 mg/kg i. v. injiziert. Die dadurch hervorgerufene Mucosa-Sekretion wird 20 Minuten lang an drei Kaninchen gemessen. Diese Gruppe gibt die Placebo-Werte für den folgenden Versuch. Weiteren drei Kaninchen wird nach der gleichen Art und Weise sofort nach Pilokarabin die Testsubstanz in einer Dosis von 3 mg/kg i. v. injiziert. Anschließend wird die Sekretionsmenge auch 20 Minuten lang gemessen.

Angegeben wird die Änderung des Sekretionsvolumens in %. Als Vergleich dient das Bromhexinhydrochlorid in der gleichen Dosis. Eine Erhöhung der abließenden Mucosa menge kan als eine expektorierende Wirkung interpretiert werden.

In den nachfolgenden Beispielen werden pharmazeutische Präparate beschrieben.

Beispiel A

Emulsionen mit 3 mg Wirkstoff per 5 ml können nach folgender Rezeptur hergestellt werden:

Wirkstoff\|0,06 g
Neutralöl	q. s.
Natriumcarboxymethylzellulose	0,6 g
Polyoxyethylenstearat	q. s.
Reinglyzerin	0,2 bis 2 g
Aromastoffe	q. q. s.
Wasser (entmineralisiert oder destilliert)	ad 100 ml

Beispiel B

Dragees können nach folgender Rezeptur hergestellt werden:

Wirkstoff\|6 mg
Milchzucker	100 mg
Maisstärke	100 mg
sec Calciumphosphat	34 mg
lösliche Stärke	3 mg
Magnesiumstearat	3 mg
kolloidale Kieselsäure	4 mg
	250 mg

Beispiel C

Dragees können nach folgender Rezeptur hergestellt werden:

Wirkstoff\|10 mg
Milchzucker	60 mg
Maisstärke	90 mg
sec Calciumphosphat	30 mg
lösliche Stärke	3 mg
Magnesiumstearat	3 mg
kolloidale Kieselsäure	4 mg
	200 mg

Beispiel D

Kapseln können nach folgender Rezeptur hergestellt werden:

Wirkstoff\|5 mg
Maisstärke	185 mg
	190 mg

Beispiel E

Tabletten können nach folgender Formulierung hergestellt werden:

Wirkstoff\|2 mg
Lactose	60 mg
Maisstärke	30 mg
lösliche Stärke	4 mg
Magnesiumstearat	4 mg
	100 mg

Beispiel F

Für die Herstellung von Weichgelatinekapseln mit 5 mg Wirkstoff pro Kapsel eignet sich die folgende Zusammen setzung:

Wirkstoff\|5 mg
Mischung von Triglyzerinden aus Kokosöl	150 mg
Kapselinhalt	155 mg

Beispiel G

Für die Herstellung von Dragees eignet sich folgende Formulierung:

Wirkstoff\|1 mg
Maisstärke	100 mg
Lactose	60 mg
sec Calciumphosphat	30 mg
lösliche Stärke	3 mg
Magnesiumstearat	2 mg
kolloidale Kieselsäure	4 mg
	200 mg

Beispiel H

Injektionslösungen mit 1 mg Wirkstoff pro ml können nach folgender Rezeptur hergestellt werden:

Wirkstoff\|1,0 mg
Polyethylengylkol 400	0,3 mg
Natriumchlorid	2,7 mg

Claims

1. 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-carbonsäure-derivate der Formel I ihre Hydrate und ihre gegebenenfalls darstellbaren Säureadditionssalze, worin
R -NH₂; -NHR¹; NR²R³; (C₂ bis C₇)-Alkoxy; (C₁ bis C₇)- Alkoxy, das durch -OH, -SH, NH₂, (C₁ bis C₅)-Alkoxy, (C₁ bis C₇)-Alkylmerkapto, Phenyl-(C₁ bis C₅)-alkoxy, am Phenylkern substituiertes Phenyl-(C₁ bis C₅)-alkoxy, Phenoxy, substituierts Phenoxy, -NHR⁴, -NHCOR⁴, -NR⁵R⁶, Phenylamino, am Phenylkern substituiertes Phenyl-amino oder durch einen heterocyclischen gegebenenfalls durch (C₁ bis C₄)-Alkyl, (C₁ bis C₄)-Hydroxyalkyl, (C₁ bis C₄)- Alkoxy-(C₁ bis C₄)-alkyl, (C₁ bis C₄)Alkoxy-carbonyl, Carbonyl mono- oder disubstituierten Rest mit 5 bis 7 Ringgliedern, der auch eine Ketogruppe aufweisen kann und der mindestens 1 Stickstoffheteroatom enthält, substituiert ist;
R¹ (C₁ bis C₇)-Alkyl; (C₁ bis C₇)-Alkyl, das durch -OH, -SH, -NH₂, (C₁ bis C₅)-Alkoxy, (C₁ bis C₇)-Alkylmerkapto, Phenyl-(C₁ bis C₅)-alkoxy, am Phenylkern substituiertes Phenyl-(C₁ bis C₅)-alkoxy, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, -NHR⁴, -NHCOR⁴, -NR⁵R⁶, Phenylamino, am Phenylkern substituiertes Phenylamino oder durch einen heterocyclischen, gegebenenfalls durch (C₁ bis C₄)-Alkyl, (C₁ bis C₄)- Hydroxyalkyl, (C₁ bis C₄)Alkoxy-(C₁ bis C₄)alkyl, (C₁ bis C₄)-Alkoxy-carbonyl, Carboxyl mono- oder disubstituierten Rest mit 5 bis 7 Ringgliedern, der auch eine Ketogruppe aufweisen kann und der mindestens 1 Stickstoffheteroatom enthält, substituiert ist;
R², R³ unabhängig voneinander (C₁ bis C₅)-Alkyl, wobei ein Alkylrest oder beide Alkylreste auch durch -OH, -SH, NH₂, (C₁ bis C₅)-Alkoxy, (C₁ bis C₇)-Alkylmerkapto, Phenyl-(C₁ bis C₅)-alkoxy, am Phenylkern substituiertes Phenyl-(C₁ bis C₅)-alkoxy, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, -NHR⁴, -NHCOR⁴, -NR⁵R⁶, Phenylamino, am Phenylkern substituiertes Phenylamino substituiert sein können, oder R² und R³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden, der auch durch (C₁ bis C₄)-Alkyl, (C₁ bis C₄)-Hydroxyalkyl, (C₁ bis C₄)Alkoxy-(C₁ bis C₄)alkyl, (C₁ bis C₄)-Alkoxy- carbonyl, Carboxyl substituiert sein und/oder ein Sauer stoff- oder Schwefelatom enthalten und/oder eine Keto gruppe besitzen kann;
R⁴ (C₁ bis C₇)-Alkyl; Phenyl; substituiertes Phenyl; R⁵, R⁶ unabhängig voneinander (C₁ bis C₅)-Alkyl oder R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden, der auch durch (C₁ bis C₄)-Alkyl, (C₁ bis C₄)-Hydroxyalkyl, (C₁ bis C₄)Alkoxy-(C₁ bis C₄)alkyl, (C₁ bis C₄)-Alkoxy- carbonyl, Carboxyl substituiert sein und/oder ein Sauer stoff- oder Schwefelatom enthalten und/oder eine Keto gruppe besitzen kann, bedeuten.

2. 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-carbonsäure-derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R -NH₂; -NHR¹; -NR²R³; (C₂ bis C₄)-Alkoxy; (C₁ bis C₄)- Alkoxy, das durch -NHR⁴, -NHCOR⁴, -NR⁵R⁶ oder durch einen heterocyclischen, gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl mono- oder disubstituierten 5- oder 6gliedrigen, mindestens ein Heterostickstoffatom und gegebenenfalls noch ein zweites und drittes Hetero atom aus der Reihe N, O, S und gegebenenfalls eine Keto gruppe aufweisenden Rest substituiert ist, bedeutet.

3. 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-carbonsäure-derivate nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
R¹ (C₁ bis C₄)-Alkyl; (C₁ bis C₄)-Alkyl, das durch -NHR⁴, -NHCOR⁴, -NR⁵R⁶ oder durch einen heterocyclischen, gegebenen falls durch Methyl, Ethyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxy ethyl mono- oder disubstituierten 5- oder 6gliedrigen, mindestens ein Heterostickstoffatom und gegebenenfalls noch ein zweites und drittes Heteroatom aus der Reihe N, O, S und/oder gegebenenfalls eine Ketogruppe aufweisenden Rest substituiert ist, bedeutet.

4. 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-carbonsäure-derivate nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R² und R³ unabhängig voneinander (C₁ bis C₄)-Alkyl oder
R² und R³ zusammen mit am Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl- oder Piperidinylrest bilden, der auch noch durch Methyl, Ethyl, Hydroxymethyl oder 2-Hydroxyethyl monosubstituiert oder durch Methyl und/oder Ethyl oder Methyl oder Ethyl und Hydroxymethyl oder 2-Hydroxyethyl disubstituiert sein kann, und/oder R⁴ (C₁ bis C₄)-Alkyl; Phenyl; Phenyl monosubstituiert durch (C₁ bis C₄)Alkyl, C₁ bis C₄ Alkoxy, Chlor, Brom, Nitro, Acetylamino oder Phenyl disubstituiert durch (C₁ bis C₄)Alkyl und/oder (C₁ bis C₄)Alkoxy bedeuten.

5. 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-carbonsäure-derivate nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R⁵, R⁶ unabhängig voneinander (C₁ bis C₄)-Alkyl oder
R⁵ und R⁶ zusammen mit am Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl- oder Piperidinylrest bilden, der auch noch durch Methyl, Ethyl, Hydroxymethyl oder 2-Hydroxyethyl monosubstituiert oder durch Methyl und/oder Ethyl oder Methyl oder Ethyl und Hydroxymethyl oder 2-Hydroxyethyl disubstituiert sein kann, bedeuten.

6. Verfahren zur Herstellung der in einem oder mehreren Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen 5-Oxo-perhydro-1,4-thia zepin-3-carbonsäure-derivaten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel II worin X ein nukleophil abspaltbarer Rest ist, mit einer Verbindung der Formel IIIHR (III)worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß X Halogen, vorzugsweise -Cl oder -Br, -OH, -O-Alkyl, ins besondere mit 1 bis 5 C-Atomen, -O-CO-O-Alkyl, insbeson dere mit 1 bis 5 C-Atomen im Alkylrest, oder den über ein N-Atom gebundenen Rest eines Azols oder Benzazols mit mindestens 2 N-Atomen in quasi-aromatischen Fünfring oder einen 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-carbonyl-oxy-rest bedeutet.

8. Verfahren nach Anspruch 6 und/oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der Formel II 5-Oxo- perhydro-1,4-thiazepin-3-carbonsäure in Kombination mit einem Aktivierungsmittel, insbesondere Phosgen, Oxalylchlorid, Diphosphortetraiodid, einem Chlorameisensäureester, Kohlensäureester, N,N′-disubstituierten Carbodiimid, N,N′-Carbonyl-diazol, N,N′-Oxalyl-diazol, Dialkylsulfit eingesetzt wird.

9. Verwendung einer Verbindung einer der Ansprüche 1 bis 5 und/oder von 5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-3-carbonsäure und/oder ihres Methylesters als pharmazeutischer Wirk stoff zur Behandlung von chronisch obstructiven Atemwegs erkrankungen bzw. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die zur Behandlung chronisch obstructiver Atemwegserkrankungen bestimmt sind.

10. Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung chronisch obstructiver Atemwegserkrankungen enthaltend eine pharmazeutisch wirksame Dosis einer oder mehrerer Verbindungen der Ansprüche 1 bis 5 und/oder 5-Oxo-per hydro-1,4-thiazepin-3-carbonsäure und/oder ihres Methylesters neben pharmakologisch annehmbaren Träger- und/oder Zusatzstoffen