DE3719367A1

DE3719367A1 - Use of active substances which influence the metabolism and/or the structural properties of collagen in orthodontics

Info

Publication number: DE3719367A1
Application number: DE19873719367
Authority: DE
Inventors: Des Erfinders Auf Nennung Verzicht
Original assignee: DUNCKER MARTIN DR
Current assignee: DUNCKER MARTIN DR
Priority date: 1987-06-10
Filing date: 1987-06-10
Publication date: 1988-12-29

Abstract

The tooth movements taking place during an orthodontic treatment under the metered mechanical forces operating on the stomatognathic system are determined by the metabolic performance of the tissue of the periodontium. In order to obtain greater tooth mobility, active substances influencing the metabolism and/or the structural properties of collagen, in particular collagenase-active proteases or protease mixtures and D-penicillamine as well as, in addition, lathyrogens, glucocorticoids and gestagens are administered locally. The resulting increased tooth mobility makes it possible to speed up orthodontic correction measures and eliminate occlusal dysbalances. Local administration in the region of the mandibular joint is able to assist elimination of disturbances of normal functional processes.

Description

Das Ziel einer kieferorthopädischen oder orthodontischen Behandlung ist es, Fehlstellungen der Zähne und der Kiefer zu korrigieren. Dazu müssen Zahnbewegungen induziert werden, indem mit Hilfe geeigneter Geräte dosierte mechanische Kräfte auf die Zähne und das Gebißsystem (stomatognathes System) einwirken.The goal of an orthodontic or orthodontic Treatment is to misalign teeth and jaws to correct. To do this, tooth movements must be induced, by dosing mechanical with the help of suitable devices Forces on the teeth and the dentition system (stomatognathes System).

Die Zahnbewegungen und die sie begleitenden Umstrukturierungen des Zahnhalteapparats stellen ein komplexes und biologisch gesteuertes Zusammenspiel verschiedener Stoffwechselvorgänge dar. Die Geschwindigkeit, mit der diese Stoffwechselvorgänge ablaufen können, bestimmt bei einem bestimmten Kraftangriff die Zeitdauer, bis dieser Kraftangriff zum gewünschten Erfolg, nämlich einer dauerhaften Korrektur der Zahnfehlstellungen, geführt hat. Die bei orthodontisch gesteuerten Zahnbewegungen ablaufenden physiologischen Vorgänge sind Gegenstand zahlreicher Untersuchungen gewesen, die zur Klärung eines großen Teils der ablaufenden biochemischen Vorgänge geführt haben.The tooth movements and the accompanying restructuring of the tooth retention apparatus represent a complex and biological controlled interaction of different metabolic processes The speed at which these metabolic processes can run, determined at a certain Force attack the time until this force attack to the desired success, namely a lasting one Correction of misaligned teeth. The at orthodontically controlled tooth movements physiological Processes have been the subject of numerous investigations been used to clarify much of the expiring biochemical processes.

In der Veröffentlichung "Biochemische Aspekte von Zahnbewegungen in der Kieferorthopädie" in: Fortschr. Kieferorthop. 47 (1986), S. 114-121, werden die beteiligten Gewebe des Zahnhalteapparats und die biochemischen Reaktionen der einzelnen Gewebeanteile auf eine mechanische Kraftwirkung zusammenfassend dargestellt. Auf die genannte Arbeit und das dort zitierte Schrifttum wird zur Ergänzung der vorliegenden Offenbarung im Hinblick auf das zugrunde zu legende Fachwissen ausdrücklich Bezug genommen. Um eine Verkürzung der erforderlichen therapeutischen Maßnahmen erreichen zu können, wäre es erwünscht, auf die bei Zahnbewegungen ablaufenden Stoffwechselvorgänge so einzuwirken, daß für eine definierte Zeitdauer eine erhöhte Zahnbeweglichkeit erhalten wird, ohne daß die Funktionsfähigkeit, Festigkeit und Abwehrleistung des Parodonts bleibend geschädigt werden. In the publication "Biochemical aspects of tooth movement in der Orthodontie "in: Progress. Orthodontist. 47 (1986), pp. 114-121, the participants Tissue tissues and biochemical reactions of the individual tissue parts on a mechanical Power effect summarized. On the said Work and the literature cited there become a supplement the present disclosure in view of that specific knowledge to be laid expressly referred. To one Shorten the therapeutic measures required it would be desirable to be able to focus on the tooth movements to influence metabolic processes that increased tooth mobility for a defined period of time is obtained without the functionality, strength and defense performance of the periodontal are permanently damaged.

Eine zeitweise erhöhte Zahnbeweglichkeit wäre dabei auch zur Behebung funktioneller wie okklusaler Dysbalancen unter gnathologischem Aspekt wünschenswert. So kann der normale Funktionsablauf bei der Mastikation durch eine Vielzahl von Faktoren gestört sein, was stets zu Reaktionen an den beteiligten Geweben und Strukturen führt, die dann in den meisten Fällen pathologische Folgereaktionen bedingen. Derzeit beschränken sich die therapeutischen Maßnahmen darauf, durch Abschleifen der Zahnhartsubstanzen an Stellen, an denen es bei der Mastikation zu Frühkontakten kommt, ausbalancierte Bißbedingungen herzustellen. Dabei wird jedoch das an sich gesunde Zahngewebe in erheblichem Umfange entfernt. Durch eine zeitweise Erhöhung der Zahnbeweglichkeit wäre es möglich, Störungen in der Okklusion und Artikulation wirkungsvoll zu behandeln, indem die bei der Mastikation auftretenden Kräfte dann ohne Abschleifen automatisch die erforderliche Korrektur des Zahnapparats bewirken.A temporarily increased tooth mobility would also be to correct functional and occlusal imbalances under gnathological aspect desirable. So the normal Functional sequence in the mastication through a variety of Factors may be disturbed, which always leads to reactions from those involved Tissues and structures, which then leads to the Most cases result in pathological subsequent reactions. Currently the therapeutic measures are limited to by grinding the hard tooth substance in places where there are early contacts during mastication, balanced Establish bite conditions. However, this will To a large extent, healthy tooth tissue per se is removed. It would be by temporarily increasing the mobility of the teeth possible, disturbances in the occlusion and articulation effectively to be treated by those occurring during mastication Forces then automatically the required without grinding Correct the dental apparatus.

Es wurden bereits vereinzelte Untersuchungen zum Einfluß einiger weniger Wirksubstanzen auf die Zahnfestigkeit und Zahnbeweglichkeit durchgeführt. Zum Zwecke der Aufklärung der Rolle normaler periodontaler Fasern bei der Übertragung orthodontischer Kräfte auf den Knochen wurde gemäß Veröffentlichung von I. J. Heller und R. Nanda in: Am. J. Orthod., Vol. 75 (1979), Seiten 239-258 eine mit β-Aminopropionitril angereicherte Diät an Ratten verfüttert, bei denen einseitig ein Nagezahn mit dem ersten Molaren durch eine Feder definierter Zugkraft verbunden worden war. Es zeigte sich, daß durch die Diät im Vergleich zu Kontrolltieren eine größere Beweglichkeit der auf zu miteinander verbundenen Zähne erreicht wurde. Da es Zweck der Untersuchung war, physiologische Vorgänge zu klären, wurde in Kauf genommen, daß die angereicherte Diät zu schweren systemischen Schäden bei den behandelten Tieren führte.There have already been isolated studies on the influence of a few active substances on tooth strength and tooth mobility. For the purpose of elucidating the role of normal periodontal fibers in the transmission of orthodontic forces to the bone, according to the publication by IJ Heller and R. Nanda in: Am. J. Orthod., Vol. 75 (1979), pages 239-258 fed a diet enriched with β- aminopropionitrile to rats in which a nib tooth was connected on one side to the first molar by a spring of defined tensile force. It was found that the diet achieved greater mobility of the teeth that were joined together than the control animals. Since the purpose of the investigation was to clarify physiological processes, it was accepted that the enriched diet would lead to severe systemic damage in the animals treated.

In einer Reihe von japanischen Untersuchungen wurde eine Beeinflussung der Zahnbeweglichkeit durch lokale Verabreichung von Prostaglandinen beschrieben, vgl. K. Yamasaki et al in Am. J. Orthod., Vol. 85 (1984), Seiten 508-518. Die Wirkung der Prostaglandine wird im Sinne einer Verstärkung der osteoklastischen Knochenresorption, also im Sinne einer Beeinflussung des Knochenstoffwechsels, gedeutet. Angesichts der bekannten allgemeinen hohen physiologischen Wirksamkeit von Prostaglandinen und ihrer bekannten schmerzverstärkenden Wirkung erscheinen Prostaglandine als Pharmazeutika für die Kieferorthopädie jedoch weniger wünschenswert.In a number of Japanese studies, one Influence of tooth mobility through local administration described by prostaglandins, cf. K. Yamasaki et al in Am. J. Orthod., Vol. 85 (1984), pages 508-518. The effect of prostaglandins is in the sense of an enhancement osteoclastic bone resorption, i.e. in Meaning of an influence on the bone metabolism, interpreted. Given the well-known general high physiological Efficacy of prostaglandins and their known ones Prostaglandins appear to increase pain however, as pharmaceuticals for orthodontics less desirable.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ohne unerwünschte Begleit- oder Folgewirkungen durch pharmazeutische Beeinflussung eine zeitlich begrenzte erhöhte Zahnbeweglichkeit zu induzieren, die für eine Verkürzung der Behandlungszeiten einer orthodontischen Kieferregulierung und zur Behebung okklusaler Dysbalancen unter gnathologischem Aspekt genutzt werden kann.It is an object of the present invention without undesirable Concomitant or secondary effects through pharmaceutical Influencing a temporary increased tooth mobility induce that for a reduction in treatment times orthodontic jaw adjustment and remediation occlusal imbalances from a gnathological point of view can be.

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß als Pharmazeutika den Stoffwechsel und/oder die Struktureigenschaften von Kollagen beeinflussende Wirksubstanzen verwendet werden, die lokal appliziert werden.This object is achieved in that as pharmaceuticals the metabolism and / or the structural properties of Active substances influencing collagen are used, that are applied locally.

Durch die lokale Applikation können die Wirksubstanzen in relativ geringen Dosen verabreicht werden, und eine Beeinträchtigung des Gesamtorganismus an anderen Stellen als am Einwirkungsort ist sehr unwahrscheinlich.Due to the local application, the active substances in relatively low doses are administered, and impairment of the whole organism in places other than at the point of action is very unlikely.

Zu den Stoffwechsel und/oder die Struktureigenschaften von Kollagen beeinflussenden Wirksubstanzen gehören Substanzen, die den folgenden Substanzgruppen zugeordnet werden können:About the metabolism and / or the structural properties of Active substances influencing collagen include substances which can be assigned to the following substance groups:

Proteasen: Während die meisten Proteasen Kollagen nicht angreifen, sind jedoch auch eine Reihe von kollagenaseaktiven Proteasen bekannt. Zu diesen gehören die als eigentliche Kollagenase bekannte Protease, Subtilisin BPN und eine aus dem Kulturfiltrat von Thermoactinomyces vulgaris gewonnene thermostabile Serinprotease, die die Bezeichnung "Thermitase" erhalten hat. Diese Thermitase ist die gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugte Protease. Sie hat ein Molekulargewicht von etwa 32 000, einen isoelektrischen Punkt bei pH=9,1 und ein pH-Optimum von 7 bis 9. Sie ist beschrieben in einem Artikel von C. Frömmel et al in Acta biol. med. Germ., Band 37 (1978) oder in W. E. Höhne et al in Math.-Naturwiss. R. 34 (1985), 2, Seite 136-144 mit weiteren Literaturnachweisen.Proteases: While most proteases do not attack collagen, are also a number of collagenase active Proteases known. These are the actual ones Known protease, collagenase and subtilisin BPN the culture filtrate from Thermoactinomyces vulgaris thermostable serine protease, which is called "thermitase" had received. This thermitase is that according to the present Invention preferred protease. It has a molecular weight of about 32,000, an isoelectric point at pH = 9.1 and a pH optimum of 7 to 9. It is described in an article by C. Frömmel et al in Acta biol. med. Germ., Volume 37 (1978) or in W. E. Höhne et al in Math.-Naturwiss. R. 34 (1985), 2, pages 136-144 with further references.

Kollagenaseaktive Proteasen der genannten Art können miteinander vermischt verwendet werden, jedoch auch im Gemisch mit anderen Bindegewebe spaltenden Proteasen, z. B. Elastase, solange das gebildete Gemisch insgesamt eine Kollagenaseaktivität zeigt.Collagenase-active proteases of the type mentioned can interact with one another can be used mixed, but also in a mixture with others Protease cleaving connective tissue, e.g. B. elastase as long as the formed Mix shows overall collagenase activity.

Der Verwendung von Proteasen lagen ursprünglich die hypothetischen Überlegungen zugrunde, ob deren hohe Kollagenaseaktivitäten die periodontalen Strukturen in einem solchen Umfange mobilisieren können, daß eine Beschleunigung der mechanisch induzierten Zahnbewegungen möglich wäre. Die später angegebenen experimentellen Befunde zeigten, daß die lokale Applikation von Thermitase tatsächlich die Beweglichkeit von Zähnen erhöhen kann.The use of proteases was originally hypothetical Considerations based on whether their high collagenase activities the periodontal structures in one Can mobilize to accelerate the extent mechanically induced tooth movements would be possible. The Experimental results given later showed that the local application of thermitase actually agility of teeth can increase.

D-Penicillamin, (D)-2-Amino-3-mercapto-3-methylbuttersäure, hat neben zahlreichen anderen Eigenschaften eine depolymerisierende Wirkung auf verschiedene hochmolekulare Proteine und vermindert die Bildung von Bindegewebe durch Hemmung der Quervernetzung von Vorstufen der Faserproteine und durch Hemmung der Bildung von Hydroxyprolin.D-penicillamine, (D) -2-amino-3-mercapto-3-methylbutyric acid, has, among numerous other properties, a depolymerizing Effect on various high molecular weight Proteins and reduces the formation of connective tissue Inhibition of cross-linking of precursors of the fiber proteins and by inhibiting the formation of hydroxyproline.

Im Rahmen der erfindungsgemäßen Untersuchungen zur Möglichkeit, diese Substanz zur Erhöhung der Zahnbeweglichkeit einzusetzen, zeigte sich, daß sie bei lokaler Applikation in Dosen, die gegenüber den bisher für die verschiedenen Verwendungen von D-Penicillamin oral verabreichten Dosen sehr gering waren, eine ausgeprägte Wirksamkeit entfaltete. Da die Hemmung des für die Kollagenquervernetzung notwendigen Enzyms Lysinoxydase in den bisherigen Untersuchungen bei wesentlich höheren Konzentrationen beobachtet wurde, ist diese Wirkung im vorliegenden Falle (niedrige Dosierungen von 5 mg bzw. 10 mg/kg Körpergewicht) möglicherweise nicht die einzige Ursache des beobachteten Effekts.Within the scope of the investigations according to the invention on the possibility of this substance to increase tooth mobility use, it was found that they are applied locally in cans compared to those previously used for the different Uses of D-penicillamine orally administered doses were very low, a pronounced effectiveness unfolded. Because the inhibition of the enzyme necessary for cross-linking of collagen Lysine oxidase in previous studies at much higher Concentrations have been observed, this effect is present Trap (low doses of 5 mg or 10 mg / kg body weight) possibly not the only cause of the observed effect.

Lathyrogene: Unter Lathyrogenen im engeren Sinne sollen im Rahmen dieser Beschreibung nitrilgruppenhaltige Substanzen verstanden werden, zu denen auch das in der Arbeit von Heller und Nanda verwendete β-Aminopropionitril und seine Derivate gehören. Diese Substanzen sind in höheren Konzentrationen für Mensch und Tier schädlich. β-Aminopropionitril als Vertreter dieser Substanzklasse fand daher nur im Tierversuch zum Studium physiologischer Zusammenhänge Verwendung (I. J. Heller und R. Nanda, a.a.O.). Bei lokaler Applikation könnten sie in stark erniedrigten Dosen verabreicht werden, die sicherstellen, daß sie nur am eigentlichen Einsatzort ihre bekannte Wirkung entfalten, nämlich inhibitorisch auf die Lysinoxydase und die Kollagensynthese in den Fibroblasten einzuwirken und damit die mechanische Belastbarkeit des Kollagengerüsts herabzusetzen.Lathyrogens: Lathyrogens in the narrower sense are to be understood in the context of this description as substances containing nitrile groups, which also include the β- aminopropionitrile and its derivatives used in the work of Heller and Nanda. These substances are harmful to humans and animals in higher concentrations. As a representative of this class of substances, β- aminopropionitrile was therefore only used in animal experiments to study physiological relationships (IJ Heller and R. Nanda, op. cit.). In the case of local application, they could be administered in greatly reduced doses, which ensure that they only exert their known effect at the actual place of use, namely to have an inhibitory effect on the lysine oxidase and collagen synthesis in the fibroblasts and thus reduce the mechanical strength of the collagen structure.

Glucocorticoide: Sie bewirken über eine Hemmung des Stoffwechsels der Fibroblasten eine verminderte Synthese von Kollagen und amorpher Grundsubstanz. Im Hinblick auf die erfindungsgemäße Verwendung führt das zu einer Erweichung und verminderten mechanischen Belastbarkeit des Bindegewebes, was, einen gleichzeitigen mechanischen Reiz vorausgesetzt, eine Erhöhung der Zahnbeweglichkeit zur Folge haben kann.Glucocorticoids: They work by inhibiting the metabolism of fibroblasts a decreased synthesis of Collagen and amorphous basic substance. In terms of use according to the invention leads to a softening and reduced mechanical strength of the connective tissue, what, given a simultaneous mechanical stimulus, increase the mobility of the teeth can.

Gestagene: Gestagene beeinflussen die Vernetzung der Kollagenfibrillen, so daß sie ebenfalls die Festigkeit eines kollagenfaserhaltigen Bindegewebes beeinflussen.Gestagens: Gestagens affect the cross-linking of collagen fibrils, so that they also have the strength of a affect connective tissue containing collagen fiber.

Verbindungen, die den Gruppen der Lathyrogene, Glucocorticoide und Gestagene angehören sind dem Fachmann bekannt bzw. können ohne weiteres einschlägigen Nachschlagewerken entnommen werden. Sie sind alle Kandidaten für die erfindungsgemäße Verwendung, wobei sich allerdings einzelne Vertreter der genannten Gruppen in ihrer Wirkung voneinander unterscheiden können.Compounds belonging to the groups of lathyrogens, glucocorticoids and gestagens belong to those skilled in the art or can easily do relevant reference books be removed. They are all candidates for the invention Use, although individual Representatives of the groups mentioned in their effect of each other can distinguish.

Zum Zwecke ihrer lokalen Applikation werden die erfindungsgemäß zu verwendenden Wirksubstanzen entweder in Form von Injektionslösungen oder als Bestandteile von äußerlich auf das Zahnfleisch aufzubringenden oder auf dieses einwirkenden Arzneimitteln verwendet. Im Falle einer Verwendung in Injektionslösungen werden die Wirksubstanzen vorzugsweise in einer sterilen physiologischen Kochsalzlösung injiziert.For the purpose of their local application, they are used according to the invention active substances to be used either in the form of Solutions for injection or as components of externally to apply or act on the gums Medicines used. In case of use in The active substances are preferred for injection solutions injected in sterile physiological saline.

Für die äußerliche Anwendung kommen Zahnfleischverbände mit inkorporierter Wirksubstanz oder medizinische Kaugummis, die die Wirksubstanz enthalten, in Frage. Für diese Verwendungen können die Wirksubstanzen mit an sich bekannten Trägermaterialien und Hilfsstoffen, die beispielsweise die Resorption verbessern, kombiniert werden. Dabei sind insbesondere solche bekannten Trägermaterialien und Hilfsstoffe zu verwenden, die sich für Anwendungen im Mundbereich als vorteilhaft erwiesen haben.Gum bandages are included for external use incorporated active substance or medical chewing gum, that contain the active substance in question. For these uses can the active substances with known carrier materials and auxiliaries, for example the Improve absorption, be combined. Here are particular such known carrier materials and auxiliaries to use, which is suitable for applications in the mouth area have proven to be advantageous.

Zum Zwecke einer andauernden Einwirkung auf den Zahnhalteapparat können die erfindungsgemäß zu verwendenden Wirksubstanzen auch als Reinsubstanzen oder in nur geringer Verdünnung auf das Zahnfleisch aufgetragen und dann durch einen aufgesprühten oder aufgeklebten Film abgedeckt werden, so daß sie nicht weggespült werden und in den Verdauungstrakt gelangen, sondern nur resorbiert werden können. Die Anwendungskonzentrationen sind in Abhängigkeit von der exakten chemischen Natur der verwendeten Wirksubstanzen verschieden, liegen jedoch unter Berücksichtigung der verschiedenen Applikationsformen und Substanzklassen in einem Konzentrationsbereich von 0,05 mg/ml Lösungsmittel bis 500 mg/ml Lösungsmittel, wobei allerdings für bestimmte Applikationsformen auch die Reinsubstanzen Verwendung finden können. Die angegebenen Konzentrationswerte gelten dabei insbesondere für eine Verwendung der Thermitase, wobei bei einer Verabreichung durch Injektion Konzentrationen im unteren angegebenen Konzentrationsbereich, d. h. von 0,05 bis 75 mg/ml Lösungsmittel, insbesondere 0,05 bis 35 mg/ml Lösungsmittel bevorzugt werden.For the purpose of permanent action on the tooth holder can the active substances to be used according to the invention also as pure substances or only in small quantities Dilution applied to the gums and then through a sprayed or glued film is covered, so that they are not washed away and into the digestive tract reach, but can only be resorbed. The Application concentrations are dependent on the exact chemical nature of the active substances used different, but are taking into account the different Application forms and substance classes in one Concentration range from 0.05 mg / ml solvent to 500 mg / ml Solvents, although for certain forms of application the pure substances are also used can. The specified concentration values apply especially for use of thermitase, where when administered by injection concentrations in the lower specified concentration range, d. H. from 0.05 to 75 mg / ml solvent, in particular 0.05 to 35 mg / ml solvent are preferred.

Die Dosierungen für eine Verwendung von D-Penicillamin liegen im Bereich von 0,1 mg bis 1250 mg/kg Körpermasse, wobei für Injektionen Dosierungen im unteren angegebenen Dosierungsbereich von 2 bis 50 mg/kg Körpergewicht bevorzugt werden.The dosages for using D-penicillamine are in the range of 0.1 mg to 1250 mg / kg body mass, doses given below for injections Dosage range of 2 to 50 mg / kg body weight preferred will.

Nachfolgend werden Tierversuche und ihre Resultate beschrieben, die die Erhöhung der Zahnbeweglichkeit durch lokale Applikation von Thermitase und D-Penicillamin belegen und zeigen, daß durch die lokale Applikation der genannten Verbindungen keinerlei unerwünschte Nebenwirkungen oder Folgeschäden auftreten.Animal experiments and their results are described below, which is the increase in tooth mobility by local Application of thermitase and D-penicillamine prove and show that by the local application of the compounds mentioned no undesirable side effects or consequential damage occur.

Test execution

Als tierexperimentelles Modell diente die Versuchsanordnung nach Heller und Nanda (a.a.O.). Hierbei wurde den Versuchstieren am ersten Versuchstag im rechten Oberkiefer zwischen dem ersten Molaren und dem Nagezahn ein Spiralfederdraht eingesetzt. Um ein Abgleiten während der Kaubelastung vom Nagezahn zu verhindern, wurde der Draht mit einem Kleber fixiert.The experimental set-up served as a model for animal experiments according to Heller and Nanda (op. cit.). This was the experimental animals on the first day of the trial in the right upper jaw between a spiral spring wire for the first molar and the incisor tooth used. To prevent slipping during chewing To prevent nag tooth, the wire was glued fixed.

Die jeweilige Wirksubstanz wurde in einer physiologischen Kochsalzlösung täglich in den Bereich der Umschlagfalte in Höhe des ersten oberen rechten Molaren injiziert.The respective active substance was in a physiological Saline solution daily in the area of the envelope fold injected at the level of the first upper right molar.

Der Ablauf des Versuchs gliederte sich stets wie folgt:The course of the experiment was always structured as follows:

1. Operation of the animals on the first day of the trial for insertion of the spring wire.
2. Daily from the 1st to the 28th day after the operation local application of the active ingredient in a physiological Saline or a physiological saline for control.
3. On the 29th day after the operation, animal killing and decapitation.

Example 1

Als Versuchstiere dienten 38 Kaninchen, 14 Tiere waren weiblichen und 24 männlichen Geschlechts. Ihr Einstallungsgewicht betrug zwischen 2300 und 4250 g.38 rabbits and 14 animals were used as experimental animals female and 24 male sex. Your installation weight was between 2300 and 4250 g.

Nach Versuchsbeginn durch Einsetzen des Federdrahtes wurden drei Versuchsgruppen gebildet:
Versuchsgruppe I: Thermitasegruppe, Behandlung mit 0,05 mg Thermitase je ml physiologischer Kochsalzlösung, 15 Tiere.
Versuchsgruppe II: Thermitasegruppe, Behandlung mit 0,3 mg Thermitase je ml physiologischer Kochsalzlösung, 10 Tiere.
Kontrollgruppe: Behandlung mit 0,9%iger physiologischer Kochsalzlösung, 13 Tiere.After the start of the test by inserting the spring wire, three test groups were formed:
Experimental group I: Thermitase group, treatment with 0.05 mg thermitase per ml of physiological saline, 15 animals.
Experimental group II: Thermitase group, treatment with 0.3 mg thermitase per ml physiological saline, 10 animals.
Control group: treatment with 0.9% physiological saline, 13 animals.

Die Zuordnung zu den Gruppen erfolgte rein zufällig. Für die Dauer von 4 Wochen erfolgte eine tägliche Injektion an 6 Wochentagen. Dazu wurde eine ultrafiltrierte Thermitaselösung unter sterilen Bedingungen gelagert und injiziert. Es wurden in allen Fällen 0,2 ml der angegebenen Lösungen injiziert.The assignment to the groups was made purely by chance. For a daily injection was given for 4 weeks on 6 days of the week. For this purpose, an ultrafiltered thermitase solution was used stored and injected under sterile conditions. In all cases, 0.2 ml of the specified Solutions injected.

Nach der Tötung der Tiere erfolgte an den separierten Köpfen eine erste Messung der Mesialwanderung mit Hilfe einer Fühllehre mit einer Meßgenauigkeit von ±0,05 mm.After the animals were killed, they were separated Head a first measurement of the mesial migration with the help a feeler gauge with a measuring accuracy of ± 0.05 mm.

Nach Entfernung der Zugfeder wurde der erste Molare extrahiert, und von der dadurch freigelegten Wurzel wurden zur Durchführung biochemischer Untersuchungen Gewebeproben entnommen. After removing the tension spring, the first molar was extracted, and from the root thus exposed became Carrying out biochemical tests Tissue samples taken.

Results

Die nachfolgende Tabelle zeigt die bei der metrischen Bestimmung der Zahnbewegung erhaltenen Ergebnisse.The following table shows the metric determination results obtained from tooth movement.

Tabelle table

Meßergebnisse der metrischen Bestimmung. Zahnbewegung in mm Measurement results of the metric determination. Tooth movement in mm

Die entnommenen Gewebeproben dienten zur Bestimmung des löslichen Eiweiß nach Lowry, zur Bestimmung der nicht in NaOH löslichen Gewebefraktion und zur Bestimmung des Hydroxyprolins, wobei zwischen der Zugzone und der Druckzone unterschieden wurde.The tissue samples taken were used to determine the Lowry soluble protein, for determining the not in NaOH soluble tissue fraction and for the determination of hydroxyproline, being between the tension zone and the pressure zone was distinguished.

Die erhaltenen Ergebnisse zeigten, daß die eiweißspaltende Wirkung der Thermitase zu einer deutlich erhöhten Zahnbeweglichkeit führte und daß die spaltende Wirkung durch eine erhöhte Syntheseleistung der periodontalen Gewebe ausgeglichen werden konnte, so daß keinerlei Lockerung der Molaren bei den Tieren der Versuchsgruppen I und II festgestellt werden konnte. Bei der Aufarbeitung der Oberkiefer konnten keinerlei makroskopisch sichtbare pathologische Veränderungen, wie entzündliche Reaktionen, stärkere Zahnlockerung, Atrophie des Alveolarknochens und der Gingiva festgestellt werden. Diesbezüglich bestanden keine Unterschiede zwischen den Tieren der Versuchsgruppen I und II und der Kontrollgruppe III.The results obtained showed that the protein-cleaving Effect of Thermitase on a significantly increased tooth mobility led and that the splitting effect by a increased synthesis performance of periodontal tissues balanced could be so that no loosening of the molars found in the animals of experimental groups I and II could be. When working up the upper jaw could not see any macroscopically visible pathological Changes such as inflammatory reactions, more loose teeth, Atrophy of the alveolar bone and gingiva be determined. There were no differences in this regard between animals of experimental groups I and II and control group III.

Example 2

Als Versuchstiere dienten 230 männliche Wistarratten, die zu Beginn des Versuchs ein Alter von 10 Wochen und ein Anfangsgewicht von 204 ± 11 g aufwiesen. Die Tiere wurden in 4 Gruppen aufgeteilt, von denen die der Gruppe I (30 Tiere) für eine Leerstudie weder einer Krafteinwirkung auf die Zähne noch einer Wirkstoffverabreichung ausgesetzt wurden. Die Tiere der Gruppe II (80 Tiere) wurden in zwei Untergruppen aufgeteilt, bei denen die Initial-Federkraft jeweils 1 N betrug, wobei jedoch die erste Untergruppe (30 Tiere) Injektionen von 1 mg D-Penicillamin in 0,2 ml physiologische Kochsalzlösung (5 mg/kg Körpergewicht) erhielt, während die zweite Untergruppe (50 Tiere) nur 0,2 ml physiologische Kochsalzlösung injiziert bekam.230 male Wistar rats, the at the start of the experiment an age of 10 weeks and a Had an initial weight of 204 ± 11 g. The animals were divided into 4 groups, of which those of group I (30 animals) for an empty study of neither force on the teeth were still exposed to drug administration. The Group II animals (80 animals) were divided into two subgroups split, in which the initial spring force each 1 N was, however, the first subgroup (30 animals) injections of 1 mg D-penicillamine in 0.2 ml physiological Saline (5 mg / kg body weight) was given while the second subgroup (50 animals) only 0.2 ml physiological Saline got injected.

Bei den Tieren der Gruppe III (90 Tiere) betrug die Initial-Federkraft stets 0,5 N, und bei Untergruppen von jeweils 30 Tieren wurden einmal 1 mg D-Penicillamin in 0,2 ml physiologische Kochsalzlösung (5 mg/kg Körpergewicht), bei der nächsten Untergruppe nur 0,2 ml physiologische Kochsalzlösung injiziert, während bei der dritten Untergruppe keinerlei Injektion erfolgte.In the group III animals (90 animals) the Initial spring force always 0.5 N, and for subgroups of 30 animals each were given 1 mg of D-penicillamine in 0.2 ml physiological saline (5 mg / kg body weight), in the next subgroup only 0.2 ml physiological Saline injected while in the third subset no injection was made.

Bei einer vierten Versuchsgruppe (30 Tiere) betrug die Initial-Federkraft 1 N und die Dosierung betrug 2 mg DPC in 0,2 ml physiologische Kochsalzlösung (10 mg/kg Körpergewicht).In a fourth test group (30 animals) the Initial spring force 1 N and the dosage was 2 mg DPC in 0.2 ml of physiological saline (10 mg / kg body weight).

Nach der Dekapitierung und Entfernung des Unterkiefers wurde der Abstand zwischen dem ersten und zweiten Molaren des rechten Oberkiefers bestimmt. Als Meßinstrument diente eine Federblatt-Meßlehre mit einer Genauigkeit von 0,05 mm.After decapitation and removal of the lower jaw was the distance between the first and second molars of the right upper jaw. Served as a measuring instrument a spring leaf gauge with an accuracy of 0.05 mm.

Zusätzlich zu dieser metrischen Analyse wurden die Gewebe biochemisch aufgearbeitet (Hydroxyprolinbestimmung) und histologisch-morphometrisch beurteilt.In addition to this metric analysis, the tissues processed biochemically (hydroxyproline determination) and assessed histologically-morphometrically.

Results

Die Mittelwerte der metrischen Analyse des Zahnabstandes zwischen dem ersten und zweiten oberen rechten Molaren nach dem Versuch zeigen in allen drei Versuchsgruppen höhere Werte gegenüber den dazugehörigen Kontrollgruppen. Diese Unterschiede sind statistisch signifikant.The mean values of the metric analysis of the tooth spacing between the first and second upper right molars after the trial show in all three trial groups higher values compared to the associated control groups. These differences are statistically significant.

Beim Vergleich der Versuchsgruppen untereinander wiesen die Versuchsgruppen II und III annähernd gleiche Werte auf, während die Meßwerte der Versuchsgruppe IV statistisch signifikant höher liegen.When comparing the test groups with each other experimental groups II and III have approximately the same values on, while the measured values of experimental group IV are statistical are significantly higher.

Bei den biochemischen Untersuchungen ergab sich für die mit D-Penicillamin behandelten Tiere eine signifikante Erhöhung des Hydroxyprolingehalts der desmodontalen Gewebsproben. The biochemical investigations revealed that D-penicillamine treated animals showed a significant increase the hydroxyproline content of the desmodontal tissue samples.

Die histologisch-morphometrischen Befunde zeigten eine eindeutig höhere Anzahl von Fibroblasten pro Flächeneinheit sowohl im Druck- als auch im Zugzonenbereich. Diesem Befund kommt eine zentrale Bedeutung zu, da diese Zellpopulation für den Kollagenumsatz verantwortlich ist.The histological-morphometric findings showed a clear higher number of fibroblasts per unit area both in the pressure and the pull zone area. This finding is of central importance since this cell population is responsible for collagen turnover.

Unerwünschte Nebenwirkungen des D-Penicillamins oder pathologische Veränderungen im Zahnhalteapparat der behandelten Tiere wurden in dieser tierexperimentellen Untersuchung nicht festgestellt.Undesirable side effects of D-penicillamine or pathological Changes in the tooth retention apparatus of the treated Animals were included in this animal experiment not found.

Die durch die nachgewiesene Beeinflussung des Kollagenstoffwechsels des Bindegewebes am Zahnhalteapparat erhaltene erhöhte Zahnbeweglichkeit ermöglicht klinisch eine Beschleunigung orthodontischer Korrekturmaßnahmen, zu denen auch die Behebung okklusaler Dysbalancen zu zählen sind. Im weiteren Sinne soll dabei die erfindungsgemäße Verwendung auch eine lokale Applikation am Gewebe und den Strukturen des Kiefergelenks mitumfassen, da eine solche Applikation kieferorthopädische Maßnahmen unter gnathologischem Aspekt unterstützen kann und Störungen normaler Funktionsabläufe im Kiefergelenk beheben kann.The proven influence on the collagen metabolism of the connective tissue obtained on the tooth retention apparatus Clinically increased tooth mobility enables acceleration orthodontic corrective measures, to which the correction of occlusal imbalances must also be counted. In a broader sense, the use according to the invention is intended also a local application on the tissue and the structures of the temporomandibular joint as such an application orthodontic measures under gnathological Aspect can support and disturbances of normal functional processes can fix in the temporomandibular joint.

Claims

1. Use of the metabolism and / or the structural properties of collagen-influencing active substances to accelerate orthodontic tooth movements and Correction of occlusal imbalances through local application.

2. Use according to claim 1, characterized in that the active substances are selected from collagenase-active Proteases or protease mixtures, D-penicillamine, lathyrogens, Glucocorticoids and progestogens.

3. Use according to claim 1 or 2, characterized in that that the active substances in the form of injection solutions or as components that act externally on the gums Medicines are used.

4. Use according to claim 3, characterized in that the drugs that act externally on the gums Gum bandages or medical chewing gum with the incorporated ones Are active substances.

5. Use according to claim 2, characterized in that the thermostable serine protease thermitase as protease is used.

6. Use according to claim 2 or 5, characterized in that that the concentration of the protease (m) or thermitase in the solution for injection in the range of 0.05 mg / ml to 75 mg / ml solvent.

7. Use according to claim 2, characterized in that the dose range for the D-penicillamine of 0.1 mg / kg Body mass is up to 1250 mg / kg body mass.