DE3718348A1 - Radiopharmaceutical composition for myocardial scintigraphy and process for its preparation - Google Patents

Radiopharmaceutical composition for myocardial scintigraphy and process for its preparation

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Abstract

The invention relates to radiopharmaceuticals which preferentially accumulate in myocardial tissue. The invention particularly relates to a radiopharmaceutical composition which contains as effective radioactive compound a Tc(III)-DMPE complex with a chloride ion and a hydroxyl group as coligands. A process for preparing this composition entails technetate(VII) being reacted with the reducing ligand DMPE in one step to give the desired complex by, to prepare the inactive precursor (instant kit), together with the DMPE . HCl from aqueous alcoholic solution, additives of mannitol and either a dicarboxylic acid, an aminopolycarboxylic acid or a polyaminocarboxylic acid being lyophilised, and a 1/1 mixture of pertechnetate generator eluate and propylene glycol being added to this lyophilised mixture, and the mixture being heated until conversion to (Tc(DMPE)2Cl(OH))<+> is complete. After neutralisation with NaHCO3 solution, the solution is ready for injection. This composition permits images of the myocardium which can be satisfactorily evaluated to be obtained up to 4 hours after the injection.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Radiopharmaka, die sich bevorzugt im Herzmuskelgewebe anreichern. Im Besonderen betrifft die Erfindung Verbindungen des Technetiums mit dem reduzierenden Ligandmolekül DMPE, das sowohl als Reduktionsmittel für die Überführung des Technetats VII in die verbindungsfähige Form als auch zur Stabilisierung der niederwertigen Technetiumformen durch Komplexbildung dient. Die entstandenen Tech­ netiumkomplexverbindungen können als diagnostische Mittel für nuklearmedizinische Untersuchungen des Herzmuskels dienen.The invention relates to radiopharmaceuticals which are preferred accumulate in the heart muscle tissue. In particular concerns the invention compounds the technetium with the reducing Ligand molecule DMPE, which acts both as a reducing agent for the conversion of technetate VII to the connectable one Form as well as to stabilize the low-grade technetium forms through complex formation. The resulting tech Netium complex compounds can be used as diagnostic tools for nuclear medicine examinations of the heart muscle.

Voraussetzung für die wirtschaftliche Nutzung der genannten Produkte in der medizinischen Praxis sind Verfahren, die eine stabile Markierung des geeigneten Liganden mit dem radioaktiven Technetium gestatten.Prerequisite for the economic use of the above Products in medical practice are procedures that one stable labeling of the appropriate ligand with the radioactive Allow technetium.

Darüber hinaus ist anzustreben, daß die Markierungssynthese in einem Schritt und in maximal einer Stunde praktisch vollständig zum gewünschten Produkt führt, so daß sich anschließende Trenn- und Analysenoperationen erübrigen. Diese Bedingungen werden bei der Präparation von Tc-DMPE-Komplexen (DMPE=1,2 Bis(dimethylphosphino)-ethan) erfüllt (US-PS 4 49 790, US-PS 45 12 967, WO-PS 83/02615, EP-PS 1 19 733, EP-PS 98 140). In den aufgeführten Patentschriften werden Angaben zur Optimierung der Reaktionsparameter dargelegt.In addition, it is desirable that the labeling synthesis practically completely in one step and in a maximum of one hour leads to the desired product, so that subsequent Separation and analysis operations are unnecessary. These conditions are used in the preparation of Tc-DMPE complexes (DMPE = 1.2 Bis (dimethylphosphino) ethane) (US Pat. No. 4,449,790, US-PS 45 12 967, WO-PS 83/02615, EP-PS 1 19 733, EP-PS 98 140). The listed patents contain information on optimization the reaction parameters set out.

Die Reduktion des Technetat (VII) erfolgt bei Temperaturen <100°C im Ligandüberschuß. Der Ligand DMPE wird als protonierte Verbindung, vorzugsweise als DMPE×2 H₂SO₄ eingesetzt. Dadurch wird er unempfindlich gegen Oxidation und lyophilisierbar.Technetate (VII) is reduced at temperatures <100 ° C in excess ligand. The ligand DMPE is called protonated Compound, preferably used as DMPE × 2 H₂SO₄. This makes it insensitive to oxidation and lyophilizable.

Durch Zusätze von Dicarbonsäuren, z. B. Oxalsäure, kann die Reduktion des TcO₄- zum gewünschten [Tc (DMPE)₂Cl₂]⁺-Komplexkation beschleunigt werden. Zusätze einer Polyhydroxyverbindung, z. B. Mannitol, wirken sich positiv auf die Reaktionsführung aus. Durch den Einsatz beider Substanzen, Oxalsäure und Mannitol, kann die DMPE×2 H₂SO₄-Menge bis auf 0,3 mg pro Reaktionsansatz reduziert werden. Die Qualität der erhaltenen szintigraphischen Myocardbilder von unterschiedlichen Patienten ist allerdings nicht befriedigend. Bei Injektion der nach [Gerson, M. C., Deutsch, E. A. et al., Eur. J. Nucl. Med. 8 (1983) 371] hergestellten Tc (III)-DMPE-Verbindung ([99mTc(DMPE)₂Cl₂]⁺) war nur ca. 30 Minuten lang eine mäßige Myocarddarstellung zu beobachten und eine Beurteilung des Herzspitzenbereiches aufgrund der Überlapplung mit der stark Radioaktivität speichernden Leber nicht möglich.By adding dicarboxylic acids, e.g. B. oxalic acid, the reduction of TcO₄ - to the desired [Tc (DMPE) ₂Cl₂] ⁺ complex cation can be accelerated. Additions of a polyhydroxy compound, e.g. B. mannitol, have a positive effect on the reaction. By using both substances, oxalic acid and mannitol, the amount of DMPE × 2 H₂SO₄ can be reduced to 0.3 mg per reaction mixture. However, the quality of the scintigraphic myocardial images obtained from different patients is unsatisfactory. When injected according to [Gerson, MC, Deutsch, EA et al., Eur. J. Nucl. Med. 8 (1983) 371] produced Tc (III) -DMPE compound ([ 99m Tc (DMPE) ₂Cl₂] ⁺) was only a moderate myocardium observation observed for about 30 minutes and an assessment of the apex area due to the overlap with the liver radioactively storing radioactivity not possible.

Bei nach [Gerson, M. C., Deutsch, E. A. et al., Eur. J. Nucl. Med. 9 (1984) 403] hergestelltem Tc(I)-DMPE-Kation [99mTc(DMPE)₃]⁺ wird auch keine bessere Abgrenzung Herz/Leber erhalten. Außerdem ist eine sehr langsame Blutclearance der Grund dafür, daß erst nach 12-14 Stunden verwertbare Myocardbilder zu erhalten sind.According to [Gerson, MC, Deutsch, EA et al., Eur. J. Nucl. Med. 9 (1984) 403] produced Tc (I) -DMPE cation [ 99m Tc (DMPE) ₃] ⁺ no better cardiac / liver demarcation is obtained either. In addition, a very slow blood clearance is the reason that usable myocardial images can only be obtained after 12-14 hours.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine myocardaffine radiopharmazeutische Zubereitung auf der Basis von Tc(III)-DMPE zu entwickeln, die eine höhere Aufnahme und Retention im Myocard bei schneller Blutclearance aufweist. Die Aufgabe schließt ein Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitung mit ein.The invention has for its object a myocardial affinity radiopharmaceutical preparation based on Tc (III) -DMPE to develop a higher uptake and retention in the myocardium with rapid blood clearance. The task includes Process for the preparation of this preparation.

Die Aufgabe wird mit einer Zubereitung gelöst, die als wirksame radioaktive Verbindung einen Tc(III)-DMPE-Komplex mit einem Cloridion und einer Hydroxyl-Gruppe als Co-Liganden enthält. Bezüglich der Herstellung wird die Aufgabe mit einem Verfahren gelöst, bei dem Technetat (VII) mit einer salzartigen, oxydationsträgen und lyophilisierten Form des reduzierenden Liganden DMPE in einem Schritt zum gewünschten Komplex umgesetzt wird indem für die Herstellung der inaktiven Vorstufe (Instant-Kit) gemeinsam mit dem DMPE aus wäßrig-alkoholischer Lösung Zusätze einer Polyhydroxyverbindung wie Mannitol und einer Polycarbonsäure lyophilisiert werden und daß diesem lyophilisierten Gemisch, das unter Inertgasatmosphäre in einer Injektionsflasche bereitgestellt wird, erfindungsgemäß ein 1/1-Gemisch von Pertachnetat-Generatoreluat und Alkohol zugegeben und der Ansatz bis zur vollständigen Umsetzung erhitzt wird. Nach Neutralisieren mit NaHCO₃-Lösung liegt die Lösung injektionsbereit vor. The task is solved with a preparation that is effective radioactive compound with a Tc (III) -DMPE complex contains a chloridion and a hydroxyl group as co-ligands. Regarding the manufacture, the task is accomplished with a method solved, in the Technetat (VII) with a salt-like, inert and lyophilized form of reducing Ligands DMPE converted to the desired complex in one step is used for the preparation of the inactive precursor (Instant-Kit) together with the DMPE from water-alcoholic Solution of a polyhydroxy compound such as mannitol and a polycarboxylic acid lyophilized and that this lyophilized mixture, which in an inert gas atmosphere in an injection bottle is provided, according to the invention a 1/1 mixture of pertachnetate generator eluate and alcohol added and the batch heated until complete implementation becomes. After neutralization with NaHCO₃ solution is the Solution ready for injection.  

Vorteilhafterweise werden dabei als Polycarbonsäuren entweder Dicarbonsäuren, Aminopolycarbonsäuren oder Polyaminopolycarbonsäuren eingesetzt. Aus Gründen der Verträglichkeit wird als Alkohol vorteilhaft Propylenglycol verwendet.Advantageously, polycarboxylic acids are either Dicarboxylic acids, aminopolycarboxylic acids or polyaminopolycarboxylic acids used. For the sake of tolerance it is considered Alcohol advantageously uses propylene glycol.

Durch die gewählten Reaktionsparameter (T=125-135°C, Gemisch aus Propylenglycol/Eluat und DMPE×2 HCl/Carbonsäure sowie Mannitol), stellt sich in der Lösung ein pH-Wert von ca. 2 ein, der zu einer partiellen Hydrolyse am Tc-Zentralion führt, so daß eine neue, bisher nicht beschriebene Tc(III)-Verbindung mit DMPE sowie Cl-- und OH--Ionen entsteht (Tc-DPO). Untersuchungen in mit ⁹⁹Tc geträgerten Lösungen zeigen, daß in der Reaktionslösung eine Verbindung vorliegt, die neben dem Absorptionsmaximum im VIS-Bereich bei 474 nm (Cl-Tc-charge-Transfer-Bande) im Unterschied zum Tc(DMPE)₂Cl₂⁺- Komplex ein neues Absorptionsmaximum bei 320 nm besitzt, das charakteristisch für den Tc-O-Übergang ist. Bei vergleichenden Untersuchungen in halogenidfreien Lösungen tritt nur noch dieses Absorptionsmaximum auf.Due to the selected reaction parameters (T = 125-135 ° C, mixture of propylene glycol / eluate and DMPE × 2 HCl / carboxylic acid and mannitol), the pH in the solution is approx. 2, which leads to partial hydrolysis on Tc-central ion performs, so that a new, previously described Tc (III) compound with DMPE and Cl - ions produced (Tc-DPO) - - and OH. Studies in solutions supported with ⁹⁹Tc show that a compound is present in the reaction solution which, in addition to the absorption maximum in the VIS range at 474 nm (Cl-Tc charge transfer band), differs from the Tc (DMPE) ₂Cl₂⁺ complex has a new absorption maximum at 320 nm, which is characteristic of the Tc-O transition. In comparative studies in halide-free solutions, only this absorption maximum occurs.

IR-Untersuchungen zeigen für das Tc-DPO eine starke Absorption bei 960 cm-1 (v(Tc-O)).IR investigations show a strong absorption at 960 cm -1 (v (Tc-O)) for the Tc-DPO.

Aus der Reduktion des TcO₄- in saurer Lösung im beschriebenen Reaktionsgemisch und den spektrometrischen Ergebnissen folgt die Bildung einer Tc(III)-Verbindung der Zusammensetzung Tc(DMPE)₂Cl(OH)⁺. Durch Elektrophorese und HPLC wird die Identität der geträgerten mit den nca-Lösungen gesichert.From the reduction of TcO₄ - in acidic solution in the reaction mixture described and the spectrometric results, the formation of a Tc (III) compound of the composition Tc (DMPE) ₂Cl (OH) ⁺ follows. The identity of the supported with the nca solutions is ensured by electrophoresis and HPLC.

Bestätigt wird das Entstehen einer bisher nicht beschriebenen Verbindung durch die völlig veränderten in vitro- und in vivo- Eigenschaften.The emergence of a previously not described is confirmed Connection through the completely changed in vitro and in vivo Properties.

Im Versuch am Großtier (Schwein) wurden ebenfalls bessere Herz/Leber-Verhältnisse erzielt, die sich unter Belastung noch verbessern. Dadurch wird auch die Abgrenzung Herz/Leber unter der Gammakamera verbessert.In the experiment on large animals (pigs) also better Heart / liver ratios achieved that are under stress still improve. This also delineates the heart / liver improved under the gamma camera.

Das Ergebnis konnte am Patienten bestätigt werden. Mit Tc-DPO kann bis zu 4 Stunden p.i. untersucht werden, bei IHK-Patienten werden minderperfundierte Bereiche eindeutig dargestellt.The result could be confirmed on the patient. With Tc-DPO can up to 4 hours p.i. to be examined in IHK patients areas with less perfusion are clearly shown.

Nachfolgend soll anhand zweier Beispiele das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen radiopharmazeutischen Zubereitung näher illustriert werden.In the following, the procedure for Production of the radiopharmaceutical preparation according to the invention are illustrated in more detail.

  • 1. Dicarbonsäure/Mannitol/DMPE×2 HCl:
    700 mg Oxalsäure +2 g Mannitol werden in 40 ml dest. H₂O gelöst und zu 50 mg DMPE×2 HCl, gelöst in 10 ml Ethanol gegeben. Unter Stickstoff werden je 0,5 ml/Injektionsflasche abgefüllt, lyophilisiert und unter Stickstoff verschlossen. Die Rekonstitution des Kits erfolgt mit 2,5 ml 99mTcO₄--Generatoreluat (100-200 mCi) und 2,5 ml Propylenglycol, 20 Minuten Erhitzen im Dampfsterilisator bei 123°C und anschließender Neutralisation mit NaHCO₃-Lösung.
    Die radiochemische Reinheit, geprüft durch Hochspannungselektrophorese und HPLC, ist größer 95%.    1. Dicarboxylic acid / mannitol / DMPE × 2 HCl:
    700 mg oxalic acid +2 g mannitol are dissolved in 40 ml. H₂O dissolved and added to 50 mg DMPE × 2 HCl, dissolved in 10 ml ethanol. 0.5 ml / injection bottle are filled under nitrogen, lyophilized and sealed under nitrogen. The kit is reconstituted with 2.5 ml of 99m TcO₄ - generator eluate (100-200 mCi) and 2.5 ml of propylene glycol, heated for 20 minutes in a steam sterilizer at 123 ° C and then neutralized with NaHCO₃ solution.
    The radiochemical purity, checked by high-voltage electrophoresis and HPLC, is greater than 95%.
  • 2. Polyaminopolycarbonsäure/Mannitol/DMPE×2 H₂SO₄:
    700 mg DTPA+2 g Mannitol, werden in 40 ml heißem dest. H₂O gelöst und zu 50 mg DMPE×2 H₂SO₄, gelöst unter N₂ in 10 ml Ethanol gegeben.
    Unter Stickstoff werden je 0,5 ml/Injektionsflasche abgefüllt, lyophilisiert und unter Stickstoff verschlossen.
    Die Rekonstitution erfolgt wie unter 1. beschrieben, die Reaktionstemperatur beträgt 134°C, die radiochemische Reinheit ist wiederum größer 95%.    2. Polyaminopolycarboxylic acid / mannitol / DMPE × 2 H₂SO₄:
    700 mg DTPA + 2 g mannitol, are in 40 ml hot dist. H₂O dissolved and added to 50 mg DMPE × 2 H₂SO₄, dissolved under N₂ in 10 ml of ethanol.
    0.5 ml / injection bottle are filled under nitrogen, lyophilized and sealed under nitrogen.
    The reconstitution is carried out as described under 1. The reaction temperature is 134 ° C, the radiochemical purity is again greater than 95%.

Die nach den aufgeführten Beispielen präparierten Injektionsansätze gestatten bereits 5 Minuten nach der Injektion mit der Untersuchung zu beginnen, da bereits zu diesem Zeitpunkt das Blut weitestgehend frei von Aktivität ist. Die hohe Myocardaffinität und langanhaltende Speicherung der Verbindung im Herzmuskel kommt dadurch zum Ausdruck, daß bis zu 4 Stunden nach der Injektion gut auswertbare Myocardbilder erhalten werden.The injection approaches prepared according to the examples given allow already 5 minutes after the Injection to start with the exam since already at this point the blood is largely free of Activity is. The high myocardial affinity and long-lasting Storage of the connection in the heart muscle comes characterized in that up to 4 hours after the injection easily evaluable myocardial images can be obtained.

Claims (4)

1. Radiopharmazeutische Zubereitung zur Myocardszintigraphie auf der Basis einer Tc(III)-Komplexverbindung mit DMPE und Co-Liganden, dadurch gekennzeichnet, daß neben einem Cloridion als Co-Ligand eine Hydroxyl-Gruppe enthalten ist.1. Radiopharmaceutical preparation for myocardial scintigraphy based on a Tc (III) complex compound with DMPE and co-ligand, characterized in that a hydroxyl group is contained in addition to a chloridion as co-ligand. 2. Verfahren zur Herstellung einer radiopharmazeutischen Zubereitung zur Myocardszintigraphie nach Anspruch 1, bei dem Technetat (VII) in einem Schritt mit einer salzartigen, oxydationsträgen und lyophilisierten Form eines Liganden, auf DMPE-Basis, zu Komplexverbindungen umgesetzt wird, indem der Ligand gemeinsam mit einer Polyhydroxyverbindung und einer Polycarbonsäure lyophilisiert wird, dadurch gekennzeichnet, daß danach die Reduktion in einem 1 : 1-Gemisch von Generatoreluat und einem Alkohol durchgeführt wird.2. Method of making a radiopharmaceutical preparation for myocardial scintigraphy according to claim 1, the technetate (VII) in one step with a salt-like, inert and lyophilized form of a ligand DMPE base, is converted to complex compounds by the Ligand together with a polyhydroxy compound and one Polycarboxylic acid is lyophilized, characterized in that that afterwards the reduction in a 1: 1 mixture of generator eluate and alcohol is performed. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Polycarbonsäure eine Dicarbonsäure, Aminopolycarbonsäure oder Polyaminopolycarbonsäure verwendet werden.3. The method according to claim 2, characterized in that as Polycarboxylic acid a dicarboxylic acid, aminopolycarboxylic acid or polyaminopolycarboxylic acid can be used. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkohol Propylenglycol verwendet wird.4. The method according to claim 2, characterized in that as Alcohol propylene glycol is used.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0036058A1 (en) * 1980-03-14 1981-09-23 Pierre Grellet Door deflector for a motor vehicle

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