DE4433572A1

DE4433572A1 - New metal complexes of cyclic peptide(s), esp. with aspartic acid units

Info

Publication number: DE4433572A1
Application number: DE19944433572
Authority: DE
Inventors: Wolf-Ruediger Press; Michael Dr Bauer; Hendrik Dr Randow; Werner Dr Krause
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1994-09-07
Filing date: 1994-09-07
Publication date: 1996-04-04

Abstract

Cyclic peptide complexes of formula (I) are new: ZMXm-n (I) Z = {Ha cyclic peptide sequence of 4-8 different amino acids selected from L- alpha -amino acids, the corresp. D- alpha -amino acids, their beta -amino acid homologues or substd. L- or D- alpha -amino acids of formula NH2-CR1R2-COOH or their beta -amino acid homologues; R1 R2 = {HH, 1-10C alkyl, 6-10C aryl (both opt. substd. by OH, NH2, COR3 or SR4); (CH2)pQ; CH(OH)Me; benzyl; 1H-indol-3-ylmethyl; 1H-imidazol-4-ylmethyl; 4-hydroxybenzyl; diphenylmethyl; 9-fluorenyl; 9,10-dihydro-9-anthracenyl; or 10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,e)cyclohept-5-yl; Q = SMe, COOH, NH2, amidino, OH, SH, CONH2 or CH(COOH)2; R3 = {HOH, 1-10C alkoxy or 6-10C aryloxy (both opt. substd. by OH, NH2 or COOH), NH2, NRaRb or OH; Ra, Rb = {H1-10C alkyl or 1-10C acyl (both opt. substd. by OH, NH2 or COOH); R4 = H, 1-10C alkyl or a protecting gp.; p = 1-3; M = a metal ion of atomic no. 21-32, 37-51 or 56-83; X = an anion or cation; n = the number of positive or negative charges on Z; m = the number of positive charges on M.

Description

Die Erfindung betrifft metallkomplexierende cyclische Peptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Ver bindungen enthaltende diagnostische und therapeutische Mittel.The invention relates to metal-complexing cyclic Peptides, processes for their preparation and these ver diagnostic and therapeutic compounds containing bonds Medium.

Kontrastmittel sind Hilfsmittel für die Röntgen-, Nuklear- und Magnet-Resonanz-Diagnostik mit der Aufgabe, durch Einbringung in den menschlichen Körper die verschiedenen Körper- bzw. Organfunktionen erkennen zu lassen.Contrast agents are aids for X-ray, Nuclear and magnetic resonance diagnostics with the task through introduction into the human body recognize different body or organ functions to let.

Alle zur Zeit verfügbaren Röntgenkontrastmittel für die Uro-/Angiographie und die Computer-Tomographie sind Verbindungen, die auf der Basis von Trÿodaromaten aufgebaut sind. Beispiele hierfür sind Amidotrizoat (ionisches Monomer), Iohexol, Iopamidol, Iopromid, Iopentol, Ioversol (nichtionische Monomere), Ioxaglat (ionisches Dimer), Iotrolan und Iodixanol (nichtionische Dimere).All X-ray contrast media currently available for the Uro / angiography and computed tomography are Compounds based on trÿodaromatics are built up. Examples include amidotrizoate (ionic monomer), iohexol, iopamidol, iopromide, Iopentol, Ioversol (non-ionic monomers), Ioxaglat (ionic dimer), iotrolan and iodixanol (nonionic Dimers).

Röntgenkontrastmittel ohne Jod sind nicht im Handel, ob wohl das Bedürfnis nach diesen Verbindungen sehr hoch ist. Der Nachteil der jodhaltigen Kontrastmittel liegt darin, daß in der Formulierung immer freie Jodidionen vorkommen, die zu Komplikationen an der Schilddrüse führen können.X-ray contrast media without iodine are not commercially available, whether the need for these connections is very high is. The disadvantage of iodine-based contrast media lies in the fact that the formulation always contains free iodide ions occur that cause complications to the thyroid gland being able to lead.

Verschiedene Untersuchungen an Röntgenkontrastmitteln zeigten, daß die bisher bekannten Mittel unerwünschte Wirkungen mit einer mittleren Häufigkeit von 4,7% zur Folge haben. Weitere Untersuchungen zeigten, daß schwere unerwünschte Wirkungen mit einer Häufigkeit bis zu 0,4% auftreten (Katayama et al., Radiology; 175, 621-8, 1990). Various examinations of X-ray contrast media showed that the previously known agents are undesirable Effects with an average frequency of 4.7% Have consequence. Further research showed that severe adverse effects with a frequency of up to 0.4% occur (Katayama et al., Radiology; 175, 621-8, 1990).

Dies zeigt, daß ein Bedarf nach alternativen Diagnostika besteht.This shows that there is a need for alternative diagnostics consists.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, Verbin dungen für die medizinische Diagnostik zur Verfügung zu stellen, welche die genannten Nachteile überwinden und gleichzeitig eine optimale Strahlenabsorption im diagnostisch verwendeten Röntgenstrahlenspektrum, eine ausreichende Anreicherung im zu untersuchenden Organ oder Gefäß und eine geringe Toxizität aufweisen.The object of the present invention is therefore to Verbin medical diagnostics who overcome the disadvantages mentioned and at the same time an optimal radiation absorption in the X-ray spectrum used diagnostically, a sufficient accumulation in the organ to be examined or Vessel and have low toxicity.

Eine weitere Aufgabe besteht in der Bereitstellung von Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie in der Schaffung von diagnostischen Mitteln, welche diese Verbindungen enthalten.Another task is to provide Process for the preparation of these compounds and in the creation of diagnostic tools which this Connections included.

Es wurden nun Kontrastmittel gefunden, die völlig ohne Jod auskommen. Als strahlenabsorbierende Elemente werden Metallionen, wie z. B. Gadolinium, Ytterbium, Dysprosium oder Wismut verwendet. Überraschenderweise wurde gefunden, daß bei Einsatz von cyclischen Peptiden die Toxizität der freien Metallionen reduziert wird. Auch die übrigen Anforderungen an Kontrastmittel werden in über raschend hohem Maße erfüllt. Die praktische Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch deren hohe chemische Stabilität begünstigt.Contrast agents have now been found that are completely without Iodine get along. As radiation absorbing elements Metal ions such as B. gadolinium, ytterbium, dysprosium or bismuth used. Surprisingly found that when using cyclic peptides Toxicity of free metal ions is reduced. Also the other requirements for contrast media are discussed in over met surprisingly high levels. The practical application of compounds of the invention is characterized by their high chemical stability favors.

Die bisher beschriebenen Komplexbildner für die Magnet- Resonanz-Tomographie sind alle vollsynthetisch herzu stellen und sind z. B. von DTPA oder von cyclischen Strukturen (Makrozyklus) abgeleitet.The complexing agents for magnetic Resonance tomography are all fully synthetic represent and are z. B. from DTPA or from cyclic Structures (macro cycle) derived.

Überraschend wurde nun gefunden, daß auch cyclische Peptide in der Lage sind, Gadolinium und andere paramagnetische Metallionen zu binden. Surprisingly, it has now been found that cyclic Peptides are capable of Gadolinium and others bind paramagnetic metal ions.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben die allgemeine Formel IThe compounds of the present invention have the general formula I

{[z]ⁿ [M]^m} X_m-n (I){[z] ⁿ [M] ^m } X _mn (I)

worin
Z eine cyclische Aminosäuresequenz mit vier bis acht gleichen oder unterschiedlichen Aminosäureresten ist, wobei die Aminosäurereste aus natürlich vorkommenden L-α-Aminosäuren wie Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Prolin, Tryptophan, Phenylalanin, Methionin, Glycin, Serin, Tyrosin, Threonin, Cystein, Asparagin, Glutamin, Asparaginsäure, Cysteinsäure, Glutaminsäure, γ-Carboxyglutaminsäure, Lysin, Arginin, Histidin, Citrullin, Homocystein, Homoserin, 4-Hydroxyprolin, 5-Hydroxylysin, Formylmethionin, Ornithin, Sarcosin, Taurin oder aus deren D-α-Aminosäuren oder aus deren homologen β-Aminosäuren gebildet sind oder die Restewherein
Z is a cyclic amino acid sequence with four to eight identical or different amino acid residues, the amino acid residues from naturally occurring L-α-amino acids such as alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, tryptophan, phenylalanine, methionine, glycine, serine, tyrosine, threonine, Cysteine, asparagine, glutamine, aspartic acid, cysteic acid, glutamic acid, γ-carboxyglutamic acid, lysine, arginine, histidine, citrulline, homocysteine, homoserine, 4-hydroxyproline, 5-hydroxylysine, formylmethionine, ornithine, sarcosine, d-aurine or from them Amino acids or their homologous β-amino acids are formed or the residues

darstellen
oder wobei die Aminosäurereste aus substituierten D-α- oder L-α-Aminosäuren der allgemeinen Formel II oder deren homologen β-Aminosäuren gebildet sind,represent
or wherein the amino acid residues are formed from substituted D-α- or L-α-amino acids of the general formula II or their homologous β-amino acids,

H₂N-CR¹R²-COOH (II)H₂N-CR¹R²-COOH (II)

worin R¹ und R² gleich oder unterschiedlich sind und für ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder gerad kettige Alkyl- oder Arylgruppe mit bis zu 10 Kohlen stoffatomen, welche gegebenenfalls mit Hydroxy-, Amino-, Carboxygruppen COR³- oder mit Mercaptogruppen SR⁴- substituiert ist, stehen,
wobei R³ eine Hydroxygruppe, eine verzweigte oder geradkettige Alkyloxy- oder Aryloxygruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls mit einer oder mehreren Hydroxy-, Amino- oder Carboxy gruppen substituiert ist, eine Aminogruppe oder eine N(RaR^b)-Gruppe bedeutet,
worin Ra und R^b gleich oder unterschiedlich sind und für verzweigte oder geradkettige Alkyl- oder Acylreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, welche gegebenenfalls mit einer oder mehreren Hydroxy-, Amino- oder Carboxygruppen substituiert sind,
R⁴ ein Wasserstoffatom, ein verzweigter oder geradkettiger Alkylrest mit bis zu 10 Kohlen stoffatomen oder eine geeignete Schwefelschutz gruppe wie ein Alkalimetallion, ein C_1-6-Acylrest, ein Benzoylrest, ein Hydroxyacetylrest, ein Acetamidomethylrest, ein p-Methoxybenzylrest, ein Ethoxyethylrest, ein Benzylrest, ein ortho- oder para-Hydroxybenzylrest, ein ortho- oder para-Acet oxybenzylrest, ein p-Nitrobenzylrest, ein 4-Pico lylrest, ein 2-Picolyl-N-oxidrest, ein 9-Anthryl methylrest, ein 9-Fluorenylrest, ein Ferrocenyl methylrest, ein Diphenylmethylrest, ein Bis(4- methoxyphenyl)methylrest, ein Dibenzosuberylrest, ein Triphenylmethylrest, ein Diphenyl-4-pyridyl methylrest, ein Phenylrest, ein 2,4-Dinitrophenyl rest, ein tert.-Butylrest, ein 1-Adamantylrest, ein Methoxymethylrest, ein Isobutoxymethylrest, ein 2- Tetrahydropyranylrest, ein Benzylthiomethylrest, ein Phenylthiomethylrest, ein Thiazolidinrest, ein Trimethylacetamidomethylrest, ein Benzamidomethyl rest, ein Acetylmethylrest, ein Carboxymethylrest, ein Cyanomethylrest, ein 2-Nitro-1-phenylethylrest, ein 2-(4′-Pyridyl)ethylrest, ein 2-Cyanoethylrest, ein 2,2-Bis(carboethoxy)ethylrest, ein 1-m-Nitro phenyl-2-benzoylethylrest, ein 2-Phenylsulfonyl ethylrest, ein 1-(4-Methylphenylsulfonyl)-2-methyl prop-2-ylrest, ein Silylrest, ein N-{[(p-Biphenyl) isopropoxy]carbonyl}-N-methyl-γ-aminobutyratrest, ein N-(tert.-Butoxycarbonyl)-N-methyl-γ-amino butyratrest, ein 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylrest, ein tert.-Butoxycarbonylrest, ein Benzyloxy carbonylrest, ein p-Methoxybenzyloxycarbonylrest, ein N-Ethylrest, ein N-Methoxymethylrest, ein Ethylrest, ein tert.-Butylrest, ein substituierter Phenylrest, ein Sulfonatrest, ein Sulfenylthio carbonatrest oder ein 3-Nitro-2-pyridinsulfenylrest ist,
oder worin R¹ und R² die Bedeutung
CH₃-S-(CH₂)_p-, HOOC-(CH₂)_p-, H₂N-(CH₂)_p-, H₂N-C(=NH)-(CH₂)_p-, HO-(CH₂)_p-, CH₃-CH(OH)-, HS-(CH₂)_p-, H₂N-CO-(CH₂)_p-, (HOOC)₂CH-(CH₂)_p-,wherein R¹ and R² are the same or different and represent a hydrogen atom, a branched or straight-chain alkyl or aryl group with up to 10 carbon atoms, which is optionally substituted with hydroxyl, amino, carboxy groups COR³ or with mercapto groups SR⁴- ,
where R³ is a hydroxyl group, a branched or straight-chain alkyloxy or aryloxy group having up to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by one or more hydroxyl, amino or carboxy groups, an amino group or an N (RaR ^b ) group,
in which Ra and R ^{b are} identical or different and represent branched or straight-chain alkyl or acyl radicals having up to 10 carbon atoms, which are optionally substituted by one or more hydroxyl, amino or carboxy groups,
R⁴ is a hydrogen atom, a branched or straight-chain alkyl radical having up to 10 carbon atoms or a suitable sulfur protection group such as an alkali metal ion, a C _1-6 acyl radical, a benzoyl radical, a hydroxyacetyl radical, an acetamidomethyl radical, a p-methoxybenzyl radical, an ethoxyethyl radical Benzyl radical, an ortho- or para-hydroxybenzyl radical, an ortho- or para-acetoxybenzyl radical, a p-nitrobenzyl radical, a 4-picolyl radical, a 2-picolyl-N-oxide radical, a 9-anthryl methyl radical, a 9-fluorenyl radical, a ferrocenyl methyl radical, a diphenylmethyl radical, a bis (4-methoxyphenyl) methyl radical, a dibenzosuberyl radical, a triphenylmethyl radical, a diphenyl-4-pyridylmethyl radical, a phenyl radical, a 2,4-dinitrophenyl radical, a tert-butyl radical, a 1- Adamantyl, a methoxymethyl, an isobutoxymethyl, a 2-tetrahydropyranyl, a benzylthiomethyl, a phenylthiomethyl, a thiazolidine, a trimethylacetamidomethyl, a benzamidomethyl, an acetylmethyl l residue, a carboxymethyl residue, a cyanomethyl residue, a 2-nitro-1-phenylethyl residue, a 2- (4'-pyridyl) ethyl residue, a 2-cyanoethyl residue, a 2,2-bis (carboethoxy) ethyl residue, a 1-m-nitro phenyl-2-benzoylethyl, a 2-phenylsulfonyl ethyl, a 1- (4-methylphenylsulfonyl) -2-methyl prop-2-yl, a silyl, an N - {[(p-biphenyl) isopropoxy] carbonyl} -N- methyl-γ-aminobutyrate, an N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methyl-γ-amino-butyrate, a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, a tert-butoxycarbonyl, a benzyloxy carbonyl, a p-methoxybenzyloxycarbonyl Is N-ethyl radical, an N-methoxymethyl radical, an ethyl radical, a tert-butyl radical, a substituted phenyl radical, a sulfonate radical, a sulfenylthio carbonate radical or a 3-nitro-2-pyridinesulfenyl radical,
or wherein R¹ and R² have the meaning
CH₃-S- (CH₂) _p -, HOOC- (CH₂) _p -, H₂N- (CH₂) _p -, H₂N-C (= NH) - (CH₂) _p -, HO- (CH₂) _p -, CH₃- CH (OH) -, HS- (CH₂) _p -, H₂N-CO- (CH₂) _p -, (HOOC) ₂CH- (CH₂) _p -,

wobei p die Ziffern 1, 2 oder 3 und
q die Ziffern 0,1 oder 2 bedeutet, haben,
M für ein Metallion der Ordnungszahlen 21-32, 37-51 oder 56-83 steht,
X ein Ion einer anorganischen oder organischen Säure oder Base ist, welches bei n = m entfällt,
n eine natürliche Zahl größer oder gleich Null bedeutet und für die Anzahl der positiven oder negativen Ladungen der Aminosäuresequenz Z steht,
m eine natürliche Zahl ist und für die Anzahl der positiven Ladungen des Metallions steht.where p is the numbers 1, 2 or 3 and
q means the numbers 0, 1 or 2,
M stands for a metal ion of atomic numbers 21-32, 37-51 or 56-83,
X is an ion of an inorganic or organic acid or base, which is absent when n = m,
n denotes a natural number greater than or equal to zero and represents the number of positive or negative charges of the amino acid sequence Z,
m is a natural number and represents the number of positive charges of the metal ion.

Die komplexbildenden cyclischen Peptide Z müssen in der Lage sein, die Metallionen zu binden. In Abhängigkeit von der Ladung, der Oxidationsstufe und des Ionenradius des Metallions muß das cyclische Peptid Z so gewählt werden, daß eine effektive und für die erfindungsgemäße Verwen dung ausreichende Bindung erzeugt wird.The complex-forming cyclic peptides Z must be in the Be able to bind the metal ions. In dependence of the charge, the oxidation state and the ionic radius of the Metal ion, the cyclic peptide Z must be selected so that an effective and for the use according to the invention sufficient binding is generated.

Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allge meinen Formel I, die komplexstabilisierende Gruppen der Art besitzen, daß die Aminosäuresequenz Z mindestens vier Aminosäurereste mit einer Gruppe COR³-, die sich von einer zweiten Carbonsäuregruppe ableitet, oder mit einer Mercaptogruppe SR⁴- enthält. Diese Carbonsäurederivat- oder Mercaptoderivatgruppen, wie sie zum Beispiel in Asparaginsäure, Cystein, Cysteinsäure, Glutaminsäure, Methionin oder in deren Derivaten vorhanden sind, haben den Vorteil, die Metallkomplexe zusätzlich zu stabili sieren. Hierdurch wird eine Freisetzung der toxischen Metallionen im Körper wirkungsvoll verhindert.Compounds according to the invention of the general mean Formula I, the complex stabilizing groups of Kind that the amino acid sequence Z at least four Amino acid residues with a group COR³-, which differs from derives a second carboxylic acid group, or with one Mercapto group SR⁴- contains. This carboxylic acid derivative or mercapto derivative groups, as described for example in Aspartic acid, cysteine, cysteic acid, glutamic acid, Methionine or in their derivatives are present the advantage of additionally stabilizing the metal complexes sieren. This will release the toxic Metal ions effectively prevented in the body.

Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen, in denen die Aminosäuresequenz Z die Reste der natürlich vorkommenden Aminosäuren Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Trp, Phe, Met, Gly, Ser, Tyr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg oder His enthält.Compounds in which the Amino acid sequence Z the residues of the naturally occurring Amino acids Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Trp, Phe, Met, Gly, Ser, Tyr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg or His contains.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen, die nicht die Reste von natürlich vorkommenden sondern von synthe tischen Aminosäuren enthalten. Diese Peptide haben den Vorteil, daß sie nicht von körpereigenen Enzymen abgebaut werden können, sondern unverändert ausgeschieden werden. In diesen bevorzugten Verbindungen enthält die Aminosäuresequenz Z die Reste von D-α-Aminosäuren, (β- Aminosäuren oder von substituierten Aminosäuren der allgemeinen Formel IICompounds which are not particularly preferred Remains of naturally occurring but of synthe table amino acids contain. These peptides have the Advantage that they are not broken down by the body's enzymes can be eliminated, but unchanged. In these preferred compounds, the contains Amino acid sequence Z the residues of D-α-amino acids, (β- Amino acids or of substituted amino acids of general formula II

H₂N-CR¹R²-COOH (II)H₂N-CR¹R²-COOH (II)

worin R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben. wherein R¹ and R² have the meaning given above.

Weitere bevorzugte Strukturvariationen sind Derivati sierungen des Komplex-Grundkörpers mit spezifischen Liganden, die sich an vorausbestimmten Stellen (Rezeptoren) im Organismus anheften und daher zu einer selektiven Bilddarstellung führen.Other preferred structural variations are derivatives sations of the complex body with specific Ligands that appear at predetermined locations (Receptors) attach to the organism and therefore become one selective image display.

Bevorzugte Metallionen sind Mn, Fe, Ga, Tc, In, La, Ce, Nd, Sm, Gd, Dy, Yb, W, Tl oder Bi.Preferred metal ions are Mn, Fe, Ga, Tc, In, La, Ce, Nd, Sm, Gd, Dy, Yb, W, Tl or Bi.

Komplexe, die das bevorzugte Metallion Bi enthalten, können in der Röntgendiagnostik eingesetzt werden.Complexes containing the preferred metal ion Bi can be used in X-ray diagnostics.

Komplexe, die als bevorzugte Metallionen Mn, Fe oder Gd enthalten, können in der Magnetresonanz-Tomographie eingesetzt werden.Complexes, the preferred metal ions Mn, Fe or Gd can be included in magnetic resonance imaging be used.

Bei Verwendung von Komplexen, die paramagnetische Metallionen wie z. B. Gadolinium enthalten, können mit derselben Verbindung sowohl Magnetresonanz- als auch Röntgenaufnahmen gemacht werden. Dies bedeutet auch, daß mit nur einer einzigen Injektion sequentiell zuerst eine Röntgen- und anschließend eine Magnetresonanzaufnahme durchgeführt werden kann. Die Reihenfolge der diag nostischen Maßnahmen kann auch umgekehrt sein.When using complexes that are paramagnetic Metal ions such as B. contain gadolinium can with same connection both magnetic resonance and X-rays are taken. This also means that with just a single injection, first one sequentially X-ray and then a magnetic resonance image can be carried out. The order of the diag nostic measures can also be reversed.

Wird anstelle von Gd- oder anderer Ionen ein Radioisotop wie z. B. Technetium, Indium oder Thallium verwendet, so können diese Komplexe auch in der Nukleardiagnostik eingesetzt werden. Die Messung erfolgt dann mit einer Gammakamera.If a radioisotope is used instead of Gd or other ions such as B. Technetium, indium or thallium, so these complexes can also be used in nuclear diagnostics be used. The measurement is then carried out with a Gamma camera.

Bei Verwendung von z. B. Indium können die Komplexe sowohl für die Diagnostik als auch für die Therapie verabreicht werden. When using z. B. Indium can the complexes both administered for diagnosis as well as for therapy will.

Eine weitere Therapiemöglichkeit stellt die Verwendung der Gadolinium-haltigen Komplexe in der Neutronen einfangtherapie dar.Use is another therapeutic option of the gadolinium-containing complexes in the neutron capture therapy.

Insbesondere bevorzugt sind die erfindungsgemäßen VerbindungenThose according to the invention are particularly preferred links

die für die Magnetresonanz-Tomographie und gleichzeitig für die Röntgendiagnostik geeignet sind,
die Verbindungwhich are suitable for magnetic resonance tomography and at the same time for X-ray diagnostics,
the connection

die für die Magnetresonanz-Tomographie geeignet ist,
die Verbindungenwhich is suitable for magnetic resonance tomography,
the connections

die für die Röntgendiagnostik geeignet sind und die Verbindungwhich are suitable for X-ray diagnosis and which connection

die für die Nukleardiagnostik geeignet ist.which is suitable for nuclear diagnostics.

Die hervorragende Eignung der Verbindungen der allgemei nen Formel I für die Röntgendiagnostik wird durch die VerbindungThe excellent suitability of the connections of the general NEN Formula I for X-ray diagnostics is through the connection

belegt.busy.

Einer Maus wurden 1 mmol/kg dieser Verbindung intravenös appliziert. Anschließend wurde eine Röntgenaufnahme gemacht. Fig. 2 zeigt, daß die Nieren des Tieres sehr gut zu erkennen sind.1 mmol / kg of this compound was administered intravenously to a mouse. An X-ray was then taken. Fig. 2 shows that the kidneys of the animal can be seen very well.

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin dungen der allgemeinen Formel I.Another object of the present invention is a Process for the preparation of the verb according to the invention of general formula I.

Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daßThe method according to the invention is characterized in that that

a) in the desired order and in a known manner Weise (R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85, 2149-54 (1963)) amino acids one after the other amidic with art resin-linked amino acids are linked and post completed peptide synthesis from the synthetic resin be, or that
b) for the compounds of the general formula (I) coding oligo- or polynucleotides using known Methods for the chemical synthesis of these compounds of the hydroxyl group at C-5 'of a nucleotide with the Phosphate group of another nucleotide is connected or by detecting the coding mRNA strands with labeled oligonucleotides, isolation of this mRNA, subsequent conversion into cDNA and their Amplification via polymerase chain reaction are inserted into a common expression vector be brought up and in prokaryotic or eukaryon table cells are expressed.

Anschließend wird das lineare Peptid in an sich bekannter Weise cyclisiert (J.S. Davies: Cyclic, Modified and Conjugated Peptides, in: Amino Acids and Peptides, The Royal Chemical Society (publ.), Athenaeum Press Ltd., Newcastle, vol. 23, S. 201-244 (1992) und vol. 24, S. 211-248 (1993)). Die Aktivierung der entsprechenden Carbonsäuren erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren zum Beispiel nach der Carbodiimid-Methode (Fieser, Reagents for Organic Synthesis 10, 142) oder unter Verwendung von O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3- tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HAPyU), 2-(1H- Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluoro borat (TBTU), Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino) phosphoniumhexafluorophosphat (BOP) oder Benzotriazol-1- yloxy-tris(pyrrolidino)-phosphoniumhexafluorophosphat (PyBOP). Bevorzugt wird das Cyclisierungsverfahren nach Carpino et al. (L.A. Carpino, A. El-Faham, F. Albericio: Racemization Studies during Solid-Phase Peptide Synthesis Using Azabenzotriazole-based Coupling Reagents, Tetra hedron Letters 35 (15), 2279-82 (1994)).The linear peptide is then known per se Way cyclizes (J.S. Davies: Cyclic, Modified and Conjugated Peptides, in: Amino Acids and Peptides, The Royal Chemical Society (publ.), Athenaeum Press Ltd., Newcastle, vol. 23, pp. 201-244 (1992) and vol. 24, Pp. 211-248 (1993)). Activation of the corresponding Carboxylic acids are carried out according to those known to the person skilled in the art Processes using the carbodiimide method, for example (Fieser, Reagents for Organic Synthesis 10, 142) or using O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3- tetramethyluronium hexafluorophosphate (HAPyU), 2- (1H- Benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluoro borate (TBTU), benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) or benzotriazole-1 yloxy-tris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP). The cyclization process is preferably carried out after Carpino et al. (L.A. Carpino, A. El-Faham, F. Albericio: Racemization Studies during Solid-Phase Peptide Synthesis Using Azabenzotriazole-based Coupling Reagents, Tetra hedron Letters 35 (15), 2279-82 (1994)).

Der Einbau der Metallionen in die cyclischen Peptide erfolgt nach einem der dem Fachmann bekannten Verfahren, in dem ein Metall in Form eines Salzes oder Oxides gegebenenfalls in Gegenwart eines Reduktionsmittels und gegebenenfalls eines Hilfsliganden mit dem cyclischen Peptid Z umgesetzt wird. Geeignete Metallsalze sind beispielsweise Nitrate, Acetate, Carbonate, Chloride oder Sulfate, welche in polaren Lösungsmitteln wie Wasser oder wäßrigen Alkoholen suspendiert oder gelöst und mit der entsprechenden Menge des komplexbildenden Liganden umgesetzt werden. Soweit gewünscht, können vorhandene acide Wasserstoffatome oder Säuregruppen durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren substituiert werden.The incorporation of the metal ions into the cyclic peptides takes place according to one of the methods known to the person skilled in the art, in which a metal in the form of a salt or oxide optionally in the presence of a reducing agent and optionally an auxiliary ligand with the cyclic Peptide Z is implemented. Suitable metal salts are for example nitrates, acetates, carbonates, chlorides or Sulfates, which are in polar solvents such as water or aqueous alcohols suspended or dissolved and with the corresponding amount of the complex-forming ligand be implemented. If desired, existing ones acidic hydrogen atoms or acid groups by cations inorganic and / or organic bases or amino acids be substituted.

Geeignete anorganische Kationen sind beispielsweise das Lithiumion, das Kaliumion, das Calciumion und insbeson dere das Natriumion. Geeignete Kationen organischer Basen sind unter anderem solche von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie zum Beispiel Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N,N-Dimethylglucamin und insbesondere N-Methylglucamin. Geeignete Kationen von Aminosäuren sind beispielsweise die des Lysins, des Arginins und des Ornithins sowie die Amide ansonsten saurer oder neutraler Aminosäuren.Suitable inorganic cations are, for example Lithium ion, the potassium ion, the calcium ion and in particular the sodium ion. Suitable cations of organic bases include those of primary, secondary or tertiary amines, such as ethanolamine, Diethanolamine, morpholine, glucamine, N, N-dimethylglucamine and especially N-methylglucamine. Suitable cations of Amino acids are, for example, those of lysine Arginine and ornithine as well as the amides otherwise acidic or neutral amino acids.

Bevorzugte radioaktive Metallionen sind ^99mTc, ⁶⁷Ga, ^113mIn, ¹¹¹In und Tl.Preferred radioactive metal ions are ^99m Tc, ⁶⁷Ga, ^113m In, ¹¹¹In and Tl.

Bevorzugte Metallionen mit paramagnetischen Eigenschaften sind die Ionen von Mn, Fe und Gd.Preferred metal ions with paramagnetic properties are the ions of Mn, Fe and Gd.

Bevorzugte Metallionen für die Röntgendiagnostik sind Bi, Dy und Gd.Preferred metal ions for X-ray diagnostics are Bi, Dy and Gd.

Bevorzugtes Metallion für die Neutroneneinfangtherapie ist Gd.Preferred metal ion for neutron capture therapy is Gd.

Die vorliegende Erfindung stellt ferner diagnostische oder therapeutische Mittel zur Verfügung, welche durch den Gehalt einer Verbindung der allgemeinen Formel I gekennzeichnet ist. Durch geeignete Wahl des Metallions sind die Mittel für unterschiedliche diagnostische und therapeutische Verfahren geeignet. The present invention also provides diagnostic or therapeutic agents available through the content of a compound of general formula I. is marked. By suitable choice of the metal ion are the means for different diagnostic and therapeutic method suitable.

Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der Röntgendiagnostik bestimmt, so muß das Zentralion der Verbindung der allgemeinen Formel I über eine optimale Strahlenabsorption im diagnostisch verwendeten Röntgen strahlenspektrum verfügen. Bevorzugte Metalle sind Bi, Dy und Gd.Is the inventive agent for use in the X-ray diagnosis determines, so the central ion of the Compound of general formula I over an optimal Radiation absorption in the diagnostic X-ray have radiation spectrum. Preferred metals are Bi, Dy and Gd.

Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der Magnetresonanz-Tomographie bestimmt, so muß das Zentralion der Verbindung der allgemeinen Formel I paramagnetisch sein. Bevorzugte Metalle sind Mn, Fe und Gd.Is the inventive agent for use in the Magnetic resonance tomography determines, so it must Central ion of the compound of general formula I be paramagnetic. Preferred metals are Mn, Fe and DG

Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der Neutroneneinfangtherapie bestimmt, so ist das Zentralion der Verbindung der allgemeinen Formel I Gd.Is the inventive agent for use in the Neutron capture therapy is determined, so is the central ion the compound of general formula I Gd.

Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der Radiodiagnostik bestimmt, so muß das Zentralion des Komplexsalzes radioaktiv sein. Dies sind insbesondere die Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 27, 29, 30-32, 37-39, 42-51, 62, 64, 70, 75 und 77. Bevorzugte Isotope sind ^99mTc, ¹⁸⁶Re, ¹¹¹In, ⁶⁷Ga, ^113mIn und Tl.If the agent according to the invention is intended for use in radio diagnostics, the central ion of the complex salt must be radioactive. These are in particular the ions of the elements of atomic numbers 27, 29, 30-32, 37-39, 42-51, 62, 64, 70, 75 and 77. Preferred isotopes are ^99m Tc, ¹⁸⁶Re, ¹¹¹In, ⁶⁷Ga, ^113m In and Tl.

Die diagnostischen und therapeutischen Zusammensetzungen können übliche galenische Hilfs- und Trägerstoffe enthalten.The diagnostic and therapeutic compositions can use conventional pharmaceutical auxiliaries and carriers contain.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen radiopharmazeu tischen Mittel erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die erfindungsgemäßen cyclischen Peptide Z der allgemeinen Formel I (gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze) in wäßrigem Medium löst oder suspendiert und anschließend die Lösung oder Suspension gegebenenfalls lyophilisiert oder sterili siert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie zum Beispiel Tromethamin), Zusätze von Hilfsliganden (wie zum Beispiel Natriumcitrat oder Natriumtartrat), Reduktionsmittel (wie zum Beispiel Zinn(II)-chlorid) oder - falls erforderlich - Elektrolyte wie zum Beispiel Natriumchlorid oder, falls erforderlich, (einen) in der Galenik üblichen Hilfs stoff(e) (zum Beispiel Lactose, Methylcellulose, Mannit) und/oder Tensid(en) (zum Beispiel Lecithine, Tween®, Myrj®). Die verwendeten Zusätze müssen in ihrer Zusammensetzung eine Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erlauben.The production of the radiopharmaceutical according to the invention table means takes place in a manner known per se by the cyclic peptides Z according to the invention general formula I (optionally with the addition of in the additives common to galenics) in aqueous medium or suspended and then the solution or Suspension lyophilized or sterile if necessary siert. Suitable additives are, for example physiologically harmless buffers (such as Tromethamine), addition of auxiliary ligands (such as Sodium citrate or sodium tartrate), reducing agents (such as for example tin (II) chloride) or - if necessary - Electrolytes such as sodium chloride or, if required (a) auxiliary common in galenics substance (s) (for example lactose, methyl cellulose, mannitol) and / or surfactant (s) (for example lecithins, Tween®, Myrj®). The additives used must be in their Composition a preparation of the invention Allow connections.

Bei der nuklearmedizinischen in vivo-Anwendung werden die erfindungsgemäßen Mittel in Mengen von 1×10^-5 bis 5×10⁴ nmol/kg Körpergewicht, vorzugsweise in Mengen zwischen 1×10^-3 bis 5×10² nmol/kg Körpergewicht dosiert. Ausgehend von einem mittleren Körpergewicht von 70 kg beträgt die Radioaktivitätsmenge für diagnostische Anwendungen zwischen 0,05 und 50 mCi, vorzugsweise 1 bis 10 mCi pro Applikation. Die Verabreichung erfolgt normalerweise durch intravenöse, intraarterielle oder peritoneale Injektion von 0,1 bis 5 ml einer Lösung der erfindungs gemäßen Mittel. Bevorzugt ist die intravenöse Appli kation. Details ihrer Anwendung und Dosierung werden zum Beispiel in "Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press, Boca Raton, Florida, beschrieben.When used in nuclear medicine in vivo, the agents according to the invention are dosed in amounts of 1 × 10 ^-5 to 5 × 10⁴ nmol / kg body weight, preferably in amounts between 1 × 10 ^-3 to 5 × 10² nmol / kg body weight. Starting from an average body weight of 70 kg, the amount of radioactivity for diagnostic applications is between 0.05 and 50 mCi, preferably 1 to 10 mCi per application. The administration is usually by intravenous, intra-arterial or peritoneal injection of 0.1 to 5 ml of a solution of the agent according to the Invention. The intravenous application is preferred. Details of their use and dosage are described, for example, in "Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press, Boca Raton, Florida.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen kommen zur Anwendung für die Radiodiagnostik und Radiotherapie in Form ihrer Komplexe mit den Radioisotopen der Elemente mit der Ordnungszahl 27, 29, 30-32, 37-39, 42-51, 62, 64, 70, 75 und 77.The compounds according to the invention are used for radio diagnostics and radiotherapy in the form of their Complexes with the radioisotopes of the elements with the Atomic number 27, 29, 30-32, 37-39, 42-51, 62, 64, 70, 75 and 77.

Die erfindungsgemäßen radiopharmazeutischen Mittel erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen für die Eignung als Radiopharmaka für die Radiodiagnostik und die Radio therapie. So sind sie hervorragend dazu geeignet, sich nach i.v. Applikation in Zielgeweben anzureichern und ermöglichen so eine nicht-invasive Diagnose entsprechen der Gewebe. Die Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen radiopharmazeutischen Mittel wird - falls erforderlich - durch die in der Galenik üblichen Hilfsstoffe wie oben beschrieben gewährleistet.The radiopharmaceutical agents according to the invention meet the diverse requirements for suitability as radiopharmaceuticals for radio diagnostics and radio therapy. So they are great for yourself after i.v. Enrich application in target tissues and enable a non-invasive diagnosis the tissue. The water solubility of the invention radiopharmaceutical agents - if necessary - due to the auxiliaries common in galenics as above described guaranteed.

Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen radiopharma zeutischen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in vitro auf, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in vivo, so daß eine Freigabe oder ein Austausch des im Komplex gebundenen Radionuklids nicht oder klinisch nicht relevant erfolgt.Furthermore, the radiopharma according to the invention not only high stability in vitro on, but also a surprisingly high stability in vivo, so that a release or an exchange of the im Radionuclide not complex or not clinically relevant.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die erfindungsgemäßen Komplexbildner unter Zusatz eines Reduktionsmittels, vorzugsweise Zinn-(II)-salzen wie -chlorid oder -tartrat (gegebenenfalls unter Zugabe von Tromethamin) mit geringen Zusätzen von Elektrolyten (z. B. Natriumchlorid) und Stabilisatoren (z. B. Gluconat, Phosphate oder Phosphonate) versetzt. Das erfindungs gemäße pharmazeutische Mittel liegt in Form einer Lösung oder in lyophilisierter Form vor und wird kurz vor der Applikation beispielsweise mit einer Lösung Tc-99m-Pertechnetat, eluiert aus kommerziell erhältlichen Generatoren, oder einer Perrhenatlösung versetzt.The preparation of the pharmaceutical according to the invention Means are carried out in a manner known per se by the complexing agent according to the invention with the addition of a Reducing agent, preferably tin (II) salts such as chloride or tartrate (optionally with the addition of Tromethamine) with low additions of electrolytes (e.g. Sodium chloride) and stabilizers (e.g. gluconate, Phosphates or phosphonates) are added. The invention appropriate pharmaceutical agent is in the form of a solution or in lyophilized form and is just before Application, for example, with a solution of Tc-99m pertechnetate, eluted from commercially available Generators, or a perrhenate solution.

Zur Herstellung der Radiopharmaka wird ein erfindungs gemäßes Cold Kit zur Verfügung gestellt. Dieses Cold Kit beinhaltet ein erfindungsgemäßes cyclisches Peptid Z der allgemeinen Formel (I), ein Reduktionsmittel und gegebe nenfalls einen oder mehrere Hilfsliganden in Lösung, in trockenem Zustand oder in lyophilisierter Form. Das Cold Kit umfaßt ferner eine Gebrauchsanweisung mit einer Reaktionsvorschrift zur Umsetzung des erfindungsgemäßen cyclischen Peptids Z der allgemeinen Formel (I) mit einem Permetallat eines radioaktiven Metallions unter Bildung einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel (I).To produce the radiopharmaceuticals, a fiction cold kit provided. This cold kit contains a cyclic peptide Z according to the invention general formula (I), a reducing agent and given if necessary, one or more auxiliary ligands in solution, in dry state or in lyophilized form. The cold Kit also includes instructions for use with a Reaction instructions for the implementation of the invention cyclic peptide Z of the general formula (I) with a Radioactive metal ion permetalate to form an inventive compound of the general Formula (I).

Die Verwendung des Cold Kits, das aus einem verschließ baren Gefäß besteht, welches eine vorbestimmte Menge des cyclischen Peptides Z aufweist und außerdem eine ausrei chende Menge eines Reduktionsmittels enthält, um die Verbindung mit ⁹⁹m Tc zu markieren und zur Herstellung einer radiopharmazeutischen Zubereitung dient, ist ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung.The use of the cold kit that closes from one ble vessel, which is a predetermined amount of cyclic peptide Z and also has a sufficient amount of a reducing agent to the Mark connection with ⁹⁹m Tc and for production a radiopharmaceutical preparation also an object of the present invention.

In einer Methode zur Durchführung einer radiodiagnosti schen Untersuchung wird die radiopharmazeutische Zusammensetzung in einer Menge von 0,1 bis 30 mCi, bevorzugt von 0,5 bis 10 mCi pro 70 kg Körpergewicht einem Patienten verabreicht und die vom Patienten abgegebene Strahlung aufgezeichnet.In a method of performing a radiodiagnosti investigation is the radiopharmaceutical Composition in an amount of 0.1 to 30 mCi, preferably from 0.5 to 10 mCi per 70 kg body weight administered to a patient and by the patient emitted radiation recorded.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:The following examples illustrate the invention:

example 1

Die Herstellung von cyclischem Tetraaspartat erfolgte in zwei Schritten: Zunächst wurde lineares Tetraaspartat entsprechend konventionellen Methoden synthetisiert, das anschließend cyclisiert wurde.Cyclic tetraaspartate was prepared in two steps: First, linear tetraaspartate synthesized according to conventional methods, the was then cyclized.

a) 6 mmol DIEA and 2.4 mmol protected aspartic acid [Fmoc-Asp (OButyl) -OH] are added with shaking to 2 g 2-chlorotrityl resin (Novabiochem) in 20 ml dried methylene chloride and then stirred for one hour at room temperature .
Another 0.5 ml DIEA and 3 ml methanol are added and again for 15 min. touched. The resin is then suction filtered and washed (DMF, methylene chloride, isopropanol, diethyl ether) and dried under reduced pressure.
In a Merrifield system, the chain is extended in the usual way. The quantitative ratios DIEA / TBPipU / aspartic acid / resin are 4/2/2/1. The reaction to completeness is checked using an imperial test.
The Fmoc protective group is split off with piperidine (20%) / DMF, and the resin is detached with methylene chloride / TFE / acetic acid in a ratio of 8/1/1. After concentration under reduced pressure, water is added to the solution obtained. It is then concentrated under reduced pressure.
b) The cyclization is carried out according to the usual methods (e.g. with O- (7-azabenzotriazol-1-yl) - 1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HAPyU), 2- (1H-benzotriazol-1- yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluoroborate (TBTU), benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (BOP), benzotriazol-1-yloxy-tris (pyrrolidino) -phosphonium hexafluorophosphate (pyobluorophosphate) or with carbodiimide).
A 10 -3 molar solution was prepared from 420 mg of H- [Asp (OtBu)] ₄-OH (molar mass 703) by dissolving in 600 ml of dimethylformamide. 300 mg of HAPyU (20% molar excess) were added to this solution and the mixture was stirred for 3 min. After adding 308 µl of N-ethyldiiso propylamine, the clear solution turned yellow. After 1 h, only a little starting material was detectable by HPLC. After stirring for a further 30 min at room temperature, dimethylformamide was largely removed in an oil pump vacuum and the crude product was triturated with ether.
The crude product was dissolved in 95% trifluoroacetic acid without further purification and 1 h to remove the tert. Stirred butyl groups. The slightly brown colored reaction solution was filtered, concentrated and mixed with diethyl ether. The white precipitate was filtered off, washed with diethyl ether and dried. The crude product was examined by mass spectrometry without further purification. Peaks were found at 461.1 (M + H), 483.3 (M + Na) and 499.2 (M + K).
Elemental analysis of the complexing agent (based on solvent-free substance)
calc. (%) C 41.7; H 4.4; N 12.2 O 41.7
The values found corresponded to the expected.
Fig. 1 shows the mass spectrum of the complexing agent. Molecular weight (M + 1): calc. 461
found 461.1
c) The preparation of the gadolinium complex was carried out in the manner familiar to the person skilled in the art.
90 mg (0.25 mmol) of gadolinium oxide were added to a suspension of 230 mg (0.5 mmol) of the cyclic tetraaspartic acid in 5 ml of water and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 h. Then 1N sodium hydroxide solution was added to the neutral point with a microburette and then stirred for 1 hour. The solution obtained was then stirred at 80 ° C. for 2 hours after the addition of 25 mg of activated carbon and then filtered. After freeze drying, the filtrate gave a colorless solid.
d) In a biological experiment, a mouse was given 1 mmol / kg of the gadolinium complex intravenously and then an X-ray was taken. Fig. 2 shows the well after application to be recognized kidney of the animal.

Example 2

Die Herstellung des Komplexbildners erfolgte in Analogie zu der unter 1 beschriebenen Verbindung.The complexing agent was prepared in analogy to the connection described under 1.

Elementaranalyse des Komplexbildners (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz)
ber. (%) C 40,2; H 4,5; N 12,5 O 35,7; S 7,1
Die gefundenen Werte entsprachen den erwarteten.Elemental analysis of the complexing agent (based on solvent-free substance)
calc. (%) C 40.2; H 4.5; N 12.5 O 35.7; S 7.1
The values found corresponded to the expected.

Die Herstellung des Gadoliniumkomplexes wurde in der dem Fachmann vertrauten Art und Weise durchgeführt.The production of the gadolinium complex was in the Experienced familiar way performed.

Example 3

Die Herstellung des Komplexbildners erfolgte in Analogie zu der unter 1 beschriebenen Verbindung. The complexing agent was prepared in analogy to the connection described under 1.

Elementaranalyse des Komplexbildners (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz)
ber. (%) C 38,5; H 4,6; N 12,8 O 29,3; S 14,7
Die gefundenen Werte entsprachen den erwarteten.Elemental analysis of the complexing agent (based on solvent-free substance)
calc. (%) C 38.5; H 4.6; N 12.8 O 29.3; S 14.7
The values found corresponded to the expected.

Die Herstellung des Mangankomplexes wurde in der dem Fachmann vertrauten Art und Weise durchgeführt.The manganese complex was manufactured in the Experienced familiar way performed.

Example 4

Elementaranalyse des Komplexbildners (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz)
ber. (%) C 41,7; H 4,4; N 12,2 O 41,7
Die gefundenen Werte entsprachen den erwarteten.Elemental analysis of the complexing agent (based on solvent-free substance)
calc. (%) C 41.7; H 4.4; N 12.2 O 41.7
The values found corresponded to the expected.

Die Herstellung des Wismutkomplexes wurde in der dem Fachmann vertrauten Art und Weise durchgeführt.The bismuth complex was manufactured in the Experienced familiar way performed.

Example 5

Elementaranalyse des Komplexbildners (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber. (%) C 40,2; H 4,5; N 12,5 O 35,7; S 7,2
Die gefundenen Werte entsprachen den erwarteten.Elemental analysis of the complexing agent (based on solvent-free substance):
calc. (%) C 40.2; H 4.5; N 12.5 O 35.7; S 7.2
The values found corresponded to the expected.

Example 6

Example 7

Elementaranalyse des Komplexbildners (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz):
ber. (%) C 38,5; H 4,6; N 12,8 O 29,3; S 14,7
Die gefundenen Werte entsprachen den erwarteten. Elemental analysis of the complexing agent (based on solvent-free substance):
calc. (%) C 38.5; H 4.6; N 12.8 O 29.3; S 14.7
The values found corresponded to the expected.

Die Herstellung des Technetiumkomplexes wird in der dem Fachmann vertrauten Art und Weise durchgeführt.The production of the technetium complex is carried out in the Experienced familiar way performed.

Dazu wird eine Lösung von 5,75 mg Dinatrium-L-tartrat (Aldrich) bei Raumtemperatur in 1 ml bidest. Wasser gelöst und unter Argonschutzgas bereitgehalten. 0,375 µmol des Komplexbildners werden in 250 µl 0,1 molare Dinatriumhydrogenphosphatlösung (pH 8,5) bei Raumtemperatur gelöst und mit Argon abgeschlossen. 5 mg Zinn-(II)-chlorid (Aldrich) werden in 1 ml 0,01 molare Salzsäure gelöst und unter Argon bereitgehalten. 1 ml der Dinatrium-L-tartratlösung werden in 50 µl der Komplex bildnerlösung und 7,5 µl der Zinn-(II)-chloridlösung versetzt und anschließend gefriergetrocknet. Vor Einsatz in der Nukleardiagnostik werden 1-10 mCi Na-Pertechnetat zugegeben. Die radioaktive Dosis pro Patient beträgt 1-10 mCi.A solution of 5.75 mg disodium L-tartrate is added (Aldrich) at room temperature in 1 ml bidist. water dissolved and kept ready under argon protective gas. 0.375 µmol of the complexing agent are in 250 µl 0.1 molar disodium hydrogen phosphate solution (pH 8.5) Room temperature dissolved and sealed with argon. 5 mg Tin (II) chloride (Aldrich) are 0.01 molar in 1 ml Hydrochloric acid dissolved and kept ready under argon. 1 ml of Disodium L-tartrate solution in 50 µl of the complex former solution and 7.5 µl of the tin (II) chloride solution added and then freeze-dried. Before use in nuclear diagnostics, 1-10 mCi Na pertechnetate admitted. The radioactive dose per patient is 1-10 mCi.

Example 8

Elementaranalyse des Komplexbildners (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz)
ber. (%) C 41,8; H 4,4; N 12,2 O 41,7
Die gefundenen Werte entsprachen den erwarteten.Elemental analysis of the complexing agent (based on solvent-free substance)
calc. (%) C 41.8; H 4.4; N 12.2 O 41.7
The values found corresponded to the expected.

Claims

1. Compounds of the general formula I {[Z] ⁿ [M] ^m } X _mn (I) in which
Z is a cyclic amino acid sequence with four to eight identical or different amino acid residues,
where the amino acid residues from naturally occurring L-α-amino acids such as alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, tryptophan, phenyl alanine, methionine, glycine, serine, tyrosine, threonine, cysteine, asparagine, glutamine, aspartic acid, cysteic acid, glutamic acid, γ-carboxy glutamic acid, lysine, arginine, histidine, citrulline, homocysteine, homoserine, 4-hydroxyproline, 5-hydroxy lysine, formyl methionine, ornithine, sarcosine, taurine or from their D-α-amino acids or from their homologous β-amino acids or the leftovers represent
or wherein the amino acid residues are formed from substituted D-α- or L-α-amino acids of the general formula II or their homologous β-amino acids, H₂N-CR¹R²-COOH (II) in which R¹ and R² are the same or different and represent a hydrogen atom, a branched or straight-chain alkyl or aryl group with up to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxyl, amino, carboxy groups COR³ or by mercapto groups SR⁴-,
where R³ is a hydroxyl group, a branched or straight-chain alkyloxy or aryloxy group having up to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by one or more hydroxyl, amino or carboxy groups, an amino group or an N (RaR ^b ) group,
in which Ra and R ^{b are} identical or different and represent branched or straight-chain alkyl or acyl radicals having up to 10 carbon atoms, which are optionally substituted by one or more hydroxyl, amino or carboxy groups,
R⁴ is a hydrogen atom, a branched or straight-chain alkyl radical having up to 10 carbon atoms or a suitable sulfur protection group such as an alkali metal ion, a C _1-6 -acyl radical, a benzoyl radical, a hydroxyacetyl radical, an acetamidomethyl radical, a p-methoxybenzyl radical, an ethoxyethyl radical, a benzyl radical, an ortho- or para-hydroxybenzyl radical, an ortho- or para-acetoxybenzyl radical, a p-nitrobenzyl radical, a 4-picolyl radical, a 2-picolyl-N-oxide radical, a 9-anthrylmethyl radical, a 9-fluorenyl radical, a ferrocenylmethyl radical , a diphenylmethyl residue, a bis (4-methoxyphenyl) methyl residue, a dibenzo suberyl residue, a triphenylmethyl residue, a diphenyl-4-pyridylmethyl residue, a phenyl residue, a 2,4-dinitrophenyl residue, a tert-butyl residue, a 1-adamantyl residue, a methoxymethyl residue , an isobutoxymethyl radical, a 2-tetrahydropyranyl radical, a benzylthiomethyl radical, a phenylthiomethyl radical, a thiazolidine radical, a trimethylacetamidomethyl radical, a benzamidomethyl radical, an acetylmethylr est, a carboxymethyl radical, a cyanomethyl radical, a 2-nitro-1-phenylethyl radical, a 2- (4′-pyridyl) ethyl radical, a 2-cyanoethyl radical, a 2,2-bis (carboethoxy) ethyl radical, a 1-m- Nitrophenyl-2-benzoylethyl, a 2-phenylsulfonylethyl, a 1- (4-methylphenylsulfonyl) -2-methylprop-2-yl, a silyl, an N - {[(p-bipheny1) isopropoxy] carbonyl} -N methyl -γ-aminobutyrate, an N- (tert-butoxy carbonyl) -N-methyl-γ-aminobutyrate, a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl residue, a tert-butoxy carbonyl residue, a benzyloxycarbonyl residue, a p-methoxybenzyloxycarbonyl residue, an N Ethyl radical, an N-methoxymethyl radical, an ethyl radical, a tert-butyl radical, a substituted phenyl radical, a sulfonate radical, a sulfenylthiocarbonate radical or a 3-nitro-2-pyridinesulfenyl radical,
or in which R¹ and R² are CH₃-S- (CH₂) _p -, HOOC- (CH₂) _p -, H₂N- (CH₂) _p -, H₂NC (= NH) - (CH₂) _p -, HO- (CH₂) _p -, CH₃-CH (OH) -, HS- (CH₂) _p -, H₂N-CO- (CH₂) _p -, (HOOC) ₂CH- (CH₂) _p -, where p denotes the digits 1, 2 or 3 and q denotes the digits 0, 1 or 2,
M stands for a metal ion of atomic numbers 21-32, 37-51 or 56-83,
X is an ion of an inorganic or organic acid or base, which is absent when n = m,
n denotes a natural number greater than or equal to zero and represents the number of positive or negative charges of the amino acid sequence Z,
m is a natural number and represents the number of positive charges of the metal ion.

2. Compounds according to claim 1, characterized in that the amino acid sequence Z has at least four amino acid residues with a group COR³-, which differs from one derived second carboxylic acid group or with a Mercapto group SR⁴- contains.

3. Compounds according to claim 1 and 2, characterized records that the amino acid sequence Z the residues of Amino acids Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Trp, Phe, Met, Gly, Ser, Tyr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg or His contains.

4. Compounds according to claim 1 and 2, characterized records that the amino acid sequence Z the residues of Contains D-α-amino acids.

5. Compounds according to claim 1 and 2, characterized records that the amino acid sequence Z the residues of (3-amino acids contains.

6. Compounds according to claim 1 and 2, characterized records that the amino acid sequence Z residues of substituted D-α- or L-α-amino acids of the general my formula II or its homologous β-amino acids contains H₂N-CR¹R²-COOH (II) wherein R¹ and R² are those specified in claim 1 Have meaning.

7. Compounds according to claim 1 to 6, characterized indicates that the metal ion M Mn, Fe, Ga, Tc, In, La, Ce, Nd, Sm, Gd, Dy, Yb, W, Tl or Bi.

8. Compounds according to claim 1, namely

9. A process for the preparation of the compounds of general formula I, characterized in that

a) amino acids sequentially linked amidically to a peptide in a manner known per se and
b) the peptide is cyclized in a manner known per se and
c) reacting a suitable salt or oxide of a metal ion with the cyclic peptide in a manner known per se.

10. Diagnostic or therapeutic agent, thereby characterized in that it is a compound according to claim 1 and contains suitable auxiliaries and carriers.