DE3709575A1

DE3709575A1 - Chemical marker

Info

Publication number: DE3709575A1
Application number: DE19873709575
Authority: DE
Inventors: Guenther Dipl Chem Dr Kinast; Horst Dipl Chem Dr Meyer; Winfried Wingender; Harald Dipl Chem Dr Horstmann
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1987-03-24
Filing date: 1987-03-24
Publication date: 1988-10-06

Abstract

The invention relates to the use of triamterene in subtherapeutic dose as chemical marker in pharmaceutical compositions.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines bekannten Stoffes als chemischer Marker in pharmazeutischen Zubereitungen.The invention relates to the use of a known Substance as a chemical marker in pharmaceutical Preparations.

Es ist bekannt, daß der Therapieerfolg im wesentlichen von der Compliance, d. h. vom Ausmaß der Befolgung ärzt licher Anweisungen in bezug auf die Einnahme von Medi kamenten abhängt. Insbesondere gilt dies für Langzeit behandlungen wie beispielsweise die Behandlung mit Anti epileptika oder Antihypertensiva.It is known that the success of therapy is essentially from compliance, d. H. on the extent of compliance instructions for taking Medi depends on caments. This applies in particular to long-term treatments such as treatment with anti epileptics or antihypertensives.

Die praktische Bedeutung einer schlechten Patienten-Com pliance liegt darüberhinaus auch in der Beeinflussung der Ergebnisse von Arzneimittelprüfungen sowie in der Möglichkeit, unnötige Kosten durch Nichteinnahme von verschriebenen Medikamenten zu vermeiden und den dadurch verursachten volkswirtschaftlichen Schaden so gering wie möglich zu halten. The practical importance of a bad patient com pliance also lies in influencing the results of drug tests as well as in the Possibility of unnecessary costs by not taking to avoid prescribed medication and thereby caused economic damage as little as to keep possible.

Zur Compliance-Bestimmung stehen im allgemeinen indi rekte oder direkte Methoden zur Verfügung. Dabei sind direkte Verfahren wie Patientenbefragung, "Pill-counting" (hierbei werden bei der Kontrollvisite die übrig gebliebenen Medikamente gezählt und damit indirekt die Zahl der eingenommenen Tabletten ermittelt) oder Beur teilung der Therapiewirkung zwar einfach aber sehr unge nau, während die indirekten Bestimmungsmethoden wie der Nachweis von Wirkstoffen oder deren Metaboliten in Kör perflüssigkeiten in der Regel sehr aufwendig sind und oft nur in Speziallaboratorien durchgeführt werden können.In general, indi right or direct methods available. Are direct procedures such as patient surveys, pill-counting (This will leave the control visit remaining drugs are counted and thus indirectly the Number of tablets taken determined) or appraisal sharing of the therapeutic effect is simple but very vague nau, while the indirect determination methods like the Detection of active substances or their metabolites in bodies liquids are usually very expensive and often only be carried out in special laboratories can.

Die direkte quantitative Bestimmung von Wirkstoffen oder deren Metaboliten im Serum stellt die genaueste aber auch die aufwendigste Methode dar, während die meist se miquantitative Methode Wirkstoffe oder deren Metaboliten im Urin nachzuweisen, einfach und mit geringer Belastung der Patienten durchgeführt werden kann.The direct quantitative determination of active ingredients or their metabolites in serum, however, are the most accurate is also the most complex method, while the most se miquantitative method active substances or their metabolites Detectable in urine, easily and with little stress the patient can be performed.

In vielen Fällen hat es sich deshalb als vorteilhaft er wiesen, die Patienten-Compliance mit Hilfe von chemi schen Markersubstanzen zu überprüfen.In many cases, it has therefore proven advantageous demonstrated patient compliance with the help of chemi to check marker substances.

Als Markersubstanzen sind grundsätzlich untoxische und pharmakologisch und chemisch inerte Substanzen geeignet, die die Bioverfügbarkeit von Medikamenten nicht beein flussen. As marker substances are basically non-toxic and suitable for pharmacologically and chemically inert substances, that do not affect the bioavailability of medication rivers.

Es ist bekannt, daß man als Drug-Marker beispielsweise Farbstoffe einsetzen kann. Hierbei hat sich Riboflavin (Vitamin B₂), das durch Fluoreszenzanalyse im Urin nach gewiesen werden kann, als günstig erwiesen, wogegen andere Farbstoffe wie Phenolrot vom Patienten bemerkt werden oder aber pharmakologisch nicht unbedenklich sind und damit nicht geeignet sind.It is known that, for example, as a drug marker Can use dyes. Here Riboflavin (Vitamin B₂) by fluorescence analysis in the urine after can be shown to be favorable, whereas other dyes such as phenol red noticed by the patient become or are not pharmacologically harmless and are therefore not suitable.

Ebenso ist bekannt, daß man bei Hypertonikern, die mit dem Diuretikum Triamteren (2,4,7-Triamino-6-phenylphthe ridin) oder einer Triamteren enthaltenden Kombination behandelt werden, wobei in der Regel therapeutische Do sen von 50-200 mg pro Dosiseinheit verabreicht werden, die Compliance durch direkte Fluoreszenzanalyse des Wirkstoffes Triamteren im Urin überprüfen kann.It is also known that people with hypertension who have the diuretic triamterene (2,4,7-triamino-6-phenylphthe ridin) or a combination containing triamterene are treated, usually therapeutic Do 50-200 mg per dose unit are administered, compliance through direct fluorescence analysis of the Active ingredient Triamteren can check in the urine.

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Triamteren als chemischen Masker in Arzneimitteln. Triamteren wird hierbei in der subtherapeutischen Menge, bevorzugt in einer Menge von 2 bis 10 mg, besonders bevorzugt von 3 bis 5 mg pro Dosierungseinheit eingesetzt.The invention relates to the use of triamteren as chemical maskers in drugs. Triamteren will here in the sub-therapeutic amount, preferably in an amount of 2 to 10 mg, particularly preferably 3 up to 5 mg per dosage unit.

Bei dieser Menge Triamteren pro Dosiseinheit zeigt der Wirkstoff noch keine pharmakologische Wirkung, ist je doch eindeutig im Urin nachzuweisen. With this amount of triamterene per dose unit, the Active ingredient has no pharmacological effect, is ever but can be clearly demonstrated in the urine.

Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Prü fung der Compliance bei der Einnahme von Medikamenten, wobei man zu dem Medikament pro Dosierungseinheit eine subtherapeutische Menge an Triamteren zugibt, dieses Medikament verabreicht und anschließend das Triameteren im Urin nachweist.Furthermore, the invention relates to a method for testing compliance with medication, with one drug per dosage unit sub-therapeutic amount of triamterene admits this Drug administered and then the triameteren in the urine.

Der Nachweis erfolgt einfach durch Extraktion des Harns mit Chloroform (bei pH=7) und Messung der Fluoreszenz mit einer UV-Lampe bei 366 nm (blaue Fluoreszenz).Evidence is provided simply by extracting the urine with chloroform (at pH = 7) and measurement of fluorescence with a UV lamp at 366 nm (blue fluorescence).

Der Vorteil der erfindungsgemäßen Verwendung von Triam teren als chemischen Drug-Marker in der angegebenen sub therapeutischen Menge pro Dosierungseinheit ist, daß ein Nachweis des Drug-Markers - und damit indirekt der ord nungsgemäßen Medikamenteneinnahme - auch noch bis zu 8 h nach Einnahme eindeutig ist, wogegen Riboflavin, das im allgemeinen als Drug-Marker in einer drei- bis vier fachen Menge (12 mg pro Dosiereinheit) verwendet wird nur die ersten 2 bis 5 h nach Einnahme sicher im Urin nach zuweisen ist.The advantage of using Triam according to the invention teren as chemical drug markers in the specified sub therapeutic amount per dosage unit is that a Proof of the drug marker - and thus indirectly the ord Appropriate medication intake - even up to 8 hours after taking it is clear, whereas Riboflavin, the generally as a drug marker in a three to four times the amount (12 mg per dosing unit) is used only the first 2 to 5 hours after taking it safely in the urine assign is.

Die Urinanalyse ist darüberhinaus sehr einfach und damit unter Routinebedingungen des Krankenhauslabors oder der ärztlichen Praxis durchzuführen.Urine analysis is also very simple and therefore under routine conditions of the hospital laboratory or the to carry out medical practice.

Bei der erfindungsgemäßen Verwendung von Triamteren als Drug-Marker wird Triamteren mit dem oder den zu verab reichenden Wirkstoffen vermischt und in geeignete Formu lierungen überführt. Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zubereitungen, die zur Prü fung der Compliance als chemischen Marker Triamteren in subtherapeutischer Menge enthalten.When using triamteren according to the invention Drug markers will be administered with the or the Triamteren active ingredients mixed and in suitable formu transfers. The present invention relates to thus also pharmaceutical preparations for testing compliance as a chemical marker in triamterene subtherapeutic amount included.

Hierbei werden die Mengenverhältnisse von Triamteren und Wirkstoff bzw. Wirkstoffgemisch so gewählt, daß pro Do siseinheit die erfindungsgemäße Menge an Triamteren ent halten ist.Here, the proportions of triamterene and Active ingredient or mixture of active ingredients chosen so that per Thursday sis unit ent the amount of triamterene according to the invention ent hold is.

Als geeignete Formulierungen seien beispielsweise ge nannt: Tabletten, Dragees, Granulate, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen.Examples of suitable formulations are ge named: tablets, dragees, granules, syrups, emulsions, Suspensions or solutions.

Die Mischung aus Wirkstoff bzw. Wirkstoffkombination und Drug-Marker können unter Verwendung inerter nicht toxi scher pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Löse mittel in die oben genannten Formulierungen übergeführt werden. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbin dung bzw. Wirkstoffmischung jeweils in einer Konzentra tion von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vor handen sein, d. h. in Mengen die ausreichend sind um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.The mixture of active ingredient or combination of active ingredients and Drug markers can be non-toxic using inert shear pharmaceutically suitable carriers or solvents transferred into the above formulations will. Here, the therapeutically effective verb dung or mixture of active ingredients in a concentra tion of about 0.5 to 90 wt .-% of the total mixture be there, d. H. in amounts sufficient to to achieve the specified dosage range.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoff-Drug-Marker-Mischung mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Disper giermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungs mittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können. The formulations are produced, for example by stretching the drug-marker mixture with Solvents and / or carriers, if appropriate using emulsifiers and / or dispersers yaws, z. B. in the case of the use of water optionally organic solvents as diluents can be used as auxiliary solvents.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt:
Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z. B.: Ethylalkohol, Glycerin), Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Ge steinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgier mittel (z. B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxy ethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate, Arylsulfo nate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).Examples of auxiliary substances are:
Water, non-toxic organic solvents such as paraffins (e.g. petroleum fractions), vegetable oils (e.g. peanut / sesame oil), alcohols (e.g. ethyl alcohol, glycerin), carriers such as. B. natural rock flours (e.g. kaolins, clays, talc, chalk), synthetic rock flours (e.g. highly dispersed silica, silicates), sugar (e.g. cane, milk and glucose), emulsifier ( e.g. polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene fatty alcohol ethers, alkyl sulfonates, aryl sulfonates), dispersants (e.g. lignin, leached sulfite, methyl cellulose, starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (e.g. magnesium stearate, talc, Stearic acid and sodium lauryl sulfate).

Die Applikation erfolgt im allgemeinen oral. Bei der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesium stearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen kön nen die Wirkstoff-Drug-Marker-Mischungen außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksauf besserern oder Farbstoffen versetzt werden.The application is generally oral. In the Oral use can take tablets for granted in addition to the carriers mentioned, additives such as Sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like contain. Lubricants such as magnesium can also be used stearate, sodium lauryl sulfate and talc for tabletting can also be used. In the case of aqueous suspensions NEN the drug-drug marker mixtures other than those above mentioned auxiliaries with different taste better or dyes are added.

example

Zur Überprüfung der Compliance unter Praxisbedingungen wurde eine Miglitol Hülltablette mit 3 mg Triamteren im Innenkern hergestellt. Sechs gesunde männliche Probanden erhielten mit dem Frühstück die Miglitol-Triamteren- Hülltablette per os. Der Harn wurde in den Perioden:
Vorabend (22.00 Uhr) bis Applikation, 0-2, 2-4, 8-12, 12-24 und 24-48 Stunden nach der Applikation gesam melt. 3 bis 5 ml Aliquote der jeweiligen Harnfraktionen werden mit dem gleichen Volumen Chloroform versetzt und 5 bis 10 Minuten geschüttelt. Die Chloroformphase wird fluoremetrisch (360 nm Excitation, 436 nm Emission) ge messen und damit die Triamterenkonzentration bestimmt. Semiquantitativ kann der Triamterengehalt auch visuell unter der UV-Lampe bestimmt werden.To check compliance under practical conditions, a Miglitol tablet with 3 mg triamterene was produced in the inner core. Six healthy male volunteers received the Miglitol Triamteren tablet by mouth with breakfast. The urine was in the periods:
The evening before (10:00 p.m.) until application, 0-2, 2-4, 8-12, 12-24 and 24-48 hours after application. 3 to 5 ml aliquots of the respective urine fractions are mixed with the same volume of chloroform and shaken for 5 to 10 minutes. The chloroform phase is measured fluorometrically (360 nm excitation, 436 nm emission) and the triamter concentration is thus determined. The triamterium content can also be determined semiquantitatively under the UV lamp.

Die ausgeschiedene Triamterenmenge in µg und in Prozent der applizierten Dosis der einzelnen Harnfraktionen und der gesamten Sammelperiode sind in den Tabellen 1 und 2 und in der Abbildung 1 aufgeführt.The amount of triamteren excreted in µg and in percent the dose applied to the individual urine fractions and the entire collection period are in Tables 1 and 2 and listed in Figure 1.

Aus diesen Ergebnissen geht hervor, daß die applizierte Triamterendosis von 3 mg bis zu 8 Stunden nach der Applikation sicher im Harn nachweisbar ist. These results show that the applied Triamter dose of 3 mg up to 8 hours after Application is detectable in the urine.

Tabelle 1 Table 1

Tabelle 2 Table 2

Claims

1. Use of triamteren in subtherapeutic Quantity as a chemical marker in medicinal products.

2. Use according to claim 1, wherein the amount of Triamteren 2-10 mg per dosage unit of Drug.

3. Use according to claims 1 and 2 wherein the Amount of Triamteren 3-5 mg per dosage unit of the drug is.

4. Procedure for checking compliance at the A taking medication, characterized in that one sub. the drug per dosage unit therapeutic amount of triamterene admits this Drug administered and then that Detects triamteren in urine.

5. The method according to claim 4 in which the detection of Triamteren done by fluorescence spectroscopy.

6. The method according to claims 4 and 5 in which the Triamteren extracted from urine with chloroform and is then detected in the extract.

7. The method according to claims 4 to 6 in which the Amount of triamteren in the drug 2 to 10 mg per dosage unit.

8. Pharmaceutical preparation containing triamterene as a chemical marker for checking compliance in a sub-therapeutic dose.

9. A pharmaceutical preparation according to claim 8 ent holding triamterene in an amount of 2 to 10 mg per dosage unit.

10. Pharmaceutical preparation according to the claims 8 and 9 containing triamterene in an amount of 3 to 5 mg per dosage unit.