DE3117756C2

DE3117756C2 -

Info

Publication number: DE3117756C2
Application number: DE3117756A
Authority: DE
Inventors: Stephen T. David; Dana Brooks; Claude E. Evansville Ind. Us Gallian
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1980-05-06
Filing date: 1981-05-05
Publication date: 1992-11-26
Also published as: SE8102814L; DK200181A; FR2484253A1; IT1209867B; KE3722A; DE3117756A1; FR2484253B1; ATA202081A; LU83342A1; DK155976B; IE810989L; AU7020581A; HK4288A; CA1165241A; IT8148406A0; AU549299B2; DK155976C; NL8102168A; AT380789B; SG30987G

Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Tablette für die verzögerte Freigabe von Theophyllin.The invention relates to a pharmaceutical tablet for the delayed release of theophylline.

Es sind einige Theophyllin-Produkte mit verzögerter Freigabe in der Literatur beschrieben und derzeit im Handel erhältlich. Es sind dies zwei Arten, nämlich Hartgelatine-Kapseln und Tabletten. Die Hartgelatinekapseln enthalten eine Ansammlung von winzigen Perlchen, bestehend aus einem eßbaren Kern, wie einem "non-pariel" Pellet, das mit alternierenden Schichten eines aktiven Bestandteils und einer unlöslichen Lipidsubstanz zur verzögerten Freigabe überzogen ist. Es wurden auch Verfahrenstechniken zur Herstellung von Perlchen mit verschiedenen Medikament-Freigabe-Raten entwickelt. Durch Verwendung von verschiedenen Anteilen an Perlchen mit unterschiedlichen Release-Raten in einer Kapsel kann eine Gesamt-Release-Rate von gewünschter Dauer und Größe erhalten werden. Dieser Stand der Technik ist für die vorliegende Anmeldung nicht relevant, kann jedoch zum Vergleich herangezogen werden; vgl. US-PS 30 80 294 und US-PS 37 82 993.There are some delayed release theophylline products described in the literature and currently commercially available. There are two types, hard gelatin capsules and tablets. The hard gelatin capsules contain a cluster of tiny pearls consisting of an edible core, such as a "non-pariel" pellet with alternating layers an active ingredient and an insoluble lipid substance is overdrawn for delayed release. It was too Process techniques for the production of pearls with different Drug release rates developed. By Use of different proportions of pearls with different release rates in one capsule can be a Get the total release rate of the desired duration and size will. This prior art is for the present application not relevant, but can be used for comparison will; see. U.S. Patent 30 80 294 and U.S. Patent 37 82 993.

Tabletten mit kontrollierter Freigabegeschwindigkeit wurden durch Tablettieren der vorstehend beschriebenen Perlchen, oder durch Herstellen eines Granulats und Überziehen der einzelnen Körnchen mit Überzügen mit unterschiedlicher Release-Rate erhalten; vgl. US-PS 33 44 029. Es sind auch Tabletten mit verzögerter Freigabe bekannt, welche eine Fettmatrix oder eine andere unlösliche Matrix aufweisen, in welche das pharmazeutische Mittel aufgenommen ist. Typische Beispiele hierfür sind US-PS 34 02 240, US-PS 30 62 720 und US-PS 34 56 049. Tablets with controlled release rates were taken by tabletting those described above Pearls, or by making granules and coating of the individual granules with coatings of different Get release rate; see. US Patent 33 44 029. There are also Delayed release tablets are known, which one Fat matrix or other insoluble matrix, in which the pharmaceutical agent is included. Typical examples for this are US-PS 34 02 240, US-PS 30 62 720 and US-PS 34 56 049.

Tabletten und Kapseln dieser Art haben den Nachteil, daß sie relativ große Mengen an Trägern und Hilfsmitteln benötigen, um die verzögerte Freigabe zu bewirken. Für Medikamente, welche in hohen Dosen und häufigen Intervallen verabreicht werden, wie Theophyllin, ist eine ziemlich große Tablette oder Kapsel erforderlich, oder es müssen für eine einzelne Dosierung mehrere Kapseln oder Tabletten verabreicht werden.Tablets and capsules of this type have the disadvantage that they require relatively large amounts of carriers and auxiliaries, to effect the delayed release. For medication, which is administered in high doses and frequent intervals like theophylline, is a fairly large tablet or capsule required, or it must be for a single Dosage multiple capsules or tablets can be administered.

Die US-PS 32 79 995 betrifft ein bi-konkav geformtes Pellet, das während der Auflösung kompakt bleibt und während der gesamten Auflösungsdauer eine im wesentlichen gleichförmige Oberfläche aufweist.The US-PS 32 79 995 relates to a bi-concave shape Pellet that remains compact during dissolution and essentially one throughout the dissolution period has a uniform surface.

Die im Handel erhältlichen Theophyllin-Tabletten und Kapseln mit verzögerter Freigabe enthalten etwa 17% bis etwa 52 Gew.-% aktiven Bestandteil. Theophylline tablets and Delayed release capsules contain about 17% to about 52% by weight active ingredient.

Theophyllin (1,3-Dimethylxanthin) ist erwiesenermaßen als Bronchodilator anerkannt und hat noch weitere pharmazeutische Wirkungen. Das Medikament wird vom Gastrointestinaltrakt rasch absorbiert, leicht metabolisiert und aus dem Blut eliminiert. Die Clearance-Rate ist bei den einzelnen Menschen stark unterschiedlich. Folglich können Patienten, denen die übliche viermalige Dosis pro Tag unter Verwendung der üblichen, unmittelbar den aktiven Bestandteil freisetzenden Tabletten verordnet wird, große Variationen zwischen den maximalen und minimalen Theophyllinblutkonzentrationen aufweisen, was zu unterschiedlicher therapeutischer Wirkung und auch zu Nebenwirkungen führen kann.Theophylline (1,3-dimethylxanthine) has been proven to be Bronchodilator recognized and has more pharmaceutical Effects. The drug is taken from the gastrointestinal tract quickly absorbed, easily metabolized and from the blood eliminated. The clearance rate is different among individuals strongly different. Consequently, patients who using the usual four times a day the usual one that immediately releases the active ingredient Pills are prescribed, large variations between the maximum and minimum theophylline blood concentrations exhibit what leads to different therapeutic Effect and can also lead to side effects.

Abgesehen von seiner Wirkung auf die glatte Muskulatur verursacht Theophyllin eine Stimulation des zentralen Nervensystems, wodurch Nervosität und Anfälle auftreten können, es wirkt auf die Nieren, wodurch Diurese eintreten kann, es regt den Herzmuskel an, wodurch sowohl die Geschwindigkeit als auch die Stärke der Kontraktionen beeinflußt wird, und es erweitert die Blutgefäße. Diese Einwirkungen werden im allgemeinen für die Nebenwirkungen, wie Kopfschmerzen, Schwindel, Nervosität, Übelkeit und Erbrechen verantwortlich gemacht, und dafür daß einige Patienten sich gegen das Medikament sträuben, wenn die Dosierungsmenge nicht sorgfältig eingestellt ist.Aside from its effect on smooth muscles theophylline causes stimulation of the central Nervous system, causing nervousness and seizures can, it affects the kidneys, causing diuresis to occur can, it stimulates the heart muscle, causing both the speed as well as the strength of the contractions is affected, and it dilates the blood vessels. These Actions are generally for the side effects, such as headache, dizziness, nervousness, nausea and Vomiting blamed for some patients resist the drug if the dosage amount is not set carefully.

Schwere Nebenwirkungen können im kardiovaskulären System oder im Zentralnervensystem auftreten, wenn die Blutserumkonzentrationen von Theophyllin 20 µg/ml übersteigen. Serious side effects can occur in the cardiovascular system or occur in the central nervous system when blood serum levels of theophylline exceed 20 µg / ml.

Es gibt breite individuelle Variationen in der Pharmakinetik von Theophyllin. Bei gesunden Menschen beträgt die Halbwertzeit für die Eliminierung des Medikaments im allgemeinen 3 bis 13 Stunden. Unterschiedliche hepatische Enzyme bei den einzelnen Personen können für diese Variationen der Theophyllin Clearance-Rate verantwortlich sein. Wegen dieser Unterschiede kann keine einzelne Dosierung für eine Aufrechterhaltungstherapie bei allen Patienten empfohlen werden, und manchmal ist eine Überwachung der Theophyllin-Serumspiegel nötig, um die Dosis individuell genau einzustellen.There are wide individual variations in pharmacinetics by Theophyllin. In healthy people, the half-life is for the elimination of the drug in general 3 to 13 hours. Different hepatic enzymes Individuals can choose for these variations of Theophylline clearance rate may be responsible. Because of these differences cannot be a single dosage for one Maintenance therapy recommended in all patients and sometimes monitoring theophylline serum levels necessary to precisely adjust the dose individually.

Es wurde nun gefunden, daß Theophyllin in kristalliner Pulverform zu pharmazeutischen Tabletten komprimiert werden kann, ohne daß man herkömmliche Träger oder Tablettierungshilfen verwendet.It has now been found that theophylline in crystalline Powder form compressed into pharmaceutical tablets can be without using conventional carriers or Tableting aids used.

Gegenstand der Erfindung ist daher eine pharmazeutische Tablette, enthaltend 95% bis 99,8 Gew.-%.The invention therefore relates to a pharmaceutical Tablet containing 95% to 99.8% by weight.

Theophyllin, 0,1 bis 0,6 Gew.-% Tablettierungsgleitmittel und herkömmliche pharmazeutische Tablettenbestandteile, wobei die Tablette zwei im wesentlichen ebene, gegenüberliegende Flächen aufweist, die durch Schmalseiten miteinander verbunden sind, und eine Dicke von 2 bis 3 mm hat. Theophylline, 0.1 to 0.6 wt% tableting lubricant and conventional pharmaceutical tablet ingredients, the tablet being two essentially has flat, opposing surfaces through Narrow sides are interconnected, and one Has a thickness of 2 to 3 mm.

Die erfindungsgemäßen Tabletten haben die Eigenschaft, daß sie während der Auflösung kompakt bleiben und sich somit relativ langsam auflösen, verglichen mit Tabletten, welche zerfallen, wenn sie einem Lösungsmedium ausgesetzt werden. Durch die Bereitstellung einer derartigen nicht-zerfallenden komprimierten Tablette, deren Oberfläche sich während der Auflösung nur wenig verändert, wird eine verzögerte Release-Wirkung erzielt.The invention Tablets have the property that they dissolve remain compact and thus dissolve relatively slowly, compared to tablets that disintegrate when you get one Solution medium are exposed. By providing such a non-disintegrating compressed tablet, whose surface changes little during the dissolution, a delayed release effect is achieved.

Es wurde auch gefunden, daß nach Verabreichung einer solchen Tablette die Freisetzung einer therapeutischen Dosis von 100 mg bis 500 mg Theophyllin während eines Zeitraumes von 6 bis 12 Stunden nach Einnahme möglich ist. Dumping oder eine unmittelbare Freisetzung der Dosis nach der Einnahme, wie dies bei zerfallenden Tabletten vorkommt, tritt nicht ein. Die vorliegende Erfindung ermöglicht somit die Aufrechterhaltung eines relativ konstanten Blutserumspiegels an Theophyllin innerhalb des therapeutischen Bereiches bei einem Patienten, der eine Theophyllinbehandlung benötigt. Dabei wird eine derartige Tablette in geeigneten Intervallen von bis zu 12 Stunden wiederholt verabreicht. Die Extreme von minimalen Blutkonzentrationen, wie sie bei der Verabreichung von unmittelbar die Theophyllindosis freisetzenden Dosierungsformen auftreten, werden somit vermieden. It has also been found that after administration of such Tablet the release of a therapeutic dose of 100 mg to 500 mg of theophylline during a period of 6 to 12 hours after ingestion is possible. Dumping or immediate release of the dose after the Taking, as happens with disintegrating tablets, does not occur. The present invention thus enables maintaining a relatively constant blood serum level to theophylline within the therapeutic area in a patient in need of theophylline treatment. Such a tablet is taken at suitable intervals repeatedly administered up to 12 hours. The extremes of minimal blood concentrations like them when administering the theophyllin dose immediately releasing dosage forms will occur avoided.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Tablette mindestens 99% und vorzugsweise 99,4 bis 99,8 Gew.-% Theophyllin und als Tablettierungsgleitmittel, vorzugsweise Magnesiumstearat, insbesondere in einer Menge von 0,2 oder 0,3 bis 0,6 Gew.-%.According to a preferred embodiment, the tablet contains at least 99% and preferably 99.4 to 99.8% by weight Theophylline and as a tableting lubricant, preferably Magnesium stearate, especially in an amount of 0.2 or 0.3 to 0.6% by weight.

Die bevorzugteste Zusammensetzung enthält 99,6 Gew.-% Theophyllin und 0,4 Gew.-% Magnesiumstearat, wobei keine weiteren Bestandteile notwendig oder wünschenswert sind. Es können auch andere Gleitmittel, wie Stearinsäure, verwendet werden, jedoch muß deren Einfluß auf die Zerfallseigenschaften wie nachstehend beschrieben, untersucht werden.The most preferred composition contains 99.6% by weight Theophylline and 0.4% by weight magnesium stearate, none other components are necessary or desirable. Other lubricants such as stearic acid can also be used must, however, their influence on the decay properties as described below.

Die erfindungsgemäße Tablette löst sich vorzugsweise zu mindestens 83 Gew.-% auf ohne zu zerfallen, wenn sie während etwa 4 Stunden mit Wasser in Berührung gebracht wird. The tablet according to the invention preferably dissolves at least 83% by weight without disintegrating if brought them into contact with water for about 4 hours becomes.

Die erfindungsgemäße Tablette hat eine geringe Dicke bei relativ breiten und im wesentlichen parallelen und ebenen, einander gegenüberliegenden Flächen, deren Größe im Verhältnis zu der Fläche der Schmalseiten groß ist. Die minimale Tablettendicke beträgt, was die Möglichkeiten der Herstellung und der Haltbarkeit, die gesamte Oberfläche und ein leichtes Schlucken anbelangt, etwa 2 mm. Es wurde empirisch bestimmt, daß die maximale Dicke einer derartigen Tablette etwa 3 mm ausmacht und zur Freisetzung einer Theophyllindosis von 100 bis 500 mg in einer Geschwindigkeit ausgelegt ist, so daß bei wiederholter Verabreichung ein Blutspiegel von 10-20 µg/ml erhalten wird. Eine 500 mg Tablette in Form einer Scheibe mit einer Dicke von 3 mm hat einen Durchmesser von etwa 13,5 mm (17/32 inch). Dünnere Tabletten haben einen größeren Durchmesser. Dies ist teilweise der Grund, warum eine 300 mg Tablettengröße bevorzugt wird, da kleinere Breiten und Längen hinsichtlich der Vorschriften für die Tablettendicke möglich sind.The tablet according to the invention has a low one Thickness at relatively wide and essentially parallel and flat, opposite each other Areas whose size is in relation to the area of the Narrow sides is great. The minimum tablet thickness is what the possibilities of manufacturing and the Durability, the entire surface and a lightweight As for swallowing, about 2 mm. It was determined empirically that the maximum thickness of such a tablet is about 3 mm and release a theophyllin dose of 100 to 500 mg is designed at a rate so that with repeated administration a blood level of 10-20 µg / ml is obtained. One 500 mg tablet in The shape of a disc with a thickness of 3 mm has a diameter about 13.5 mm (17/32 inch). Thinner tablets have a larger diameter. This is partly the case Reason why a 300 mg tablet size is preferred since smaller latitudes and longitudes in terms of regulations for the tablet thickness are possible.

Die bevorzugte Tablettendicke beträgt 2,28 bis 2,8 mm.The preferred tablet thickness is 2.28 to 2.8 mm.

Wenngleich eine dünne Tablette bevorzugt ist, die nahezu vollständig aus Theophyllin besteht, können erfindungsgemäß auch Tabletten mit etwas geringerem Theophyllingehalt in Kombination mit herkömmlichen Tablettierungsmitteln hergestellt werden. Die zusätzlichen Bestandteile werden so ausgewählt, daß man eine Tablette erhält, die während der Auflösungszeit kompakt bleibt, und Materialien, welche einen Zerfall der Tablette verursachen, wie Maisstärke oder Harze oder Gummi, welche bei Kontakt mit Wasser aufquellen, sind zu vermeiden. Auch diejenigen Bestandteile, welche sich in Wasser oder in Gastrointestinal-Säften rasch auflösen, sind unerwünscht, wenn sie in größeren Mengen aufgenommen werden, da sich sonst Vertiefungen in der Tablettenoberfläche bilden, wenn sie dem Lösungsmedium ausgesetzt sind, und somit die Auflösungsrate erhöht wird. Möglicherweise verwendbare Trägermaterialien sind Glucose, Saccharose, Lactose, Mannit und Natriumchlorid. Unlösliche Träger in ausgewählten Mengen, wie Calciumphosphat, können ebenfalls verwendet werden.Although a thin tablet is preferred that is almost consists entirely of theophylline, can according to the invention also tablets with a slightly lower theophylline content in Combined with conventional tableting agents will. The additional components are like this selected that you get a tablet that during the Dissolution time remains compact, and materials which cause the tablet to disintegrate, such as cornstarch or Resins or gums that swell on contact with water, should be avoided. Even those components which quickly in water or gastrointestinal juices Dissolve them when they are in large quantities be included, otherwise there will be deepening in the Form tablet surface when it is the solution medium are exposed, and thus the dissolution rate is increased. Possible carrier materials are glucose, Sucrose, lactose, mannitol and sodium chloride. Insoluble Carriers in selected amounts, such as calcium phosphate, can can also be used.

Bei einer Tablette, welche 95% oder mehr Theophyllin enthält, scheint die Tablettenhärte keinen Einfluß auf die Auflösungseigenschaften zu haben, solange die Tablette nicht während des Auflösungsvorganges zerfällt. Entsprechend kann jede Tablettenhärte, welche hinsichtlich der Handhabung, Herstellung, Lagerung und Einnahme brauchbar ist, in einem Bereich von 8 bis 22 SCU verwendet werden. Verwendet man Träger und andere Tablettenbestandteile, wie oben beschrieben, in größeren Anteilen, kann die Tablettenhärte einen Einfluß auf die Auflösungsrate haben.For a tablet containing 95% or more theophylline, the tablet hardness seems to have no influence on the dissolution properties to have as long as the tablet is not during the dissolution process disintegrates. Accordingly, everyone can Tablet hardness, which with regard to handling, manufacture, Storage and ingestion is useful in one area from 8 to 22 SCU can be used. If you use carriers and other tablet components as described above in Larger proportions, tablet hardness can have an impact on the resolution rate.

Bestandteile zur Aufnahme in eine erfindungsgemäße Tablette werden empirisch ausgewählt, indem man die Zerfallseigenschaften von Theophyllintabletten, welche die verschiedenen Bestandteile in den gewünschten Mengen aufweisen, mißt, dann die Zusammensetzung Bestandteil für Bestandteil schrittweise ändert, bis die gewünschten Auflösungseigenschaften erreicht sind. Der empirische Weg, Tablettenbestandteile auszuwählen, wird nachstehend noch detaillierter beschrieben. Components for inclusion in a tablet according to the invention are selected empirically by looking at the decay properties of theophylline tablets, which the different Have components in the desired amounts, then measures the composition component by component gradually changes until the desired resolution properties are reached. The empirical way, tablet components is described in more detail below.

Es wird schließlich eine Tablettenzusammensetzung gewählt, abhängig von der Bioverfügbarkeit des darin enthaltenen Theophyllins und von dessen Konzentration im Blutplasma nach wiederholter Verabreichung einer gleichbleibenden Dosis in Intervallen von 6 bis 12 Stunden, vorzugsweise 12 Stunden. Als Ziel gesetzt sind die Absorption von 90% oder mehr des in einer einzelnen Tablette enthaltenen Theophyllins innerhalb 24 Stunden nach der Einnahme, und bei wiederholter Dosierung in Intervallen von 6 bis 12 Stunden die Aufrechterhaltung einer Blutserumkonzentration an Theophyllin innerhalb des therapeutischen Bereichs. Für bronchodilatorische Verwendung liegt die empfohlene therapeutische Blutserumkonzentration zwischen etwa 10 bis 20 µg/ml. Dosierungen entsprechender Größe im Bereich von etwa 100 mg bis etwa 500 mg Theophyllin pro Dosis werden zur bronchodilatorischen Verwendung in Dosierungsintervallen von etwa 12 Stunden verwendet, wobei, falls notwendig, die Dosierungsintervalle verkürzt werden, um die gewünschte Blutserumkonzentration zu erhalten.It eventually becomes a tablet composition selected, depending on the bioavailability of the contained theophyllins and their concentration in blood plasma after repeated administration of a constant Dose at intervals of 6 to 12 hours, preferably 12 hours. The goal is absorption 90% or more of that contained in a single tablet Theophyllins within 24 hours of ingestion and with repeated dosing at intervals of 6 to 12 hours maintaining blood serum levels to theophylline within the therapeutic range. The recommended one is for bronchodilator use therapeutic blood serum concentration between about 10 to 20 µg / ml. Dosages of appropriate size in the range of about 100 mg to about 500 mg of theophylline per dose for bronchodilatory use at dosing intervals of about 12 hours, using, if necessary, the Dosage intervals are shortened to the desired one To maintain blood serum concentration.

Eine bevorzugte Ausführungsform enthält 300 mg Theophyllin in einer rechteckigen Tablette mit zwei oder drei Einkerbungen um zwei oder drei gleichgroße Teile zu erhalten. Eine einzelne Tablette kann somit Dosierungseinheiten von 100, 150, 200 oder 300 mg Theophyllin, oder Mehrfache davon, ergeben. Die Eigenschaft der verzögerten Freigabe wird durch die Verabreichung von 1/3 oder 1/2 der ursprünglichen Tablettengröße nicht verändert und man erhält eine ausgeglichene Theophyllin-Blutserumkonzentration im allgemein empfohlenen therapeutischen Bereich von 10 bis 20 µg/ml, wenn man eine geeignete Menge zweimal täglich (alle 12 Stunden) verabreicht. A preferred embodiment contains 300 mg of theophylline in a rectangular tablet with two or three notches to get two or three equal parts. A single tablet can thus dosage units of 100, 150, 200 or 300 mg Theophylline, or a multiple thereof. The property the delayed release is given by the administration of 1/3 or 1/2 of the original tablet size was not changed and you get a balanced theophylline blood serum concentration in the generally recommended therapeutic Range from 10 to 20 µg / ml if you have an appropriate amount administered twice a day (every 12 hours).

Durch wiederholte orale Verabreichung der vorbeschriebenen Tablette über eine längere Behandlungsdauer hinweg an einen Patienten, der eine Theophyllintherapie benötigt, kann man auch therapeutisch wirksame Blutspiegelkonzentrationen an Theophyllin aufrechterhalten. Die benötigte therapeutische Blutserumkonzentration wird zuerst nach den geltenden Methoden, hinsichtlich der speziellen Erkrankung und des zu behandelnden Zustandes bestimmt. Zur bronchodilatorischen Verwendung benötigt man eine therapeutisch wirksame Blutkonzentration im allgemeinen zwischen 10 bis 20 µg/ml, wobei bei einigen Patienten bereits im Bereich von 5 bis 10 µg/ml Theophyllin therapeutische Wirkungen erzielt werden.By repeated oral administration of the above Tablet over a longer treatment period a patient who needs theophyllin therapy, you can also get therapeutically effective blood levels maintain theophylline. The required therapeutic Blood serum concentration is first applied according to the Methods related to the specific disease and condition to be treated. For bronchodilatory Use requires a therapeutically effective blood concentration generally between 10 and 20 µg / ml, with some patients already in the range of 5 to 10 µg / ml Theophylline therapeutic effects can be achieved.

Es sind experimentelle Verfahren vorhanden, mit denen man die Theophyllin Clearance-Rate und die Plasma-Halbwertzeit bezüglich Theophyllin an einzelnen Patienten bestimmen kann. Es sind auch Verfahren bekannt, die benötigte Dosierungshöhe zu errechnen, die notwendig ist, um eine bestimmte Theophyllinblutkonzentration beim Patienten zu erhalten, ausgehdn von der Clearance-Rate und den Plasma-Halbwertzeiten.There are experimental procedures available with which one the theophylline clearance rate and plasma half-life with regard to theophylline in individual patients. Methods are also known, the required dosage level to calculate the necessary to get a certain concentration of theophylline blood in the patient, starting from the clearance rate and the plasma half-lives.

Die Halbwertzeit von Theophyllin im Blutserum ist bei einzelnen Patienten sehr unterschiedlich, wobei von einer großen Breite berichtet wird. Repräsentative Werte sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.The half-life of theophylline in blood serum is single Patients vary widely, with a wide range is reported. Representative values are in the following Table summarized.

Repräsentative Theophyllin-Serum-Halbwertzeiten Representative theophylline serum half-lives

Eine Theophyllin-Therapie dauert im allgemeinen länger, beginnend von 3 bis 4 Tagen bis zu mehreren Wochen oder Monaten, abhängig vom Zustand des Patienten. Manchmal wird bei der Behandlung von Asthma die Verabreichung beim Auftreten von Symptomen begonnen und dann drei oder vier Tage nach dem Abklingen der Symptome weitergeführt. In anderen Fällen kann die Dosierung jahreszeitabhängig sein und einige Wochen oder Monate andauern, wenn eine Verschlimmerung der Symptome üblich ist.Theophylline therapy generally takes longer starting from 3 to 4 days up to several weeks or Months, depending on the patient's condition. Sometimes it will in the treatment of asthma, administration when it occurs started from symptoms and then three or four days continued after the symptoms subsided. In other In some cases the dosage may be seasonal and last for a few weeks or months if worsening the symptoms are common.

Bei der erfindungsgemäßen Tablette beträgt die durchschnittliche Anfangsdosis für Kinder unter 9 Jahren 100 mg Theophyllin alle 12 Stunden, z. B. ein Drittel einer gekerbten 300 mg Tablette. Bei Kindern im Alter zwischen 9 und 12 Jahren kann die durchschnittliche Anfangsdosis mit der erfindungsgemäßen Tablette 150 mg Theophyllin alle 12 Stunden betragen. Für Heranwachsende im Alter von 12 bis 16 Jahren kann die Durchschnittsdosis 200 mg alle 12 Stunden und für Erwachsene 300 mg Theophyllin alle 12 Stunden betragen. Diejenigen Patienten, welche Theophyllin rasch metabolisieren, wie Kinder von 6 bis 16 Jahren oder Raucher, können Theophyllin in kürzeren Intervallen, beispielsweise bis zu 8 Stunden bekommen. Die optimale Dosierungsgröße und Menge kann normalerweise bestimmt werden, indem man die erzielten therapeutischen Ergebnisse beobachtet und die aufgetretenen Nebenwirkungen, oder Blutserumanalysen auf Theophyllin durchführt. In the tablet according to the invention, the average starting dose for children under 9 years 100 mg theophylline every 12 hours, e.g. B. a third of one notched 300 mg tablet. In children between the ages 9 and 12 years old can be the average starting dose with the tablet according to the invention 150 mg theophylline all Amount to 12 hours. For adolescents aged 12 to 16 years, the average dose can be 200 mg every 12 hours and for adults 300 mg theophylline all Amount to 12 hours. Those patients who have theophylline metabolize rapidly, like children from 6 to 16 years or Smokers, theophylline at shorter intervals, for example, get up to 8 hours. The optimal one Dosage size and amount can usually be determined by observing the therapeutic results achieved and the side effects that occurred, or blood serum analyzes performs on theophylline.

Description of specific embodiments Tablet composition A, theophylline 99.6%, magnesium stearate 0.4%

Man stellt ein Granulat her, indem man 300 g wasserfreies Theophyllin in einem Mixer mit 45 ml Wasser behandelt und dann in einem Trockenschrank mit Luftumwälzung bei 60°C trocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt geringer als 1% ist. Anschließend wird das Granulat zerkleinert und mit 1,2 g Magnesiumstearat vermischt. Die erhaltene Mischung kann auf einer herkömmlichen Tablettierungs-Einrichtung zu Tabletten mit einer Härte von etwa 7 bis 9 SCU verarbeitet werden. Der vorstehende Ansatz ergibt eintausend Tabletten von 300 mg oder sechshundert Tabletten von 500 mg. Granules are produced by adding 300 g of anhydrous Theophylline treated in a blender with 45 ml of water and then in a drying cabinet with air circulation at 60 ° C dries until the moisture content is less than 1%. Then the granulate is crushed and with 1.2 g Magnesium stearate mixed. The mixture obtained can on a conventional tableting device Processed tablets with a hardness of around 7 to 9 SCU will. The above approach gives a thousand tablets of 300 mg or six hundred tablets of 500 mg.

Tablet composition B, 95.4% theophylline, 4% tableting aid, 0.6% magnesium stearate

Aus einer Trockenmischung von 500 g wasserfreiem Theophyllin und 10 g Hydroxypropylmethylcellulose (15 cP) stellt man mit einer wäßrigen Lösung von 10 g Povidon, USP, in etwa 75 ml Wasser ein Granulat her. Dieses wird dann in einem Trockenschrank mit Luftumwälzung bei 60°C getrocknet, bis der Wassergehalt niedriger als 1% ist. Man zerkleinert das getrocknete Granulat und mischt es dann mit 3 g Magnesiumstearat. Diese vermischte Zusammensetzung wird dann in einer herkömmlichen Tablettenpresse komprimiert, wobei man Tabletten mit einer Härte von 8 bis 22 SCU erhält. Der Ansatz ergibt eintausend Tabletten mit 500 mg oder eine größere Menge kleinerer Tabletten.From a dry mixture of 500 g of anhydrous theophylline and 10 g of hydroxypropylmethyl cellulose (15 cP) are made with an aqueous solution of 10 g povidone, USP, in about 75 ml Water a granulate. This is then in a drying cabinet dried with air circulation at 60 ° C until the Water content is less than 1%. The dried is crushed Granulate and then mix it with 3 g magnesium stearate. This blended composition is then made in a conventional one Tablet press compressed, taking tablets with with a hardness of 8 to 22 SCU. The approach shows one thousand tablets of 500 mg or more smaller tablets.

In vitro dissolution method

Das Auflösungs-Testverfahren II nach USP XIX, 4. Supplement, ist zur Messung der Auflösungseigenschaften der erfindungsgemäß hergestellten Tabletten geeignet. Bei diesem Verfahren gibt man eine einzelne Tablette in 900 ml Wasser von 37°C in einen 1-Liter-Auflösungsbehälter, der mit einem Flügelrührer, der mit 50 rpM arbeitet, ausgestattet ist. Aliquots des Auflösungsmediums werden in Intervallen entfernt, filtriert und spektrophotometrisch auf gelöstes Theophyllin untersucht, wobei man eine Wellenlänge von 268 nm zugrundelegt und mit einer Standard-Kontrollkurve vergleicht, die durch Absorptionsmessung von Lösungen reinen Theophyllins in verschiedenen Konzentrationen erhalten wurde, wobei man bei diesen Messungen das gleiche Verfahren wie bei der Testlösung anwendete. The resolution test procedure II according to USP XIX, 4th supplement, is for measuring the dissolution properties of the invention tablets produced. With this procedure put a single tablet in 900 ml of water at 37 ° C in a 1 liter dissolving container, which is equipped with a paddle stirrer, who works with 50 rpM, is equipped. Aliquots of the dissolution medium are removed at intervals, filtered and spectrophotometrically on dissolved theophylline examined, using a wavelength of 268 nm and compares it with a standard control curve, pure theophylline by measuring the absorption of solutions was obtained in different concentrations, whereby the same procedure is used for these measurements as for the Test solution applied.

Bioavailability

Es wurde ein offener, klinischer Kreuzversuch mit einer Einzeldosis an 12 gesunden Freiwilligen durchgeführt, um die Bioverfügbarkeit verschiedener erfindungsgemäß hergestellter Tabletten zu bestimmen. Ein handelsübliches Theophyllinprodukt mit sofortiger Medikamentfreigabe wurde als Vergleich verwendet. Es wurden zwölf freiwillige männliche Nichtraucher ausgesucht, wobei die folgenden Kriterien Grund zum Ausschluß aus der Untersuchung waren:It became an open, clinical cross-test with a single dose of 12 healthy volunteers, about the bioavailability of various products produced according to the invention To determine tablets. A commercially available theophylline product with immediate drug release was used as a comparison used. There were twelve voluntary male non-smokers selected, the following criteria reason for exclusion from the investigation were:

a) Abnormal hematology, urine analysis or chemical Blood values before treatment,
b) systolic blood pressure higher than 150 mmHg and / or a diastolic blood pressure higher than 100 mmHg,
c) previous serious physical or mental illnesses,
d) Occurrence of gastrointestinal diseases (e.g. peptic or duodenal ulcer, colitis, repeated diarrhea),
e) previous hepatitis or liver dysfunction,
f) diabetes mellitus,
g) thyroid diseases,
h) previous seizures,
i) Taking any medication 7 days before Trial period and / or drugs containing xanthine 15 days before the trial period,
j) Consuming food containing xanthine (coffee, tea, Chocolate, cola drinks) 24 hours before the trial day.

Die Testpersonen dürfen nichts zu sich nehmen vom Zeitpunkt des Schlafengehens am Abend vor dem Versuchstag bis nach der Entnahme der Blutprobe, welche 4 Stunden nach Verabreichung erfolgt. Nach Entnahme dieser Probe wird eine leichte Mahlzeit ohne Kaffee, Tee, Schokolade, Colagetränke, Butter oder Sahne verabreicht, ebenso zwischen den Probenentnahmen um 10 Uhr und um 12 Uhr. Die Versuchsteilnehmer kamen am Abend vor dem Versuch um 18 Uhr und bleiben während der darauffolgenden 32 Stunden im Haus.The test subjects are not allowed to consume anything from the time bedtime in the evening before the trial day until after the blood sample taken 4 hours after administration he follows. After taking this sample, a light meal is served without coffee, tea, chocolate, cola drinks, butter or Cream administered, also between samples at 10 a.m. and at 12 p.m. The trial participants came on Evening before the experiment at 6pm and stay during the following 32 hours in the house.

Einer Versuchsperson wurde eine Einzeldosis der Testtabletten mit 100 ml Wasser um 8 Uhr morgens verabreicht. Für jede Versuchsperson wurde eine "cross-over" Versuchsperiode mit dem Theophyllinmedikament mit sofortiger Wirkstofffreigabe verwendet. Zwischen den Versuchszeiträumen lag eine Woche. Blutproben die so umfangreich waren, daß man 5 ml Plasma erhalten konnte, wurden unmittelbar vor der Verabreichung und 1/4, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16 und 24 Stunden nach der Verabreichung entnommen. Die Plasmaproben wurden mit der Hochdruckflüssigkeitschromatographie-Methode von Weddele and Mason, J. Pharm. Sci., 1976, 65 : 865 auf Theophyllin untersucht. Es wurde ein Diagramm der Theophyllinkonzentration gegen die Zeit aufgestellt. Die Flächen unter den ins Unendliche extrapolierten Kurven wurden nach üblichen mathematischen Standardmethoden bestimmt und zur Berechnung der prozentualen Bioverfügbarkeit durch Vergleich der Fläche unter der Kurve für eine Testtablette mit der einer Tablette mit unmittelbarer Medikamentfreigabe als Standard verwendet.One subject was given a single dose of the test tablets administered with 100 ml of water at 8 a.m. For each subject underwent a "cross-over" trial period with the theophylline drug with immediate release of active ingredient used. Was between the test periods one week. Blood tests that were so extensive that 5 ml of plasma could be obtained immediately before administration and 1/4, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, Taken 12, 16 and 24 hours after administration. The plasma samples were obtained using the high pressure liquid chromatography method by Weddele and Mason, J. Pharm. Sci., 1976, 65: 865 examined for theophylline. It became a Graph of theophylline concentration versus time drawn up. The areas among those extrapolated to infinity Curves were created using standard mathematical methods determined and to calculate the percentage bioavailability by comparing the area under the curve for one test tablet with one tablet with immediate Drug release used as standard.

In vitro Auflösung und Bioverfügbarkeiten wurden nach den vorstehend beschriebenen Verfahren für vier scheibenförmige Tabletten und eine rechteckige Tablette mit den in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Zusammensetzungen bestimmt. Die Ergebnisse sind ebenfalls in der nachstehenden Tabelle enthalten. Die Werte für eine zweite, ähnliche rechteckige Tablette sind ebenfalls in der Tabelle aufgeführt. In vitro dissolution and bioavailability were determined according to the methods described above for four disk-shaped tablets and one rectangular tablet with the compositions listed in the table below. The results are also shown in the table below. The values for a second, similar rectangular tablet are also shown in the table.

Die Tablette 051 mit einer Dicke von 3,81 mm, die aber ansonsten der Erfindung entspricht, hat eine Bioverfügbarkeit von 76%, was der einer herkömmlichen Tablette mit unmittelbarer Medikamentfreigabe entspricht. Eine Veränderung der Zusammensetzung dieser Tablette durch Aufnahme einer geringen Menge Hydroxylpropyl-methylcellulose als Tablettenzersetzungsmittel und Povidon als Granulierungsmittel, wie dies bei Tablette 111 geschah, ergibt eine Bioverfügbarkeit von 86%. Alle drei Tabletten 181, 191 und 201 hatten die gleiche Zusammensetzung aber unterschiedliche Formen und Dicken, wie in der Tabelle aufgeführt. Jede dieser Tabletten hatte eine Bioverfügbarkeit höher als 90%. Diese Tabletten und die Tablette 202 stellen bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungen dar.The tablet 051 with a thickness of 3.81 mm, but that otherwise corresponds to the invention has bioavailability of 76%, which is that of a conventional tablet with immediate Drug release corresponds. A change the composition of this tablet by taking one small amount of hydroxylpropyl methyl cellulose as a tablet disintegrant and povidone as a granulating agent, how this happened with tablet 111 results in bioavailability of 86%. All three tablets 181, 191 and 201 had that same composition but different shapes and Thicknesses as listed in the table. Any of these tablets had a bioavailability higher than 90%. These tablets and tablet 202 are preferred according to the invention Representations.

Es ist wichtig und überraschend festzustellen, daß die Tablette 201, eine rechteckige Tablette, mit einander gegenüberliegenden Kerben zur Teilung in zwei Teile an den Schmalseiten und einander gegenüberliegenden Kerben zum Teilen in drei Teile auf den ebenen Flächen, in vitro im wesentlichen die gleiche Auflösungsgeschwindigkeit aufweist, wie in der vorstehenden Tabelle angegeben, gleichgültig ob die intakte Tablette, die Tablette mit Einkerbung zum Teilen in zwei Teile oder eine in 3 Teile eingeteilte Tablette für die Messungen verwendet wird. In der US-PS 42 15 104 sind zwar rechteckige Tabletten beschrieben, die an verschiedenen Flächen zum wahlweisen Aufteilen von Hand in zwei oder drei Teile eingekerbt sind, es ist dort jedoch nicht beschrieben, daß ein derartiges Design auch für eine Tablette mit kontrollierter Medikament-Freigabe geeignet ist. Unter den Bedingungen der vorliegenden Erfindung hat die Einteilung einer Theophyllin-Tablette von 100 bis 500 mg in drei oder zwei Abschnitte, wenn die Tablette im wesentlichen ebene Flächen und eine Dicke von 2 bis 3 mm aufweist, praktisch keinen Einfluß auf die Auflösungsgeschwindigkeit. It is important and surprising to note that the Tablet 201, a rectangular tablet, facing each other Notches for division into two parts on the Narrow sides and opposite notches for Divide into three parts on the flat surfaces, in vitro essentially the same dissolution rate is indifferent as indicated in the table above whether the tablet is intact, the tablet with the notch to divide into two parts or one into 3 parts Tablet used for the measurements. In the US Pat. No. 4,215,104 describes rectangular tablets, on different surfaces for the optional division of Hand notched in two or three parts, it's there however, it does not describe such a design as well suitable for a tablet with controlled medication release is. Under the conditions of the present invention has a theophylline tablet from 100 to 500 mg in three or two sections if the tablet essentially flat surfaces and a thickness of 2 to 3 mm has practically no influence on the dissolution rate.

Auf die vollständige Offenbarung der oben erwähnten US-PS 42 15 104 und der verwandten US-PS 42 58 027 wird Bezug genommen.To the full disclosure of the aforementioned U.S. Patent 42 15 104 and related U.S. Patent No. 42 58 027 becomes reference taken.

Screening of tablet components

Es wurden Tabletten hergestellt wie oben für Zusammensetzung A beschrieben, welche jedoch unterschiedliche Mengen Magnesiumstearat und 250 mg wasserfreies Theophyllin enthielten. Die Tabletten waren scheibenförmig, mit einem Durchmesser von 10,32 mm und einer Dicke von 2,54 mm. Für jede wurde wie oben beschrieben die in vitro Auflösungs-Rate bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.Tablets were made as above for composition A described, which, however, different amounts of magnesium stearate and contained 250 mg of anhydrous theophylline. The tablets were disc-shaped, with a diameter of 10.32 mm and a thickness of 2.54 mm. For everyone determined the in vitro dissolution rate as described above. The results obtained are in the table below summarized.

Wirkung von Magnesiumstearat auf die Auflösung Effect of magnesium stearate on dissolution

Es ist offensichtlich, daß zunehmende Anteile an Magnesiumstearat die Auflösungsgeschwindigkeit der Tablette verlangsamen. Obgleich die bei den obenstehenden Tabletten erreichten Auflösungsgeschwindigkeiten mit Ausnahme der Tablette mit 0,8 Gew.-% Magnesiumstearat, annehmbar waren, wurde als bevorzugt der Bereich von 0,3% bis 0,5% Magnesiumstearat und am bevorzugtesten von 0,4% gewählt. It is evident that increasing levels of magnesium stearate slow down the dissolution rate of the tablet. Although achieved with the tablets above Dissolution rates except for the Tablet with 0.8% by weight magnesium stearate, were acceptable, the range of 0.3% to 0.5% magnesium stearate was preferred and most preferably chosen from 0.4%.

Das vorstehend beschriebene Verfahren zur Bestimmung der Einwirkung von Magnesiumstearat auf die Auflösungseigenschaften der erhaltenen Tablette kann auch für das Screening anderer Tablettenbestandteile verwendet werden, welche in die erfindungsgemäßen Tabletten aufgenommen werden sollen. Es werden diejenigen Bestandteile ausgewählt, welche eine Tablette mit den nachstehenden Auflösungskriterien (% gelöst) unter Anwendung des vorstehenden Tests ergeben: 0,5 h bis zu 35%; 1,0 h 30 bis 54%; 2 h 55-89% und 4 h 83-100%.The above-described method for determining the Effect of magnesium stearate on the dissolution properties the tablet obtained can also be used for screening others Tablet components are used, which in the tablets according to the invention are to be included. Those components are selected which one Tablet with the dissolution criteria below (% solved) using the above test result: 0.5 h up to 35%; 1.0 h 30 to 54%; 2 h 55-89% and 4 h 83-100%.

Bevorzugte Auflösungsparameter sind: 0,5 h bis zu 40%; 1,0 h 35 bis 60%, 2 h mindestens 60% und 4 h mindestens 85%.Preferred resolution parameters are: 0.5 h up to 40%; 1.0 h 35 to 60%, 2 h at least 60% and 4 h at least 85%.

Further description of specific embodiments

Eine Charge Tabletten, die wie oben für Tabletten-Zusammensetzung A beschrieben hergestellt wurde, enthaltend Theophyllin 99,6%, Magnesiumstearat 0,4% hatte nach dem 4-Stunden-Intervall eine etwas langsamere Auflösungsrate von 79,9%, verglichen mit dem oben angegebenen Wert von 83 bis 100% nach 4 Stunden. Eine Anzahl dieser Tabletten wurde in einer geeigneten Mühle zerkleinert. Dann wurden zwei Anteile der gemahlenen, pulverförmigen Tabletten mit Theophyllin verdünnt, welches kein zusätzliches Magnesiumstearat als Gleitmittel enthielt, und zwar im Verhältnis von 1 Gew.-Teil gemahlener pulverförmiger Tabletten zu 1 bis 2 Gewichtsteile nicht mit Gleitmittel versehenem Theophyllin. Aus diesen Mischungen erhielt man rechteckige Tabletten, wenn sie wie oben beschrieben komprimiert wurden, welche 0,2 bzw. 0,13 Gew.-% Magnesiumstearat enthielten. Es wurde auch ein Teil der gemahlenen Tabletten ohne zusätzliches Theophyllin tablettiert. Die Auflösungs-Kriterien dieser drei Chargen von Tabletten wurden anschließend nach der vorstehend beschriebenen Methode bestimmt, wobei man folgende Ergebnisse erzielte. A batch of tablets as above for tablet composition A has been prepared containing Theophylline 99.6%, magnesium stearate 0.4% after the 4 hour interval a slightly slower dissolution rate of 79.9% compared to the above Value from 83 to 100% after 4 hours. A number of these Tablets were crushed in a suitable grinder. Then two portions of the ground, powdered Tablets diluted with theophylline, which is no additional Contained magnesium stearate as a lubricant in a ratio of 1 part by weight of powdered powder Do not take tablets of 1 to 2 parts by weight Lubricated theophylline. From these mixtures rectangular tablets were obtained if they were as described above were compressed, which 0.2 or 0.13 wt .-% Contained magnesium stearate. It also became part of the ground tablets without additional theophylline tableted. The dissolution criteria of these three batches of tablets were then made according to that described above Method determined, giving the following results scored.

Auflösung von 300 mg Theophyllin Tabletten mit kontrollierter Freigabe, welche geringe Mengen Magnesiumstearat enthalten Dissolution of 300 mg theophylline tablets with controlled release, which contain small amounts of magnesium stearate

Die Ergebnisse zeigen, daß erneutes Tablettieren nicht verdünnter gemahlener Tabletten die Auflösungs-Geschwindigkeit verzögert. Verdünnt man die gemahlenen Tabletten mit Theophyllin ohne Gleitmittel und tablettiert erneut, so wird die Auflösungsgeschwindigkeit erhöht. Die gemahlenen, verdünnten und erneut komprimierten Tabletten welche 0,13% und 0,2 Gew.-% Magnesiumstearat enthalten liegen gut im Rahmen der oben gesetzten Ziele für die Auflösung.The results show that re-tableting is not diluted ground tablets the dissolution rate delayed. Dilute the ground tablets with Theophylline without lubricant and tablets again, so the dissolution rate increases. The ground, diluted and again compressed tablets which 0.13% and 0.2 wt .-% magnesium stearate contain well Framework of the goals set for the resolution.

Bioavailability, multiple dose examination

Erfindungsgemäße Tabletten mit kontrollierter Medikamentfreigabe (bei dieser Untersuchung als Produkt B bezeichnet) mit der Zusammensetzung und in Form der in der ersten Tabelle als Nr. 202 bezeichneten Tablette werden auf ihre Bioverfügbarkeit bei Mehrfach-Dosierung im Vergleich zu einer handelsüblichen Theophyllin-Tablette mit unmittelbarer Medikament-Freigabe (bei dieser Untersuchung Produkt A genannt) verglichen. Diese Untersuchung wurde als Kreuzversuch in zwei Versuchsperioden durchgeführt, wobei die Präparate nicht gekennzeichnet waren und 18 freiwillige gesunde Versuchspersonen verwendet wurden. Jeder Freiwillige wurde durch eine ärztliche Untersuchung, medizinische Vorgeschichte, komplette Blut-Chemie (einschließlich differenzierter Zählung der weißen Blutkörperchen und medizinischer Standardanalyse 12) und Urinanalyse bewertet. Es wurden nur solche Versuchspersonen angenommen, die den nachstehenden Kriterien entsprachen:Tablets according to the invention with controlled medication release (referred to as Product B in this study) with the composition and in the form of those in the first table tablet designated as # 202 are based on their bioavailability with multiple dosing compared to one commercial theophylline tablet with immediate Drug release (Product A called) compared. This investigation was a cross-test carried out in two test periods, the Preparations were not labeled and 18 volunteers healthy subjects were used. Any volunteer was through a medical exam, medical History, complete blood chemistry (including differentiated count of white blood cells and medical standard analysis 12) and urine analysis. Only those subjects who accepted the met the following criteria:

a) non-smoking male subjects aged 21 to 40 years,
b) in excellent health, what previous history, medical examination and the experiments described above as far as
c) no previous drug or alcohol abuse,
d) greater than or equal to a plasma theophylline clearance 2.7 liters / h and plasma half-life or equal 9 hours as in the preliminary test dosing phase the examination described below determines
e) a weight between 63.5 and 90.7 kg and within a normal weight of ± 10% depending on the size,
f) 15 days before the examination, no theophylline containing was allowed Drug and 7 days before the exam no other medication has been taken.

Die Dosierung wurde für jede Person in einer vorläufigen Test-Dosierungsphase individuell eingestellt, wobei die Clearance-Geschwindigkeit und die Halbwertzeit an Theophyllin im Blutplasma nach Verabreichung einer Einzeldosis festgestellt wurden. Eine orale Einzeldosis von 400 mg Produkt A wurde um 8 Uhr nach etwa 12stündigem Fasten eingenommen. Das Medikament wurde mit 100 ml Wasser eingenommen und keine Schokolade, Tee, Kaffee, Coca-Cola oder andere koffeinhaltige Nahrungsmittel oder Getränke waren 24 Stunden vor und 24 Stunden nach der Testdosis erlaubt. Die Versuchspersonen blieben 2 Stunden nach Einnahme der Testdosis nüchtern und 5 ml Blutproben wurden kurz vor Einnahme der Testdosis und 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 12 und 24 Stunden nach Verabreichen der Testdosis entnommen. Aus jeder Probe wurde der Plasma-Theophyllin-Spiegel bestimmt und diese Daten wurden dazu verwendet, die Clearance-Raten und die Plasma-Halbwertzeiten zu bestimmen. Daraus wurde dann für jede Versuchsperson die geeignete Testdosis berechnet, damit man im Gleichgewichtszustand eine Plasmakonzentration von 13 µg/ml und eine Spitzen-Plasmakonzentration von 15 µg/ml erhält. Die nachfolgende Tabelle enthält klinische Daten für jeden der 18 Teilnehmer einschließlich der für die Verwendung in der Mehrfach-Dosis Phase der Untersuchung zu verwendenden Dosierungshöhe und Anmerkungen bezüglich schädlicher Medikament-Nebenwirkungen. The dosage was adjusted individually for each person in a preliminary test dosage phase, the clearance rate and the half-life of theophylline in the blood plasma being determined after administration of a single dose. A single oral dose of 400 mg of Product A was taken at 8 a.m. after about 12 hours of fasting. The drug was taken with 100 ml of water and no chocolate, tea, coffee, Coca-Cola or other caffeinated foods or drinks were allowed 24 hours before and 24 hours after the test dose. Subjects remained fasting 2 hours after taking the test dose and 5 ml blood samples were taken just before taking the test dose and 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 12 and 24 hours after taking the test dose. Plasma theophylline levels were determined from each sample and this data was used to determine clearance rates and plasma half-lives. The appropriate test dose was then calculated from this for each test subject, so that a plasma concentration of 13 µg / ml and a peak plasma concentration of 15 µg / ml were obtained in the equilibrium state. The table below provides clinical data for each of the 18 participants, including the dose level to be used for the multi-dose phase of the study, and comments regarding adverse drug side effects.

Die Personen wurden dann willkürlich einer von zwei gleichgroßen Gruppen zugeteilt. Eine Gruppe erhielt das Produkt A mit folgender Dosierungsvorschrift für die Tage 1 bis 4 bei oraler Einnahme um: 8 Uhr, 14 Uhr, 20 Uhr und 2 Uhr und um 8 Uhr am Tag 5. Diejenigen, welche Produkt B einnahmen erhielten ihr Medikament oral um 8 Uhr und um 20 Uhr am Tag 1 bis 4 und nur um 8 Uhr am 5. Tag. Am sechsten und siebten Tag wurde kein Medikament verabreicht, diese Tage wurden zur Ausscheidung der vorherigen Medikamente verwendet. Anschließend erhielt jeder Teilnehmer das andere Testprodukt, welches wie oben beschrieben alle 6 Stunden oder alle 12 Stunden verabreicht wurde. Alle Medikament-Dosen wurden mit 100 ml Wasser geschluckt. Die Blutproben wurden wie in der nachstehenden Tabelle gezeigt, gesammelt. In jedem Fall wurden die 8 Uhr, 14 Uhr und 20 Uhr Proben vor der Verabreichung des Medikaments genommen.The people then arbitrarily became one of two of the same size Allocated to groups. One group received product A. with the following dosage instructions for days 1 to 4 oral intake at: 8 a.m., 2 p.m., 8 p.m. and 2 p.m. at 8 a.m. on day 5. Those who took Product B. received their medication orally at 8 a.m. and 8 p.m. Day 1 to 4 and only at 8 a.m. on day 5. On the sixth and No medication was administered on the seventh day, these days were used to excrete the previous drugs. Then each participant received the other test product, which as described above every 6 hours or every 12 hours was administered. All drug doses were taken swallowed with 100 ml of water. The blood samples were taken as in shown in the table below. In any case the 8am, 2pm and 8pm samples were administered taken of the drug.

Blutproben-Plan Blood sample plan

Es wurden die Plasma-Theophyllin-Konzentrationen durch Tests bestimmt und die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Werte wurden berechnet. Plasma theophylline concentrations were determined by tests and the values listed in the table below were calculated.

Es wurden nur die Daten von 16 Personen ausgewertet, da zwei der Versuchspersonen, von denen einer Produkt A und der andere Produkt B erhalten hatten, wegen Übelkeit und Kopfschmerzen den Versuch abbrachen.Only the data from 16 people were evaluated because two of the test subjects, one of which was product A and who had received the other product B because of nausea and Headache stopped trying.

Die Dosierung mit den erfindungsgemäßen Tabletten mit verzögerter Medikamentfreigabe (Produkt B) alle 12 Stunden brachte im Gleichgewichtszustand annähernd dieselben maximalen Plasma-Theophyllin-Konzentrationen wie die 6stündige Dosierung mit den handelsüblichen Präparaten mit unmittelbarer Freigabe (Produkt A). Bei Produkt B wurde ein größerer Unterschied zwischen den maximalen und minimalen Plasmakonzentrationen beobachtet, jedoch wurde dieser Unterschied nicht als so groß erachtet, daß er die klinische Wirksamkeit beeinträchtigen könnte. Die Flächen unter der Kurve für die Abhängigkeit der Plasmakonzentration von der Zeit und die maximale Theophyllinkonzentration im Blutplasma sind für jede Behandlung statistisch nicht verschieden.The dosage with the tablets according to the invention delayed drug release (product B) every 12 hours brought about the same in equilibrium maximum plasma theophylline concentrations as the 6 hour Dosage with the commercial preparations with immediate Release (product A). Product B became a larger one Difference between the maximum and minimum plasma concentrations this difference was observed not considered so great that it has clinical efficacy could affect. The areas under the curve for the Dependence of the plasma concentration on the time and the maximum theophylline concentration in blood plasma are for each treatment is not statistically different.

Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigen deutlich, daß nach Verabreichung des erfindungsgemäßen Produkts B alle 12 Stunden, Plasma-Theophyllin-Konzentrationen erhalten wurden, die den mit Produkt A, einem handelsüblichen Produkt mit unmittelbarer Freigabewirkung, bei Verabreichung alle 6 Stunden erhaltenen, vergleichbar waren. Die erreichten Plasma-Theophyllin-Konzentrationen liegen im therapeutisch allgemein empfohlenen Bereich von 10 bis 20 µg/ml. Um diesen letzteren Punkt näher zu veranschaulichen wurden die mit dem erfindungsgemäßen Mittel mit verzögerter Freigabe (Produkt B) nach der Morgendosis an den Tagen 4 und 5 (Gleichgewichtszustand) in verschiedenen Intervallen erreichten Theophyllinkonzentrationen gemessen und in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt. The results of this investigation clearly show that after administration of the product B all 12 hours, plasma theophylline concentrations obtained were that with the product A, a commercially available product with immediate release effect, all when administered 6 hours received were comparable. They reached Plasma theophylline concentrations are therapeutic generally recommended range from 10 to 20 µg / ml. To illustrate this latter point in more detail with the agent according to the invention with delayed release (Product B) after the morning dose on days 4 and 5 (state of equilibrium) reached at different intervals Theophylline concentrations measured and in the following Compiled table.

Mittlere Theophyllin-Plasma-Konzentrationen (µg/ml) Mean theophylline plasma concentrations (µg / ml)

Die höheren Werte zum Zeitpunkt 0 (vor der Dosis um 8 Uhr morgens) scheinen eine diurnale Variation in der Theophyllineliminierung durch den Körper widerzuspiegeln.The higher values at time 0 (before the dose at 8 a.m. in the morning) appear to be a diurnal variation in theophylline elimination to reflect through the body.

Claims

1. Pharmaceutical tablet for delayed release of theophylline, containing 95% to 99.8% by weight Theophylline, 0.1 to 0.6 wt% tableting lubricant and conventional pharmaceutical tablet ingredients, the tablet being two essentially has flat, opposing surfaces through Narrow sides are interconnected, and one Has a thickness of 2 to 3 mm.

2. Pharmaceutical tablet according to claim 1, containing 100 mg to 500 mg theophylline.

3. Pharmaceutical tablet according to one of the claims 1 to 2, containing 0.2% to 0.6% by weight of magnesium stearate as a tabletting lubricant.

4. Pharmaceutical tablet according to claim 3, consisting from 99.6% by weight of theophylline and 0.4% by weight of magnesium stearate.

5. Pharmaceutical tablet according to one of the claims 1 to 4, characterized in that the one surface a notch on the opposite surfaces and the another has two notches so that the tablet can be divided into two or three parts.

6. Pharmaceutical tablet according to claim 5, characterized characterized in that the narrow sides are a rectangle form.