**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.
PATENTANSPRÜCHE
1. Pharmazeutische Tablette für die verzögerte Freigabe einer therapeutischen Theophyllin-Dosis über einen Dosierungszeitraum von bis zu 12 Stunden nach Verabreichung, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 95 bis 99,8 Gew.-% Theophyllin und pharmazeutische Tablettenbestandteile, die so gewählt sind, dass die Tablette während der Auflösungszeit kompakt bleibt, wobei die Tablette ein Paar im wesentlichen ebene, gegenüberliegende Flächen aufweist, die durch Schmalseiten miteinander verbunden sind, und eine Dicke von 2 bis 3 mm hat.
2. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie bei Verabreichung an einen Erwachsenen in aufeinanderfolgenden Zeitabständen von 12 Stunden ständig eine Blutserumkonzentration von 10 llg/ml bis 20 ,ug/ml Theophyllin ergibt.
3. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1, enthaltend 100 mg bis 500 mg Theophyllin.
4. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1 mit einer Dicke von 2,25 mm bis 2,75 mm.
5. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1, enthaltend 0,2 bis 0,6 Gew.-%, vorzugsweise 0,3 bis 0,5 Gew.-%, Magnesiumstearat als Tablettierungsgleitmittel.
6. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1, enthaltend 99,6 Gew.-% Theophyllin und 0,4 Gew.-% Magnesiumstearat.
7. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 6, enthaltend 300 mg Theophyllin.
8. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1 oder Anspruch 7 mit einer Kerbe, welche in zwei Teile teilt auf der einen, und zwei Kerben, die in drei Teile teilen auf der anderen der sich gegenüberliegenden ebenen Flächen.
9. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Schmalseiten ein Rechteck bilden.
10. Pharmazeutische Tablette nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutischen Tablettenbestandteile so ausgewählt sind, dass man eine Tablette erhält, wovon sich mindestens 83 Gew.-% auflösen ohne zu zerfallen, wenn sie während einer Zeitdauer von etwa 4 Stunden mit Wasser in Berührung gebracht wird.
11. Pharmazeutische Tablette nach einem der vorangehenden Ansprüche, die bei Verabreichung an einen Menschen in Intervallen von 8 bis 12 Stunden eine bronchodilatorisch wirksame Blutserumkonzentration an Theophyllin, von 10 ugiml bis 20 llg/ml aufrechterhält.
12. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 10, enthaltend mindestens 99 Gew.-% Theophyllin und ein Tablettierungsgleitmittel.
Es sind einige Theophyllin-Produkte mit verzögerter Freigabe in der Literatur beschrieben und derzeit im Handel erhältlich. Es sind dies zwei Arten, Hartgelatine-Kapseln und Tabletten. Die Hartgelatinekapseln enthalten eine Ansammlung von winzigen Perlchen, bestehend aus einem essbaren Kern, wie einem non-pariel Pellet, das mit alternierenden Schichten eines aktiven Bestandteils und einer unlöslichen Lipidsubstanz zur verzögerten Freigabe überzogen ist.
Es wurden auch Verfahrenstechniken zur Herstellung von Perlchen mit verschiedenen Medikament-Freigabe-Raten entwickelt. Durch Verwendung von verschiedenen Anteilen an Perlchen mit unterschiedlichen Release-Raten in einer Kapsel kann eine Gesamt-Release-Rate von gewünschter Dauer und Grösse erhalten werden. Der Stand der Technik ist für die vorliegende Anmeldung nicht relevant, kann jedoch zum Vergleich herangezogen werden; vgl. US-PS 3 080 294, und US-PS 3 782993.
Tabletten mit kontrollierter Freigabegeschwindigkeit wurden durch Tablettieren von Aggregaten der vorstehend beschriebenen Perlchen, oder durch Herstellen eines Granulats und Überziehen der einzelnen Körnchen mit Überzügen mit unterschiedlicher Release-Rate erhalten; vgl. US-PS 3 344 029. Es sind auch Tabletten mit verzögerter Freigabe bekannt, welche eine Fett- oder sonstwie unlösliche Matrix aufweisen, in welche das pharmazeutische Mittel aufgenommen ist. Typische Beispiele hierfür sind US-PS 3 402 240, US-PS 3 062 720 und US-PS 3456049.
Tabletten und Kapseln dieser Art haben den Nachteil, dass sie relativ grosse Mengen an Trägern und Hilfsmitteln benötigen, um die verzögerte Freigabe zu bewirken. Für Medikamente, welche in hohen Dosen und häufigen Intervallen verabreicht werden, wie Tehophyllin, ist eine ziemlich grosse Tablette oder Kapsel erforderlich, oder es müssen für eine einzelne Dosierung mehrere Kapseln oder Tabletten verabreicht werden
Die US-PS 3 279 995 betrifft ein bi-konkav geformtes Pellet, das während der Auflösung kompakt bleibt und während der gesamten Auflösungsdauer eine im wesentlichen gleichförmige Oberfläche aufweist.
Da eine bevorzugte erfindungsgemässe Tablette nahezu ausschliesslich aus Theophyllin gebildet ist, wurden im Handel erhältliche Theophyllinprodukte mit verzögerter Freigabe gesucht und es wurde auch die Literatur überwacht, um sicherzustellen, ob irgendwelche Theophyllintabletten vorbeschrieben oder in Benützung sind, welche nur geringe Mengen an Trägern oder Hilfsmitteln enthalten. Es wurde gefunden, dass die derzeit ihm Handel erhältlichen Theophyllin Tabletten und Kapseln mit verzögerter Freigabe etwa 17 bis etwa 52 Gew.-% aktiven Bestandteil enthalten und somit klar von den erfindungsgemässen Produkten verschieden sind.
Die vorliegende Erfindung schafft eine neue Theophyllintablette mit kontrollierter Freigabe und das Verfahren zur Aufrechterhaltung therapeutisch wirksamer Theophyllinkonzentrationen im Blut bei Patienten, welchen Theophyllintabletten oral während einer längeren Behandlungsdauer in Intervallen von bis zu 12 Stunden verabreicht werden.
Diese Tablette zerfällt nicht, so dass ihre Auflösung nur von der Oberfläche her erfolgt und enthält nach einer bevorzugten Ausführungsform mehr als 95 Gew.-% Theophyllin.
Theophyllin (1 ,3-Dimethylxanthin) ist erwiesenermassen als Bronchodilator anerkannt und hat noch weitere pharma zeutische Wirkungen. Das Medikament wird vom Gastrointestinaltrakt rasch absorbiert, leicht metabolisiert und aus dem Blut eliminiert. Die Clearance-Rate ist bei den einzelnen Menschen stark unterschiedlich. Folglich können Patienten, denen die übliche viermalige Dosis pro Tag unter Verwendung der üblichen, unmittelbar den aktiven Bestandteil freisetzenden Tabletten verordnet wird, grosse Variationen zwischen den maximalen und minimalen Theophyllinblutkonzentrationen aufweisen, was zu unterschiedlicher therapeutischer Wirkung und auch zu Nebenwirkungen führen kann.
Abgesehen von seiner Wirkung auf die glatte Muskulatur verursacht Theophyllin eine Stimulation des zentralen Nervensystems, wodurch Nervosität und Anfälle auftreten können, es wirkt auf die Nieren, wodurch Diurese eintreten kann, es regt den Herzmuskel an, wodurch sowohl die Geschwindigkeit als auch die Stärke der Kontraktionen beeinflusst wird, und es erweitert die Blutgefässe. Diese Einwirkungen werden im allgemeinen für die Nebenwirkungen, wie Kopfschmerzen, Schwindel, Nervosität, Übelkeit und Erbrechen verantwortlich gemacht, und dafür dass einige Patien
ten sich gegen das Medikament sträuben, wenn die Dosierungsmenge nicht sorgfältig eingestellt ist.
Schwere Nebenwirkungen können im kardiovaskulären System oder im Zentralnervensystem auftreten, wenn die Blutserumkonzentrationen von Theophyllin 2011g/ml übersteigen.
Es gibt breite individuelle Variationen in der Pharmakinetik von Theophyllin. Bei gesunden Menschen beträgt die Halbwertzeit für die Eliminierung des Medikaments im allgemeinen 3 bis 13 Stunden. Unterschiedliche hepatische Enzyme bei den einzelnen Personen können für diese Variationen der Theophyllin Clearance-Rate verantwortlich sein.
Wegen dieser Unterschiede kann keine einzelne Dosierung für eine Aufrechterhaltungstherapie bei allen Patienten empfohlen werden, und manchmal ist eine Überwachung der Theophyllin-Serumspiegel nötig, um die Dosis individuell genau einzustellen.
Es wurde nun gefunden, dass Theophyllin in kristalliner Pulverform zu pharmazeutischen Tabletten komprimiert werden kann, ohne dass man herkömmliche Träger oder Tablettierungshilfen verwendet. Vorzugsweise verwendet man jedoch ein Tablettierungsgleitmittel in einer Menge von 0,1 bis 0,6 Gew.-%, wenn eine Tablettierungsmaschine kontinuierlich betrieben werden soll. Die erfindungsgemässen Tabletten haben die Eigenschaft, dass sie während der Auflösung kompakt bleiben und sich somit relativ langsam auflösen, verglichen mit Tabletten, welche zerfallen, wenn sie einem Lösungsmedium ausgesetzt werden. Durch die Bereitstellung einer derartigen nicht-zerfallenden komprimierten Tablette, deren Oberfläche sich während der Auflösung nur wenig verändert, wird eine verzögerte Release-Wirkung erzielt.
Eine dieser Ausführungsformen hat einen sehr geringen Querschnitt und im wesentlichen ebene, im Verhältnis zu den Schmalseiten grosse, sich gegenüberliegende Oberflächen. Es wurde auch gefunden, dass nach Verabreichung einer solchen Tablette die Freisetzung einer therapeutischen Dosis von 100 mg bis 500 mg Theophyllin während eines Zeitraumes von 6 bis 12 Stunden nach Einnahme möglich ist. Dumping oder eine unmittelbare Freisetzung der Dosis nach der Einnahme, wie dies bei zerfallenden Tabletten vorkommt, tritt nicht ein. Die vorliegende Erfindung ermöglicht somit die Aufrechterhaltung eines relativ konstanten Blutserumspiegels an Theophyllin innerhalb des therapeutischen Bereiches bei einem Patienten, der eine Theophyllinbehandlung benötigt. Dabei wird eine derartige Tablette in geeigneten Intervallen von bis zu 12 Stunden wiederholt verabreicht.
Die Extreme von minimalen und maximalen Blutkonzentrationen, wie sie bei der Verabreichung von unmittelbar die Theophyllindosis freisetzenden Dosierungsformen auftreten, werden somit vermieden.
Komprimierte pharmazeutische Tabletten enthalten zweckmässig mindestens 95 Gew.-% Theophyllin und bis zu 5 Gew.-% herkömmliche Tablettierungszusätze. Die erfindungsgemässe Tablette mit verzögerter Freigabe enthält 95 bis 99,8 Gew.-% Theophyllin und der Rest besteht aus herkömmlichen Tablettierungsbestandteilen, enthaltend mindestens ein Tablettierungsgleitmittel in einer Menge von 0,1 bis zu 0,6 Gew.-%. Nach einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Tablette mindestens 99 und vorzugsweise 99,4 bis 99,8 Gew.-% Theophyllin und ein Tablettierungsgleitmittel, vorzugsweise Magnesiumstearat, in einer Menge von 0,1 bis 0,6 Gew.-%. Die bevorzugteste Zusammensetzung enthält 99,6 Gew.-% Theophyllin und 0,4 Gew.-% Magnesiumstearat, wobei keine weiteren Bestandteile notwendig oder wünschenswert sind.
Es können auch andere Gleitmittel, wie Stearinsäure, verwendet werden, jedoch muss deren Einfluss auf die Zerfallseigenschaften wie nachstehend beschrieben, untersucht werden. Die erfindungsgemässen Tabletten haben die Eigenschaft, dass sie nicht zerfallen, wenn sie einem auflösenden Medium, wie Wasser oder Gastrointestinal Säften, ausgesetzt sind. Dies bedeutet, dass sie während der gesamten Auflösungszeit kompakt bleiben und die Auflösungsgeschwindigkeit ist zur Oberfläche der Tablette zu jeder gegebenen Zeit während des Auflösungsvorganges direkt proportional. Dies ergibt eine relativ gleichmässige Auflösung des Medikaments, wenn man eine Tablettenform wählt, welche während der Auflösungszeit ihre Oberfläche nur gering verändert.
Die Fläche einer Kugel beispielsweise verändert sich proportional zum Quadrat des Radius, und hat daher von allen Tablettenformen die grösste Veränderung der Oberfläche während der Auflösung. So sind kugelförmige oder ovale, kugelähnliche Formen ungeeignet.
Die einfachste und bevorzugteste Tablettenform hat einen dünnen Querschnitt zwischen relativ breiten und im wesentlichen parallelen und ebenen, einander gegenüberliegenden Flächen, so dass die Ausdehnung der Oberfläche im Verhältnis zu den Schmalseiten gross ist. Die minimale Tablettendicke beträgt, was die Möglichkeiten der Herstellung und der Haltbarkeit, die gesamte Oberfläche und ein leichtes Schlucken anbelangt, 2 mm. Es wurde empirisch bestimmt, dass die maximale Dicke einer derartigen Tablette 3 mm ausmacht und zur Freisetzung einer Theophyllindosis von 100 bis 500 mg in einer Geschwindigkeit ausgelegt ist, dass bei wiederholter Verabreichung ein Blutspiegel von 10-2011g/ml erhalten wird. Eine 500 mg Tablette in Form einer Scheibe mit einer Dicke von 3 mm hat einen Durchmesser von etwa 13,5 mm. Dünnere Tabletten haben einen grösseren Durchmesser.
Dies ist teilweise der Grund, warum eine 300 mg Tablettengrösse bevorzugt wird, da kleinere Breiten und Längen hinsichtlich der Vorschriften für die Tablettendicke möglich sind.
Eine Tablette, die dicker ist als 0,3 mm kann eine Auflösungsgeschwindigkeit haben, die sich mit zunehmender Auflösung stark verändert. Die Auflösungsgeschwindigkeit einer dickeren Tablette kann auch geringer sein, als es für eine 100 %-ige Bioverfügbarkeit notwendig ist. Eine geringe Abmessung zwischen im wesentlichen parallelen und ebenen Flächen in Kombination mit der Tatsache, dass die Tablette nicht zerfällt, charakterisiert die erfindungsgemässen Tabletten. Die bevorzugte Tablettendicke beträgt 2,28 bis 2,8 mm.
Wenngleich eine dünne Tablette bevorzugt ist,- die nahezu vollständig aus Theophyllin besteht, können auch Tabletten mit etwas geringerem Theophyllingehalt in Kombination mit herkömmlichen Tablettierungsmitteln hergestellt werden. Die zusätzlichen Bestandteile werden so ausgewählt, dass man eine Tablette erhält, die während der Auflösungszeit kompakt bleibt, und Materialien, welche einen Zerfall der Tablette verursachen, wie Maisstärke oder Harze oder Gummi, welche bei Kontakt mit Wasser aufquellen, sind zu vermeiden. Auch diejenigen Bestandteile, welche sich in Wasser oder in den Gastrointestinal-Säften rasch auflösen, sind unerwünscht, wenn sie in grösseren Mengen aufgenommen werden, da sich sonst Vertiefungen in der Tablettenoberfläche bilden, wenn sie dem Lösungsmedium ausgesetzt sind, und somit die Auflösungsrate erhöht wird.
Möglicherweise verwendbare Trägermaterialien sind Glucose, Saccharose, Lactose, Mannit und Natriumchlorid. Unlösliche Träger in ausgewählten Mengen, wie Calciumphosphat, können ebenfalls verwendet werden.
Bei einer Tablette, welche 95 Gew.-% oder mehr Theophyllin enthält, scheint die Tablettenhärte keinen Einfluss auf die Auflösungseigenschaften zu haben, solange die Tablette nicht während des Auflösungsvorganges zerfällt. Entsprechend kann jede Tablettenhärte, welche hinsichtlich der Handhabung, Herstellung, Lagerung und Einnahme brauchbar ist, in einem Bereich von 8 bis 22 SCU verwendet wer den. Verwendet man Träger und andere Tablettenbestandteile, wie oben beschrieben, in grösseren Anteilen, kann die Tablettenhärte einen Einfluss auf die Auflösungsrate haben.
Bestandteile zur Aufnahme in eine erfindungsgemässe Tablette werden empirisch ausgewählt, indem man die Zer- fallseigenschaften von Versuchmengen Theophyllintabletten, welche die verschiedenen Bestandteile in den gewünschten Mengen aufweisen, misst, dann die Zusammensetzung Bestandteil für Bestandteil schrittweise ändert, bis die gewünschten Auflösungseigenschaften erreicht sind. Der empirische Weg, Tablettenbestandteile auszuwählen, wird nachstehend noch detaillierter beschrieben.
Bei der endgültigen Analyse wird eine Tablettenzusammensetzung gewählt, abhängig von der Bioverfügbarkeit des darin enthaltenen Theophyllins und von dessen Konzentration im Blutplasma nach wiederholter Verabreichung einer gleichbleibenden Dosis in Intervallen von 6 bis 12 Stunden, vorzugsweise 12 Stunden. Als Ziel gesetzt sind die Absorption von 90% oder mehr des in einer einzelnen Tablette enthaltenen Theophyllins innerhalb 24 Stunden nach der Einnahme, und bei wiederholter Dosierung in Intervallen von 6 bis 12 Stunden die Aufrechterhaltung einer Blutserumkonzentration an Tehophyllin innerhalb des therapeutischen Bereichs.
Für bronchodilatorische Verwendung liegt die empfohlene therapeutische Blutserumkonzentration zwischen 10 bis 20 llg/ml. Dosierungen entsprechender Grösse im Bereich von 100 mg bis 500 mg Theophyllin pro Dosis werden zur bronchodilatorischen Verwendung in Dosierungsintervallen von etwa 12 Stunden verwendet, wobei, falls notwendig, die Dosierungsintervalle verkürzt werden, um die gewünschte Blutserumkonzentration zu erhalten.
Eine bevorzugte Ausführungsform enthält 300 mg Theophyllin in einer rechteckigen Tablette mit zwei oder drei Einkerbungen um zwei oder drei gleichgrosse Teile zu erhalten.
Dies ist insofern einmalig, als eine einzelne Tablette somit Dosierungseinheiten von 100, 150, 200 oder 300 mg Theophyllin, oder Mehrfache davon, ergeben kann, wie es bei der Auswahl der Dosierungshöhe erwünscht ist Die Eigenschaft der verzögerten Freigabe wird durch die Verabreichung von 1/3 oder V2 der ursprünglichen Tablettengrösse nicht verändert und man erhält eine ausgeglichene Theophyllin-Blutserumkonzentration im allgemein empfohlenen therapeutischen Bereich von 10 bis 20 ugiml, wenn man eine geeignete Menge zweimal täglich (alle 12 Stunden) verabreicht.
Durch wiederholte orale Verabreichung der vorbeschriebenen Tablette über eine längere Behandlungsdauer hinweg an einen Patienten, der eine Theophyllintherapie benötigt, kann man auch therapeutisch wirksame Blutspiegelkonzentrationen an Theophyllin aufrechterhalten. Die benötigte therapeutische Blutserumkonzentration wird zuerst nach den geltenden Methoden, hinsichtlich der speziellen Erkrankung und des zu behandelnden Zustandes bestimmt. Zur bronchodilatorischen Verwendung benötigt man eine therapeutisch wirksame Blutkonzentration im allgemeinen zwischen 10 bis 20 Rg/ml, wobei bei einigen Patienten bereits im Bereich von 5 bis 10 ,ug/ml Theophyllin therapeutische Wirkungen erzielt werden.
Es sind experimentelle Verfahren vorhanden, mit denen man die Theophyllin Clearance-Rate und die Plasma-Halbwertzeit bezüglich Theophyllin an einzelnen Patienten bestimmen kann. Es sind auch Verfahren bekannt, die benötigt te Dosierungshöhe zu errechnen, die notwendig ist, um eine bestimmte Theophyllinblutkonzentration beim Patienten zu erhalten, ausgehend von der Clearance-Rate und den Plas ma-Halbwertzeiten.
Die Halbwertzeit von Theophyllin im Blutserum ist bei einzelnen Patienten sehr unterschiedlich, wobei von einer grossen Breite berichtet wird. Repräsentative Werte sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.
Repräsentative Theophillin-Serum-Halbwertzeiten
Halbwertzeit
Durchschnitt Bereich Erwachsene
Nichtraucher 8,7 6,1 - 12,8
Raucher 5,5 4,0- 7,7
Schlaganfall 22,9 3,1-82,0 Kinder (6 bis 16 Jahre) 3,7 1,4- 7,9
Eine Theophyllin-Therapie dauert im allgemeinen länger, beginnend von 3 bis 4 Tagen bis zu mehreren Wochen oder Monaten, abhängig vom Zustand des Patienten. Manchmal wird bei der Behandlung von Asthma die Verabreichung beim Auftreten von Symptomen begonnen und dann drei oder vier Tage nach dem Abklingen der Symptome weitergeführt. In anderen Fällen kann die Dosierungjahreszeitab- hängig sein und einige Wochen oder Monate andauern, wenn eine Verschlimmerung der Symptome üblich ist.
Bei der erfindungsgemässen Tablette beträgt die durch schnittliche Anfangsdosis für Kinder unter 9 Jahren 100 mg Theophyllin alle 12 Stunden, z.B. ein Drittel einer gekerbten 300 mg Tablette. Bei Kindern im Alter zwischen 9 und 12 Jahren kann die durchschnittliche Anfangsdosis mit der erfindungsgemässen Tablette- 150 mg Theophyllin alle 12 Stunden betragen. Für Heranwachsende im Alter von 12 bis 16 Jahren kann die Durchschnittsdosis 200 mg alle 12 Stunden und für Erwachsene 300 mg Theophyllin alle 12-Stunden betragen. Diejenigen Patienten, welche Theophyllin rasch metabolisieren, wie Kinder von 6 bis 16 Jahren oder Raucher, können Theophyllin in kürzeren Intervallen, beispielsweise bis zu 8 Stunden bekommen.
Die optimale Dosierungsgrösse und Menge kann normalerweise bestimmt werden, indem man die erzielten therapeutischen Ergebnisse beobachtet und die aufgetretenen Nebenwirkungen, oder Blutserumanalysen auf Theophyllin durchführt.
Die Theophyllin-Therapie unter Verwendung der erfindungsgemässen Tabletten mit verzögerter Freigabe unterscheidet sich von der Therapie mit herkömmlichen Theophyllin-Tabletten mit unmittelbarer Wirkstofffreigabe nach dem Stand der Technik dadurch, dass das erforderliche Dosierungsintervall während einer längeren Behandlungsperiode im allgemeinen verdoppelt wird. Dies ist von grossem praktischem Nutzen, da bei der herkömmlichen Behandlungsweise mit Tabletten mit unmittelbarer Wirkstofffreigabe eine Behandlung alle 6 Stunden notwendig ist, was einen Nachteil bedeutet und für den Patienten unangenehmer ist.
Bei der beschriebenen Verabreichungsart können die Dosierungen in Intervallen von 12 Stunden verabreicht werden, was nicht nur angenehmer ist, sondern auch für den Patienten verträglicher.
Beschreibung spezieller Ausführungsformen (gewichtsmässig)
Tabletten-Zusammensetzung A,
Theophyllin 99,6%, Magnesiumstearat 0,4%
Man stellt ein Granulat her, indem man 300 g wasserfreies Theophyllin in einem Mixer mit 45 ml Wasser behandelt und dann in einem Trockenschrank mit Luftumwälzung bei 60 "C trocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt geringer als 1% ist. Anschliessend wird das Granulat zerkleinert und mit
1,2 g Magnesiumstearat vermischt. Die erhaltene Mischung kann auf einer herkömmlichen Tablettierungs-Einrichtung zu Tabletten mit einer Härte von etwa 7 bis 9 SCU verarbei tet werden. Der vorstehende Ansatz ergibt eintausend Ta bletten von 300 mg oder sechshundert Tabletten von
500 mg.
Tabletten-Zusammensetzung B, 95,4% Theophyllin,
4% Tablettierungshilfe, 0,6% Magnesiumstearat
Aus einer Trockenmischung von 500 g wasserfreiem Theophyllin und 10 g Hydroxypropylmethylcellulose (15 mPa-s) stellt man mit einer wässrigen Lösung von 10 g Povi don, USP, in etwa 75 ml Wasser ein Granulat her. Dieses wird dann in einem Trockenschrank mit Luftumwälzung bei
60 Cc getrocknet, bis der Wassergehalt niedriger als 1% ist.
Man zerkleinert das getrocknete Granulat und mischt es dann mit 3 g Magnesiumstearat. Diese vermischte Zusam mensetzung wird dann in einer herkömmlichen Tabletten presse komprimiert, wobei man Tabletten mit einer Härte von 8 bis 22 SCU erhält. Der Ansatz ergibt eintausend Tabletten mit 500 mg oder eine grössere Menge kleinerer Tabletten.
In vitro Auflösungs-Verfahren
Das Auflösungs-Testverfahren II nach USP XIX, 4.
Supplement, ist zur Messung der Auflösungseigenschaften der erfindungsgemässen Tabletten geeignet. Bei diesem Verfahren gibt man eine einzelne Tablette in 900 ml Wasser von
37 "C in einen l-Liter Auflösungsbehälter, der mit einem Flügelrührer, der mit 50 rpM arbeitet, ausgestattet ist. Aliquots des Auflösungsmediums werden in Intervallen entfernt, filtriert und spektrophotometrisch auf gelöstes Theophyllin untersucht, wobei man eine Wellenlänge von 268 nm zugrundelegt und mit einer Standard-Kontrollkurve vergleicht, die durch Absorptionsmessung von Lösungen reinen Theophyllins in verschiedenen Konzentrationen erhalten wurde, wobei man bei diesen Messungen das gleiche Verfahren wie bei der Testlösung anwendete.
Bioverfügbarkeit
Es wurde ein offener, klinischer Kreuzversuch mit einer Einzeldosis an 12 gesunden Freiwilligen durchgeführt, um die Bioverfügbarkeit verschiedener erfindungsgemässer Tabletten zu bestimmen. Ein handelsübliches Theophyllinprodukt mit sofortiger Medikamentfreigabe wurde als Vergleich verwendet. Es wurden zwölf freiwillige männliche Nichtraucher ausgesucht, wobei die folgenden Kriterien Grund zum Ausschluss aus der Untersuchung waren: a) Abnormale Hematologie, Urinanalyse oder chemische
Blutwerte vor der Behandlung, b) systolischer Blutdruck höher als 200 mbar und/oder ein diastolischer Blutdruck höher als 133 mbar, c) frühere schwere physische oder geistige Krankheiten, d) Auftreten gastrointestinaler Krankheiten (z.
B. peptisches oder Duodenalgeschwür, Colitis, wiederholte Durchfäl le), e) frühere Hepatitis oder Leberdysfunktion, f) Diabetes mellitus, g) Schilddrüsenkrankheiten, h) frühere Anfälle, i) Einnahme irgendwelcher Medikamente 7 Tage vor dem
Versuchszeitraum und/oder Xanthin enthaltender Medi kamente 15 Tage vor dem Versuchszeitraum, j) Verzehr Xanthin enthaltender Nahrungsmittel (Kaffee,
Tee, Schokolade, Cola-Getränke) 24 Stunden vor dem
Versuchstag.
Die Testpersonen dürfen nichts zu sich nehmen vom Zeitpunkt des Schlafengehens am Abend vor dem Versuchs 'tag bis nach der Entnahme der Blutprobe, welche 4 Stunden nach Verabreichung erfolgt. Nach Entnahme dieser Probe wird eine leichte Mahlzeit ohne Kaffee, Tee, Schokolade, Colagetränke, Butter oder Sahne verabreicht, ebenso zwischen den Probenentnahmen um 10 Uhr und um 12 Uhr.
Die Versuchsteilnehmer kamen am Abend vor dem Versuch um 18 Uhr und blieben während der darauffolgenden 32 Stunden im Haus.
Einer Versuchsperson wurde eine Einzeldosis der Testtabletten mit 100 ml Wasser um 8 Uhr morgens verabreicht.
Für jede Versuchsperson wurde eine cross-oven > Versuchsperiode mit dem Theophyllinmedikament mit sofortiger Wirkstofffreigabe verwendet. Zwischen den Versuchszeiträumen lag eine Woche. Blutproben die so umfangreich waren, dass man 5 ml Plasma erhalten konnte, wurden unmittelbar vor der Verabreichung und 1/4, Y2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,
10, 12, 16 und 24 Stunden nach der Verabreichung entnommen. Die Plasmaproben wurden mit der Hochdruckflüssigkeitschromatographie-Methode von Weddele and Mason, J.
Pharm. Sci., 1976, 65:865 auf Theophyllin untersucht. Es wurde ein Diagramm der Theophyllinkonzentration gegen die Zeit aufgestellt. Die Flächen unter den ins Unendliche extrapolierten Kurven wurden nach üblichen Mathematischen Standardmethoden bestimmt und zur Berechnung der prozentualen Bioverfügbarkeit durch Vergleich der Fläche unter der Kurve für eine Testtablette mit der einer Tablette mit unmittelbarer Medikamentfreigabe als Standard verwendet.
In vitro Auflösung und Bioverfügbarkeiten wurden nach den vorstehend beschriebenen Verfahren für vier scheibenförmige Tabletten und eine rechteckige Tablette mit den in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Zusammensetzungen bestimmt. Die Ergebnisse sind ebenfalls in der nachstehenden Tabelle enthalten. Die Werte für eine zweite, ähnliche rechteckige Tablette sind ebenfalls in der Tabelle aufgeführt.
In vitro Auflösung und Bioverfügbarkeit Tablette Zusammen- Theophyllin Tabletten- Tabletten- Auflösung (%) Stunden Bioverfügbarkeit Nr. setzung Menge dicke (mm) durchmesser (% in 24 h) (mm) 0,5 1,0 2,0 4,0 6,0 051 A 500mg 3,810 11,906 15 28 50 80 - 76 181 A 300 mg 2,616 11,113 - 32 55 83 93 106 191 A 300 mg 2,210 11,906 - 33 57 86 94 93 201 A 300 mg 2,540 * 30 45 73 95 - 96 202 A 300 mg 2,540 + 24 43 74 94 - 111 B 500 mg 3,810 11,906 25 45 75 95 - 86 * Rechteckige Form, Länge 16,76 mm, Breite 5,84 mm, an den Schmalseiten zur Teilung in zwei Teile und an den sich gegenüberliegenden Flächen zur Teilung in drei Teile gekerbt; + Rechteckige Form, Länge 16,25 mm, Breite 6,35 mm, auf der einen ebenen Fläche zur Teilung in zwei Teile und auf der gegenüberliegenden ebenen Fläche zur Teilung in drei Teile gekerbt.
Die Tablette 051 mit einer Dicke von 3,81 mm, die aber ansonsten der Erfindung entspricht, hat eine Bioverfügbarkeit von 76%, was der einer herkömmlichen Tablette mit unmittelbarer Medikamentfreigabe entspricht. Eine Veränderung der Zusammensetzung dieser Tablette durch Aufnahme einer geringen Menge Hydroxypropyl-methylcellulose als Tablettenzersetzungsmittel und Povidon als Granulierungsmittel, wie dies bei Tablette 111 geschah, ergibt eine Bioverfügbarkeit von 86%. Alle drei Tabletten 181, 191 und 201 hatten die gleiche Zusammensetzung aber unterschiedliche Formen und Dicken, wie in der Tabelle aufgeführt. Jede dieser Tabletten hatte eine Bioverfügbarkeit höher als 90%.
Diese Tabletten und die Tablette 202 stellen bevorzugte erfindungsgemässe Ausführungen dar.
Es ist wichtig und überraschend festzustellen, dass die Tablette 201, eine rechteckige Tablette, mit einander gegen überliegenden Kerben zur Teilung in zwei Teile an den Schmalseiten und einander gegenüberliegenden Kerben zum Teilen in drei Teile auf den ebenen Flächen, in vitro im wesentlichen die gleiche Auflösungsgeschwindigkeit aufweist, wie in der vorstehenden Tabelle angegeben, gleichgültig ob die intakte Tablette, die Tablette mit Einkerbung zum Teilen in zwei Teile oder eine in 3 Teile eingeteilte Tablette für die Messungen verwendet wird. In der US-PS 4215 104 sind zwar rechteckige Tabletten beschrieben, die an verschiedenen Flächen zum wahlweisen Aufteilen von Hand in zwei oder drei Teile eingekerbt sind, es ist dort jedoch nicht beschrieben, dass ein derartiges Design auch für eine Tablette mit kontrollierter Medikament-Freigabe geeignet ist.
Unter den Bedingungen der vorliegenden Erfindung hat die Einteilung einer Theophyllin-Tablette von 100 bis 500 mg in drei oder zwei Abschnitte, wenn die Tablette im wesentlichen ebene Flächen und eine Dicke von 2 bis 3 mm aufweist, praktisch keinen Einfluss auf die Auflösungsgeschwindigkeit.
Auf die vollständige Offenbarung der oben erwähnten US-PS 4215 104 und der verwandten US-PS 4258 027 wird Bezug genommen.
Screening von Tabletten-Bestandteilen
Es wurden Tabletten hergestellt wie oben für Zusammensetzung A beschrieben, welche jedoch unterschiedliche Mengen Magnesiumstearat und 250 mg wasserfreies Theophyllin enthielten. Die Tabletten waren scheibenförmig, mit einem Durchmesser von 10,32 mm und einer Dicke von 2,54 mm.
Für jede wurde wie oben beschrieben die in vitro Auflösungs-Rate bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.
Wirkung von Magnesiumstearat auf die Auflösung Magnesium- % gelöst stearat (Gew.-%) 0,5h lh 2h 3h 4h Sh 6h ohne 28,4 51,5 82,2 93,7 95,3 - 0,3 22,2 41,1 70,1 86,1 93,8 94,5 95,8 0,4 20,0 36,4 62,3 80,1 89,9 95,7 97,0 0,5 20,0 34,4 58,9 75,2 84,7 91,4 94,9 0,8 14,7 25,0 41,6 54,3 64,4 71,8 78,9
Es ist offensichtlich, dass zunehmende Anteile an Magnesiumstearat die Auflösungsgeschwindigkeit der Tablette verlangsamen. Obgleich die bei den obenstehenden Tabletten erreichten Auflösungsgeschwindigkeiten mit Ausnahme der Tablette mit 0,8 Gew.-% Magnesiumstearat, annehmbar waren, wurde als bevorzugt der Bereich von 0,3% bis 0,5% Magnesiumstearat und am bevorzugtesten von 0,4% gewählt.
Das vorstehend beschriebene Verfahren zur Bestimmung der Einwirkung von Magnesiumstearat auf die Auflösungseigenschaften der erhaltenen Tablette kann auch für das Screening anderer Tablettenbestandteile verwendet werden, welche in die erfindungsgemässen Tabletten aufgenommen werden sollen. Es werden diejenigen Bestandteile ausgewählt, welche eine Tablette mit den nachstehenden Auflö sungskriterien (% gelöst) unter Anwendung des vorstehenden Tests ergeben: 0,5 h bis zu 35%; 1,0 h 30 bis 54%; 2 h 55-89% und 4 h 83-100%.
Bevorzugte Auflösungsparameter sind: 0,5 h bis zu 40%; 1,0 h 35 bis 60%, 2 h mindestens 60% und 4 h mindestens 85%.
Weitere Beschreibung spezieller Ausführungsformen (gewichtsmässig)
Eine Charge Tabletten, die wie oben für Tabletten Zusammensetzung A beschrieben hergestellt wurde, enthaltend Theophyllin 99,6%, Magnesiumstearat 0,4%, hatte nach dem 4-Stunden-Intervall eine etwas langsamere Auflösungsrate von 79,9%, verglichen mit dem oben angegebenen Wert von 83 bis 100% nach 4 Stunden. Eine Anzahl dieser Tabletten wurde in einer geeigneten Mühle zerkleinert. Dann wurden zwei Anteile der gemahlenen, pulverförmigen Tabletten mit Theophyllin verdünnt, welches kein zusätzliches Magnesiumstearat als Gleitmittel enthielt, und zwar im Verhältnis von 1 Gew.-Teil gemahlener pulverförmiger Tabletten zu 1 bzw. 2 Gewichtsteile nicht mit Gleitmittel versehenem Theophyllin.
Aus diesen Mischungen erhielt man rechteckige Tabletten, wenn sie wie oben beschrieben komprimiert wurden, welche 0,2 bzw. 0,13 Gew.-% Magnesiumstearat enthielten. Es wurde auch ein Teil der gemahlenen Tabletten ohne zusätzliches Theophyllin tablettiert. Die Auflösungs-Kriterien dieser drei Chargen von Tabletten wurden anschliessend nach der vorstehend beschriebenen Methode bestimmt, wobei man folgende Ergebnisse erzielte.
Auflösung von 300 mg Theophyllin-Tabletten mit kontrollierter Freigabe, welche geringe Mengen
Magnesiumstearat enthalten
Auflösung, % gelöst (Durchschnitt 6 Tabletten)
0,5 1,0 2,0 3,0 4,0 Original-Tabletten1 20,9 35,6 56,4 - 79,9 gemahlene und erneut komprimierte Tabletten1 19,0 30,4 46,9 - 68,7 gemahlene, 1:1 verdünnte und erneut komprimierte Tabletten2 23,4 39,8 63,1 - 91,5 gemahlene, 1:2 verdünnte und erneut komprimierte Tabletten3 28,9 50,7 78,6 96,1 102,5 1 0,4% Magnesiumstearat 2 0,2% Magnesiumstearat 3 0,13% Magnesiumstearat
Die Ergebnisse zeigen, dass erneutes Tablettieren nicht verdünnter gemahlener Tabletten die Auflösungs-Geschwindigkeit verzögert. Verdünnt man die gemahlenen Tabletten mit Theophyllin ohne Gleitmittel und tablettiert erneut, so wird die Auflösungsgeschwindigkeit erhöht.
Die gemahlenen, verdünnten und erneut komprimierten Tabletten, welche 0,13 und 0,2 Gew.-% Magnesiumstearat enthalten, liegen gut im Rahmen der oben gesetzten Ziele für die Auflösung.
Bioverfügbarkeit, Mehrfach-Dosis-Untersuchung
Erfindungsgemässe Tabletten mit kontrollierter Medikamentfreigabe (bei dieser Untersuchung als Produkt B bezeichnet) mit der Zusammensetzung und Form der in der ersten Tabelle als Nr. 202 bezeichneten Tablette werden auf ihre Bioverfügbarkeit bei Mehrfach-Dosierung im Vergleich zu einer handelsüblichen Theophyllin-Tablette mit unmittelbarer Medikament-Freigabe (bei dieser Untersuchung Produkt A genannt) verglichen. Diese Untersuchung wurde als Kreuzversuch in zwei Versuchsperioden durchgeführt, wobei die Präparate nicht gekennzeichnet waren und 18 freiwillige gesunde Versuchspersonen verwendet wurden. Jeder Freiwillige wurde durch eine ärztliche Untersuchung, medizinische Vorgeschichte, komplette Blut-Chemie (einschliesslich differenzierter Zählung der weissen Blutkörperchen und medizinischer Standardanalyse 12) und Urinanalyse bewertet.
Es wurden nur solche Versuchspersonen angenommen, die den nachstehenden Kriterien entsprachen: a) nicht-rauchende männliche Versuchspersonen im Alter von 21 bis 40 Jahren, b) in ausgezeichnetem Gesundheitszustand, was Vorge schichte, ärztliche Untersuchung und die oben beschrie benen Versuche anbelangt, c) kein früherer Drogen- oder Alkoholmissbrauch, d) mit einer Plasma-Theophyllin-Clearance grösser oder gleich 2,7 Liter/h und Plasmahalbwertzeit kleiner oder gleich 9 Stunden, wie in der einleitenden Test-Dosie rungsphase der nachstehend beschriebenen Untersu chung bestimmt, e) einem Gewicht zwischen 63,5 und 90,7 kg und innerhalb eines Normalgewichtes von + 10% abhängig von der
Grösse, f) 15 Tage vor der Untersuchung durfte kein Theophyllin enthaltendes Medikament und 7 Tage vor der Untersu chung auch kein anderes Medikament eingenommen worden sein.
Die Dosierung wurde für jede Person in einer vorläufigen Test-Dosierungsphase individuell eingestellt, wobei die Clearance-Geschwindigkeit und die Halbwertzeit an Theophyllin im Blutplasma nach Verabreichung einer Einzeldosis festgestellt wurden. Eine orale Einzeldosis von 400 mg Produkt A wurde um 8 Uhr nach etwa 12stündigem Fasten eingenommen. Das Medikament wurde mit 100 ml Wasser eingenommen und keine Schokolade, Tee, Kaffee, Coca-Cola oder andere koffeinhaltige Nahrungsmittel oder Getränke waren 24 Stunden vor und 24 Stunden nach der Testdosis erlaubt. Die Versuchspersonen blieben 2 Stunden nach Einnahme der Testdosis nüchtern und 5 ml Blutproben wurden kurz vor Einnahme der Testdosis und 0,5, 1,2, 3,4, 5, 7,9, 12 und 24 Stunden nach Verabreichen der Testdosis entnommen.
Aus jeder Probe wurde der Plasma-Theophyllin-Spiegel bestimmt und diese Daten wurden dazu verwendet, die Clearance Raten und die Plasma-Halbwertzeiten zu bestimmen. Daraus wurde dann für jede Versuchsperson die geeignete Testdosis berechnet, damit man im Gleichgewichtszustand eine Plasmakonzentration von 13 llg/ml und eine Spitzen-Plasmakonzentration von 15 llg/ml erhält. Die nachfolgende Tabelle enthält klinische Daten fürjeden der 18 Teilnehmer einschliesslich der für die Verwendung in der Mehrfach Dosis-Phase der Untersuchung zu verwendenden Dosierungshöhe und Anmerkungen bezüglich schädlicher Medikament-Nebenwirkungen.
Klinische Daten für 18 Versuchsteilnehmer Nummer Alter Grösse Gewicht Reihen- Dosis Nachteilige Auswirkungen des (cm) folge* Medikaments
BehandlungA BehandlungB qid bid Behandlung A Behandlung B
1 22 193 90,0 AB 250 500 keine keine
2 22 178 75,0 BA 300 600 keine Übelkeit,
Kopfschmerz
3 22 183 68,3 AB 250 500 Kopfschmerz keine
4 22 186 77,3 BA 250 500 Kopfschmerz keine
5 23 183 72,7 BA 300 600 keine Kopfschmerz
6 23 188 77,3 AB 300 600 keine keine
7 25 185 80,0 BA 250 500 keine keine
8 23 175 68,5 B unter- - 600 - Übelkeit, brochen Kopfschmerz
9 22 180 79,5 BA 300 600 keine Übelkeit,
Kopfschmerz 10 22 170 68,2 AB 200 400 keine keine 11 22 188 79,5 AB 300 600 keine Kopfschmerz 12 25 183 80,5 AB 200 400 keine keine 13 25 183 72,7 AB 250 500 Übelkeit,
keine
Kopfschmerz 14 23 188 77,7 BA 300 600 keine keine 15 22 178 72,7 BA 300 600 keine keine 16 22 168 68,2 BA 250 500 keine keine 17 22 175 65,9 A unter- 250 - Kopfschmerz, brochen Übelkeit 18 24 188 84,1 AB 200 400 keine keine * Behandlung A: handelsübliche Tablette mit unmittelbarer Freisetzung
Behandlung B: Tablette Nr. 202
Die Personen wurden dann willkürlich einer von zwei gleichgrossen Gruppen zugeteilt. Eine Gruppe erhielt das Produkt A mit folgender Dosierungsvorschrift für die Tage 1 bis 4 bei oraler Einnahme um: 8 Uhr, 14 Uhr, 20 Uhr und 2 Uhr und um 8 Uhr am Tag 5. Diejenigen, welche Produkt B einnahmen erhielten ihr Medikament oral um 8 Uhr und um 20 Uhr am Tag 1 bis 4 und nur um 8 Uhr am 5. Tag.
Am sechsten und siebten Tag wurde kein Medikament verabreicht, diese Tage wurden zur Ausscheidung der vorherigen Medikamente verwendet. Anschliessend erhielt jeder Teilnehmer das andere Testprodukt, welches wie oben beschrieben alle 6 Stunden oder alle 12 Stunden verabreicht wurde.
Alle Medikament-Dosen wurden mit 100 ml Wasser geschluckt. Die Blutproben wurden wie in der nachstehenden Tabelle gezeigt, gesammelt. In jedem Fall wurden die 8 Uhr, 14 Uhr und 20 Uhr Proben vor der Verabreichung des Medikaments genommen.
Blutproben-Plan Produkt Tag Tageszeit a.m. p.m.
A 3 8,2 8
4 8,9,10,11,12 2,8
5 8,9,10,11,12, 2,4,6,8
6 8, 12 B 3 8 8
4 8,9,10,11,12 2,4,6,8
5 8,9,10,11,12 2,4,6,8
6 8, 10, 12 2, 4, 6, 8
Es wurden die Plasma-Theophyllin-Konzentrationen durch Tests bestimmt und die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Werte wurden berechnet.
Mehrfach-Dosis Bioverfügbarkeit von Theophyllin aus Produkt mit verzögerter Freigabe (Produkt B) und Tabletten mit unmittelbarer Freigabe (Produkt A) unter gleichbleibenden Bedingungen Produkt Anzahl Durchschn.Dosie- AUC* % Bio- Cp,,* Cmax* Cmin* Crnax TmaxF
Personen tägl.Ge- rungs- (hmg/l) verfug- (ug/ml) ( g/ml) (llg/ml) -Cmin* (min) samtdosis intervalle barkeit g/ml) (mg) (Stunden) B 16 12 151 98 12,55 15,8 8,77 7,07 235,0 + 26 + 2,6 +1,82 +1,97 + 68,8
1050 A 16 6 156 100 13,04 15,9 10,3 5,61 95,4 + 30 + 3,2 + 22 <RTI
ID=7.22> +22 + 39,1 * AUD - Bereich unter der Plasma-Konzentrationskurve CPs, - durchschnittliche Plasmakonzentration unter gleichbleibenden Bedingungen Cmax - durchschnittliche maximale Plasmakonzentration Cmin - durchschnittliche minimale Plasmakonzentration Cm,x - Cmin - mittlere Plasma-Konzentration Swing Tag - durchschnittliche Zeit bis zur maximalen Konzentration
Es wurden nur die Daten von 16 Personen ausgewertet, da zwei der Versuchspersonen, von denen einer Produkt A und der andere Produkt B erhalten hatten, wegen Übelkeit und Kopfschmerzen den Versuch abbrachen.
Die Dosierung mit den erfindungsgemässen Tabletten mit verzögerter Medikamentfreigabe (Produkt B) alle 12 Stunden brachte im Gleichgewichtszustand annähernd dieselben maximalen Plasma-Theophyllin-Konzentrationen wie die 6stündige Dosierung mit den handelsüblichen Präparaten mit unmittelbarer Freigabe (Produkt A). Bei Produkt B wurde ein grösserer Unterschied zwischen den maximalen und minimalen Plasmakonzentrationen beobachtet, jedoch wurde dieser Unterschied nicht als so gross erachtet, dass er die klinische Wirksamkeit beeinträchtigen könnte. Die Flächen unter der Kurve für die Abhängigkeit der Plasmakonzentration von der Zeit und die maximale Theophyllinkonzentration im Blutplasma sind für jede Behandlung statistisch nicht verschieden.
Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigen deutlich, dass nach Verabreichung des erfindungsgemässen Produkts B alle 12 Stunden, Plasma-Theophyllin-Konzentrationen erhalten wurden, die den mit Produkt A, einem handelsüblichen Produkt mit unmittelbarer Freigabewirkung, bei Verabreichung alle 6 Stunden erhaltenen, vergleichbar waren. Die erreichten Plasma-Theophyllin-Konzentrationen liegen im therapeutisch allgemein empfohlenen Bereich von 10 bis 20 Fglml.
Um diesen letzteren Punkt näher zu veranschaulichen wurden die mit dem erfindungsgemässen Mittel mit verzögerter Freigabe (Produkt B) nach der Morgendosis an den Tagen 4 und 5 (Gleichgewichtszustand) in verschiedenen Intervallen erreichten Theophyllinkonzentrationen gemessen und in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt.
Mittlere Theophyllin-Plasma-Konzentration (llg/ml) Stunden nach Verabreichung Tag 4 Tag 5 um 8 Uhr morgens
0 10,8 10,0
1 11,8 11,5
2 13,4 12,9
3 14,8 14,6
4 15,6 15,0
6 14,8 13,9
8 13,2 11,8
10 I1,2 10,2
12 9,5 8,6
Die höheren Werte zum Zeitpunkt 0 (vor der Dosis um 8 Uhr morgens) scheinen eine diurnale Variation in der Theophyllineliminierung durch den Körper widerzuspiegeln.
** WARNING ** beginning of DESC field could overlap end of CLMS **.
PATENT CLAIMS
1. Pharmaceutical tablet for the delayed release of a therapeutic dose of theophylline over a dosage period of up to 12 hours after administration, characterized by a content of 95 to 99.8% by weight. % Theophylline and pharmaceutical tablet components chosen so that the tablet remains compact during the dissolution time, the tablet having a pair of substantially flat, opposed surfaces connected by narrow sides and having a thickness of 2 to 3 mm .
2nd Pharmaceutical tablet according to claim 1, characterized in that, when administered to an adult, in consecutive intervals of 12 hours, it continuously gives a blood serum concentration of 10 µg / ml to 20 µg / ml theophylline.
3rd Pharmaceutical tablet according to claim 1, containing 100 mg to 500 mg of theophylline.
4th Pharmaceutical tablet according to claim 1 with a thickness of 2.25 mm to 2.75 mm.
5. Pharmaceutical tablet according to claim 1, containing 0.2 to 0.6 wt. -%, preferably 0.3 to 0.5 wt. -%, magnesium stearate as a tabletting lubricant.
6. Pharmaceutical tablet according to claim 1, containing 99.6% by weight. -% theophylline and 0.4 wt. -% magnesium stearate.
7. Pharmaceutical tablet according to claim 6, containing 300 mg of theophylline.
8th. A pharmaceutical tablet according to claim 1 or claim 7 having a notch which divides in two parts on one and two notches which divide in three parts on the other of the opposing flat surfaces.
9. Pharmaceutical tablet according to claim 8, characterized in that the narrow sides form a rectangle.
10th Pharmaceutical tablet according to one of the preceding claims, characterized in that the pharmaceutical tablet components are selected so that a tablet is obtained, of which at least 83 wt. - Dissolve% without disintegrating if it is in contact with water for about 4 hours.
11. A pharmaceutical tablet according to any one of the preceding claims which, when administered to a human, maintains a bronchodilatory blood serum concentration of theophylline of 10 µg to 20 µg / ml at intervals of 8 to 12 hours.
12. Pharmaceutical tablet according to claim 10, containing at least 99 wt. % Theophylline and a tableting lubricant.
Some delayed release theophylline products are described in the literature and are currently commercially available. There are two types, hard gelatin capsules and tablets. The hard gelatin capsules contain a cluster of tiny pearls consisting of an edible core, such as a non-pariel pellet, coated with alternating layers of an active ingredient and an insoluble lipid substance for delayed release.
Process techniques for making pearls at various drug release rates have also been developed. By using different proportions of pearls with different release rates in one capsule, an overall release rate of the desired duration and size can be obtained. The prior art is not relevant for the present application, but can be used for comparison; see. U.S. Patent 3,080,294 and U.S. Patent 3,782,993.
Controlled release rate tablets were obtained by tabletting aggregates of the beads described above, or by making granules and coating the individual granules with coatings at different release rates; see. U.S. Patent 3,344,029. Delayed release tablets are also known which have a fat or otherwise insoluble matrix in which the pharmaceutical agent is incorporated. Typical examples of these are US Pat. No. 3,402,240, US Pat. No. 3,062,720 and US Pat. No. 3,455,049.
Tablets and capsules of this type have the disadvantage that they require relatively large amounts of carriers and auxiliaries in order to effect the delayed release. Medicines that are administered at high doses and frequent intervals, such as tehophylline, require a fairly large tablet or capsule, or multiple capsules or tablets must be administered for a single dose
U.S. Patent 3,279,995 relates to a bi-concave pellet which remains compact during dissolution and has a substantially uniform surface throughout the dissolution period.
Since a preferred tablet according to the invention is formed almost exclusively from theophylline, commercially available delayed-release theophylline products have been sought and the literature has also been monitored to ensure whether any theophyllline tablets are prescribed or in use which contain only a small amount of carriers or auxiliaries . It has been found that the theophylline delay-release tablets and capsules currently available commercially are from about 17 to about 52% by weight. % active ingredient and are therefore clearly different from the products according to the invention.
The present invention provides a new controlled release theophyllin tablet and the method for maintaining therapeutically effective theophylline concentrations in blood in patients to which theophyllin tablets are administered orally during extended treatment periods at intervals of up to 12 hours.
This tablet does not disintegrate, so that it only dissolves from the surface and, according to a preferred embodiment, contains more than 95% by weight. -% theophylline.
Theophylline (1, 3-dimethylxanthine) has been proven to be a bronchodilator and has other pharmaceutical effects. The drug is rapidly absorbed by the gastrointestinal tract, easily metabolized and eliminated from the blood. The clearance rate differs widely among individuals. As a result, patients who are prescribed the usual four times the daily dose using the usual tablets that immediately release the active ingredient can have large variations between the maximum and minimum theophylline blood concentrations, which can lead to different therapeutic effects and also to side effects.
Aside from its effect on smooth muscles, theophylline stimulates the central nervous system, which can cause nervousness and seizures, it acts on the kidneys, which can cause diuresis, it stimulates the heart muscle, which increases both the speed and strength of the contractions is affected, and it dilates the blood vessels. These effects are generally blamed for side effects such as headache, dizziness, nervousness, nausea and vomiting, and for some patients
may resist the drug if the dosage amount is not carefully adjusted.
Serious side effects can occur in the cardiovascular or central nervous system if the blood serum concentrations of theophylline exceed 2011g / ml.
There are wide individual variations in theophylline pharmacinetics. In healthy people, the half-life for eliminating the drug is generally 3 to 13 hours. Different hepatic enzymes in individuals may account for these variations in the theophylline clearance rate.
Because of these differences, no single dose can be recommended for maintenance therapy in all patients, and monitoring of serum theophylline levels is sometimes necessary to adjust the dose individually.
It has now been found that theophylline in crystalline powder form can be compressed into pharmaceutical tablets without using conventional carriers or tableting aids. However, a tabletting lubricant is preferably used in an amount of 0.1 to 0.6% by weight. -% if a tableting machine is to be operated continuously. The tablets according to the invention have the property that they remain compact during dissolution and thus dissolve relatively slowly, compared to tablets which disintegrate when they are exposed to a solution medium. By providing such a non-disintegrating compressed tablet, the surface of which changes only slightly during the dissolution, a delayed release effect is achieved.
One of these embodiments has a very small cross-section and essentially flat, opposite surfaces which are large in relation to the narrow sides. It has also been found that after the administration of such a tablet, the release of a therapeutic dose of 100 mg to 500 mg of theophylline is possible for a period of 6 to 12 hours after ingestion. There is no dumping or immediate release of the dose after ingestion, as occurs with disintegrating tablets. The present invention thus enables a relatively constant theophylline blood serum level to be maintained within the therapeutic range in a patient in need of theophylline treatment. Such a tablet is repeatedly administered at suitable intervals of up to 12 hours.
The extremes of minimum and maximum blood concentrations, such as occur when the dosage forms which immediately release theophyllin dose are avoided.
Compressed pharmaceutical tablets expediently contain at least 95% by weight. -% theophylline and up to 5 wt. -% conventional tableting additives. The delayed release tablet according to the invention contains 95 to 99.8% by weight. -% Theophylline and the rest consists of conventional tableting ingredients, containing at least one tabletting lubricant in an amount of 0.1 to 0.6 wt. -%. According to a preferred embodiment, the tablet contains at least 99 and preferably 99.4 to 99.8% by weight. % Theophylline and a tabletting lubricant, preferably magnesium stearate, in an amount of 0.1 to 0.6 wt. -%. The most preferred composition contains 99.6% by weight. -% theophylline and 0.4 wt. -% magnesium stearate, with no other ingredients necessary or desirable.
Other lubricants such as stearic acid can also be used, but their impact on the disintegration properties must be examined as described below. The tablets according to the invention have the property that they do not disintegrate when they are exposed to a dissolving medium, such as water or gastrointestinal juices. This means that they remain compact throughout the dissolution time and the dissolution rate is directly proportional to the surface of the tablet at any given time during the dissolution process. This results in a relatively uniform dissolution of the drug if one chooses a tablet form which changes its surface only slightly during the dissolution time.
The area of a sphere, for example, changes proportionally to the square of the radius, and therefore has the greatest change in the surface of all tablet shapes during dissolution. Spherical or oval, spherical shapes are unsuitable.
The simplest and most preferred tablet form has a thin cross section between relatively wide and substantially parallel and flat, opposing surfaces, so that the surface area is large in relation to the narrow sides. The minimum tablet thickness is 2 mm in terms of manufacturing and durability, the entire surface and easy swallowing. It has been empirically determined that the maximum thickness of such a tablet is 3 mm and is designed to release a theophylline dose of 100 to 500 mg at a rate that will give a blood level of 10-2011 g / ml upon repeated administration. A 500 mg tablet in the form of a disc with a thickness of 3 mm has a diameter of approximately 13.5 mm. Thinner tablets have a larger diameter.
This is partly the reason why a 300 mg tablet size is preferred because smaller widths and lengths are possible with regard to the regulations for the tablet thickness.
A tablet that is thicker than 0.3 mm can have a dissolution rate that changes greatly with increasing resolution. The dissolution rate of a thicker tablet can also be slower than is necessary for 100% bioavailability. A small dimension between essentially parallel and flat surfaces in combination with the fact that the tablet does not disintegrate characterizes the tablets according to the invention. The preferred tablet thickness is 2.28 to 2.8 mm.
Although a thin tablet is preferred, which consists almost entirely of theophylline, tablets with a somewhat lower theophylline content can also be produced in combination with conventional tabletting agents. The additional ingredients are selected so that a tablet is obtained which remains compact during the dissolution time and materials which cause the tablet to disintegrate, such as corn starch or resins or gum, which swell on contact with water, are to be avoided. Also those components which quickly dissolve in water or in the gastrointestinal juices are undesirable if they are taken up in larger quantities, since otherwise depressions in the tablet surface form when they are exposed to the dissolving medium, and thus the dissolution rate is increased .
Possible carrier materials are glucose, sucrose, lactose, mannitol and sodium chloride. Insoluble carriers in selected amounts, such as calcium phosphate, can also be used.
For a tablet that is 95 wt. -% or more theophylline, the tablet hardness does not appear to have any influence on the dissolution properties as long as the tablet does not disintegrate during the dissolution process. Accordingly, any tablet hardness that is useful in terms of handling, manufacture, storage and ingestion can be used in a range from 8 to 22 SCU. If carriers and other tablet components are used in larger proportions, as described above, the tablet hardness can have an influence on the dissolution rate.
Components for inclusion in a tablet according to the invention are selected empirically by measuring the disintegration properties of test quantities of theophyllin tablets which contain the various components in the desired amounts, then gradually changing the composition component by component until the desired dissolution properties are achieved. The empirical way to select tablet components is described in more detail below.
In the final analysis, a tablet composition is selected depending on the bioavailability of the theophylline contained therein and on its concentration in the blood plasma after repeated administration of a constant dose at intervals of 6 to 12 hours, preferably 12 hours. The goal is to absorb 90% or more of the theophylline contained in a single tablet within 24 hours after ingestion, and with repeated dosing at intervals of 6 to 12 hours to maintain a blood serum concentration of tehophylline within the therapeutic range.
For bronchodilator use, the recommended therapeutic blood serum concentration is between 10 to 20 llg / ml. Doses of the appropriate size in the range of 100 mg to 500 mg of theophylline per dose are used for bronchodilatory use at dosing intervals of approximately 12 hours, with the dosing intervals being shortened if necessary to obtain the desired blood serum concentration.
A preferred embodiment contains 300 mg of theophylline in a rectangular tablet with two or three notches in order to obtain two or three parts of the same size.
This is unique in that a single tablet can give dosage units of 100, 150, 200 or 300 mg theophylline, or multiples thereof, as is desirable in the selection of the dosage level. The delayed release property is determined by the administration of 1 / 3 or V2 of the original tablet size is not changed and a balanced theophylline blood serum concentration in the generally recommended therapeutic range of 10 to 20 µg / ml is obtained if an appropriate amount is administered twice a day (every 12 hours).
Therapeutically effective blood levels of theophylline can also be maintained by repeated oral administration of the tablet described above over a longer treatment period to a patient in need of theophyllin therapy. The required therapeutic blood serum concentration is first determined according to the applicable methods, with regard to the specific disease and the condition to be treated. For bronchodilator use, a therapeutically effective blood concentration is generally between 10 to 20 Rg / ml, with therapeutic effects being achieved in some patients in the range from 5 to 10 μg / ml theophylline.
Experimental methods are available to determine the theophylline clearance rate and plasma half-life with respect to theophylline in individual patients. Methods are also known for calculating the dosage level required to obtain a certain theophylline blood concentration in the patient, based on the clearance rate and the plasma half-lives.
The half-life of theophylline in blood serum is very different in individual patients, although a wide range is reported. Representative values are summarized in the table below.
Representative theophillin serum half-lives
Half-life
Average area adults
Non-smokers 8.7 6.1 - 12.8
Smokers 5.5 4.0- 7.7
Stroke 22.9 3.1-82.0 children (6 to 16 years) 3.7 1.4- 7.9
Theophylline therapy generally lasts longer, from 3 to 4 days to several weeks or months, depending on the patient's condition. Sometimes in the treatment of asthma, administration begins when symptoms appear and then continues three or four days after the symptoms have subsided. In other cases, the dose may vary depending on the season and may take several weeks or months if symptoms worsen.
In the tablet according to the invention, the average starting dose for children under 9 years of age is 100 mg of theophylline every 12 hours, e.g. B. one third of a scored 300 mg tablet. In children between the ages of 9 and 12 years, the average starting dose with the tablet according to the invention can be 150 mg of theophylline every 12 hours. For adolescents aged 12 to 16 years, the average dose can be 200 mg every 12 hours and for adults 300 mg theophylline every 12 hours. Those patients who metabolize theophylline rapidly, such as children from 6 to 16 years old or smokers, can receive theophylline at shorter intervals, for example up to 8 hours.
The optimal dose size and amount can usually be determined by observing the therapeutic results obtained and the side effects that have occurred, or by performing blood serum analyzes on theophylline.
Theophylline therapy using the delayed release tablets according to the invention differs from the therapy with conventional theophylline tablets with immediate release of active ingredient according to the prior art in that the required dosage interval is generally doubled during a longer treatment period. This is of great practical use, since in the conventional treatment with tablets with immediate release of active ingredient, treatment is necessary every 6 hours, which is a disadvantage and is more uncomfortable for the patient.
With the described mode of administration, the doses can be administered at intervals of 12 hours, which is not only more pleasant, but also more tolerable for the patient.
Description of special embodiments (by weight)
Tablet composition A,
Theophylline 99.6%, magnesium stearate 0.4%
Granules are produced by treating 300 g of anhydrous theophylline in a blender with 45 ml of water and then drying in a drying cabinet with air circulation at 60 ° C. until the moisture content is less than 1%. The granulate is then crushed and with
1.2 g of magnesium stearate mixed. The resulting mixture can be processed into tablets with a hardness of about 7 to 9 SCU on a conventional tabletting device. The above approach gives one thousand tablets of 300 mg or six hundred tablets of
500 mg.
Tablet composition B, 95.4% theophylline,
4% tableting aid, 0.6% magnesium stearate
Granules are produced from a dry mixture of 500 g of anhydrous theophylline and 10 g of hydroxypropylmethyl cellulose (15 mPa-s) with an aqueous solution of 10 g of Povi don, USP, in about 75 ml of water. This is then placed in a drying cabinet with air circulation
60 Cc dried until the water content is less than 1%.
The dried granules are crushed and then mixed with 3 g of magnesium stearate. This mixed composition is then compressed in a conventional tablet press to give tablets with a hardness of 8 to 22 SCU. The batch gives a thousand tablets with 500 mg or a larger amount of smaller tablets.
In vitro dissolution method
The resolution test method II according to USP XIX, 4.
Supplement is suitable for measuring the dissolution properties of the tablets according to the invention. In this procedure, a single tablet is placed in 900 ml of water
37 "C in a 1 liter dissolving tank, which is equipped with a paddle stirrer, which works with 50 rpM. Aliquots of the dissolution medium are removed at intervals, filtered and examined spectrophotometrically for dissolved theophylline, using a wavelength of 268 nm and comparing it with a standard control curve obtained by measuring the absorption of solutions of pure theophylline in various concentrations, with these measurements followed the same procedure as the test solution.
Bioavailability
An open, clinical cross-test with a single dose of 12 healthy volunteers was carried out to determine the bioavailability of various tablets according to the invention. A commercial theophylline product with immediate drug release was used as a comparison. Twelve voluntary male non-smokers were selected, the following criteria being grounds for exclusion from the examination: a) Abnormal hematology, urine analysis or chemical
Pre-treatment blood values, b) systolic blood pressure higher than 200 mbar and / or diastolic blood pressure higher than 133 mbar, c) previous serious physical or mental illness, d) occurrence of gastrointestinal illness (e.g.
B. peptic or duodenal ulcer, colitis, repeated diarrhea), e) previous hepatitis or liver dysfunction, f) diabetes mellitus, g) thyroid disease, h) previous seizures, i) taking any medication 7 days before
Trial period and / or medicines containing xanthine 15 days before the trial period, j) Consuming food containing xanthine (coffee,
Tea, chocolate, cola drinks) 24 hours before
Trial day.
The test subjects must not consume anything from the time they go to bed the evening before the day of the experiment until after the blood sample is taken, which is taken 4 hours after administration. After taking this sample, a light meal without coffee, tea, chocolate, cola drinks, butter or cream is administered, as well as between samples at 10 a.m. and 12 p.m.
The panelists came at 6 p.m. the evening before the trial and stayed in the house for the next 32 hours.
A subject was given a single dose of the test tablets with 100 ml of water at 8 a.m.
A cross-oven> trial period with the theophylline drug with immediate release of the active ingredient was used for each test subject. There was a week between the trial periods. Blood samples so large that 5 ml of plasma could be obtained were immediately before administration and 1/4, Y2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,
Taken 10, 12, 16 and 24 hours after administration. Plasma samples were obtained using the high pressure liquid chromatography method of Weddele and Mason, J.
Pharm. Sci. , 1976, 65: 865 for theophylline. A plot of theophylline concentration versus time was drawn up. The areas under the curves extrapolated to infinity were determined according to standard mathematical methods and used to calculate the percentage bioavailability by comparing the area under the curve for a test tablet with that of a tablet with immediate drug release as standard.
In vitro resolution and bioavailability were determined according to the methods described above for four disc-shaped tablets and one rectangular tablet with the compositions listed in the table below. The results are also shown in the table below. The values for a second, similar rectangular tablet are also shown in the table.
In vitro dissolution and bioavailability tablet together- theophylline tablets- tablet dissolution (%) hours bioavailability no. setting quantity thickness (mm) diameter (% in 24 h) (mm) 0.5 1.0 2.0 4.0 6.0 051 A 500mg 3.810 11.906 15 28 50 80 - 76 181 A 300 mg 2.616 11.113 - 32 55 83 93 106 191 A 300 mg 2.210 11.906 - 33 57 86 94 93 201 A 300 mg 2.540 * 30 45 73 95 - 96 202 A 300 mg 2.540 + 24 43 74 94 - 111 B 500 mg 3.810 11.906 25 45 75 95 - 86 * Rectangular shape, length 16.76 mm, width 5.84 mm, notched on the narrow sides for division into two parts and on the opposite surfaces for division into three parts; + Rectangular shape, length 16.25 mm, width 6.35 mm, notched on one flat surface for division into two parts and on the opposite flat surface for division into three parts.
The tablet 051 with a thickness of 3.81 mm, but which otherwise corresponds to the invention, has a bioavailability of 76%, which corresponds to that of a conventional tablet with immediate drug release. A change in the composition of this tablet by including a small amount of hydroxypropyl methyl cellulose as a tablet disintegrant and povidone as a granulating agent, as was the case with tablet 111, gives a bioavailability of 86%. All three tablets 181, 191 and 201 had the same composition but different shapes and thicknesses, as shown in the table. Each of these tablets had a bioavailability higher than 90%.
These tablets and tablet 202 represent preferred embodiments according to the invention.
It is important and surprising to note that tablet 201, a rectangular tablet, with opposing notches for dividing in two parts on the narrow sides and opposing notches for dividing in three parts on the flat surfaces, has substantially the same dissolution rate in vitro has, as indicated in the table above, whether the intact tablet, the notched tablet for dividing into two parts or a tablet divided into 3 parts is used for the measurements. Although US Pat. No. 4,215,104 describes rectangular tablets which are notched on different surfaces for optional division into two or three parts by hand, it is not described there, however, that such a design also applies to a tablet with controlled medication release suitable is.
Under the conditions of the present invention, dividing a theophylline tablet from 100 to 500 mg into three or two sections when the tablet is substantially flat and 2 to 3 mm thick has practically no effect on the rate of dissolution.
Reference is made to the full disclosure of the aforementioned U.S. Patent 4,215,104 and related U.S. Patent 4,258,027.
Screening of tablet components
Tablets were prepared as described above for Composition A, but containing different amounts of magnesium stearate and 250 mg of anhydrous theophylline. The tablets were disc-shaped, 10.32 mm in diameter and 2.54 mm in thickness.
The in vitro dissolution rate was determined for each as described above. The results obtained are summarized in the table below.
Effect of magnesium stearate on the dissolution of magnesium% dissolved stearate (wt. -%) 0.5h lh 2h 3h 4h Sh 6h without 28.4 51.5 82.2 93.7 95.3 - 0.3 22.2 41.1 70.1 86.1 93.8 94.5 95.8 0.4 20.0 36.4 62.3 80.1 89.9 95.7 97.0 0.5 20.0 34.4 58.9 75.2 84.7 91.4 94, 9 0.8 14.7 25.0 41.6 54.3 64.4 71.8 78.9
It is evident that increasing amounts of magnesium stearate slow down the dissolution rate of the tablet. Although the dissolution rates achieved with the tablets above except for the 0.8 wt. % Magnesium stearate were acceptable, the preferred range was 0.3% to 0.5% magnesium stearate and most preferably 0.4%.
The method described above for determining the effect of magnesium stearate on the dissolution properties of the tablet obtained can also be used for the screening of other tablet components which are to be incorporated into the tablets according to the invention. Those ingredients are selected which give a tablet with the following dissolution criteria (% dissolved) using the above test: 0.5 h up to 35%; 1.0 h 30 to 54%; 2 h 55-89% and 4 h 83-100%.
Preferred resolution parameters are: 0.5 h up to 40%; 1.0 h 35 to 60%, 2 h at least 60% and 4 h at least 85%.
Further description of special embodiments (by weight)
A batch of tablets made as described above for Composition A tablets containing theophylline 99.6%, magnesium stearate 0.4% had a slightly slower dissolution rate of 79.9% after the 4 hour interval compared to that above specified value from 83 to 100% after 4 hours. A number of these tablets were crushed in a suitable grinder. Then two portions of the ground, powdered tablets were diluted with theophylline, which contained no additional magnesium stearate as a lubricant, in a ratio of 1 wt. - Part of powdered tablets of 1 or 2 parts by weight of non-lubricated theophylline.
Rectangular tablets were obtained from these mixtures if they were compressed as described above, which were 0.2 or 0.13 wt. -% magnesium stearate contained. Some of the ground tablets were also tabletted without additional theophylline. The dissolution criteria of these three batches of tablets were then determined using the method described above, with the following results being obtained.
Dissolution of 300 mg theophylline tablets with controlled release, which small amounts
Contain magnesium stearate
Resolution,% solved (average 6 tablets)
0.5 1.0 2.0 3.0 4.0 Original tablets1 20.9 35.6 56.4 - 79.9 ground and recompressed tablets1 19.0 30.4 46.9 - 68.7 ground , 1: 1 diluted and recompressed tablets2 23.4 39.8 63.1 - 91.5 ground, 1: 2 diluted and recompressed tablets3 28.9 50.7 78.6 96.1 102.5 1 0, 4% magnesium stearate 2 0.2% magnesium stearate 3 0.13% magnesium stearate
The results show that renewed tabletting of undiluted, ground tablets delays the rate of dissolution. If the ground tablets are diluted with theophylline without lubricant and the tablets are tabletted again, the dissolution rate is increased.
The ground, diluted and recompressed tablets, which 0.13 and 0.2 wt. -% magnesium stearate are well within the targets set for the dissolution.
Bioavailability, multiple dose examination
Tablets according to the invention with controlled medication release (referred to as product B in this investigation) with the composition and form of the in the first table as No. 202 labeled tablets are compared for their bioavailability with multiple dosing compared to a commercially available theophylline tablet with immediate medication release (called product A in this study). This study was carried out as a cross-test in two test periods, whereby the preparations were not labeled and 18 healthy volunteers were used. Each volunteer was assessed through a medical exam, medical history, complete blood chemistry (including differentiated white blood cell count and standard medical analysis 12) and urine analysis.
Only those subjects who met the following criteria were accepted: a) non-smoking male subjects between the ages of 21 and 40 years, b) in excellent health, with regard to previous history, medical examination and the experiments described above, c) no previous drug or alcohol abuse, d) with plasma theophylline clearance greater than or equal to 2.7 liters / h and plasma half-life less than or equal to 9 hours, as determined in the preliminary test-dosing phase of the study described below, e) a weight between 63.5 and 90.7 kg and within a normal weight of + 10% depending on the
Size, f) 15 days before the examination no medication containing theophylline and 7 days before the examination no other medication was allowed to be taken.
The dosage was adjusted individually for each person in a preliminary test dosage phase, the clearance rate and the half-life of theophylline in the blood plasma being determined after administration of a single dose. A single oral dose of 400 mg of Product A was taken at 8 a.m. after about 12 hours of fasting. The drug was taken with 100 ml of water and no chocolate, tea, coffee, Coca-Cola or other caffeinated foods or drinks were allowed 24 hours before and 24 hours after the test dose. The subjects remained fasted 2 hours after taking the test dose and 5 ml blood samples were taken shortly before taking the test dose and 0.5, 1.2, 3.4, 5, 7.9, 12 and 24 hours after administration of the test dose.
Plasma theophylline levels were determined from each sample and this data was used to determine clearance rates and plasma half-lives. The appropriate test dose was then calculated from this for each test subject so that a plasma concentration of 13 μg / ml and a peak plasma concentration of 15 μg / ml were obtained in the equilibrium state. The table below provides clinical data for each of the 18 participants, including the dose level to be used for the multi-dose phase of the study, and comments regarding harmful drug side effects.
Clinical data for 18 subjects Number Age Height Weight Series Dose Adverse effects of the (cm) follow * drug
Treatment A Treatment B qid bid Treatment A Treatment B
1 22 193 90.0 AB 250 500 none none
2 22 178 75.0 BA 300 600 no nausea,
Headache
3 22 183 68.3 AB 250 500 Headache none
4 22 186 77.3 BA 250 500 headache none
5 23 183 72.7 BA 300 600 no headache
6 23 188 77.3 AB 300 600 none none
7 25 185 80.0 BA 250 500 none none
8 23 175 68.5 B under - - 600 - nausea, broken headache
9 22 180 79.5 BA 300 600 no nausea,
Headache 10 22 170 68.2 AB 200 400 none none 11 22 188 79.5 AB 300 600 no headache 12 25 183 80.5 AB 200 400 none none 13 25 183 72.7 AB 250 500 nausea,
no
Headache 14 23 188 77.7 BA 300 600 none none 15 22 178 72.7 BA 300 600 none none 16 22 168 68.2 BA 250 500 none none 17 22 175 65.9 A less than 250 - headache, broken nausea 18 24 188 84.1 AB 200 400 none none * Treatment A: commercial tablet with immediate release
Treatment B: tablet no. 202
The persons were then randomly assigned to one of two groups of the same size. One group received product A with the following dosage instructions for days 1 to 4 when taken orally at 8 a.m., 2 p.m., 8 p.m. and 2 a.m. and at 8 a.m. on day 5. Those who took Product B received their medication orally at 8:00 a.m. and 8:00 p.m. on day 1 to 4 and only at 8:00 a.m. Day.
No medication was administered on the sixth and seventh days; these days were used to excrete the previous medication. Each participant then received the other test product, which was administered every 6 hours or every 12 hours as described above.
All drug doses were swallowed with 100 ml of water. Blood samples were collected as shown in the table below. In each case, the 8:00 am, 2:00 pm and 8:00 pm samples were taken before the drug was administered.
Blood sample schedule product day time of day a. m. p. m.
A 3 8.2 8
4 8,9,10,11,12 2,8
5 8,9,10,11,12, 2,4,6,8
6 8, 12 B 3 8 8
4 8,9,10,11,12 2,4,6,8
5 8,9,10,11,12 2,4,6,8
6 8, 10, 12 2, 4, 6, 8
Plasma theophylline concentrations were determined by tests and the values listed in the table below were calculated.
Multiple dose bioavailability of theophylline from delayed release product (product B) and immediate release tablets (product A) under constant conditions Product number Avg. Dosie-AUC *% Bio- Cp ,, * Cmax * Cmin * Crnax TmaxF
People daily Generation (hmg / l) available (ug / ml) (g / ml) (llg / ml) -Cmin * (min) total dose interval availability g / ml) (mg) (hours) B 16 12 151 98 12.55 15.8 8.77 7.07 235.0 + 26 + 2.6 +1.82 +1.97 + 68.8
1050 A 16 6 156 100 13.04 15.9 10.3 5.61 95.4 + 30 + 3.2 + 22 <RTI
ID = 7.22> +22 + 39.1 * AUD - range below the plasma concentration curve CPs, - average plasma concentration under constant conditions Cmax - average maximum plasma concentration Cmin - average minimum plasma concentration Cm, x - Cmin - average plasma concentration Swing day - average time to maximum concentration
Only the data from 16 people were evaluated because two of the test subjects, one of whom had received product A and the other product B, stopped the trial due to nausea and headache.
The dosage with the tablets according to the invention with delayed drug release (product B) every 12 hours brought about the same maximum plasma theophylline concentrations in equilibrium state as the 6 hour dosage with the commercially available preparations with immediate release (product A). A larger difference between the maximum and minimum plasma concentrations was observed for product B, but this difference was not considered to be so great that it could impair clinical efficacy. The areas under the curve for the dependence of the plasma concentration on time and the maximum theophylline concentration in the blood plasma are not statistically different for each treatment.
The results of this investigation clearly show that after administration of the product B according to the invention, plasma theophylline concentrations were obtained every 12 hours, which were comparable to those obtained with product A, a commercial product with immediate release effect, when administered every 6 hours. The plasma theophylline concentrations achieved are in the therapeutically generally recommended range of 10 to 20 bottles.
In order to illustrate this latter point in more detail, the theophylline concentrations reached with the interval-release agent according to the invention (product B) after the morning dose on days 4 and 5 (state of equilibrium) at various intervals were measured and summarized in the table below.
Mean theophylline plasma concentration (llg / ml) hours after administration day 4 day 5 at 8 a.m.
0 10.8 10.0
1 11.8 11.5
2 13.4 12.9
3 14.8 14.6
4 15.6 15.0
6 14.8 13.9
8 13.2 11.8
10 I1.2 10.2
12 9.5 8.6
The higher values at time 0 (before the 8 am dose) appear to reflect a diurnal variation in theophylline elimination by the body.