Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von Mitteln, die zur Therapie von Hautkrankheiten geeignet sind bzw. eine allergische Reaktion abschwächen, dadurch gekennzeichnet, daß Seltenerdmetallverbindungen eingesetzt werden.1. A process for the preparation of agents which are suitable for the treatment of skin diseases or attenuate an allergic reaction, characterized in that rare earth metal compounds are used.
2. Verfahren nach Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß die Seltenerdmetallverbindungen in Konzentrationen von 0,05bis20Gew.-%oderVol.-%m Salbengrundlagen, Lösungen bzw. Kosmetika eingearbeitetwerden.A method according to claim, characterized in that the rare earth metal compounds are incorporated in concentrations of 0.05 to 20% by weight or in volume% of ointment bases, solutions or cosmetics.
3. Verfahren nach Anspruch ί und 2, dadurch gekennzeichnet, daß insbesondere Lanthanchlorid, -nitrat, -azetat, -versenat, Cherchlorid oder Cernitrat eingesetzt werden.3. The method according to claim ί and 2, characterized in that in particular lanthanum chloride, nitrate, acetate, versenate, choride or cerium nitrate are used.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Seltenerdmetallverbindungen in bekannte externe Dermatika bzw. Kosmetika eingearbeitet werden.4. The method according to claim 1 to 3, characterized in that the rare earth metal compounds are incorporated into known external dermatics or cosmetics.
5. Mittel zur Therapie von Hautkrankheiten, enthaltend Seltenerdmetallverbindungen gemäß Anspruch 1 bis 3.5. An agent for the treatment of skin diseases, containing rare earth metal compounds according to claim 1 to 3.
6. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß bekannte externe Dermatika bzw. Kosmetika gemäß Anspruch 4 mit Seltenerdmetallverbindungen kombiniert werden.6. Composition according to claim 5, characterized in that known external dermatological or cosmetics according to claim 4 are combined with rare earth metal compounds.
7. Verwendung von Seltenerdmetallverbindungen gemäß Anspruch 1 bis 4 zur Herstellung externer Dermatika bzw. neuartiger Kosmetika.7. Use of rare earth metal compounds according to claim 1 to 4 for the production of external dermatics or novel cosmetics.
Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention
Die Erfindung betrifftein Verfahrenzur Herstellungen Mitteln,diezurTherapie von Hautkrankheiten allergischer, entzündlicher oder autoimmunologischer Genese geeignet sind, vor allem zurverbesserten Therapie von Psoriasis und Ekzemen. Die Anwendungsgebiete der Erfindung sind das Gesundheitswesen {Medizin), die pharmazeutische Industrie und die kosmetische Industrie.The invention relates to a method of preparing agents suitable for the treatment of skin diseases of allergic, inflammatory or autoimmune origin, in particular for the improved therapy of psoriasis and eczema. The fields of application of the invention are the healthcare industry, the pharmaceutical industry and the cosmetic industry.
Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions
Ekzeme der menschlichen Hautentstehen,wenn epidermale Langerhanszellen (LZ) den eigenen Lymrphozyten Antigenmoleküle präsentieren und dadurch T-Killerzellen gegen diese Antigenmoleküle entstehen. Befinden sich die Antigenmoleküle auf der Oberfläche von Hautzellen (Folge der Anwendung von Kosmetika usw.), werden durch dieT-Killerzellen diese Zellen abgetötet. Es resultiert eine Entzündung, ein Ekzem. Bisher wird die Antigenpräsentation und damit die Entzündung (Ekzem) mittels folgender Therapieprinzipien gehemmt bzw. behandelt: UV-Licht(M.F.Gurish et al.. Fed. Proc.41,817 [1982]), Glukokortikoide (D.V.Belsito et al., J. Exp. Med. 155,291 [1982]), Pix lithanthracis (Teer) (S.Gruner et al., Dermatol. Monatsschr. 173,436 [1987J). die genannten Substanzen wirken antiekzematös, weil durch sie die Anzahl der antigenpräsentierenden LZ in der Epidermis drastisch abnimmt (Schrifttum s. o.). Sie haben dabei aber auch entscheidende Nebenwirkungen (Übersicht: W. Siegenthaler et al.: Klinische Pathophysiologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New York, 1982, S.397):Eczema of the human skin arise when epidermal Langerhans cells (LZ) present antigen molecules to their own lymphocytes and thereby form T-killer cells against these antigen molecules. If the antigen molecules are on the surface of skin cells (as a result of the application of cosmetics, etc.), these cells are killed by the T-killer cells. It results in inflammation, eczema. So far, the antigen presentation and thus the inflammation (eczema) is inhibited or treated by the following therapeutic principles: UV light (MF Gurish et al. Fed. Proc.41,817 [1982]), glucocorticoids (DVBelsito et al., J. Exp Med., 155, 2191 [1982]), Pix lithanthracis (Tar) (S.Gruner et al., Dermatol., Monatsschr., 173, 436 [1987]). the substances mentioned have antiectatic activity because they drastically reduce the number of antigen presenting LZs in the epidermis (Schrifttum s. o.). But they also have crucial side effects (overview: W. Siegenthaler et al .: Clinical Pathophysiology, Georg Thieme Verlag, Stuttgart / New York, 1982, p.397):
— Glukokortikoide (Nebenwirkung: Hautatrophie, metabolische und immunologische Störungen)- glucocorticoids (adverse reaction: skin atrophy, metabolic and immunological disorders)
— Teer (Nebenwirkungen: Hautverfärbung, Photosensitivität, Geruchsbelästigung).- Tar (side effects: skin discoloration, photosensitivity, odor).
f
Ziel der Erfindung f
Object of the invention
Es ist das Ziel der Erfindung, der medizinischen Praxis neue Mittel in die Hand zu geben, die sich zur Therapie von _ _ Hauterkrankungen, insbesondere von Psoriasis und Ekzemen, verwenden lassen. Dabei wird das Prinzip verfolgt, durch Salze von Seltenerden, insbesondere Lanthanchlorid, lediglich die Funktion derepidermalen Langerhanszellen (LZfzu hemmen (nicht deren Anzahl zu vermindern), um auf diesem Wege die Entstehung von Ekzemen bzw. von Psoriasis zu verhindern. Ziel der Erfindung ist es weiterhin, derartige Salze in Kosmetika einzuarbeiten, um Allergien gegen lnhaltss|offe von Kosmetika vorzubeugen.It is the object of the invention to provide the medical practice with new means that can be used for the treatment of skin diseases, in particular psoriasis and eczema. The principle is pursued by salts of rare earths, especially lanthanum chloride, only the function derepidermalen Langerhanszellen (LZfzu inhibit (not reduce their number), in order to prevent the development of eczema or psoriasis in this way.) The aim of the invention is furthermore, to incorporate such salts in cosmetics in order to prevent allergies to content of cosmetics.
Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention
Der Erfindung liegt die Aufgabezugrunde, ein Verfahren und Mittel zu entwickeln, die zur Herstellung externer Dermatika geeignet sind bzw. durch die eine Allergie gegen Kosmetika usw. verhindert werden kann. Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß Seltenerdmetallverbindungen in Salbengrundlagen oder aber auch Kosmetika eingearbeitet und verabreicht werden. Die Funktion der LZ ist nur dann gewährleistet, wenn die LZ während der Auslösung eines Ekzems intrazellulär Ca2+-lonen in einer bestimmten Konzentration enthalten. Die Aufnahme der Ca2+-lonen erfolgt mittels eines spezifischen Enzymes (einer ATPase) auf der Zelloberfläche menschlicher und tierischer Zellen (S. Luterbacher, Experientia 39,311 [1983]). Wie von uns festgestellt, hemmen Salze von Seltenerden, insbesondere Lanthanchlorid, diese ATPase auf der Oberfläche von epidermalen * Langerhanszellen (Tabelle 1). Als Folge resultiert eine verminderte Caz+-Aufnahme der Zellen und eine Hemmung der Zellfunktion. Dadurch können Köntaktsensibilisierungs-Reaktionen nicht mehr initiiert werden (Tabelle 2, Abbildung 1).The object of the invention is to develop a method and means which are suitable for the production of external dermatological substances or by which an allergy to cosmetics etc. can be prevented. The object has been achieved by incorporating and administering rare earth metal compounds in ointment bases or even cosmetics. The function of the LZ is only guaranteed if the LZ contain intracellular Ca 2+ ions in a specific concentration during the triggering of an eczema. The uptake of the Ca 2+ ions takes place by means of a specific enzyme (an ATPase) on the cell surface of human and animal cells (S. Luterbacher, Experientia 39, 311 [1983]). As we have noted, salts of rare earths, especially lanthanum chloride, inhibit this ATPase on the surface of epidermal * Langerhans cells (Table 1). As a result, a reduced Ca z + uptake of the cells and an inhibition of cell function results. As a result, signature sensitization reactions can no longer be initiated (Table 2, Figure 1).
Erfindungsgemäß werden zur Hemmung der LZ-ATPase Salze von Seltenerden (insbesondere Lanthanchlorid) in Salbengrundlagen, Lösungen aber auch Kosmetika inkorporiert. Lanthanchlorid ist bei einem pH-Wert von 6,8 gut wasserlöslich, bei pH 7,3 jedoch wasserunlöslich. Auf die Epidermis (pH etwa 6,8) aufgetragenes Lanthanchlorid dringt demnach in die Epidermis ein, fällt jedoch im Corium (pH = 7,3) aus. Daher kann Lanthanchlorid nicht resorbiert werden, d. h., es gelangt nicht in den Blutkreislauf und wirkt daher bei äußerlicher Applikation nicht toxisch.According to the invention, salts of rare earths (in particular lanthanum chloride) in ointment bases, solutions but also cosmetics are incorporated for inhibiting LZ-ATPase. Lanthanum chloride is readily soluble in water at pH 6.8, but insoluble in water at pH 7.3. Lanthanum chloride applied to the epidermis (pH about 6.8) thus penetrates the epidermis but precipitates in the corium (pH = 7.3). Therefore, lanthanum chloride can not be absorbed, i. h., it does not enter the bloodstream and therefore does not have a toxic effect on external application.
Ausführungsbeispieleembodiments
Beispiel 1: ATPase-HemmungExample 1: ATPase Inhibition
Die Darstellung der Langerhans-ATPase erfolgte durch folgende im Detail beschriebene Technik (K. Wolff u. R. K. Winkelmann, J. Invest. Dermatol. 48,50 [1967]): MurineOhrhaut wurde zur Trennung von Dermis und Epidermis in einer EDTA-Lösung inkubiert, die Epidermis anschließend mit Formaldehyd fixiert und in eine Reaktionslösung eingebracht, die ATP, Magnesiumsulfat und Bleinitrat in Tris/Maleat-Puffer enthält. Das aus dem ATP durch die ATPase freigesetzte Phosphat wird an der Langerhanszelloberfläche als Bleiphosphat ausgefällt, welches im nächsten Schritt durch eine Inkubation mit Ammonioumpolysulfid in schwarzes, mikroskopisch sichtbares Bleisulfid überführt wird. Ein Zusatz von Lanthanionen zu der ATP-enthaltenden Inkubationslösung führt zu einer dosisabhängigen Hemmung der ATPase-Aktivität. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt:The representation of the Langerhans ATPase was carried out by the following technique described in detail (K. Wolff and RK Winkelmann, J. Invest.Dermatol., 48, 50 [1967]): Murine ear skin was incubated to separate dermis and epidermis in an EDTA solution , the epidermis then fixed with formaldehyde and introduced into a reaction solution containing ATP, magnesium sulfate and lead nitrate in tris / maleate buffer. The phosphate released from the ATP by the ATPase is precipitated on the Langerhanszelloberfläche as lead phosphate, which is converted in the next step by incubation with Ammonioumpolysulfid in black, microscopically visible lead sulfide. Addition of lanthanum ions to the ATP-containing incubation solution results in a dose-dependent inhibition of ATPase activity. The results are shown in Table 1:
Tabelle 1: Konzentrations-abhängige Hemmung der Langerhanszell-ATPase in vitro durch LanthanchloridTable 1: Concentration-dependent inhibition of Langerhans cell ATPase in vitro by lanthanum chloride
Versuch Nr. Lanthanchlorid Hemmung derExperiment No. Lanthanum chloride inhibition of
(M) ATPase-Aktivität(M) ATPase activity
keine Hemmung
vollständige Hemmung vollständige Hemmung vollständige Hemmung unvollständige Hemmungno inhibition
complete inhibition complete inhibition complete inhibition incomplete inhibition
Beispiel 2: Modell der KontaktsensibilisierungExample 2: Model of contact sensitization
Um den Effekt seltenerdmetallartiger Externa auf immunologisch-entzündlich bedingte Reaktionen in der Haut zu testen, verwendeten wir das Modell der Kontaktsensibilisierung von Mäusen mit Dinitrofluorobenzol (DNFB). AB-Mäuse wurden mit dem Allergen DNFB auf der Bauchhaut immunisiert und 5 Tage später die entzündliche Reaktion der Ohrhaut auf den Zweitkontakt mit dem Allergen durch Ohrdickenmessung getestet (detaillierte Beschreibung: S. Grüner et al., Dermatol. Monatsschr. 173,436 [1987J). Eine topische Applikation von Lanthanchlorid (differenzierte Konzentrationen) in Unguentum Alcoholum Lanae aquosum 1 Tag vor und 1 Tag nach der Primär-Immunisierung auf die Bauchhaut führte zu einer vollständigen Hemmung der Kontaktsensibilisierung. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt:To test the effect of rare earth metal-like Externa on immunologic-inflammatory skin reactions, we used the model of contact sensitization of mice with dinitrofluorobenzene (DNFB). AB mice were immunized with the allergen DNFB on the abdominal skin and 5 days later, the inflammatory response of the ear skin to the second contact with the allergen was tested by ear thickness measurement (detailed description: S. Grüner et al., Dermatol., Monatsschr., 173, 436 [1987]). Topical application of lanthanum chloride (differentiated concentrations) in Unguentum Alcoholum Lanae aquosum 1 day before and 1 day after the primary immunization on the abdominal skin resulted in a complete inhibition of contact sensitization. The results are shown in Table 2:
Tabelle 2: Hemmung der Kontaktsensibilisierung von Mäusen gegenüber DNFB durch Lanthahchlorid in Unguentum Alcoholum Lanae aquosumTable 2: Inhibition of contact sensitization of mice to DNFB by lanthanum chloride in Unguentum Alcoholum Lanae aquosum
Tiergruppe LaCI3 (%) in Ohrschwellreaktion ηAnimal group LaCI 3 (%) in ear swelling reaction η
Nr.1' Ungt. Alcoh. Lanae aquos. (mm +/- SD)No. 1 'Ungt. Alcoh. Lanae aquos. (mm +/- SD)
1 - 0,41+0,01 81 - 0.41 + 0.01 8
2 10 0,31 ±0,02 82 10 0.31 ± 0.02 8
3 5 0,33 + 0,02 83 5 0.33 + 0.02 8
4 2,5 0,29 + 0,01 84 2.5 0.29 + 0.01 8
5 1 0,29 + 0,02 85 1 0.29 + 0.02 8
6 0,1 0,42 ±0,03 86 0,1 0,42 ± 0,03 8
1) Statistische Differenzen (Mann/Whitney-Test). Vergleich zwischen den Tiergruppen Nr.: 1/2: ρ < 0,01; Nr.: 1/3; ρ < 0,01; Nr. 1/4: ρ < 0,01; Nr.1/5: ρ < 0,01; Nr. 1/6: kein signifikanter Unterschied, η = Anzahl der Tiere. Auch mit Lanthanversenat, Lanthanzitrat, Lanthanazetat bzw. Cerchlorid und Cernitrat wurde ein prinzipiell gleichartiger Effekt erzielt.1) Statistical differences (Mann / Whitney test). Comparison between the animal groups No .: 1/2: ρ <0.01; No .: 1/3; ρ <0.01; No. 1/4: ρ <0.01; No.1 / 5: ρ <0.01; No. 1/6: no significant difference, η = number of animals. Even with Lanthanversenat, lanthanum nitrate, lanthanum acetate or cerium chloride and cerium nitrate, a basically similar effect was achieved.
Beispiel 3: Applikation von Formaldehyd in Kombination mit bzw. ohne Lanthanchlorid bei einem Patienten mit Formaldehyd-Allergie Example 3: Application of formaldehyde in combination with or without lanthanum chloride in a patient with formaldehyde allergy
Als Folge der Applikation von Formaldehyd in Kombination mit Lanthanchlorid bei Patienten mit einer Formaldehyd-Allergie (Testung der patienten zwecks Nachweises der Allergie) resultierteeine deutlich verminderte Kontaktsensibilisierungs-Reaktion (Abbildung 1):As a result of the application of formaldehyde in combination with lanthanum chloride in patients with formaldehyde allergy (testing of patients for allergy detection), there was a markedly reduced contact sensitization response (Figure 1):
Abbildung 1illustration 1
Formaldehyd-sensibilisiertePatientenyvurden mitje20mg einerSalbe folgenden Inhalts getestet(Auftragung auf ein Hautareal des Rückens von etwa 1 cm x 1 cm):Formaldehyde-sensitized patients were tested with 50 mg of ointment following the following (applied to a back area of about 1 cm x 1 cm):
(I)Rp. Formaldehyd 10,0(I) Rp. Formaldehyde 10.0
Lanthanchlorid 2,0Lanthanum chloride 2.0
Ungt. Alcohol. Lanae aquos. ad 100,0Ungt. Alcohol. Lanae aquos. ad 100.0
(2) Rp. Formaldehyd 10,0(2) Rp. Formaldehyde 10.0
Lanthanchlorid 0,5Lanthanum chloride 0.5
Ungt. Alcohol. Lanae aquos. ad 100,0Ungt. Alcohol. Lanae aquos. ad 100.0
(3) Rp. Formaldehyd 10,0.'(3) Rp. Formaldehyde 10.0. '
Ungt Alcohol. Lanae aquos. ad 100,0Ungt Alcohol. Lanae aquos. ad 100.0
Wie ersichtlich, fällt die Kontaktsensibilisierungs-Reaktion bei Vorhandensein von Lanthanchlorid deutlich geringer aus (Vergleich Nr. 1 mit Nr.3).As can be seen, the contact sensitization reaction in the presence of lanthanum chloride is significantly lower (Comparison No. 1 with No. 3).
Beispiel 4: Herstellung der externen DermatikaExample 4: Preparation of External Dermatics
Erfindungsgemaß wird vorgeschlagen, daß insbesondere folgende Salze von Seltenerden in Salbengrundlagen oder Lösungen bzw. Ethanol eingearbeitet werden: Lanthanchlorid, -nitrat, -azetat, -versenat, -citrat, Cerchlorid bzw. Cernitrat.According to the invention, it is proposed that in particular the following salts of rare earths be incorporated into ointment bases or solutions or ethanol: lanthanum chloride, nitrate, acetate, versenate, citrate, cerium chloride or cerium nitrate.
Rp. LanthanchtoridRp. Lanthanchtorid
Ungt. Alcohol. Lanae aquos.
1) Konzentrationsbereiche: 0,05 bis 20 Gew.-%.Ungt. Alcohol. Lanae aquos.
1) Concentration ranges: 0.05 to 20% by weight.
5,O11 ad 100,05, O 11 ad 100.0
Rp. Lanthanchlorid 5,0"Rp. Lanthanum chloride 5,0 "
Ungt. emulsificans aquos. ad 100,0Ungt. emulsificans aquos. ad 100.0
1) Konzentrationsbereiche: 0,05 bis 20Gew.-%.1) Concentration ranges: 0.05 to 20% by weight.
Rp. Lanthanchlorid 5,0n Rp. Lanthanum chloride 5.0 n
Spir. Pie. Lithanthracis/Pix Lithanthracis 5,0Spir. Pie. Lithanthracis / Pix Lithanthracis 5.0
Ungt. emulsificans aquos. ad 100,0 1) Konzentrationsbereiche: 0,05 bis 20Gew.-%.Ungt. emulsificans aquos. ad 100.0 1) Concentration ranges: 0.05 to 20% by weight.
Rp. Lanthanchlorid 5,O11 Rp. Lanthanum chloride 5, O 11
aqua bidest. ad 100,0double distilled water. ad 100.0
1) Konzentrationsbereiche: 0,05 bis 10 Vol.-%.1) Concentration ranges: 0.05 to 10% by volume.
Erfindungsgemäß wird weiterhin vorgeschlagen. Salze von Seltenerden, insbesondere Lanthanchlorid, bestimmten Kosmetika zuzusetzen (Lippenstifte, Seifen usw.), um bei einer Allergiebereitschaft gegen andersartige Inhaltsstoffe der Kosmetika eine allergische Reaktion (Entzündung) von vornherein zu verhindern bzw. eine allergische Reaktion abzuschwächen (siehe Abbildung 1).According to the invention is also proposed. Salts of rare earths, in particular lanthanum chloride, certain cosmetics add (lipsticks, soaps, etc.) to prevent allergic reaction (inflammation) from the outset or mitigate an allergic reaction in case of allergy to various ingredients of the cosmetics (see Figure 1).