DE3709218A1 - Aminoalcohol derivatives and their preparation - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft (R)- bzw. (S)-Aminoalkoholderivate der Formel IThe invention relates to (R) - or (S) -amino alcohol derivatives of the formula I.
worinwherein
Aeinen Benzyloxycarbonyl-, Trifluoracetyl- oder t-Butyloxycarbonyl-Rest darstellt und Xund Y gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, C1-8-Alkyl-, C₄-C₇-Cycloalkyl-, Phenyl-, Benzyl-, Carboxyl-, C₁-C₈-Alkoxycarbonyl-, Nitril-, C₁-C₈-Alkanoyl-, Benzoyl-, C₁-C₈-Alkylthio-, Benzylthio-, Phenylthio-, C₁-C₈-Alkylsulfonyl-, Benzylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, C₁-C₆-Alkoxy-, Phenoxy- oder Phenyl-C₁-C₆-alkoxyreste darstellen oder zusammen mit dem sie verbindenden C-Atom auch einen C₅-C₆-Cycloalkylrest oder den Rest bedeuten, worin Z Sauerstoff oder Imid und R¹ und R² Wasserstoff oder zusammen ein Sauerstoffatom darstellen.A represents a benzyloxycarbonyl, trifluoroacetyl or t-butyloxycarbonyl radical and X and Y are the same or different and are hydrogen atoms, C 1-8 alkyl, C₄-C₇ cycloalkyl, phenyl, benzyl, carboxyl, C₁-C₈ -Alkoxycarbonyl-, nitrile-, C₁-C₈-alkanoyl-, benzoyl-, C₁-C₈-alkylthio-, benzylthio-, phenylthio-, C₁-C₈-alkylsulfonyl-, benzylsulfonyl-, phenylsulfonyl-, C₁-C₆-alkoxy-, Phenoxy or phenyl-C₁-C₆-alkoxy radicals or together with the carbon atom connecting them also a C₅-C₆-cycloalkyl radical or the rest mean where Z is oxygen or imide and R¹ and R² are hydrogen or together represent an oxygen atom.
In der Formel I sind X und Y vorzugsweise Wasserstoff, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Nitril, Benzylthio und Benzylsulfonyl.In formula I, X and Y are preferably hydrogen, C₁-C₆ alkyl, C₁-C₆ alkoxycarbonyl, nitrile, benzylthio and benzylsulfonyl.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich herstellen, indem manThe compounds of formula I can be prepared by
- a) falls das Endprodukt die (R)-Konfiguration besitzt - eine Verbindung der Formel II worin A die angegebene Bedeutung besitzt, mit einem komplexen Hydrid reduziert, das Reaktionsprodukt mit Periodat spaltet und den so erhaltenen Aldehyd der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV, V oder VI worin X und Y die angegebene Bedeutung haben und R¹ und R² C₁-C₄-Alkylreste darstellen, umsetzt odera) if the end product has the (R) configuration - a compound of formula II wherein A has the meaning given, reduced with a complex hydride, cleaves the reaction product with periodate and the aldehyde of the formula III thus obtained with a compound of formula IV, V or VI wherein X and Y have the meaning given and R¹ and R² represent C₁-C₄-alkyl radicals, or
-
b) falls das Endprodukt die (S)-Konfiguration besitzt -
- α) eine Verbindung der Formel VII worin A die angegebene Bedeutung hat und B einen C₁-C₄-Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch eine Methoxy- oder Nitrogruppe substituierten Phenylrest darstellt, mit einer Verbindung der Formel IV, V oder VI nach Wittig umsetzt und das so erhaltene Reaktionsprodukt desacetalisiert, mit Periodat oxidiert und den so erhaltenen Aldehyd der Formel VIII worin A, X und Y die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem komplexen Metallhydrid reduziert, oder
- β) eine Verbindung der Formel IX worin A die angegebene Bedeutung hat.
- α) a compound of formula VII wherein A has the meaning given and B represents a C₁-C₄ alkyl radical or a phenyl radical optionally substituted by a methoxy or nitro group, reacted with a compound of the formula IV, V or VI according to Wittig and deacetalized the reaction product thus obtained, oxidized with periodate and the aldehyde of formula VIII thus obtained wherein A, X and Y have the meaning given, reduced with a complex metal hydride, or
- β) a compound of formula IX where A has the meaning given.
der unter a) angegebenen Reaktionsfolge unterwirft. subject to the reaction sequence given under a).
Bei der Umsetzung a) wird II mit einem komplexen Hydrid an der C₁-Aldehydgruppe zum entsprechenden Alkohol reduziert. Als komplexe Hydride eignen sich insbesondere Alkaliborhydride. Die Reduktion wird in einem protischen Lösungsmittel, vorzugsweise in C₁-C₄-Alkoholen, in der Regel bei 0 bis 30°C durchgeführt.In reaction a), II is reacted with a complex hydride C₁-aldehyde group reduced to the corresponding alcohol. As complex Hydrides are particularly suitable for alkali borohydrides. The reduction is in a protic solvent, preferably in C₁-C₄ alcohols, in the Usually carried out at 0 to 30 ° C.
Das so erhaltene Polyol wird mit Periodat in üblicher Weise zum Aldehyd III oxidiert.The polyol thus obtained is in the usual way with periodate Aldehyde III oxidized.
Die Umsetzung von III mit IV, V oder VI erfolgt im Sinn der Wittig'schen Olefinierungsreaktion oder einer ihrer Varianten.The implementation of III with IV, V or VI takes place in the spirit of Wittig Olefination reaction or one of its variants.
Die Bedingungen für die Durchführung der Wittig-Reaktion sind abhängig von der Natur des Substituenten X bzw. Y des Phosphorans in der Formel IV. Für den Fall, daß X oder Y elektronenanziehende Substituenten (z. B. COOEt, CN, COR) darstellen, d. h. sogenannte resonanzstabilisierte Ylide vorliegen, erfolgt die Umsetzung ausgehend von einem Phosphoran der Formel IV in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Acetonitril, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol oder Toluol. Die Reaktionstemperatur beträgt etwa 20 bis 120°C, Die Reaktionsdauer 1 bis 12 h.The conditions for carrying out the Wittig reaction depend on the nature of the substituent X or Y of the phosphorane in the formula IV. For the case that X or Y electron-withdrawing substituents (e.g. COOEt, CN, COR), d. H. so-called resonance-stabilized ylides are present, the reaction takes place starting from a phosphorane of the formula IV in a solvent such as methanol, ethanol, dimethylformamide, acetonitrile, Dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane, benzene or toluene. The reaction temperature is about 20 to 120 ° C, the reaction time 1 to 12 h.
Für die Durchführung der Reaktion mit nicht resonanzstabilisierten Yliden (z. B. X und Y = H, Alkyl) wird von den entsprechenden Phosphoniumsalzen ausgegangen, die in einer Inertgasatmosphäre durch Behandlung mit einer geeignten Base in einem inerten Lösungsmittel in die Phosphorane der Formel IV überführt werden.For carrying out the reaction with non-resonance-stabilized ylides (e.g. X and Y = H, alkyl) is derived from the corresponding phosphonium salts assumed that in an inert gas atmosphere by treatment with a suitable base in an inert solvent in the phosphorane Formula IV will be transferred.
Als Basen sind z. B. geeignet: Natriumhydrid, Kalium-tert.-butylat, Kaliumcarbonat, Butyllithium, Phenyllithium.As bases are e.g. B. suitable: sodium hydride, potassium tert-butoxide, Potassium carbonate, butyllithium, phenyllithium.
Als Lösungsmittel finden Verwendung Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Ethylenglykoldimethylether, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Benzol, Cyclohexan.Dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, Ethylene glycol dimethyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, Benzene, cyclohexane.
Die Reaktionstemperaturen betragen -20°C bis Raumtemperaturen, die Reaktionszeit 5 bis 60 min.The reaction temperatures range from -20 ° C to room temperatures Response time 5 to 60 min.
Die anschließende Umsetzung mit der Carbonylkomponente findet bei -20 bis 80°C statt, die Reaktionsdauer beträgt 1 bis 24 h.The subsequent reaction with the carbonyl component takes place at -20 to 80 ° C instead, the reaction time is 1 to 24 h.
Die Darstellung der Phosphorane der Formel IV sowie deren Umsetzungen mit Carbonylverbindungen sind zusammenfassend beschrieben in "Ylid Chemistry", Academic Press, New York und London 1966, sowie in "Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie" Bd. E1, S. 616 ff. G. Thieme-Verlag, Stuttgart 1982.The representation of the phosphoranes of formula IV and their reactions with Carbonyl compounds are summarized in "Ylid Chemistry", Academic Press, New York and London 1966, as well as in "Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry "Vol. E1, p. 616 ff. G. Thieme-Verlag, Stuttgart 1982.
Die Olefindarstellung mit Hilfe der Phosphonate der allgemeinen Formel V und VI sowie deren Herstellung ist beschrieben in "Organic Reactions" Vol. 25, S. 73, John Wiley u. Sons, New York, London, Sydney, Toronto 1981.The olefin representation using the phosphonates of the general formula V and VI and their preparation is described in "Organic Reactions" Vol. 25, p. 73, John Wiley et al. Sons, New York, London, Sydney, Toronto 1981.
Die Umsetzungen werden in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einer Inertgasatmosphäre in Gegenwart von einem Äquivalent einer Base durchgeführt. Als Basen werden vorzugsweise Natriumhydrid, Kalium-tert.-butylat, Butyllithium oder Natriummethylat verwendet. Gebräuchliche Lösungsmittel sind Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Ethylenglykoldimethylether, Dimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol.The reactions are carried out in an inert solvent, preferably in an inert gas atmosphere in the presence of one equivalent of a base carried out. Sodium hydride is preferably used as the base, Potassium tert-butoxide, butyllithium or sodium methylate used. Common solvents are dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, Ethylene glycol dimethyl ether, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, Benzene, toluene.
Die Reaktionstemperaturen betragen -20 bis 80°C, die Reaktionsdauer beträgt 1 bis 24 h.The reaction temperatures are -20 to 80 ° C, the reaction time is 1 to 24 h.
Diese Reaktionsbedingungen gelten auch für die entsprechenden Schritte gemäß Verfahren b).These reaction conditions also apply to the corresponding steps according to method b).
Die Entacetalisierung im Verfahren b) erfolgt am besten in wäßrig-organischen Medien in Gegenwart von verdünnten Säuren bei 20 bis 80°C.Deacetalization in process b) is best carried out in aqueous organic Media in the presence of dilute acids at 20 to 80 ° C.
Verbindungen der Formel I sowie die daraus in einfacher Weise durch Abspaltung der Schutzgruppe A oder durch katalytische Hydrierung der Doppelbindung darstellbaren Derivaten dienen als Bausteine zum Aufbau von oral wirksamen Peptiden bzw. Peptid-Analoga, die die durch das Enzym Renin bewirkte Umwandlung von Angiotensinogen in Angiotensin I hemmen und die daher für die Therapie des Bluthochdrucks eingesetzt werden können.Compounds of formula I as well as from them in a simple manner Elimination of the protective group A or by catalytic hydrogenation of the Derivatives that can be represented by double bonds serve as building blocks for the construction of orally active peptides or peptide analogs which are produced by the enzyme renin inhibit the conversion of angiotensinogen into angiotensin I and the therefore can be used for the therapy of high blood pressure.
a) Zu einer Suspension von 20 g N-Benzyloxycarbonyl-D-glucosamin in 200 ml Ethanol wurden 3,5 g Natriumborhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration wurde im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wurde in 100 ml Wasser aufgenommen mit 2 N H₂SO₄ neutralisiert, anschließend mit Wasser auf 400 ml aufgefüllt und mit 600 ml Dichlormethan unterschichtet. Nach Abkühlen im Eisbad auf 0 bis 5°C wurde unter weiterer Eiskühlung und kräftigem Rühren innerhalb von 40 min mit einer Lösung von 30 g Natriummetaperiodat in 350 ml Wasser versetzt. Es wurde noch 20 min bei 0 bis 5°C nachgerührt, die organische Phase wurde abgetrennt und anschließend die wäßrige Phase mehrmals mit Dichlormethan nachextrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 16 g eines Öls, das langsam erstarrte, Umkristallisation aus Hexan/Essigsäureethylester ergab 12 g N-Benzyloxy-L-serinaldehyd, Fp. 131-134°C.a) To a suspension of 20 g of N-benzyloxycarbonyl-D-glucosamine in 200 ml of ethanol were added to 3.5 g of sodium borohydride. The reaction mixture was stirred for 24 h at room temperature. After filtration evaporated in vacuo. The solid residue was dissolved in 100 ml of water taken up with 2 N H₂SO₄ neutralized, then with water Fill up 400 ml and layer with 600 ml dichloromethane. To Cooling in an ice bath to 0 to 5 ° C was continued with ice cooling and vigorous stirring within 40 min with a solution of 30 g Sodium metaperiodate in 350 ml of water. It was still 20 min stirred at 0 to 5 ° C, the organic phase was separated and then the aqueous phase several times with dichloromethane re-extracted. The organic phases were combined over Dried sodium sulfate and evaporated in vacuo. 16 g were obtained an oil that slowly solidified Hexane / ethyl acetate gave 12 g of N-benzyloxy-L-serine aldehyde, Mp 131-134 ° C.
b) 0,5 g N-Benzyloxycarbonyl-L-serinaldehyd in 30 ml Acetonitril wurden mit 0,8 g Ethoxycarbonylmethylen-triphenylphosphoran versetzt und 2 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde filtriert und im Vakuum eingedampft. Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Elution mit Tetrachlormethan/Aceton 2 : 1) und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Petrolether ergab 0,4 g (R)-4-N-Benzyloxycarbonylamino-5-hydroxy-pent-2-encarbonsäureethyles-ter, Fp. 61°C.b) 0.5 g of N-benzyloxycarbonyl-L-serinaldehyde in 30 ml of acetonitrile mixed with 0.8 g of ethoxycarbonylmethylene triphenylphosphorane and 2 h heated at reflux. After cooling to room temperature, the mixture was filtered and evaporated in vacuo. Purification by chromatography on a Silica gel column (elution with carbon tetrachloride / acetone 2: 1) and Recrystallization from ethyl acetate / petroleum ether gave 0.4 g (R) -4-N-benzyloxycarbonylamino-5-hydroxy-pent-2-encarboxylic acid ethyl ester, Mp 61 ° C.
0,7 g N-Benzyloxycarbonyl-4,6-o-ethyliden-D-glucosamin werden in 60 ml Dioxan zusammen mit 3,47 g Triphenylbenzylphosphoniumbromid, 1,1 g Kaliumcarbonat und 1 ml Formamid 8 h unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde vom Rückstand abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Chromatographie an einer Kieselgelsäure (Elution mit Dichlormethan/Methanol 10 : 1) ergab 0,5 g 3-Benzyloxycarbonyl-4,6-o-ethyliden-1-phenyl-D-gluco-hept-1-en, die in 10 ml Aceton gelöst, mit 2,5 ml 2N Schwefelsäure versetzt und 5 h auf 50 bis 60°C erwärmt wurde.0.7 g of N-benzyloxycarbonyl-4,6-o-ethylidene-D-glucosamine are dissolved in 60 ml Dioxane together with 3.47 g triphenylbenzylphosphonium bromide, 1.1 g potassium carbonate and 1 ml of formamide heated under reflux for 8 h. To work up was filtered off from the residue and evaporated in vacuo. Chromatography on a silica gel (elution with dichloromethane / methanol 10: 1) 0.5 g of 3-benzyloxycarbonyl-4,6-o-ethylidene-1-phenyl-D-gluco-hept-1-ene, the dissolved in 10 ml of acetone, mixed with 2.5 ml of 2N sulfuric acid and on for 5 h Was heated to 50 to 60 ° C.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N NaOH neutralisiert und anschließend zur Trockne eingedampft.The reaction mixture was neutralized with 1 N NaOH and then to Evaporated to dryness.
Der Rückstand wurde in 10 ml Wasser gelöst und bei 0°C mit einer Lösung von 0,1 g Natriummetaperiodat in 8 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 0 bis 5°C nachgerührt, anschließend mit Dichlormethan extrahiert.The residue was dissolved in 10 ml of water and at 0 ° C with a solution 0.1 g of sodium metaperiodate in 8 ml of water. The reaction mixture was stirred for 30 min at 0 to 5 ° C, then with Extracted dichloromethane.
Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 0,3 g eines Rückstands, der ohne weitere Reinigung in 5 ml Methanol aufgenommen wurde. Unter Eiskühlung wurde mit 0,02 g Natriumborhydrid versetzt. Man ließ sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, neutralisierte mit verdünnter Essigsäure und dampfte anschließend im Vakuum ein. The organic phases were combined, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. 0.3 g of a residue was obtained, the without further purification was taken up in 5 ml of methanol. Under ice cooling 0.02 g of sodium borohydride was added. You let that happen Warm reaction mixture to room temperature, neutralized with dilute acetic acid and then evaporated in vacuo.
Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Elution mit Dichlormethan/Aceton 20 : 1 ergab 0,15 g (S)-3-N-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-1-phenyl-but-1-en, Fp. 87°C.The residue was taken up in methylene chloride and on a Chromatographed silica gel column. Elution with dichloromethane / acetone 20: 1 gave 0.15 g of (S) -3-N-benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-1-phenyl-but-1-ene, Mp 87 ° C.
Analog Beispiel 1 und 2 wurden hergestellt:
3. (R)-3-N-(Benzyloxycarbonyl)amino-1-cyano-4-hydroxy-but-1-en, Fp. 84°C.
4. (R)-5-N-(Benzyloxycarbonyl)amino-6-hydroxy-2-oxo-hex-3-en-carbonsäur-eethylester,
Fp. 85°C.
5. (R)-4-N-(Benzyloxycarbonyl)amino-5-hydroxy-1-oxo-1-phenyl-pent-2-en,-
Fp. 79°C.The following were prepared as in Examples 1 and 2:
3. (R) -3-N- (benzyloxycarbonyl) amino-1-cyano-4-hydroxybut-1-ene, mp 84 ° C.
4. (R) -5-N- (benzyloxycarbonyl) amino-6-hydroxy-2-oxo-hex-3-ene-carboxylic acid, ethyl ester, mp. 85 ° C.
5. (R) -4-N- (benzyloxycarbonyl) amino-5-hydroxy-1-oxo-1-phenylpent-2-ene, mp 79 ° C.
Claims (3)
- a) falls das Endprodukt die (R)-Konfiguration besitzt - eine Verbindung der Formel II worin A die angegebene Bedeutung besitzt, mit einem komplexen Hydrid reduziert, das Reaktionsprodukt mit Periodat spaltet und den so erhaltenen Aldehyd der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV, V oder VI worin X und Y die angegebene Bedeutung haben und R¹ und R² C₁-C₄-Alkylreste darstellen, umsetzt oder
- b) falls das Endprodukt die (S)-Konfiguration besitzt -
- α) eine Verbindung der Formel VII worin A die angegebene Bedeutung hat und B einen C₁-C₄-Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch eine Methoxy- oder Nitrogruppe substituierten Phenylrest darstellt, mit einer Verbindung der Formel IV, V oder VI nach Wittig umsetzt und das so erhaltene Reaktionsprodukt desacetalisiert, mit Periodat oxidiert und den so erhaltenen Aldehyd der Formel VIII worin A, X und Y die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem komplexen Metallhydrid reduziert, oder
- β) eine Verbindung der Formel IX worin A die angegebene Bedeutung hat,
- a) if the end product has the (R) configuration - a compound of formula II wherein A has the meaning given, reduced with a complex hydride, cleaves the reaction product with periodate and the aldehyde of the formula III thus obtained with a compound of formula IV, V or VI wherein X and Y have the meaning given and R¹ and R² represent C₁-C₄-alkyl radicals, or
- b) if the end product has the (S) configuration -
- α) a compound of formula VII wherein A has the meaning given and B represents a C₁-C₄-alkyl radical or a phenyl radical optionally substituted by a methoxy or nitro group, reacted with a compound of formula IV, V or VI according to Wittig and deacetalized the reaction product thus obtained, oxidized with periodate and the aldehyde of formula VIII thus obtained wherein A, X and Y have the meaning given, reduced with a complex metal hydride, or
- β) a compound of formula IX where A has the meaning given,
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Country Status (1)
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |