DE3634671A1 - Antirheumatika mit verminderter toxizitaet - Google Patents

Description

Es ist allgemein bekannt, daß die Antirheumatika oft über lange Zeiträume eingenommen werden müssen. Sie entfalten dementsprechend auch unerwünschte Nebenwirkungen, die im Laufe der Zeit zu gefähr­ lichen chronischen Krankheitszuständen führen können. So sind Nebenwirkungen von dem viel verwendeten Aspirin bekannt, die lebensbedrohend sind. Auch treten gefahrvolle Nebenerscheinungen nach Dauereinnahme von Indomethacin, Penicillamin und von Gold­ präparaten, wie dem Auranofin u. a. auf.

Es sind zahlreiche Bemühungen unternommen worden, durch Änderung der Konstitution den chemischen Substanzen die unerwünschten Nebenwirkungen zu nehmen. Doch bisher waren alle Versuche wenig erfolgreich.

Nun wurde die überraschende Beobachtung gemacht, daß die Amino­ säuren L-Methionin und L-Tryptophan, zusammen mit Antirheumatika verabreicht, einen sehr günstigen Einfluß auf die Eliminierung unerwünschter Nebenwirkungen besitzen. Zwar ist bei verschiedenen Leberleiden oft von einer protektiven Wirkung gewisser Amino­ säuren berichtet worden, so in OS-PS 20 13 026 von Leucin, Isoleucin, Lysin, Phenylalanin und/oder Tryptophan; aminosäurehaltige Infu­ sionslösungen sind zur Behandlung von schweren Leberinsuffizienzen vorgeschlagen worden (OS-PS 29 44 341).

In Tabelle 1 ist der Einfluß verschiedener Antirheumatika auf die Leber aufgezeigt an Hand verschiedener Enzymaktivitäten. Allgemein ist es anerkannt, daß die Serum-Enzyme Glutamat-Oxylat- Transaminasen (GOT) und Glutamat-Pyroxal-Transaminase (GPT) bei Schädigung der Leber ansteigen. Von unserem Arbeitskreis wurde beobachtet, daß die Aktivität der Tyrosin-Aminotransferase (TAT) durch eine Reihe von Substanzen erhöht werden kann. Hierbei handelt es sich um das erste Enzym des Tyrosin-Abbaus.

Im Verlaufe der Leberschädigung ist auch die Aktivität des Enzyms Adenosindiphosphatribose-Transferase (ADPR-Transferase) erhöht. Dieses Enzym überträgt unter Spaltung von NAD ADPR auf das Pro­ tein. Die Folge ist eine Konformations-Änderung des Proteins. Dadurch wird eine Regulation ermöglicht.

Eine deutliche Zunahme der Aktivitäten von GOT, GPT und TAT kann beobachtet werden bei der Gabe von Aspirin, Auranofin, Indomethacin und Diclofenac. Hierbei kommt es teilweise auch zu einer Zunahme der ADPR-Transferase-Aktivität. Gleichzeitige Gabe von Methionin und Tryptophan verhindert diese Zunahme beträchtlich.

Unsere Versuchsanordnung zeigt:
L-Methionin und L-Tryptophan wurden zu gleichen Teilen miteinander gemischt und verrieben. Von dieser Metryphan genannten Mischung erhielten Ratten 600 mg/kg intraperitoneal verabreicht. Die antirheumatischen Substanzen wurden in den in Tabelle 1 angegebenen Dosen intraperitoneal zusammen mit dem Metryphan verabreicht. Die Tiere wurden nach drei Stunden getötet. Die GOT und GPT wurden nach H. U. Bergmeyer (Methoden der enzyma­ tischen Analyse Bd. I, S 492, Verlag Chemie, 1974), Tyrosin- Amino-Transferase (TAT) nach H. Kröger und Mitarb. (Biochem. Z. 341, 190, 1965) und ADPR-Transferase nach R. R. Kidwell und Mitarb. (Biochem. Biophys. Res. Commun. 61, 766, 1974) bestimmt. Dimethylsulfoxyd wurde 1 : 2 verdünnt mit 0,1 M NaCl; 0,15 M NaCl diente als Kontrolle. Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse.

Um welchen genaueren Mechanismus es sich bei dieser eindeutigen Wirkung handelt, und zwar bei der Vielzahl der Verschieden­ heit chemischer Konstitutionen, soll noch eine offene Frage bleiben.

Metryphan kann in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Tropfen, Sirups und dergleichen direkt mit den antirheumatischen Körpern verabreicht werden oder auch gesondert.

In Tabelle 2 aufgezeigte Beispiele sollen die Ausführung der Erfindung zeigen.

Tabelle 1

Azetylsalicylsäure 400 mg L-Methionin 200 mg L-Tryptophan 200 mg Tablettenhilfsmittel, ad.1000 mg

Tablettenherstellung in konventioneller Weise zu 1 g.

Beispiel 3 Kapseln

Diclofenac-Natrium  25 mg L-Methionin 200 mg L-Tryptophan 200 mg

Die Bestandteile werden gemischt und in konventioneller Weise in Kapseln gefüllt.

Beispiel 4

Auranofin   3 mg L-Methionin 100 mg L-Tryptophan 100 mg

Bestandteile werden gemischt, granuliert nach konventioneller Art und in Kapseln gebracht.

Beispiel 5

Natriumgentiat  90 mg L-Methionin 150 mg L-Tryptophan 150 mg

werden in konventioneller Weise zu Dragees von 500 mg verarbeitet

Beispiel 6

Indometacin  50 mg L-Methionin 100 mg L-Tryptophan 100 mg

Kapseln nach konventioneller Art.

Beispiel 7

Ibuprofen 400 mg L-Methionin 200 mg L-Tryptophan 200 mg

Kapseln nach konventioneller Art.

Claims (2)

1. Antirheumatika mit verminderter Toxizität, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie zusätzlich die Aminosäuren L-Methionin und L-Tryptophan enthalten.

2. Antirheumatika nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die Aminosäuren in gleichen Gewichtsteilen ent­ hält. Dieser Anspruch stützt sich vor allem auf die Beispiele.