DE3615313A1 - REDUCED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING GLUTATHION AND THE USE THEREOF TO INHIBIT TUMOR GROWTH AND TO REDUCE THE SIDE EFFECTS Caused By Platinum Compounds - Google Patents
REDUCED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING GLUTATHION AND THE USE THEREOF TO INHIBIT TUMOR GROWTH AND TO REDUCE THE SIDE EFFECTS Caused By Platinum CompoundsInfo
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Description
T 55 468T 55 468
Anmelder: Boehringer Biochemia Robin S.p.A.
Via S. Uguzzone, 5
1-20122 Milano, ItalienApplicant: Boehringer Biochemia Robin SpA Via S. Uguzzone, 5
1-20122 Milano, Italy
10- Reduziertes Glutathion enthaltende10- Containing reduced glutathione
pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendung zur Hemmung des Tumorwachsturns und zur Verminderung der durch Platin-Verbindungen hervorgerufenen Nebenwirkungenpharmaceutical compositions and their use for inhibiting the Tumor growth and to reduce those caused by platinum compounds Side effects
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung bzw. Zubereitung (pharmazeutisches Präparat), die insbesondere anwendbar ist bei Patienten außerhalb und innerhalb eines Krankenhauses, die eine hohe Dosis an reduziertem Glutathion enthält; die Erfindung betrifft insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Anwendung insbesondere bei Patienten außerhalb und innerhalb eines Krankenhauses, die pro Einheitsdosis mindestens 2,5 g reduziertes Glutathion, vorzugsweise 5 g reduziertes Glutathion enthält, die verwendet werden kann als Schutzmittel gegen die durch Platin-Koordinationsverbindungen, insbesondere "cis-Platin",hervorgerufenen Nebenwirkungen (insbesondere Nephrotoxizität).The invention relates to a pharmaceutical composition or preparation (pharmaceutical preparation), in particular is applicable to patients outside and inside a hospital who have a high dose of reduced glutathione contains; the invention particularly relates to a pharmaceutical composition for use in particular in patients outside and inside a hospital, the reduced rate of at least 2.5 g per unit dose Contains glutathione, preferably 5 g of reduced glutathione, which can be used as a protective agent against the side effects caused by platinum coordination compounds, in particular "cis-platinum" (in particular Nephrotoxicity).
Die Verwendung von cis-Diamin-Dichloroplatin (CDDP) oder "cis-Platin" in der antiblastischen Chemotherapie ist bereits bekannt. Die durch cis-Platin im Bereich der Nierentubuli induzierte bemerkenswerte Nephrotoxizität ist ebenfalls bekannt. Die Verabreichung von CDDP erfolgt daher gleichzeitig mit einer ausgeprägten Hydratation (Wasserzuführung) des Patienten auf intravenösem Wege sowohl vorThe use of cis-diamine dichloroplatinum (CDDP) or "cis-platinum" in antiblastic chemotherapy is already known. The by cis-platinum in the area of the renal tubules induced remarkable nephrotoxicity is also known. The administration of CDDP is therefore carried out simultaneously with a pronounced hydration (water supply) of the patient by intravenous route both before
als auch nach der Infusion des Arzneimittels, und häufig ist sie gekoppelt mit der Induktion einer erzwungenen Diurese durch Kombination mit Diuretica. Dennoch können weder durch eine starke Hydratation noch durch eine entsprechend starke erzwungene Diurese die bemerkenswert schwerwiegenden Tubularschaden nach der cis-Platin-Behandlung vermieden werden.as well as after the drug has been infused, and is often coupled with the induction of forced diuresis by combination with diuretics. However, neither a strong hydration nor a corresponding one can do this severe forced diuresis the remarkably severe tubular damage after cis-platinum treatment be avoided.
Ein bestimmtes Ausmaß der nierenschützenden Wirkung von reduziertem Glutathion (GSH), nachgewiesen anhand einiger Parameter (Azotämie, Creatininämie, Veränderung des Körpergewichts und Veränderung des Gewichtsverhältnisses von Niere zu Körpergewicht) konnte bereits früher bei mit cis-Platin behandelten Tieren nachgewiesen werden (f. Zunino, 0. Tofanetti et al., "Tumori" £9, 105-111, 1983). Es wurde jedoch festgestellt, daß auch die Verabreichung verhältnismäßig sehr großer Dosen (1 g/kg Körpergewicht) von GSH nicht die vollständige Eliminierung der Tubularschäden sowohl bei Ratten als auch bei Mäusen erlaubte.A certain extent of the kidney protective effect of reduced glutathione (GSH), proven by some Parameters (azotemia, creatininemia, change in body weight and change in weight ratio of Kidney to body weight) could be proven earlier in animals treated with cis-platinum (f. Zunino, 0. Tofanetti et al., "Tumori" £ 9, 105-111, 1983). It however, it was found that the administration was also proportionate very large doses (1 g / kg body weight) of GSH did not completely eliminate the tubular damage allowed in both rats and mice.
Andererseits wurde nun überraschend gefunden, daß GSH, wenn es in hohen Dosen (höher als ein festgelegter Schwellenwert und deutlich höher als solche. , wie sie bei anderen Indikationen angewendet werden), die jedoch viel niedriger sind als diejenigen, die sich aus den Erfahrungen (wenn auch unbefriedigenden), die bei Tieren gemacht wurden, ableiten, an Menschen verabreicht wird, nicht nur in der Lage ist, diese in einem nahezu vollständigen Ausmaß gegen die durch cis-Platin hervorgerufenen Tubularschäden zu schützen, sondern auch gleichzeitig die therapeutischen Effekte des cis-Platins selbst unverändert aufrechtzuerhalten. On the other hand, it has now surprisingly been found that GSH, when used in high doses (higher than a set threshold and significantly higher than such. as used in other indications), but much lower are as those derived from the experiences (albeit unsatisfactory) that have been made with animals, administered to humans, is not only able to counteract them to an almost complete extent to protect the tubular damage caused by cis-platinum, but also the therapeutic ones at the same time To maintain the effects of the cis platinum itself unchanged.
Die obengenannte überraschende Feststellung wurde darüber hinaus gemacht anhand von Parametern, die viel empfindlicher und genauer sind als diejenigen, wie sie bei den Tierversuchen angewendet wurden, und insbesondere unterThe above surprising finding was also made using parameters that are much more sensitive and are more accurate than those as applied in the animal experiments, and especially below
-SBr--SBr-
Bestimmung des Gehaltes von Patienten-Urin an den beiden Microenzymen Alaninaminopeptidase (AAP) und N-Acetyl-ßglucosaminidase (NAG), der dramatisch zunimmt (auf etwa das 8-1Ofache der Normalwerte im Falle von Tubularschäden). Determination of the patient's urine content of the two Microenzymes alanine aminopeptidase (AAP) and N-acetyl-β-glucosaminidase (NAG), which increases dramatically (to about 8-10 times normal values in the case of tubular damage).
Die Bedeutung und Signifikanz der AAP- und NAG-Gehalte als Nephrotoxizitäts-Index wurde von verschiedenen Autoren gezeigt, vgl. z.B. B.R. Jones et al·., "Comparison of methods of evaluating nephrotoxicity of cis-platinum" in "Clin. Pharmacol. Ther." 1980, 557; R.L. Sherman et al., "N-Acetyl-ß-Glucosaminidase and ß2-Microglobulin - Their Urinary Excretion in Patients with Renal Parenchimal Disease" in"Arch. Intern. Med" J_4_3, 1183 (1983); B.R. Mayer et al., "Increased Urinary Enzyme Excretion in Workers Exposed to Nephrotoxic Chemicals"in"Amer. Journ.Med.", 7£, 989 (1984).The importance and significance of the AAP and NAG levels as a nephrotoxicity index has been shown by various authors, see, for example, BR Jones et al., "Comparison of methods of evaluating nephrotoxicity of cis-platinum" in "Clin. Pharmacol. Ther . " 1980 , 557; RL Sherman et al., "N-Acetyl-β-Glucosaminidase and β 2 -Microglobulin - Their Urinary Excretion in Patients with Renal Parenchimal Disease" in "Arch. Intern. Med" J_4_3, 1183 (1983); BR Mayer et al., "Increased Urinary Enzyme Excretion in Workers Exposed to Nephrotoxic Chemicals" in "Amer. Journ. Med.", £ 7, 989 (1984).
Der Schutz gegen durch cis-Platin hervorgerufene Tubularschäden durch Verabreichung von GSH wurde durch systematische Dosierung von AAP und NAG im Patienten-Urin, wie nachstehend beschrieben, dokumentiert.Protection against tubular damage caused by cis-platinum by administering GSH, systematic dosing of AAP and NAG in the patient's urine, documented as described below.
Es wurden weibliche Patienten mit einer Eierstock-Neoplasie während unterschiedlicher Cyclen einer cis-Diamin-Dichloro-Platin (CDDP)-Behandlung in ziemlich hohen Do-There were female patients with an ovarian neoplasm during different cycles of a cis-diamine-dichloroplatinum (CDDP) treatment in fairly high Do-
2
sen (90 mg/m , intravenös verabreicht) beobachtet. Die AAP- und NAG-Dosierung in dem Patienten-Urin erfolgte
in Abwesentheit und in Anwesenheit der GSH-Behandlung,
die vor und/oder nach der CDDP-Infusion durchgeführt
wurde (das GSH wurde stets durch langsame Infusion verabreicht) .2
sen (90 mg / m, administered intravenously) was observed. The AAP and NAG dosing in the patient's urine took place in the absence and presence of the GSH treatment carried out before and / or after the CDDP infusion (the GSH was always administered by slow infusion).
Die Dosierung des Mikroenzyms Alaninaminopeptidase (AAP) erfolgte durch colorimetrische Messung des durch dieses Enzym b^i der katalytischen Hydrosyse von Alanin-p-nitroanilid freigesetzten p-Nitroanilins (vgl. J.E. Peters et al., "Clin. Chim.Acta", 37, 213 (1972); K. Jung et al.,The dosage of the microenzyme alanine aminopeptidase (AAP) was carried out by colorimetric measurement of this Enzyme b ^ i of the catalytic hydrosysis of alanine-p-nitroanilide released p-nitroaniline (cf. J.E. Peters et al., "Clin. Chim.Acta", 37, 213 (1972); K. Jung et al.,
■54*-■ 54 * -
"Clin. Chem.", 26_, 1251 (198O)). Auch N-Acetyl-ß-glucosaminidase (NAG) wurde colorimetrisch bestiinmt durch Messung des durch das Mikro enzym aus p-Nitrophenyl-N-acetyl-ß-D-glucosaminid in alkalischem Medium freigesetzten p-Nitrophenols (vgl. D. Marhun, "Clin. Chim.Acta", 73, (1976); T.D. Lockwood et al, "Tox. Appl. Pharmacol.", 49, 323 (1979); A. M. Gressner et al., "Clin. Chim. Acta", 124, 315 (1982))."Clin. Chem.", 26_, 1251 (1980)). N-acetyl-ß-glucosaminidase (NAG) was also determined colorimetrically by measuring the p-nitrophenol released by the microenzyme from p-nitrophenyl-N-acetyl-ß-D-glucosaminide in an alkaline medium (cf. D. Marhun, " Clin. Chim. Acta ", 73 , (1976); TD Lockwood et al," Tox. Appl. Pharmacol. ", 49, 323 (1979); AM Gressner et al.," Clin. Chim. Acta ", 124 , 315 (1982)).
Es wurden insgesamt 50 therapeutische CDDP-Cyclen untersucht, wobei die nachstehend zusammengefassten Ergebnisse erhalten wurden:A total of 50 therapeutic CDDP cycles were investigated, the results summarized below were obtained:
(A) Nur Hydratation, ohne GSH-Behandlung: Der AAP-Gehalt ergab einen mittleren Anstieg auf etwa das 8-fache des normalen Werts; der NAG-Gehalt ergab einen mittleren Anstieg auf etwa das 10-fache des Normalwertes.(A) Hydration only , no GSH treatment: the AAP level gave a mean increase to about 8 times normal; the NAG content showed a mean increase to about 10 times the normal value.
(B) Hydratation + 1g (insgesamt) GSH, verabreicht 15 Minuten vor oder nach der Infusion von cis-Platin: Es wurde keine Schutzwirkung festgestellt; der Gehalt an den Urin-Enzymen AAP und NAG war im wesentlichen vergleichbar mit demjenigen, wie er für die Gruppe A festgestellt wurde.(B) hydration + 1g (total) GSH administered 15 minutes before or after the infusion of cis-platinum: no protective effect was found; the content of the urine enzymes AAP and NAG was essentially comparable to that found for group A.
(C) Hydratation +2g (insgesamt) GSH, verabreicht in(C) hydration + 2g (total) GSH administered in
einer Rate von 1 g/15 min vor der Infusion von cis-Platin, und in einer Rate von 1 g/15 min nach der Infusion von cis-Platin: Es wurde eine offensicht- QQ lieh ausreichende Schutzwirkung festgestellt, da die Dosierung der beiden Enzyme einen mittleren Anstieg auf das 5-fache für AAP und das 7-fache für NAG, bezogen auf die Normalwerte, ergab.a rate of 1 g / 15 min prior to infusion of cis-platinum, and in a rate of 1 g / 15 min after the infusion of cis-platinum: An obvious QQ lent sufficient protective effect observed, as the dosing of the two Enzymes gave a mean increase of 5-fold for AAP and 7-fold for NAG, based on normal values.
ge (D) Hydratation + 2,5 g (insgesamt) GSH, verabreicht auch in diesem Falle zur Hälfte 15 min vor der Infusion von cis-Platin und zur Hälfte 15 min nachge (D) hydration + 2.5 g (total) GSH , administered in this case half 15 minutes before the infusion of cis-platinum and half 15 minutes after
* der Infusion von cis-Platin: der Schutz war höher als im Falle von C, die mittleren Gehalte an AAP und NAG betrugen das. 3-fache bzw. das 3- bis 4-fache der* the infusion of cis-platinum: the protection was higher than in the case of C, the mean content of AAP and NAG were 3 times and 3 to 4 times respectively
Normalwerte.
5Normal values.
5
(E) Hydratation +5g (insgesamt) GSH, verabreicht unter den obengenannten Kriterien: der mittlere Gehalt an den beiden Enzymen betrug etwa das 2-fache des Normalwertes bei einem nahezu vollständigen Patienten-Schutz.(E) Hydration + 5g (total) GSH , administered according to the above criteria: the mean content of the two enzymes was about twice the normal value with almost complete patient protection.
Es sei darauf hingewiesen, daß, wie bereits erwähnt, selbst in der Gruppe E (und infolgedessen auch in den vorhergehenden Gruppen) die therapeutischen Ergebnisse der Verabreichung von cis-Platin unverändert blieben.It should be noted that, as already mentioned, even in group E (and consequently also in the previous groups) the therapeutic results of the administration of cis-platinum remained unchanged.
Die obigen Ergebnisse erlauben die folgenden Schlußfolgerungen: The above results allow the following conclusions:
(a) die Verabreichung von 1 g GSH ist im wesentlichen unwirksam;(a) administration of 1 g GSH is essentially ineffective;
(b) bei Änderung der Dosis von 2 g auf 2,5 g GSH ist eine kritische Dosis gefunden worden, da bei Erhöhung von GSH um 25% eine Abnahme des Gehalts an AAP um 40% und eine Abnahme des Gehalts an NAG um(b) when changing the dose from 2 g to 2.5 g GSH, a critical dose has been found, since it was increased from GSH by 25%, a decrease in the content of AAP by 40% and a decrease in the content of NAG by
sogar etwa 50% erzielt wird;even about 50% is achieved;
(c) die wirksame Dosis von GSH als Schutz gegen die durch cis-Platin hervorgerufene Nephrotoxizität ist deutlich höher als die für andere therapeutische Indikationen angewendeten GSH-Dosen; gleichzeitig(c) is the effective dose of GSH to protect against cis-platinum induced nephrotoxicity significantly higher than the GSH doses used for other therapeutic indications; simultaneously
"^ ist sie um mindestens eine Größenordnung niedriger, verglichen mit derjenigen, die beim Tier eine Schutzwirkung ausübt, die darüber hinaus noch unbefriedigend ist."^ it is at least an order of magnitude lower, compared with that which exerts a protective effect on animals, which is, moreover, still unsatisfactory is.
Ein wesentlicher Aspekt der vorliegenden Erfindung sind daher pharmazeutische Zusammensetzungen bzw. Präparate, die insbesondere anwendbar sind bei Patienten außerhalbAn essential aspect of the present invention are therefore pharmaceutical compositions or preparations, which are particularly applicable to patients outside
■*■ und innerhalb eines Krankenhauses, die geeignet sind als Schutz gegen die durch eine Platinverbindung hervorgerufenen Nebenwirkungen (insbesondere Nephrotoxizität), die reduziertes Glutathion in Mengen von nicht weniger als■ * ■ and within a hospital that are suitable as Protection against the side effects (especially nephrotoxicity) caused by a platinum compound, the reduced glutathione in amounts not less than
2,5 g, vorzugsweise 5 g pro Einheitsdosis, ggf. im Gemisch mit Hilfsstoffen, wie sie üblicherweise auf dem pharmazeutischen Gebiet verwendet werden, und/oder mit anderen Wirkstoffen enthalten.2.5 g, preferably 5 g per unit dose, optionally mixed with excipients such as are usually found on the pharmaceutical field, and / or contain with other active ingredients.
Eine übliche Konzentration bzw. Menge von Platin-Koordinationsverbindung liegt im Bereich von etwa 5 bis etwa 35 mg, vorzugsweise von 6,5 bis 32,5 mg, berechnet als Platin-Metall. Bei Verwendung von CDDP enthalten die Ampullen zweckmäßig 10 bis 50, vorzugsweise 10 oder 50 mg CDDP. Diese Mengen sind auch gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugt.A common concentration or amount of platinum coordination compound ranges from about 5 to about 35 mg, preferably from 6.5 to 32.5 mg, calculated as Platinum metal. When using CDDP, the ampoules suitably contain 10 to 50, preferably 10 or 50 mg CDDP. These amounts are also preferred according to the present invention.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. 20The invention is illustrated in more detail by the following examples, without, however, being restricted thereto. 20th
(a) Lyophilisierte Flaschen, die jeweils enthalten:(a) Lyophilized bottles, each containing:
- reduziertes Glutathion 2,50 g- reduced glutathione 2.50 g
- Ethylendiamin 0,20 ml- ethylenediamine 0.20 ml
- Polyvinylpyrrolidon (MG 40.000) 0,125 gPolyvinylpyrrolidone (MW 40,000) 0.125 g
(b) Lösungsmittelphiolen, die jeweils enthalten:(b) solvent vials, each containing:
- Wasser für injizierbare Präparate 15 ml- Water for injectables 15 ml
(a) Lyophilisierte Flaschen, die jeweils enthalten:(a) Lyophilized bottles, each containing:
- reduziertes Glutathion 5,00 g- reduced glutathione 5.00 g
- Ethylendiamin 0,40 ml- ethylenediamine 0.40 ml
- Polyvinylpyrrolidon (MG 40.000) 0,25 gPolyvinylpyrrolidone (MW 40,000) 0.25 g
(b) Lösungsmittelphiolen, die jeweils enthalten:(b) solvent vials, each containing:
- Wasser für injizierbare Präparate 30 ml- Water for injectables 30 ml
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I-2O122 Milano , ItalienApplicant: Boehrirger Biochemia Robin SpA Via S. Uguzzone, 5
I-2O122 Milano, Italy
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: BOEHRINGER MANNHEIM ITALIA S.P.A., MAILAND/MILANO, |
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8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: TUERK, D., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. GILLE, C., DIPL |
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8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: ZELLENTIN, R., DIPL.-GEOLOGE DR.RER.NAT., 8000 MUE |
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8131 | Rejection |