DE3601411A1 - 3-Amino-1-(2-thiazolyl)-2-pyrazolines, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing these - Google Patents
3-Amino-1-(2-thiazolyl)-2-pyrazolines, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing theseInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft 3-Amino-1-(2-thiazolyl)-pyrazoline und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung bei der Prophylaxe und Therapie von entzündlichen und allergischen Prozessen.The invention relates to 3-amino-1- (2-thiazolyl) pyrazolines and their physiologically tolerable acid addition salts, Process for their preparation and containing them pharmaceutical preparations and their use in the prophylaxis and therapy of inflammatory and allergic processes.
Es ist bekannt, daß die Abbauprodukte des Arachidonsäure- Metabolismus als Mediatoren an zahlreichen entzündlichen und allergischen Prozessen beteiligt sind. Dabei führt die durch das Enzym Cyclooxygenase bewirkte Biosynthese zu den Prostaglandinen, die für zahlreiche Erkrankungen ursächlich sind. Bekannt ist, daß die Wirkung der meisten nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mittel auf einer Hemmung der Prostaglandinsynthese beruht, die sich in einer antiphlogistischen Wirkung manifestiert. Dabei wirken die nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mittel hemmend auf das Enzym Cyclooxygenase, den Biokatalysator für die Metabolisierung der Arachidonsäure zu den sogenannten Endoperoxiden PGG2 und PGH2 und deren Metaboliten, zu denen auch PGE2 gehört. Da dieses Prostaglandin eine Schutzwirkung auf die Magenschleimhaut hat, wird mit der Hemmung seiner Synthese diese Schutzwirkung beseitigt und dadurch die ulcerogene Nebenwirkung zahlreicher nichtsteroidaler Entzündungshemmer hervorgerufen.It is known that the degradation products of arachidonic acid metabolism as mediators are involved in numerous inflammatory and allergic processes. The biosynthesis caused by the enzyme cyclooxygenase leads to the prostaglandins, which are the cause of numerous diseases. It is known that the effect of most nonsteroidal anti-inflammatory agents is based on an inhibition of prostaglandin synthesis, which manifests itself in an anti-inflammatory effect. The non-steroidal anti-inflammatory agents have an inhibitory effect on the enzyme cyclooxygenase, the biocatalyst for the metabolism of arachidonic acid to the so-called endoperoxides PGG 2 and PGH 2 and their metabolites, which also include PGE 2 . Since this prostaglandin has a protective effect on the gastric mucosa, the inhibition of its synthesis removes this protective effect and thereby causes the ulcerogenic side effect of numerous nonsteroidal anti-inflammatories.
Arachidonsäure wird aber nicht nur durch Cyclooxygenase, sondern auch durch das Enzym Lipoxygenase metabolisiert. Die dabei auftretenden Metaboliten (Leukotriene) gehören einerseits zu den wichtigeren Mediatoren der Entzündungsreaktion, sind aber andererseits auch für das Auftreten ganz anderer Krankheitsbilder, wie z. B. Bronchialasthma und allergischen Erkrankungen, verantwortlich. Es besteht deshalb ein Bedarf nach oral wirksamen Verbindungen, die sowohl die Lipoxygenase als auch die Cyclooxygenase in dem erforderlichen Verhältnis inhibieren, daß die Nebenwirkungen bisher bekannter Verbindungen gar nicht mehr auftreten.Arachidonic acid is not only produced by cyclooxygenase, but also metabolized by the enzyme lipoxygenase. The resulting metabolites (leukotrienes) belong to on the one hand to the more important mediators of the inflammatory reaction, are on the other hand also for the appearance completely different clinical pictures, such as B. Bronchial asthma and allergic diseases. It exists therefore a need for orally active compounds that both the lipoxygenase and the cyclooxygenase in the required ratio that inhibit the side effects previously known connections no longer occur.
Substituierte Pyrazolinverbindungen als Lipoxygenasehemmer sind bekannt, wei z. B. 3-Amino-1-(3-trifluormethylphenyl)- 2-pyrazolin aus DE-OS 27 27 706 oder 3-Amino-1-(4,5,6,7- tetrahydro-2-benzothiazolyl)-2-pyrazolin aus DE-OS 34 07 506.Substituted pyrazoline compounds as lipoxygenase inhibitors are known, z. B. 3-Amino-1- (3-trifluoromethylphenyl) - 2-pyrazoline from DE-OS 27 27 706 or 3-amino-1- (4,5,6,7- tetrahydro-2-benzothiazolyl) -2-pyrazoline from DE-OS 34 07 506.
Es wurde nun gefunden, daß 3-Amino-1-(2-thiazolyl)-2-
pyrazoline der allgemeinen Formel I
worin
R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Adamantyl,
Carboxy, Carboxyethyl, Trifluormethyl, Phenyl,
Fluorphenyl, Thienyl, Pyridyl,
R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Benzyl,
Phenyl,
wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein
dürfen,
R3, R4 Wasserstoff oder Methyl,
R5 Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Methyl, Ethyl,
Propyl, Butyl,
R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl
bedeuten und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze,
wertvolle pharmakologische Eigenschaften als
duale Inhibitoren von Lipoxygenase und Cyclooxygenase aufweisen.It has now been found that 3-amino-1- (2-thiazolyl) -2-pyrazolines of the general formula I wherein
R 1 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, adamantyl, carboxy, carboxyethyl, trifluoromethyl, phenyl, fluorophenyl, thienyl, pyridyl,
R 2 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, benzyl, phenyl,
where R 1 and R 2 must not be hydrogen at the same time,
R 3 , R 4 are hydrogen or methyl,
R 5 formyl, acetyl, propionyl, butyryl, methyl, ethyl, propyl, butyl,
R 6 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl
mean and their pharmaceutically acceptable acid addition salts have valuable pharmacological properties as dual inhibitors of lipoxygenase and cyclooxygenase.
In der Erfindung enthalten sind auch die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I. Diese werden beispielsweise mit anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure, mit organischen Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren, z. B. Essigsäure, wie gegebenenfalls ungesättigten Dicarbonsäuren, z. B. Oxal-, Malon-, Malein- oder Fumarsäure, oder wie Hydroxycarbonsäuren, z. B. Weinsäure oder Citronensäure, oder mit Sulfonsäuren, wie Niederalkan- oder gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonsäuren, z. B. Methan- oder p-Toluolsulfonsäuren gebildet.Pharmaceuticals are also included in the invention usable acid addition salts of compounds of the formula I. These are, for example, with inorganic acids, such as mineral acids, e.g. B. sulfuric acid, phosphoric acid or hydrohalic acids, e.g. B. hydrochloric acid, with organic Carboxylic acids, such as lower alkane carboxylic acids, e.g. B. Acetic acid, such as optionally unsaturated dicarboxylic acids, e.g. B. oxalic, malonic, maleic or fumaric acid, or how Hydroxycarboxylic acids, e.g. B. tartaric acid or citric acid, or with sulfonic acids, such as lower alkane or optionally substituted benzenesulfonic acids, e.g. B. methane or p-Toluenesulfonic acids formed.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise:
3-Amino-5-methyl-1-(4,5-diphenyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolin-
hydrochlorid
3-Formamido-5-methyl-1-(4-phenyl-5-methyl-2-thiazolyl)-2-
pyrazolin
3-Methylamino-5-methyl-1-(4-phenyl-5-methyl-2-thiazolyl)-
2-pyrazolin-hydrochlorid
3-Amino-1-(4,5-dibutyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid
3-Amino-4-methyl-1-(4-methyl-5-benzyl-2-thiazolyl)-2-
pyrazolin-hydrochlorid
3-N-Methylbutylamino-5-methyl-1-(4-phenyl-5-methyl-2-thiazolyl)-
2-pyrazolin-hydrochlorid
3-N-Methylacetamido-1-(4-phenyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolin-
hydrochlorid
3-Amino-5-methyl-1-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-pyrazolin
3-Amino-4-methyl-1-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolin
3-Amino-1-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolin
3-Formamido-5-methyl-1(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-pyrazolin
3-Methylamino-5-methyl-1(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2-
pyrazolin
3-Dimethylamino-5-methyl-1-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2-
pyrazolin
3-N-Propylacetamido-5-methyl-1-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-
2-pyrazolin
3-N-Butylethylamino-5-methyl-1-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-
2-pyrazolin
3-N-Ethylformamido-5-methyl-1-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-
2-pyrazolin
3-Amino-5-methyl-1-(4-phenyl-5-methyl-2-thiazolyl)-2-
pyrazolin
3-Amino-4-methyl-1-(4-phenyl-5-methyl-2-thiazolyl)-2-
pyrazolin
3-Amino-1-(4-phenyl-5-methyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolin
3-Amino-4-methyl-1-(4,5-diphenyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolin
3-Amino-1-(4,5-diphenyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolin
3-Acetamido-5-methyl-1-(4,5-diphenyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolin
3-N-Ethylformamido-5-methyl-1-(4,5-diphenyl-2-thiazolyl)-
2-pyrazolin
3-Formamido-5-methyl-1-(4,5-diphenyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolin
3-Amino-5-methyl-1-(4-trifluormethyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolin
3-Amino-5-methyl-1-(4-phenyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolin
3-Amino-5-methyl-1-(4-phenyl-5-propyl-2-thiazolyl)-2-
pyrazolin
3-Amino-5-methyl-1-(4-adamantyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolin
3-Amino-5-methyl-1-(4-methyl-5-phenyl-2-thiazolyl)-2-
pyrazolin
3-Formamido-5-methyl-1-(4-methyl-5-phenyl-2-thiazolyl)-2-
pyrazolin
3-Methylamino-5-methyl-1-(4-methyl-5-phenyl-2-thiazolyl)-
2-pyrazolin
3-Amino-5-methyl-1-(4-carboxyethyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolin
3-Amino-5-methyl-1-(4-carboxy-2-thiazolyl)-2-pyrazolin
3-Amino-5-methyl-1-(4-methyl-5-benzyl-2-thiazolyl)-2-
pyrazolin
3-Amino-1-(4-methyl-5-benzyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolin
3-Diethylamino-4-methyl-1-(4-methyl-5-benzyl-2-thiazolyl)-
2-pyrazolin
3-N-Ethylformamido-4-methyl-1-(4-methyl-5-benzyl-2-thiazolyl)-
2-pyrazolin
3-Amino-5-methyl-1-[4-(2-thienyl)-5-phenyl-2-thiazolyl]-
2-pyrazolin
3-Amino-5-methyl-1-(4,5-diethyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolin
3-Amino-5-methyl-1-[4-(3-pyridyl)-5-phenyl-2-thiazolyl]-o 2-pyrazolin
3-Amino-5-methyl-1-(4,5-dibutyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolin
3-Amino-5-methyl-1-[4-(4-fluorphenyl)-2-thiazolyl]-2-
pyrazolin
3-Amino-5-methyl-1-(5-phenyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolin
3-Amino-5-methyl-1-(4-phenyl-5-ethyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolin
3-Amino-5-methyl-1-(4,5-dipropyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolinCompounds according to the invention are, for example:
3-amino-5-methyl-1- (4,5-diphenyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride
3-formamido-5-methyl-1- (4-phenyl-5-methyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline
3-methylamino-5-methyl-1- (4-phenyl-5-methyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride
3-amino-1- (4,5-dibutyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride
3-amino-4-methyl-1- (4-methyl-5-benzyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride
3-N-methylbutylamino-5-methyl-1- (4-phenyl-5-methyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride
3-N-methylacetamido-1- (4-phenyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride
3-amino-5-methyl-1- (4,5-dimethyl-2-thiazolyl) pyrazoline
3-amino-4-methyl-1- (4,5-dimethyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline
3-amino-1- (4,5-dimethyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline
3-formamido-5-methyl-1 (4,5-dimethyl-2-thiazolyl) pyrazoline
3-methylamino-5-methyl-1 (4,5-dimethyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline
3-dimethylamino-5-methyl-1- (4,5-dimethyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline
3-N-Propylacetamido-5-methyl-1- (4,5-dimethyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline
3-N-butylethylamino-5-methyl-1- (4,5-dimethyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline
3-N-ethylformamido-5-methyl-1- (4,5-dimethyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline
3-amino-5-methyl-1- (4-phenyl-5-methyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline
3-amino-4-methyl-1- (4-phenyl-5-methyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline
3-amino-1- (4-phenyl-5-methyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline
3-amino-4-methyl-1- (4,5-diphenyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline
3-amino-1- (4,5-diphenyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline
3-acetamido-5-methyl-1- (4,5-diphenyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline
3-N-ethylformamido-5-methyl-1- (4,5-diphenyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline
3-formamido-5-methyl-1- (4,5-diphenyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline
3-amino-5-methyl-1- (4-trifluoromethyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline
3-amino-5-methyl-1- (4-phenyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline
3-amino-5-methyl-1- (4-phenyl-5-propyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline
3-amino-5-methyl-1- (4-adamantyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline
3-amino-5-methyl-1- (4-methyl-5-phenyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline
3-formamido-5-methyl-1- (4-methyl-5-phenyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline
3-methylamino-5-methyl-1- (4-methyl-5-phenyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline
3-amino-5-methyl-1- (4-carboxyethyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline
3-amino-5-methyl-1- (4-carboxy-2-thiazolyl) -2-pyrazoline
3-amino-5-methyl-1- (4-methyl-5-benzyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline
3-amino-1- (4-methyl-5-benzyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline
3-diethylamino-4-methyl-1- (4-methyl-5-benzyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline
3-N-ethylformamido-4-methyl-1- (4-methyl-5-benzyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline
3-amino-5-methyl-1- [4- (2-thienyl) -5-phenyl-2-thiazolyl] -2-pyrazoline
3-amino-5-methyl-1- (4,5-diethyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline
3-amino-5-methyl-1- [4- (3-pyridyl) -5-phenyl-2-thiazolyl] -o 2-pyrazoline
3-amino-5-methyl-1- (4,5-dibutyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline
3-amino-5-methyl-1- [4- (4-fluorophenyl) -2-thiazolyl] -2-pyrazoline
3-amino-5-methyl-1- (5-phenyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline
3-amino-5-methyl-1- (4-phenyl-5-ethyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline
3-amino-5-methyl-1- (4,5-dipropyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline
Die Verbindungen der Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere inhibieren sie die Lipoxygenase- und Cyclooxygenase-Abbauwege des Arachidonsäuremetabolismus und damit das Entstehen von Leukotrienen und Prostaglandinen, die als Mediatoren an entzündlichen und allergischen Prozessen beteiligt sind. Sie sind daher als Arzneimittel zur Behandlung von entzündlichen und allergischen Prozessen einsetzbar und können als Antiphlogistika, Antirheumatika, Antiatherosklerotika, Antithrombotika, Antiallergika, Antiasthmatika und Gastroprotektive Verwendung finden.The compounds of formula I have valuable pharmacological Properties on. In particular, they inhibit the Lipoxygenase and cyclooxygenase degradation pathways of arachidonic acid metabolism and thus the formation of leukotrienes and prostaglandins, which act as mediators on inflammatory and allergic processes are involved. You are therefore as a medicine to treat inflammatory and allergic processes and can be used as anti-inflammatory drugs, Anti-inflammatory drugs, anti-atherosclerotic drugs, anti-thrombotic drugs, Antiallergic, antiasthmatic and gastroprotective Find use.
Die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I mit R5 = R6 = H erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, z. B. nach G. F. Duffin und J. F. Kendall, J. Chem. Soc. 1954, 408-415, durch basenkatalysierte Cyclisierung von 2-Hydrazinothiazolen der Formel II in der R1, R2 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit ungesättigten Nitrilen der Formel III worin R3, R4 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben.The compounds of the formula I according to the invention with R 5 = R 6 = H are prepared by methods known per se, for. B. after GF Duffin and JF Kendall, J. Chem. Soc. 1954, 408-415, by base-catalyzed cyclization of 2-hydrazinothiazoles of the formula II in which R 1 , R 2 have the meanings given in formula I, with unsaturated nitriles of the formula III wherein R 3 , R 4 have the meanings given in formula I.
Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, vorwiegend in niederen Alkoholen bei Temperaturen von 50-100°C in Gegenwart von Alkalialkoholat unter Schutzgas (Stickstoff oder Argon) durchgeführt. Aus den Verbindungen der Formel I mit R5 = R6 = H werden die Verbindungen der Formel I mit R5 = C1-4-Acal, R6 = H nach bekannten Acylierungsverfahren mit Carbonsäurehalogeniden oder -anhydriden in Anwesenheit doer Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels bei 0-60°C hergestellt.The reaction is carried out in a suitable solvent, predominantly in lower alcohols at temperatures of 50-100 ° C. in the presence of alkali alcoholate under a protective gas (nitrogen or argon). The compounds of the formula I with R 5 = R 6 = H become the compounds of the formula I with R 5 = C 1-4 -acal, R 6 = H according to known acylation processes with carboxylic acid halides or anhydrides in the presence or absence of a suitable solvent manufactured at 0-60 ° C.
Die Verbindungen der Formel I mit R5 = C1-4-Alkyl, R6 = H, werden durch Reduktion von Acylverbindungen der Formel I mit R5 = C1-4-Acyl, R6 = H, erhalten.The compounds of the formula I with R 5 = C 1-4 -alkyl, R 6 = H, are obtained by reducing acyl compounds of the formula I with R 5 = C 1-4 -acyl, R 6 = H.
Hierzu können alle Reduktionsverfahren für Carbonsäureamide angewendet werden. Vorteilhaft ist die Verwendung von komplexen Metallhydriden, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel. Dafür eignen sich normale und cyclische Ether, wie Diethylether, Dioxane und Tetrahydrofuran bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels. Bequem ist auch eine andere Variante. Dabei spaltet man ausgehend von Verbindungen der Formel I mit R5 = C1-4-Acyl, R6 = C1-4-Alkyl, unter sauren oder alkalischen Bedingungen den Acylrest hydrolytisch ab.All reduction processes for carboxamides can be used for this. It is advantageous to use complex metal hydrides, in particular lithium aluminum hydride, in a solvent. Normal and cyclic ethers such as diethyl ether, dioxanes and tetrahydrofuran are suitable for this at temperatures up to the boiling point of the solvent. Another variant is also convenient. Starting from compounds of the formula I with R 5 = C 1-4 -acyl, R 6 = C 1-4 -alkyl, the acyl radical is hydrolytically split off under acidic or alkaline conditions.
Die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I mit R5 = C1-4-Acyl, R6 = C1-4-Alkyl und R5 = C1-4-Alkyl, R6 = C1-4-Alkyl erfolgt durch Alkylierung der 3-Acylamino- oder 3-Alkylamino-Verbindungen mit Alkylhalogeniden der Formel R6-Hal.The compounds of the formula I according to the invention with R 5 = C 1-4 -acyl, R 6 = C 1-4 -alkyl and R 5 = C 1-4 -alkyl, R 6 = C 1-4 -alkyl are represented by Alkylation of the 3-acylamino or 3-alkylamino compounds with alkyl halides of the formula R 6 -Hal.
Die Umsetzung wird in Anwesenheit einer Base in einem aprotischen Lösungsmittels, beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 100°C und in Reaktionszeiten von 15 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt. Geeignete Basen sind z. B. Alkaliamide, Alkoxide, vorwiegend Alkalimetallhydride, speziell Natriumhydrid.The reaction is carried out in the presence of a base in a aprotic solvent, for example dimethylformamide or dimethyl sulfoxide at room temperature up to 100 ° C and in reaction times from 15 minutes to Run 24 hours. Suitable bases are e.g. B. alkali amides, Alkoxides, mainly alkali metal hydrides, especially Sodium hydride.
Die Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen geschieht nach konventionellen Methoden, vorwiegend durch Kristallisation der Säureadditionssalze oder durch Chromatographie.The compounds according to the invention are purified by conventional methods, mainly by crystallization the acid addition salts or by chromatography.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form ihrer Basen oder als Säureadditionssalze Verwendung finden.The compounds of the invention can be in the form of their Bases or as acid addition salts.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen enthalten. Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen wie oralen oder rektalen oder parenteralen Verabreichung, welche die pharmazeutischen Wirkstoffe allein oder zusammen mit einem üblichen, pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einzeldosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind, wie z. B. Tabletten, Drag´es, Kapseln, Suppositorien. Bei oraler Applikation liegt die Dosierung der Verbindungen üblicherweise zwischen 10-1000 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen 30-300 mg und kann ein- oder mehrmals, bevorzugt zwei- bis dreimal täglich, verabreicht werden.The present invention also relates to pharmaceutical Preparations, which compounds of formula I or pharmaceutically acceptable acid addition salts of these compounds contain. In the pharmaceutical Preparations are enteral such as oral or rectal or parenteral administration, which are the active pharmaceutical ingredients alone or together with a customary, pharmaceutically usable carrier material contain. The pharmaceutical is advantageously located Preparation of the active substance in the form of single doses before, which is tailored to the desired administration are, such as B. tablets, drages, capsules, suppositories. In the case of oral administration, the dosage of the compounds lies usually between 10-1000 mg per day, preferably between 30-300 mg and may be preferred one or more times two to three times a day.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi 510-Schmelzpunktbestimmungsapparat gemessen und sind mit °C angegeben und nicht korrigiert.The preparation of the compounds according to the invention explained in more detail by the following examples. The specified Melting points were measured using a Büchi 510 melting point determination apparatus measured and are given with ° C and not corrected.
Die IR-Spektren wurden an einem Nicolet Modell 3600 FT gemesen. Die Massenspektren wurden mit dem Gerät Varian MAT 311-A (70 eV) aufgenommen.The IR spectra were recorded on a Nicolet Model 3600 FT measured. The mass spectra were recorded using the Varian device MAT 311-A (70 eV) added.
3-Amino-5-methyl-1-(4,5-diphenyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolin- hydrochlorid.3-amino-5-methyl-1- (4,5-diphenyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline- hydrochloride.
Zu einer Lösung von 15,2 g 2-Hydrazino-4,5-diphenyl-thiazol-
hydrochlorid in ca. 30 ml Ethanol werden unter Eiskühlung
3,4 g Crotonsäurenitril zugetropft. Dieser Mischung
wird eine Ethylatlösung, hergestellt aus 2,3 g Natrium und
60 ml Ethanol, zugesetzt. Unter Rühren wird 1,5 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum
abdestilliert und der Rückstand gut mit Wasser verrieben.
Das Ungelöste wird abfiltriert und mit Isopropanol und
Ether gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 6,7 g Base,
die mit eherischer HCl in Methanol in das Hydrochlorid
überführt wird. Nach Umkristallisation aus Ethanol erhält
man 6,5 g weiße Kristalle von 3-Amino-5-methyl-1-(4,5-
diphenyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid vom Fp.
186-189°C.
IR (KBr): 1637 cm-1
MS: M⁺ und basepeak m/e 334
3.4 g of crotonic acid nitrile are added dropwise to a solution of 15.2 g of 2-hydrazino-4,5-diphenyl-thiazole hydrochloride in about 30 ml of ethanol while cooling with ice. An ethylate solution prepared from 2.3 g of sodium and 60 ml of ethanol is added to this mixture. The mixture is heated under reflux for 1.5 hours. The solvent is distilled off in vacuo and the residue is triturated well with water. The undissolved is filtered off and washed with isopropanol and ether. After drying, 6.7 g of base are obtained, which is converted into the hydrochloride using methanolic HCl in methanol. After recrystallization from ethanol, 6.5 g of white crystals of 3-amino-5-methyl-1- (4,5-diphenyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride, mp. 186-189 ° C.
IR (KBr): 1637 cm -1
MS: M⁺ and basepeak m / e 334
3-Formamido-5-methyl-1-(4-phenyl-5-methyl-2-thiazolyl)-2- pyrazolin.3-formamido-5-methyl-1- (4-phenyl-5-methyl-2-thiazolyl) -2- pyrazoline.
5,4 g 3-Amino-5-methyl-1-(4-phenyl-5-methyl-2-thiazolyl)-
2-pyrazolin werden unter Rühren in 30 ml 98%iger Ameisensäure
gelöst und unter Stickstoff auf 60°C erhitzt. Bei
dieser Temperatur setzt man tropfenweise 20 ml Acetanhydrid
zu. Nach 4 Stunden wird die Mischung im Vakuum zur
Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen
und mit Ammoniak ein schmieriger Feststoff ausgefällt,
der nach Abdekantieren des Wassers in Dichlormethan gelöst
wird. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum abgedampft. Aus Ether kristallisieren
4,9 g hellbeige Kristalle von 3-Formamido-5-
methyl-1-(4-phenyl-5-methyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolin vom
Fp. 137-138°C.
IR (Krb): 1648, 1679 cm-1
MS: M⁺ und basepeak m/e 300.
5.4 g of 3-amino-5-methyl-1- (4-phenyl-5-methyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline are dissolved in 30 ml of 98% formic acid with stirring and heated to 60 ° C. under nitrogen . At this temperature, 20 ml of acetic anhydride are added dropwise. After 4 hours the mixture is evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in water and a greasy solid is precipitated with ammonia, which is dissolved in dichloromethane after decanting off the water. The solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. 4.9 g of light beige crystals of 3-formamido-5-methyl-1- (4-phenyl-5-methyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline, mp 137-138 ° C., crystallize from ether.
IR (Krb): 1648, 1679 cm -1
MS: M⁺ and basepeak m / e 300.
3-Methylamino-5-methyl-1-(4-phenyl-5-methyl-2-thiazolyl)- 2-pyrazolin-hydrochlorid.3-methylamino-5-methyl-1- (4-phenyl-5-methyl-2-thiazolyl) - 2-pyrazoline hydrochloride.
Eine Lösung von 3 g 3-Formamido-5-methyl-1-(4-phenyl-5-
methyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolin in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran
wird bei Ramtemperatur unter Stickstoffatmosphäre
und unter Rühren zu einer Suspension von 1,5 g
Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran getropft.
Die Mischung wird weitere 5 Stunden gerührt und dann tropfenweise
unter Eiskühlung mit Wasser versetzt. Es wird mit
Ether extrahiert, die organische Phase abgetrennt, mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im
Vakuum abgedampft. Aus dem Rückstand wird sofort mit
methanolischer HCl das Hydrochlorid hergestellt und aus
Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 1,1 g von
3-Methylamino-5-methyl-1-(4-phenyl-5-methyl-2-thiazolyl)-
2-pyrazolin-hydrochlorid vom Fp. 217-220°C.
IR (KBr): 1620, 1661 cm-1
MS: M⁺ und basepeak m/e 286.
A solution of 3 g of 3-formamido-5-methyl-1- (4-phenyl-5-methyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline in 30 ml of absolute tetrahydrofuran is converted to a suspension of 1 at room temperature under a nitrogen atmosphere and with stirring , 5 g of lithium aluminum hydride added dropwise in 50 ml of tetrahydrofuran. The mixture is stirred for a further 5 hours and then water is added dropwise with ice cooling. It is extracted with ether, the organic phase is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The hydrochloride is immediately prepared from the residue with methanolic HCl and recrystallized from isopropanol. 1.1 g of 3-methylamino-5-methyl-1- (4-phenyl-5-methyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride, mp. 217-220 ° C., are obtained.
IR (KBr): 1620, 1661 cm -1
MS: M⁺ and basepeak m / e 286.
3-Amino-3-(4,5-dibutyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid.3-amino-3- (4,5-dibutyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride.
Zu einer Natriumethylatlösung, hergestellt aus 2,3 g
Natrium und 60 ml absolutem Ethanol, wird 13,1 g 2-Hydrazino-
4,5-dibutyl-thiazol-hydrochlorid und nach 15 Minuten
unter Rühren 2,7 g Acrylsäurenitril gegeben. Es wird ca.
3 Stunden unter Rückfluß weitergerührt. Das Lösungsmittel
wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Wasser
behandelt. Man extrahiert mit Ether, trennt die organische
Phase ab, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat
und engt im Vakuum zur Trockne ein. Aus Hexan erhält man
5,6 g saubere Base vom Fp. 132-133°C. Die in Methanol
gelöst Base wird mit etherischer HCl bis pH 3-4 versetzt.
Man erhält nach dem Filtrieren, Waschen mit Aceton und
Ether 5,1 g von 3-Amino-1-(4,5-dibutyl-2-thiazolyl)-2-
pyrazolin-hydrochlorid vom Fp. 129-131°C.
IR (KBr): 1647 cm-1
MS: M⁺ und basepeak m/e 304.
13.1 g of 2-hydrazino-4,5-dibutyl-thiazole hydrochloride are added to a sodium ethylate solution, prepared from 2.3 g of sodium and 60 ml of absolute ethanol, and after 15 minutes, with stirring, 2.7 g of acrylonitrile. The mixture is stirred under reflux for about 3 hours. The solvent is removed in vacuo and the residue is treated with water. It is extracted with ether, the organic phase is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness in vacuo. 5.6 g of pure base of mp 132-133 ° C. are obtained from hexane. The base dissolved in methanol is mixed with ethereal HCl up to pH 3-4. After filtering, washing with acetone and ether, 5.1 g of 3-amino-1- (4,5-dibutyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride, mp. 129-131 ° C., are obtained.
IR (KBr): 1647 cm -1
MS: M⁺ and basepeak m / e 304.
3-Amino-4-methyl-1-(4-methyl-5-benzyl-2-thiazolyl)-2- pyrazolin-hydrochlorid.3-amino-4-methyl-1- (4-methyl-5-benzyl-2-thiazolyl) -2- pyrazoline hydrochloride.
Bei 10°C wird 3,4 g Methacrylsäurenitril unter Rühren zu
einer Mischung von 15 g 2-Hydrazino-4-methyl-5-benzyl-
thiazol-hydrobromid und Natriumethylatlösung aus 2,3 g
Natrium und 100 ml absolutem Ethanol im Verlauf von
10 Minuten zugetropft.
Der Ansatz wird 2,5 Stunden unter Rühren bei Siedetemperatur
erhitzt. Die heiße Lösung wird filtriert, das Filtrat
im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Wasser
behandelt. Das Ungelöste wird abgesaugt, mit Wasser
gewaschen, in Methanol suspendiert und mit methanolischer
HCl bis zur Lösung versetzt. Durch Etherzugabe wird das
Hydrochlorid gefällt, abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert.
Man erhält 8,9 g von 3-Amino-4-methyl-1-(4-
methyl-5-benzyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid vom
Fp. 139-141°C.
IR (KBr): 1649 cm-1
MS: M⁺ und basepeak m/e 310.
At 10 ° C., 3.4 g of methacrylonitrile is stirred with a mixture of 15 g of 2-hydrazino-4-methyl-5-benzylthiazole hydrobromide and sodium ethylate solution from 2.3 g of sodium and 100 ml of absolute ethanol in the course of 10 Dripped minutes. The mixture is heated at the boil for 2.5 hours with stirring. The hot solution is filtered, the filtrate is evaporated to dryness in vacuo and the residue is treated with water. The undissolved material is filtered off with suction, washed with water, suspended in methanol and mixed with methanolic HCl until a solution is obtained. The hydrochloride is precipitated by adding ether, filtered off and recrystallized from ethanol. 8.9 g of 3-amino-4-methyl-1- (4-methyl-5-benzyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride, mp. 139-141 ° C., are obtained.
IR (KBr): 1649 cm -1
MS: M⁺ and basepeak m / e 310.
3-N-Methylbutylamino-5-methyl-1-(4-phenyl-5-methyl-2- thiazolyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid.3-N-methylbutylamino-5-methyl-1- (4-phenyl-5-methyl-2- thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride.
Zu 4,2 g 3-Methylamino-5-methyl-1-(4-phenyl-5-methyl-2-
thiazolyl)-2-pyrazolin in 40 ml Dimethylformamid gibt man
unter Rühren portionsweise 0,66 g Natriumhydrid (55%ige
Dispersion in Mineralöl). Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung
werden 2 g 1-Butylbromid tropfenweise zugegeben.
Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und ca.
20 Minuten bei 100°C erhitzt. Der Ansatz wird auf Eis
gegeben und mit Ether extrahiert. Die organische Phase
wird abgetrennt, gewaschen, getrocknet und eingeengt. Aus
dem Rückstand wird mit methanolischer HCl das Hydrochlorid
hergestellt und aus Isopropanol umkristallisiert. Man
erhält 3-N-Methylbutylamino-5-methyl-1-(4-phenyl-5-methyl-
2-thiazolyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid vom Fp. 172-175°C.
IR (KBr): 1623 cm-1
MS: M⁺ und basepeak m/e 342.
To 4.2 g of 3-methylamino-5-methyl-1- (4-phenyl-5-methyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline in 40 ml of dimethylformamide are added in portions 0.66 g of sodium hydride (55% Dispersion in mineral oil). After the evolution of hydrogen has ended, 2 g of 1-butyl bromide are added dropwise. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours and heated at 100 ° C. for about 20 minutes. The mixture is poured onto ice and extracted with ether. The organic phase is separated off, washed, dried and concentrated. The hydrochloride is prepared from the residue with methanolic HCl and recrystallized from isopropanol. 3-N-Methylbutylamino-5-methyl-1- (4-phenyl-5-methyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride, mp 172-175 ° C., is obtained.
IR (KBr): 1623 cm -1
MS: M⁺ and basepeak m / e 342.
3-N-Methylacetamido 1-(4-phenyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolin- hydrochlorid.3-N-methylacetamido 1- (4-phenyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline- hydrochloride.
Einer Lösung von 2,8 g 3-Acetamido-1-(4-phenyl-2-thiazolyl)-
2-pyrazolin in 30 ml Dimethylformamid setzt man unter
Stickstoffatmosphäre in Portionen 0,44 g Natriumhydrid
(55%ige Dispersion in Mineralöl) zu. Nach etwa einer halben
Stunde tropft man 2,9 g Methyljodid zu. Die Mischung
wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, kurz auf 100°C
erhitzt und nach dem Abkühlen auf Eiswasser gegossen. Die
Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und
getrocknet. Mit etherischer HCl in Methanol wird aus der
Base das Hydrochlorid hergestellt. Umkristallisation aus
Ethanol liefert 1,4 g von 3-N-Methylacetamido-1-(4-phenyl-
2-thiazolyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid vom Fp. 207-209°C.
IR (KBr): 1689 cm-1
MS: M⁺ und basepeak m/e 300.
A solution of 2.8 g of 3-acetamido-1- (4-phenyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline in 30 ml of dimethylformamide is added in portions under a nitrogen atmosphere to 0.44 g of sodium hydride (55% dispersion in mineral oil) . After about half an hour, 2.9 g of methyl iodide are added dropwise. The mixture is stirred at room temperature for 3 hours, briefly heated to 100 ° C. and, after cooling, poured onto ice water. The crystals are filtered off, washed with water and dried. The hydrochloride is prepared from the base with ethereal HCl in methanol. Recrystallization from ethanol gives 1.4 g of 3-N-methylacetamido-1- (4-phenyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride, mp. 207-209 ° C.
IR (KBr): 1689 cm -1
MS: M⁺ and basepeak m / e 300.
Nach den Vorschriften der Beispiele 1-7 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:Following the rules of Examples 1-7 were the following Connections established:
3-Amino-5-methyl-1-(4,5-dimethyl-2-
thiazolyl)-2-pyrazolin-hydrochloridFp. 257-260°C
3-Amino-4-methyl-1-(4,5-dimethyl-2-
thiazolyl)-2-pyrazolin-hydrochloridFp. 234-236°C
3-Amino-1-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-
2-pyrazolin-hydrochloridFp. 265-267°C
3-Formamido-5-methyl-1-(4,5-dimethyl-
2-thiazolyl)-2-pyrazolinFp. 148-150°C
3-Methylamino-5-methyl-1-(4,5-dimethyl-
2-thiazolyl)-2-pyrazolin-hydrochloridFp. 230°C (Z)
3-Dimethylamino-5-methyl-1-(4,5-di-
methyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolin-
hydrochloridFp. 222-224°C
3-N-Propylacetamido-5-methyl-1-(4,5-
dimethyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolin-
hydrochloridFp. 185-187°C
3-N-Butylethylamino-5-methyl-1-(4,5-
dimethyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolin-
hydrochloridFp. 162-164°C
3-N-Ethylformamido-5-methyl-1-(4,5-
dimethyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolin-
hydrochloridFp. 195-197°C
3-Amino-5-Methyl-1-(4-phenyl-5-methylzolyl-
2-pyrazolin-hydrochloridFp. 163-166°C
3-Amino-4-methyl-1-(4-phenyl-5-methyl-
2-thiazolyl)-2-pyrazolin-hydrochloridFp. 157-159°C
3-Amino-1-(4-phenyl-5-methyl-2-thiazolyl-
2-pyrazolin-hydrochloridFp. 196-199°C
3-Amino-4-methyl-1-(4,5-diphenyl-2-
thiazolyl)-2-pyrazolin-hydrochloridFp. 177-179°C
3-Amino-1-(4,5-diphenyl-2-thiazolyl)-
2-pyrazolin-hydrochloridFp. 192-194°C
3-Acetamido-5-methyl-1-(4,5-diphenyl-
2-thiazolyl)-2-pyrazolin-hydrochloridFp. 152-154°C
3-N-Ethylformamido-5-methyl-1-(4,5-
diphenyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolin-
hydrochloridFp. 167-169°C
3-Formamido-5-methyl-1-(4,5-diphenyl-
2-thiazolyl)-2-pyrazolinFp. 123-125°C
3-Amino-5-methyl-1-(4-trifluormethyl-
2-thiazolyl)-2-pyrazolinFp. 127-129°C
3-Amino-5-methyl-1-(4-phenyl-2-thiazolyl-
2-pyrazolin-hydrochloridFp. 168-171°C
3-Amino-5-methyl-1-(4-phenyl-5-propyl-
2-thiazolyl)-2-pyrazolin-hydrochloridFp. 238-240°C
3-Amino-5-methyl-1-(4-adamantyl-2-
thiazolyl)-2-pyrazolin-hydrochloridFp. 200-202°C
3-Amino-5-methyl-1-(4-methyl-5-phenyl-
2-thiazolyl)-2-pyrazolin-hydrochloridFp. 149-151°C
3-Formamido-5-methyl-1-(4-methyl-5-
phenyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolin-
hydrochloridFp. 177-179°C
3-Methylamino-5-methyl-1-(4-methyl-5-
phenyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolin-
hydrochloridFp. 147-150°C
3-Amino-5-methyl-1-(4-carboxymethyl-
2-thiazolyl)-2-pyrazolinFp. 149-151°C
3-Amino-5-methyl-1-(4-carboxy-2-thiazolyl-
2-pyrazolin-hydrochloridFp. 175°C (Z)
3-Amino-5-methyl-1-(4-methyl-5-benzyl-
2-thiazolyl)-2-pyrazolin-hydrochloridFp. 151-153°C
3-Amino-1-(4-methyl-5-benzyl-2-thiazolyl-
2-pyrazolin-hydrochloridFp. 173-175°C
3-Diethylamino-4-methyl-1-(4-methyl-5-
benzyl-2-thiazolyl)-2-pyrazolin-
hydrochloridFp. 134-136°C
3-N-Ethylformamido-4-methyl-1-(4-
methyl-5-benzyl-2-thiazolyl)-2-
pyrazolin-hydrochloridFp. 138-140°C
3-Amino-5-methyl-1-[4-(2-thienyl)-5-
phenyl-2-thiazolyl]-2-pyrazolin-
hydrochloridFp. 154-156°C
3-Amino-5-methyl-1-(4,5-diethyl-2-
thiazolyl)-2-pyrazolin-hydrochloridFp. 186-188°C
3-Amino-5-methyl-1-[4-(3-pyridyl)-5-
phenyl-2-thiazolyl]-2-pyrazolin-
hydrochloridFp. 207-210°C
3-Amino-5-methyl-1-(4,5-dibutyl-2-
thiazolyl)-2-pyrazolin-hydrochloridFp. 107-109°C
3-Amino-5-methyl-1-[4-(4-fluorphenyl)-
2-thiazolyl]-2-pyrazolin-hydrochloridFp. 220-222°C
3-Amino-5-methyl-1-(5-phenyl-2-
thiazolyl)-2-pyrazolin-hydrochloridFp. 133-135°C
3-Amino-5-methyl-1-(4-phenyl-5-ethyl-
2-thiazolyl)-2-pyrazolin-hydrochloridFp. 220°C (Z)
3-Amino-5-methyl-1-(4,5-dipropyl-2-
thiazolyl)-2-pyrazolinFp. 121-123°C3-amino-5-methyl-1- (4,5-dimethyl-2-
thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride mp. 257-260 ° C 3-amino-4-methyl-1- (4,5-dimethyl-2-
thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride mp. 234-236 ° C 3-amino-1- (4,5-dimethyl-2-thiazolyl) -
2-pyrazoline hydrochloride mp. 265-267 ° C 3-formamido-5-methyl-1- (4,5-dimethyl-
2-thiazolyl) -2-pyrazoline mp. 148-150 ° C 3-methylamino-5-methyl-1- (4,5-dimethyl-
2-thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride mp. 230 ° C (Z) 3-dimethylamino-5-methyl-1- (4,5-di-
methyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride mp. 222-224 ° C 3-N-propylacetamido-5-methyl-1- (4,5-
dimethyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride mp. 185-187 ° C 3-N-butylethylamino-5-methyl-1- (4,5-
dimethyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride mp. 162-164 ° C 3-N-ethylformamido-5-methyl-1- (4,5-
dimethyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride mp. 195-197 ° C 3-amino-5-methyl-1- (4-phenyl-5-methylzolyl-
2-pyrazoline hydrochloride mp. 163-166 ° C 3-amino-4-methyl-1- (4-phenyl-5-methyl-
2-thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride mp. 157-159 ° C 3-amino-1- (4-phenyl-5-methyl-2-thiazolyl-
2-pyrazoline hydrochloride mp. 196-199 ° C 3-amino-4-methyl-1- (4,5-diphenyl-2-
thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride mp. 177-179 ° C 3-amino-1- (4,5-diphenyl-2-thiazolyl) -
2-pyrazoline hydrochloride mp. 192-194 ° C 3-acetamido-5-methyl-1- (4,5-diphenyl-
2-thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride mp. 152-154 ° C 3-N-ethylformamido-5-methyl-1- (4,5-
diphenyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride mp. 167-169 ° C 3-formamido-5-methyl-1- (4,5-diphenyl-
2-thiazolyl) -2-pyrazoline mp. 123-125 ° C 3-amino-5-methyl-1- (4-trifluoromethyl-
2-thiazolyl) -2-pyrazoline mp. 127-129 ° C 3-amino-5-methyl-1- (4-phenyl-2-thiazolyl-
2-pyrazoline hydrochloride mp. 168-171 ° C 3-amino-5-methyl-1- (4-phenyl-5-propyl-
2-thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride mp. 238-240 ° C 3-amino-5-methyl-1- (4-adamantyl-2-
thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride mp. 200-202 ° C 3-amino-5-methyl-1- (4-methyl-5-phenyl-
2-thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride mp. 149-151 ° C 3-formamido-5-methyl-1- (4-methyl-5-
phenyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride mp. 177-179 ° C 3-methylamino-5-methyl-1- (4-methyl-5-
phenyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride mp. 147-150 ° C 3-amino-5-methyl-1- (4-carboxymethyl-
2-thiazolyl) -2-pyrazoline mp. 149-151 ° C 3-amino-5-methyl-1- (4-carboxy-2-thiazolyl-
2-pyrazoline hydrochloride mp. 175 ° C (Z) 3-amino-5-methyl-1- (4-methyl-5-benzyl-
2-thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride mp. 151-153 ° C 3-amino-1- (4-methyl-5-benzyl-2-thiazolyl-
2-pyrazoline hydrochloride mp. 173-175 ° C 3-diethylamino-4-methyl-1- (4-methyl-5-
benzyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride mp. 134-136 ° C 3-N-ethylformamido-4-methyl-1- (4-
methyl-5-benzyl-2-thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride mp. 138-140 ° C 3-amino-5-methyl-1- [4- (2-thienyl) -5-
phenyl-2-thiazolyl] -2-pyrazoline hydrochloride mp. 154-156 ° C 3-amino-5-methyl-1- (4,5-diethyl-2-
thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride mp. 186-188 ° C 3-amino-5-methyl-1- [4- (3-pyridyl) -5-
phenyl-2-thiazolyl] -2-pyrazoline hydrochloride mp. 207-210 ° C 3-amino-5-methyl-1- (4,5-dibutyl-2-
thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride mp. 107-109 ° C 3-amino-5-methyl-1- [4- (4-fluorophenyl) -
2-thiazolyl] -2-pyrazoline hydrochloride mp. 220-222 ° C 3-amino-5-methyl-1- (5-phenyl-2-
thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride mp. 133-135 ° C 3-amino-5-methyl-1- (4-phenyl-5-ethyl-
2-thiazolyl) -2-pyrazoline hydrochloride mp. 220 ° C (Z) 3-amino-5-methyl-1- (4,5-dipropyl-2-
thiazolyl) -2-pyrazoline mp. 121-123 ° C
Claims (6)
R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Adamantyl, Carboxy, Carboyethyl, Trifluormethyl, Phenyl, Fluorphenyl, Thienyl, Pyridyl,
R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Benzyl, Phenyl,
wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein dürfen,
R3 Wasserstoff oder Methyl,
R4 Wasserstoff oder Methyl,
R5 Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl,
R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl
bedeuten,
und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.1. 3-amino-1- (2-thiazolyl) -2-pyrazolines of the general formula I wherein
R 1 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, adamantyl, carboxy, carboyethyl, trifluoromethyl, phenyl, fluorophenyl, thienyl, pyridyl,
R 2 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, benzyl, phenyl,
where R 1 and R 2 must not be hydrogen at the same time,
R 3 is hydrogen or methyl,
R 4 is hydrogen or methyl,
R 5 formyl, acetyl, propionyl, butyryl, methyl, ethyl, propyl, butyl,
R 6 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl
mean,
and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19863601411 DE3601411A1 (en) | 1986-01-20 | 1986-01-20 | 3-Amino-1-(2-thiazolyl)-2-pyrazolines, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing these |
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