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Neue bicyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende
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Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung Die vorliegende Erfindung
betrifft neue bicyclische Derivate der allgemeinen Formel
und deren Säureadditionssalze, insbesondere mit physiologisch verträglichen anorganischen
oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen,
nämlich eine Wirkung auf den Blutdruck, eine herzfrequenzsenkende Wirkung und eine
Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere jedoch eine Dopaminrezeptor-stimulierende
Wirkung.
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In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
n + m
die Zahl 3 oder 4, wobei n und m jeweils die Zahlen 1, 2 oder 3 darstellen können,
Hal, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom
und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine
Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepine,
1,3,4,5-Tetrahydro-2H-2-benzazepine und 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinoline der obigen
allgemeinen Formel I, deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch
verträgliche Säureadditionssalze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und
Verfahren zu ihrer Herstellung.
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Für die bei der Definition der Reste eingangs erwähnten Bedeutungen
kommt beispielsweise für R die Bedeutung des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Ethyl-,
n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, Isoamyl-, Allyl-, 2-Butenyl-,
3-Butenyl-, 2-n-Pentenyl-, 3-n-Pentenyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, 2-Methyl-2-butenyl-,
3-Methyl-2-butenyl-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, n-Butanoyl-, n-Pentanoyl-, Methoxycarbonyl-,
Ethoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl- oder
Isobutoxycarbonylgruppe in Betracht.
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Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen,
in denen m und n jeweils die Zahl 2, einer der Reste Hal ein Chlor- oder Bromatom
und der andere der Reste Hal ein Bromatom und
R ein Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Acetyl-, Methoxycarbonyl-
oder Ethoxycarbonylgruppe bedeuten.
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Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I
sind diejenigen, in denen m und n jeweils die Zahl 2, Hal jeweils ein Bromatom und
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die Allylgruppe
bedeuten, und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche
Säureadditionssalze.
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Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren:
a) Chlorierung oder Bromierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R, m und n wie eingangs definiert sind, einer der Reste R1 oder R2 ein Wasserstoff-,
Fluor-, Chlor- oder Bromatom und der andere der Reste R1 oder R2 ein Wasserstoffatom
und Z1 ein Wasserstoffatom oder einen Schutzrest für eine Aminogruppe, z.B. einen
hydrolytisch abspaltbaren Schutzrest wie eine Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, darstellen
und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
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Als hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppen kommen beispielsweise Acylgruppen
wie die Acetyl-, Propionyl- oder Benzoylgruppe oder Alkoxycarbonylgruppen wie die
Methoxycarbonyl-oder Ethoxycarbonylgruppe in Betracht.
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Die Halogenierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Chloroform,
Methylenchlorid, Eisessig oder Dioxan mit einem Halogenierungsmittel wie Chlor,
Brom oder Natriumchlorat/Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat,
Pyridin oder Triäthylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 500C,
vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
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Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes
erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser,
Isopropanol/ Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer
Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid
oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei der
Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
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b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R mit Ausnahme von Wasserstoff die für R eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der Hal, m und n wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel
R' x , (1V) in der R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis
5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen
oder auch eine Formylgruppe, wenn X kein Halogenatom oder Sulfonyloxygruppe darstellt,
und X eine nukleophile Austrittsgruppe oder, wenn R' eine Alkylgruppe mit 1 bis
5 Kohlenstoffatomen darstellt, X zusammen mit einem a-Wasserstoffatom des Restes
R' ein Sauerstoffatom bedeuten.
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Bei der Acylierung kommt beispielsweise als nukleophile Austrittsgruppe
X eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe wie das Chlor-, Brom-
oder Jodatom, die Acetoxy- oder Propionyloxygruppe und bei der Alkylierung beispielsweise
ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe wie das Chlor-, Brom- oder Jodatom,
die Methansulfonyloxy-, Methoxy-sulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe in Betracht.
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Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol,
Ethanol, Isopropanol, Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril, Toluol, Dioxan oder
Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Kaliumcarbonat,
Triethylamin oder Pyridin, gegebenenfalls in Ge-Gegenwart eines säureaktivierenden
und/oder wasser entziehenden Mittels wie Chlorameisensäure-ethylester, Thionylchlorid,
Phosphortrichlorid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Thionylimidazol
oder gegebenenfalls in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Ameisensäure oder eines
Metallhydrids wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanborhydrid zweckmäßigerweise bei
Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen
0 und 500C, durchgeführt.
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Die Alkylierung wird vorzugsweise mit einer entsprechenden Verbindung
der allgemeinen Formel IV, z.B. mit Methyljodid, Ethylbromid, n-Propylbromid, Allylbromid,
Dimethylsulfat, Diethylsulfat oder p-Toluolsulfonsäure-ethylester in Gegenwart eines
säurebindenden Mittels wie Kaliumcarbonat oder mit einer entsprechenden Carbonylverbindung
wie Formalin, Acetaldehyd oder Propionaldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels,
und die Acylierung mit einer entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart eines säureaktivierenden
und/oder wasserentziehenden Mittels oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten wie
eines Säurehalogenides, Anhydrides oder Esters gegebenenfalls in Gegenwart eines
säurebindenden Mittels wie Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin durchgeführt.
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c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R ein Wasserstoffatom darstellt: Abspaltung eines oder zweier Schutzreste von einer
Verbindung der allgemeinen Formel
in der Hal, m und n wie eingangs definiert sind, Z2 ein Wasserstoffatom oder einen
hydrolytisch abspaltbaren Rest und Y einen hydrolytisch abspaltbaren Rest darstellen.
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Als hydrolytisch abspaltbare Gruppen kommen beispielsweise Acyl- oder
Alkoxycarbonylgruppen wie die Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Methoxycarbonyl- oder
Ethoxycarbonylgruppe in Betracht.
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Die hydrolytische Abspaltung erfolgt vorzugsweise in einem wässrigen
Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/ Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder
Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in
Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen
zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
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d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R eine Alkylgruppe darstellt: Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der Hal, m und n wie eingangs definiert sind und R" eine Alkanoylgruppe mit 1
bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
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Die Reduktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel
wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid,
Natriumcyanborhydrid oder Natriumborhydrid in Gegenwart von Essigsäure oder Trifluoressigsäure
bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen
20 und 750C, durchgeführt.
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Die erhaltenen Verbindungen lassen sich in ihre Säureadditionssalze,
insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen
oder organischen Säuren überführen. Als Säuren kommen hierbei beispielsweise Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure,
Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure in Betracht.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln
II bis VI sind teilweise literaturbekannt bzw. man erhält diese nach literaturbekannten
Verfahren.
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So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel
II durch Reduktion einer entsprechenden gegebenenfalls durch Alkylierung und/oder
Acylierung erhaltenen Nitroverbindung. Eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen
Formel II kann gegebenenfalls anschließend mit einem Schutzrest versehen und/oder
halogeniert werden. Ferner kann eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
II dann anschließend mittels Halogenierung in eine Ausgangsverbindung der allgemeinen
Formel III, V oder VI übergeführt werden.
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Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen und deren
physiologisch verträglichen Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften
auf, nämlich eine Wirkung auf den Blutdruck, eine herzfrequenzsenkende Wirkung und
eine Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere eine Dopaminrezeptor-stimulierende
Wirkung.
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Beispielsweise wurde daher bei den Verbindungen A = 7-Amino-6,8-dibrom-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepinhydrochlorid,
B = 7-Amino-6,8-dibrom-3-methyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin,
C
= 7-Amino-6,8-dibrom-3-ethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-hydrochlorid, D
= 3-Allyl-7-amino-6,8-dibrom-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-hydrochlorid und
E = 7-Amino-6,8-dibrom-3-n-propyl-1,2,4,5-tetrahydrO-3H-3-benzazepin-hydrochlorid
zur Ermittlung der Wirkung auf postsynaptische Dopaminrezeptoren die Motilität an
mit Reserpin vorbehandelten Tieren gemessen und zur Untersuchung der Beeinflussung
praesynaptischer Dopaminrezeptoren die Wirkung auf die exploratorische Aktivität
von Mäusen untersucht. Anschließend erfolgte die Bestimmung des Dopaminturnovers.
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1. Auslösung von Motilität an Reserpin-behandelten Mäusen Mäuse werden
4 Stunden vor Versuchsbeginn mit Reserpin (5 mg/kg i.p.) behandelt. Diese Tiere
zeigen keinerlei Aktivität. Gruppen zu 6 Tieren erhalten Testsubstanz oder Apomorphin
(positive Kontrollen) subkutan injiziert. 20 Minuten nach Behandlung werden die
Mäuse in die unter 2. beschriebenen Beobachtungskäfige gebracht. Nach einer "Eingewöhnungszeit
von 1 Minute werden die Laufimpulse für 5 Minuten registriert.
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Testsubstanzen werden zumindest in 2 Dosen (10 und 50 mg/kg s.c.)
an 3-6 Gruppen getestet. Alternierend bzw. parallel hierzu werden positive Kontrollen
geprüft (Apomorphin). Womöglich werden Dosiswirkungskurven aufgestellt (Ordinate:
Laufimpulse/5 Minuten, linear; Abszisse: zumindest 3 Dosen in logarithmischem Maßstab).
Von der Dosiswirkungskurve wird diejenige Dosis abgelesen, die einer Auslösung von
75 Laufimpulsen/5 Minuten entspricht (= D75). Durch den Vergleich der D75 Werte
(Apomorphin/Testsubstanz) kann die relative Wirkungsstärke (R) gegenüber Apomorphin
angegeben werden.
D75 |
Substanz (mg/kg s.c.) R |
C 1,25 0,88 |
D 4,5 0,24 |
Apomorphin 1,1 1 |
2. Hemmung der exploratorischen Aktivität Die Aktivitätsmessung erfolgte in Beobachtungskäfigen,
die mit einer Infrarotlichtschranke versehen sind. Gemessen wird die Häufigkeit
der Unterbrechung des Lichtstrahles durch eine Gruppe von 5 Mäusen innerhalb von
5 Minuten. Gruppen von jeweils 5 Tieren erhalten die zu untersuchende Substanz in
Dosen von 1 bis 10 mg/kg subkutan injiziert. 1 Stunde später werden die Tiere in
die Beobachtungskäfige gebracht, wo sofort mit der Messung der exploratorischen
Aktivität über 5 Minuten begonnen wird. Parallel bzw. alternierend zu Gruppen, die
mit Testsubstanz behandelt wurden, werden mit O,9%iger Kochsalzlösung behandelte
Kontrollgruppen (0,1 ml/ 10 g Körpergewicht s.c.) untersucht.
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Von der resultierenden Dosis-Wirkungskurve wird diejenige Dosis abgelesen,
welche zu einer 50 %igen Hemmung der Explorationsmotilität führt (ED50).
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Die Ergebnise sind in folgender Tabelle zusammengestellt:
Substanz ED50 |
(mg/kg s.c.) |
A 5,3 |
B 3,7 |
C 0,5 |
D 0,75 |
E 10,0 |
3. Bestimmung der Dopaminturnoverhemmung Die Dopaminturnoverhemmung wurde an Mäusen
gemessen. Bei Tieren, die mit a-Methylparatyrosin (AMPT) (250 mg/kg i.p.) zum Zeitpunkt
15 Minuten des Experimentes behandelt werden, fällt die Dopaminkonzentration im
Gesamthirn mit fortschreitender Versuchsdauer ab. Durch Substanzen, die an Autorezeptoren
wirken, kann der Dopaminabfall (im Vergleich zu mit Kochsalzlösung behandelten Kontrolltieren)
verhindert werden.
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Testsubstanzen werden zum Zeitpunkt 0 des Experiments subkutan appliziert
(Eindosentest bzw. Dosiswirkungskurve). Zum Zeitpunkt 4 Stunden und 15 Minuten des
Experiments werden die Tiere getötet und die Gehirne der Dopaminbestimmung mittels
Hochdruckflüssigkeitchromatographie mit elektrochemischer Detektion zugeführt. Bestimmt
wird die durch die Testsubstanz bewirkte 50%ige Hemmung des durch AtSPT induzierten
Dopaminabfalls (ED50):
Substanz ED50 mg/kg s.c. |
A 5 |
B > 5 |
C 6 |
D 0,75* |
E > 10 |
* Eindosentest 4. Akute Toxizität: Bei männlichen Mäusen eigener Zucht mit einem
Gewicht von 20-26 g wurde die toxische Wirkung nach oraler und intravenöser Gabe
verschiedener Dosen an Gruppen von 10 Tieren bestimmt. Es wurde diejenige Dosis
graphisch ermittelt, bei welcher 50 % der Tiere innerhalb einer Beobachtungszeit
von 14 Tagen verstarben:
LD50 mg/kg |
Substanz p.o. i.V. |
B 163 162 |
C 138 24,5 |
D L 266 66 |
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäß hergestellten
Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze
zur Behandlung von zentralnervösen, neuropsychiatrischen Erkrankungen, insbesondere
zur Behandlung des Parkinsonismus, der Schizophrenie und/oder zur Behandlung von
Kreislauferkrankungen, insbesondere der Hypertonie.
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Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die neuen Verbindungen
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, gegebenenfalls in Kombination
mit anderen Wirkstoffen, in die üblichen galenischen Anwendungsformen wie Drades,
Tabletten, Pulver, Suppositorien, Suspensionen, Tropfen oder Ampullen einarbeiten.
Die Einzeldosis beträgt hierbei 1 bis 4 x täglich 0,01 -0,5 mg/kg Körpergewicht,
vorzugsweise jedoch 0,1 -0,3 mg/kg Körpergewicht.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel
1 7-Amino-6,8-dibrom-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin 1,62 g (10 mMol) 7-Amino-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin
werden in 100 ml Chloroform gelöst und nach Zugabe von 5,6 g (40 mMol) Kaliumcarbonat
tropfenweise mit einer Lösung von 3,2 g (20 mMol) Brom in 20 ml Chloroform versetzt.
Man rührt 30 Minuten nach, gibt dann auf Wasser und extrahiert mit Chloroform. Die
Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Einengungsrückstand
wird unter Zusatz von Aktivkohle aus Ethanol umkristallisiert.
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Ausbeute: 1,3 g (41 % der Theorie), Schmelzpunkt: 152-1550C Ber.:
C 37,50 H 3,78 N 8,75 Br 50,00 Gef.: 37,65 4,00 9,00 49,65 Schmelzpunkt des Monohydrochlorids:
238-2400C (Zers.) Analog Beispiel 1 erhält man folgende Verbindungen: 7-Amino-6,8-dibrom-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin
Ausbeute: 46 % der Theorie, Schmelzpunkt: 108-1100C Ber.: C 39,54 H 4,22 N 8,38
Br 47,84 Gef.: 39,68 4,28 8,24 47,94 7-Amino-6,8-dibrom-3-ethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepinhydrochlorid
Ausbeute: 42 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2440C (Zers.) Ber.: C 37,47 H 4,45 N 7,28
Br 41,56 Gef.: 37,60 4,43 7,35 41,36 Schmelzpunkt der freien Base: 760C
7-Amino-6,8-dibrom-3-n-propyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-hydrochlorid
Ausbeute: 52 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2540C (Zers.) Ber.: C 39,10 H 4,80 N 7,03
Gef.: 39,20 5,08 6,74 Schmelzpunkt der freien Base: 74-750C 7-Amino-6,8-dibrom-3-isopropyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-hydrobromid
Ausbeute: 78 % der Theorie, Schmelzpunkt: 233-2350C Ber.: C 35,24 H 4,32 N 6,32
Br 54,11 Gef.: 35,15 4,32 6,36 54,41 7-Amino-3-butyl-6,8-dibrom-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-hydrochlorid
Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2250C (Zers.) Ber.: C 40,80 H 5,14 N 6,80
Gef.: 41,00 5,36 6,70 Schmelzpunkt der freien Base: 56-580C 3-Allyl-7-amino-6,8-dibrom-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-hydrochlorid
Ausbeute: 51 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2050C (Zers.) Ber.: C 39,38 H 4,31 N 7,05
Gef.: 39,20 4,50 7,18 Schmelzpunkt der freien Base: 60-620C 7-Amino-6,8-dibrom-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-carbonsäure-ethylester
Ausbeute: 76,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1020C (Zers.) Ber.: C 39,80 H 4,11 N
7,15 Br 40,80 Gef.: 40,00 4,17 7,24 40,80
3-Acetyl-7-amino-6,8-dibrom-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin
Ausbeute: 76 % der Theorie, Schmelzpunkt: 144-1450C Ber.: C 39,80 H 3,90 N 7,74
Br 44,25 Gef.: 40,00 4,06 7,58 44,50 Beispiel 2 7-Amino-6,8-dibrom-3-isopropyl-1,2,4,6-tetrahydro-3H-3-benzazepin-hydrobromid
4,2 g (20,5 mMol) 7-Amino-3-isopropyl-1,2,4,6-tetrahydro-3H-3-benzazepin werden
in 100 ml Eisessig und 10 ml Wasser gelöst und bei Raumtemperatur mit 2,1 ml (41,2
mMol) Brom tropfenweise versetzt. Dann wird im Vakuum eingeengt, mit Natronlauge
alkalisch gestellt un-d mit Chloroform extrahiert.
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Die Chloroformextrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Einengungsrückstand
wird in Isopropanol gelöst und mit konz.
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Bromwasserstoffsäure das Hydrobromid gefällt.
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Ausbeute: 7,1 g (78 % der Theorie), Schmelzpunkt: 233-2350C (Zers.)
Ber.: C 35,24 H 4,32 N 6,32 Br 54,11 Gef.: 35,15 4,22 6,36 54,41 Analog Beispiel
2 wurden hergestellt: 7-Amino-6,8-dibrom-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid
aus 7-Amino-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin Ausbeute: 46 % der Theorie, Schmelzpunkt:
2430C (Zers.) Ber.: C 35,66 H 4,08 N 7,56 Br 43,13 Gef.: 35,39 3,94 7,43 42,95
7-Amino-6,8-dibrom-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid
aus 7-Amino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin Ausbeute: 23 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 280-2820C (Zers.) Ber.: C 33,64 H 3,67 N 7,85 Gef.: 33,40 3,54 7,71
Schmelzpunkt der freien Base: 84-860C Beispiel 3 7-Amino-6,8-dibrom-3-ethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin
360 mg (1 mMol) 3-Acetyl-7-amino-6,8-dibrom-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin werden
in 4 ml absolutem Dioxan gelöst und nach Zugabe von 190 mg (5 mMol) Natriumborhydrid
unter Kühlung tropfenweise mit 0,37 ml (5 mMol) Trifluoressigsäure versetzt. Nach
einer Stunde gibt man auf Eiswasser, stellt alkalisch und extrahiert mit Chloroform.
Die Extrakte werden getrocknet, eingeengt und der Einengungsrückstand an Kieselgel
säulenchromatographisch gereinigt (Fließmittel: Methanol).
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Ausbeute: 170 mg (49 96 der Theorie), Schmelzpunkt: 75-770C Ber.:
m/e = 346/348/350 Gef.: m/e = 346/348/350 Beispiel 4 7 -Amino-6,8-dibrom-3-ethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin
360 mg (1 mMol) 3-Acetyl-7-amino-6,8-dibrom-1,2,4,5-tetrahydro
-3H-3-benzazepin
gibt man zur Suspension von 90 mg (2,37 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml absolutem
Tetrahydrofuran. Nach dreistündigem Rühren fügt man 20 ml Tetrahydrofuran zu und
zersetzt mit 2 N Natronlauge. Das gebildete Natriumaluminat wird abfiltriert und
das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird aus wenig Ethanol umkristallisiert.
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Ausbeute: 160 mg (46 % der Theorie).
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Schmelzpunkt: 76-770C Analog Beispiel 4 wurde erhalten: 7-Amino-6,8-dibrom-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin
aus 7-Amino-6,8-dibrom-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-carbonsäure-ethylester
Ausbeute: 41 % der Theorie, Schmelzpunkt: 108-111°C Ber.: m/e = 332/334/336 Gef.:
m/e = 332/334/336 Beispiel 5 7-Amino-6,8-dibrom-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin
Zu 2,3 g (7,2 ml ) 7 mMol) 7-Amino-6,8-dibrom-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin
gibt man nacheinander 0,3 g Wasser, 1,65 g Ameisensäure und 0,75 g wässrige Formalinlösung
(37%ig). Anschließend erhitzt man 5 Stunden auf 50-60°C, gibt dann auf Eiswasser,
stellt alkalisch und extrahiert mit Chloroform.
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Die Extrakte werden eingeengt und der Einengungsrückstand an Kieselgel
chromatographiert (Fließmittel: Essigsäure-ethylester/Methanol = 2/1).
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Ausbeute: 1,3 g (56 % der Theorie), Schmelzpunkt: 109-llloC Ber.:
m/e = 332/334/336 Gef.: m/e = 332/334/336
Beispiel 6 7-Amino-6,8-dibrom-3-ethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin
3,2 g (10 mMol) 7-Amino-6,8-dibrom-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin werden in
25 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 1,38 g (10 mMol) Kaliumcarbonat
und 0,81 ml Ethyljodid 3 Stunden bei 750C gerührt. Anschließend wird eingeengt und
an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (Fließmittel: Essigsäure-ethylester/Msethanol
= 5/1).
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Ausbeute: 2,3 g (66 96 der Theorie), Schmelzpunkt: 75-760C Ber.: C
41,40 H 4,63 N 8,05 Br 45,92 Gef.: 41,52 4,71 8,11 45,75 Analog Beispiel 6 wurde
hergestellt: 3-Allyl-7-amino-6,8-dibrom-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin Ausbeute:
71 % der Theorie, Schmelzpunkt: 61-630C Ber.: m/e = 358/360/362 Gef.: m/e = 358/360/362
Beispiel 7 7-Amino-6,8-dibrom-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin 440 mg (1 mMol)
3-Acetyl-7-amino-6,8-dibrom-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-hydrobromid werden
in 10 ml Ethanol und 10 ml 4 N Natronlauge 12 Stunden am Rückfluß gekocht.
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Dann gibt man auf Eiswasser und filtriert den Niederschlag
ab.
Der Filterrückstand wird mit Ethanol ausgekocht. Die Ethanolextrakte werden bis
zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Nach Abkühlen werden die gebildeten Kristalle
abgesaugt.
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Ausbeute: 150 mg (46,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 153-1550C Ber.:
m/e = 318/320/322 Gef.: m/e = 318/320/322 Beispiel 8 7-Amino-6,8-dichlor-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-carbonsäure-ethylester
a) 4,1 g (15 mMol) 7-Acetylamino-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-carbonsäure-ethylester
werden in 12 ml Eisessig und 18 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und unter Rühren
und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung von 1,35 g (12,7 mMol) Natriumchlorat
in 3 ml Wasser versetzt.
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Anschließend rührt man noch eine Stunde bei 00C, läßt über Nacht auf
Raumtemperatur kommen und engt im Vakuum ein. Der Einengungsrückstand wird mit verdünnter
Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden
getrocknet und eingeengt. Der Einengungsrückstand wird mit Ether verrieben und abgesaugt.
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Ausbeute: 3,6 g (70 9s der Theorie), Schmelzpunkt: 183-1840C b) 3,6
g (10,4 mMol) des vorstehend erhaltenen 7-Acetylamino-6,8-dichlor-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-carbonsäureethylesters
werden in 60 ml halbkonzentrierter Salzsäure und 50 ml Dioxan 3 Stunden gekocht.
Dann wird eingeengt, mit Sodalösung alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert.
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Nach dem Einengen der Chloroformextrakte wird an Kieselgel mit Essigsäure-ethylester
als Fließmittel chromatographiert.
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Ausbeute: 2 g (64,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 900C Ber.: C 51,50
H 5,32 N 9,25 C1 23,40 Gef.: 51,75 5,41 9,10 23,60 Analog Beispiel 8 wurden erhalten:
7-Amino-6,8-dichlor-3-ethyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin aus 7-Acetylamino-3-ethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin
Ausbeute: 37 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C (Ö1) Ber.: C 55,50 H 6,24 N
10,80 C1 27,40 Gef.: 55,00 6,19 10,77 27,35 Schmelzpunkt des Hydrochlorides: 2660C
(Zers.) 7-Amino-6,8-dichlor-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin aus 3-Acetyl-7-acetylamino-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin
Ausbeute: 78,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 140-1410C Ber.: C 52,00 H 5,24 N 12,11
C1 30,75 Gef.: 51,80 5,33 12,25 30,60 Schmelzpunkt des Hydrochlorides: 237-2380C
(Zers.)
Beispiel I Dragéekern mit 5 mg 7-Amino-6,8-dibrom-3-ethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-hydrochlorid
Zusammensetzung: 1 Drageekern enthält: Wirksubstanz 5,0 mg Milchzucker 33,5 mg Maisstärke
10,0 mg Gelatine 1,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 50,0 mg Herstellungsverfahren Die
Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%gen wässrigen
Gelatinelösung durch ein Sieb von 1 mm Maschenweite granuliert, bei 400C getrocknet
und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat
gemischt und zu Drageekernen verpreßt.
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Kerngewicht: 50 mg Stempel: 5 mm, gewölbt Die so erhaltenen Drageekerne
werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus
Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs
poliert.
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Dragéegewicht: 100 mg
Beispiel II Tropfen mit 5
mg 7-Amino-6,8-dibrom-3-ethyl-1,2,4,5-tetra hydro-3H-3-benzazepin-hydrochlorid pro
ml Zusammensetzung: 100 ml Tropfsubstanz enthalten: p-Hydroxybenzoesäure-methylester
0,035 g p-Hydroxybenzoesäure-n-propylester 0,015 g Anisöl 0,05 g Menthol 0,06 g
Ethanol rein 10,0 g Wirksubstanz 0,5 g Zitronensäure 0,7 g Natriumphosphat sek.
x 2 H2O 0,3 g Natriumcyclamat 1,0 g Glycerin 15,0 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren:
Die p-Hydroxybenzoesäureester, Anisöl sowie Menthol werden in Ethanol gelöst (Lösung
I).
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Die Puffersubstanzen, die Wirksubstanz und Natriumcyclamat werden
in dest. Wasser gelöst und Glycerin zugefügt (Lösung II). Lösung I wird in Lösung
II eingerührt und die Mischung mit dest. Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt.
Die fertige Tropflösung wird durch ein geeignetes Filter filtriert. Die Herstellung
und Abfüllung der Tropflösung erfolgt unter Schutzbegasung.
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Beispiel III Suppositorien mit 10 mg 7-Amino-6,8-dibrom-3-ethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-hydrochlorid
1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Zäpfchenmassen (z.B. Witepsol W 45) 1 690,0
mg 1 700.0 mg Herstellungsverfahren: Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe
eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse
eingerührt. Die Masse wird bei 350C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
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Zäpfchengewicht: 1,7 g Beispiel IV Dragees mit 1 mg 7-Amino-6,8-dibrom-3-ethyl-1,2,4,5-tetra
hydro-3H-3-benzazepin-hydrochlorid 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 1,0 mg Milchzucker
35,5 mg Maisstärke 12,0 mg Gelatine 1,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 50,0 mg Herstellungsverfahren:
Analog Beispiel I.
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Kerngewicht: 50 mg Stempel: 5 mm, gewölbt Drageegewicht: 100 mg