DE3512820A1

DE3512820A1 - Coronary composition

Info

Publication number: DE3512820A1
Application number: DE19853512820
Authority: DE
Inventors: Hans Joachim Dr. 6100 Darmstadt Enenkel; Josef Dr. Leuchtner; Eike Dr. 6109 Mühltal Poetsch; Hans Eckart Dr. Radunz; Bernhard Dr. Riefling; Manfred Prof. Dr. 7400 Tübingen Siess
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1985-04-10
Filing date: 1985-04-10
Publication date: 1986-10-16

Abstract

The invention relates to a coronary composition containing 5E-(2 beta -(2-hydroxy-2-phenyl-ethylthio)-3-hydroxy-1 beta H,5 beta H-bicyclo[3.3.0] -7-octylidene)pentenoic acid p-benzamidophenyl ester (I).

Description

KoronarmittelCoronary drugs

Koronarmittel Gegenstand der Erfindung sind ein Koronarmittel, enthaltend SE- ( 2ß- (2Hydroxy-2-phenylethylthio) --hydroxy-lßH, 5ßH-bicyclo/3.3.0/octyliden-7)-pentansäure-p-benzamidophenylester (I), die Verwendung von I zur Herstellung eines Koronarmittels sowie die Verwendung von I bei der Bekämpfung von Angina pectoris, Herzinfarkt und/oder ischämischem Herzversagen. Coronary agents The invention relates to a coronary agent containing SE- (2β- (2-hydroxy-2-phenylethylthio) -hydroxy-1βH, 5βH-bicyclo / 3.3.0 / octylidene-7) -pentanoic acid p-benzamidophenyl ester (I), the use of I for the manufacture of a coronary agent, as well as the use of I in fighting angina, heart attack and / or ischemic Heart failure.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Substanzen aufzufinden, die als Wirkstoffe in Koronarmitteln verwendet werden können.The invention was based on the object of finding substances that can be used as active ingredients in coronary drugs.

Die Verbindung I und ihre Herstellung sind in der DE-OS 32 01 764 beschrieben. Dort finden sich auch Angaben über die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungsklasse, zu der I gehört; beispielsweise sind Wirkungen auf den Kreislauf und auf die Herzkraft (positiv inotrope Wirksamkeit) erwähnt.The compound I and its preparation are in DE-OS 32 01 764 described. There you will also find information about the pharmacological properties the compound class to which I belongs; for example, there are effects on the circulatory system and on the strength of the heart (positive inotropic effectiveness) mentioned.

Es wurde nun jedoch gefunden, daß I am isolierten Organ, insbesondere am Herzvorhof des Meerschweinchens nur eine mäßige positiv inotrope Wirkung zeigt, andererseits aber einen positiven Einfluß auf den Verlauf der Arbeit pro Schlag, anschließend an eine anoxische Periode, ausübt.It has now been found, however, that I on the isolated organ, in particular shows only a moderate positive inotropic effect on the auricle of the guinea pig, on the other hand, it has a positive influence on the course of work per field, following an anoxic period.

Bei diesen Versuchen wird nach einer zweistündigen anoxischen Periode eine in Normoxie maximal inotrop wirksame Dosis von I verabfolgt und 10 Minuten danach die Begasung wieder auf Normoxie umgeschaltet. Zunächst, z.B. noch 1/2 Stunde nach Beginn der Reoxygenierung, ist die Arbeit pro Schlag gegenüber der Kontrolle nicht signifikant erhöht. Eine signifikante Erhöhung tritt aber etwa 1 Stunde nach Beginn der Reoxygenierung auf und ist nach 5 bis 6 Stunden besonders ausgeprägt.These attempts are made after a two hour anoxic period a maximum inotropically effective dose of I administered in normoxia and 10 minutes then the fumigation switched back to normoxia. First, e.g. another 1/2 hour after reoxygenation has started, the work per stroke is opposite to the control not significantly increased. A significant increase occurs after about 1 hour Reoxygenation begins and is particularly pronounced after 5 to 6 hours.

Dies bedeutet, daß es sich nicht um einen direkt positiv inotropen Effekt handelt, sondern um eine von der inotropen Wirkung unabhängige Schutzwirkung, die in diesem Ausmaß bei keiner anderen der untersuchten Substanzen - 7-Oxo-prostacyclin, Thia-iminoprostacyclininethylester, Iloprost - beobachtet wurde.This means that it is not a directly positive inotropic Effect, but one of the inotropic Effect independent Protective effect that, to this extent, was not found in any of the other substances investigated - 7-oxo-prostacyclin, thia-iminoprostacyclinin ethyl ester, iloprost - observed became.

Diese Wirkung verbessert insbesondere die Sauerstoffversorgung, so daß die Anfälligkeit der Zellen gegenüber Sauerstoffmangel vermindert wird, und erlaubt die Verwendung von I als Wirkstoff in einem Koronarmittel.This effect improves the oxygen supply in particular, see above that the susceptibility of the cells to a lack of oxygen is reduced, and allows the use of I as an active ingredient in a coronary drug.

Die Methodik der boschriebenen Untersuchungen bewegt sich im üblichen Rahmen; die beschriebene Schutzwirkung kann z.B. an isolierten Herzpräparationen (z.B. Vorhof, Papillarmuskel oder perfundiertes Ganzherz) von Ratte, Meerschweinchen oder Katze ermittelt werden, z.B. nach Methoden, wie sie von SIESS et al.The methodology of the prescribed examinations is within the usual range Frame; the protective effect described can be applied to isolated heart preparations, for example (e.g. atrium, papillary muscle or perfused whole heart) of rats, guinea pigs or cat can be determined, e.g. using methods as described by SIESS et al.

in J. Mol. Cell. Cardiol., Band 1, Seiten 261 - 289 (1970) oder in Advances in Myocardiology, Vol. 2, edited by M. Tajuddin et al., Seiten 295 - 309, University Park Press, Baltimore (1980), beschrieben sind.in J. Mol. Cell. Cardiol., Vol. 1, pp. 261-289 (1970) or in Advances in Myocardiology, Vol. 2, edited by M. Tajuddin et al., Pages 295-309, University Park Press, Baltimore (1980).

Die Verbindung I kann in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z.B. durch Veresterung der zugrundeliegenden Säure (vgl. DE-OS 3201764) mit p-Benzamidophenol.The compound I can be prepared in a manner known per se, e.g. by esterification of the underlying acid (cf. DE-OS 3201764) with p-benzamidophenol.

Die Verbindung I kann zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet werden. Hierbei kann sie zusammen mit mindestens einem Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.The compound I can be processed into pharmaceutical preparations will. Here it can be used together with at least one carrier or excipient and optionally in combination with one or more other active ingredient (s) in brought up to a suitable dosage form.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human-oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale) oder parenterale Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk. Zur enteralen Applikation dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen oder Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Die Verbindung I kann auch lyophilisiert werden, und die erhaltenen Lyophilisate können z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe enthalten, z.B. Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B.These preparations can be used as medicaments in human or veterinary medicine can be used. Organic or inorganic substances are used as carrier substances that are suitable for enteral (e.g. oral) or parenteral administration and do not react with the new connections, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, polyethylene glycols, gelatin, carbohydrates such as Lactose or starch, magnesium stearate, talc. In particular, they are used for enteral application Tablets, coated tablets, capsules, syrups, juices, drops or suppositories, for parenteral use Application solutions, preferably oily or aqueous solutions, also suspensions, Emulsions or implants. The compound I can also be lyophilized, and the lyophilizates obtained can be used, for example, for the production of injection preparations be used. The preparations can be sterilized and / or auxiliaries contain, e.g. lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, Salts to influence the osmotic pressure, buffer substances, color, taste and / or flavorings. You can also add one or more more, if desired Contain active ingredients, e.g.

ein oder mehrere Vitamine.one or more vitamins.

Die Verbindung I kann bei der therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers und bei der Bekämpfung von Krankheiten verwendet werden, insbesondere von coronaren Herzerkrankungen, z.B. Angina pectoris, Herzinfarkt (Infarkt-und Reinfarktprophylaxe), ischämisches Herzversagen, Arrhythmie.The compound I can be used in the therapeutic treatment of human or animal body and used in the fight against diseases, especially of coronary heart diseases, e.g. angina pectoris, myocardial infarction (infarct and Reinfarction prophylaxis), ischemic heart failure, arrhythmia.

Dabei wird die Substanz in der Regel in Analogie zu bekannten, im Handel befindlichen Präparaten, z.B. Nitraten wie Isosorbidmono- und dinitrat, Calciumantagonisten wie Nifedipin, Betarezeptorenblockern wie Atenolol, verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,2 und 50 mg, insbesondere zwischen 1 und 20 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,003 und 1 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.The substance is usually used in analogy to the known, im Commercially available preparations, e.g. nitrates such as isosorbide mono- and dinitrate, calcium antagonists such as nifedipine, beta-blockers such as atenolol, administered, preferably in Dosages between about 0.2 and 50 mg, in particular between 1 and 20 mg per dosage unit. The daily dosage is preferably between about 0.003 and 1 mg / kg of body weight. The specific dose for each particular patient however depends on various factors, for example age, body weight, general Health status, gender, diet, time and route of administration, on the rate of elimination, drug combination and severity of each Disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.

Herstellungsbeispiel Man löst 8 g 5E- (2ß- (2-Hydroxy-2-phenylthio ) --hydroxylßH, 5ßH-bicyclo/3.3.0/octyliden-7)-pentansäure, 7,7 g p-Benzamidophenol, 5,5 g Dicyclohexylcarbodiimid und 75 g 4-Dimethylaminopyridin bei 0° in einem Gemisch von 200 ml Dichlormethan und 50 ml Dimethylformamid, rührt 1 Stunde bei 0° und anschließend 3 Stunden bei 200, filtriert, wäscht das Filtrat nacheinander mit Wasser, ln Schwefelsäure, 2n Natronlauge und gesättigter NaCl-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Nach Chromatographie an Kieselgel erhält man I; F. 137 - 1380; NMR-Spektrum in CDC1.3 gegen Tetramethylsilan: 7,04-8,0 (m); 5,35 (t); 4,75-4,85 (m); 3,95 (q); 2,7-3,15 (m).Preparation example 8 g of 5E- (2ß- (2-hydroxy-2-phenylthio ) --hydroxylßH, 5ßH-bicyclo / 3.3.0 / octylidene-7) pentanoic acid, 7.7 g p-benzamidophenol, 5.5 g of dicyclohexylcarbodiimide and 75 g of 4-dimethylaminopyridine at 0 ° in a mixture of 200 ml of dichloromethane and 50 ml of dimethylformamide, stirred for 1 hour at 0 ° and then 3 hours at 200, filtered, the filtrate washes successively with water, ln sulfuric acid, 2N sodium hydroxide solution and saturated NaCl solution, dry over sodium sulfate and evaporate a. Chromatography on silica gel gives I; F. 137-1380; NMR spectrum in CDC1.3 against tetramethylsilane: 7.04-8.0 (m); 5.35 (t); 4.75-4.85 (m); 3.95 (q); 2.7-3.15 (m).

Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, die die Verbindung I enthalten: Beispiel A: Tabletten Ein Gemisch von 1 kg I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 5 mg Wirkstoff enthält.The following examples relate to pharmaceutical preparations, which contain the compound I: Example A: Tablets A mixture of 1 kg I, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate compressed into tablets in the usual way, in such a way that each tablet contains 5 mg of active ingredient contains.

Beispiel B: Dragees Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.Example B: Dragees Analogously to Example A, tablets are pressed which then in the usual way with a coating of sucrose, potato starch, Talc, tragacanth and dye are coated.

Beispiel C: Kapseln 100 g I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 10 mg des Wirkstoffs enthält.Example C: Capsules 100 g I are in the usual way in hard gelatin capsules filled so that each capsule contains 10 mg of the active ingredient.

Beispiel D: Ampullen Eine Lösung von 100 g I in einem Gemisch aus 4 1 zweifach destilliertem Wasser, 0,5 1 Ethanol und 0,5 1 1,2-Propandiol wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 2 mg Wirkstoff.Example D: Ampoules A solution of 100 g I in a mixture of 4 liters of double-distilled water, 0.5 liters of ethanol and 0.5 liters of 1,2-propanediol become sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sterile locked. Each ampoule contains 2 mg of active ingredient.

Claims

Claims: 1. Coronary agent containing 5E- (2ß- (2HA-hydroxy-2-phenyl-ethylthio) -3α-hydroxy-1ßH, 5 [beta] H-bicyclo [3.3.0] octylidene-7) pentanoic acid p-benzamidophenyl ester (I).

2. Use of I to make a coronary drug.

3. Use of I in the fight against angina, heart attack and / or ischemic heart failure.