DE3447260A1

DE3447260A1 - Verwendung von dipeptidderivaten zur behandlung von an amyotropher lateralsklerose erkrankten

Info

Publication number: DE3447260A1
Application number: DE19843447260
Authority: DE
Inventors: Hans Priv.Doz. Dr. Dr. 5100 Aachen Barth; Leopold Prof. Dipl.-Biochem. Dr. 5106 Roetgen Flohé
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 1984-12-22
Filing date: 1984-12-22
Publication date: 1986-06-26

Description

Verwendung von Dipeptidderivaten zur Behandlung von
an amyotropher Lateral sklerose Erkrankten Die amyotrophe Lateral sklerose stellt eine Erkrankung des Nervensystems dar, bei der die motorischen Nerven, die die Befehle für alle Körperbewegungen vom Gehirn an die Muskeln leiten, zerstört werden. Aufgrund des Wegfalls dieser Bewegungsbefehle tritt ein Muskelschwund ein, wodurch mit dem Fortschreiten der KrankheSt die verschiedenen Körperfunktionen ausfallen und Greifen, Gehen, Sprechen und schließlich sogar Atmen unmöglich wird, obwohl das Gehirn als solches voll funktionsfähig bleibt. Die Ursachen dieser Krankheit sind unbekannt, und bis heute ist weder eine Heilung noch eine länger andauernde Linderung der Beschwerden der amyotrophen Lateral sklerose (nachstehend abgekürzt zu "ABS") möglich gewesen.
Es wurde nun gefunden, daß durch Verabreichung von Dipeptidderivaten der folgenden Formel in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexylrest oder einen Benzylrest bedeutet, und in der Z eine der Gruppen bedeutet, R2 zusammen mit R3 für eine zusatzliche Bindung oder, wenn Z die Gruppe (b) darstellt, für ein Wasserstoffatom steht und in der R4 und R5 für Wasserstoffatome oder für Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen und R5 auch Phenyl bedeuten kann und R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder deren pharmazeutisch anwendbaren Salzen mit Säuren bei ALS-Patienten eine Besserung der klinischen Symptomatik erreicht werden kann, die auch noch längere Zeit nach Absetzen der Medikation anhält.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I entsprechen den Formeln oder in denen R1 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind Orotyl-L-histidyl-L-prolinamid und 5-Oxo-6-methylthiomorpholin-3- (L) -carbonyl-L-histidyl-L-prolinamid.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Herstellung sind z. B. von Schwertner et al. in "Structure and Activity of Natural Peptides" (Editors W. Voelter und G. Weitzel) Walter de Gruyter-Verlag, Berlin -New York 1981, Seiten 397 - 415 sowie z. B. in den deutschen Patentschriften 2 449 167 und ... (Patenanmeldung P 26 15 455.2-42) beschrieben worden.
Aus diesen Literaturstellen ist bekannt, daß die Verbindungen der Formel 1 nach parenteraler oder auch oraler Verabreichung lang anhaltende zentral erregende Wirkungen ausüben und nur eine geringe Toxizität besitzen. Aufgrund dieser pharmakologischen Eigenschaften können nach den Angaben der genannten und weiterer Literaturstellen die Verbindungen der Formel I als Psychostimulantien bzw. als Antidepressiva eingesetzt werden.
Die bekannten Anwendungsbereiche der Verbindungen der Formel I betreffen also solche Krankheiten, bei denen das Gehirn als solches, nicht aber beispielsweise die motorischen Nerven erkrankt sind. Wie einleitend erläutert, sind demgegenüber bei der ALS bei Patienten mit voll funktionsfähigem, gesundem Gehirn die motorischen Nerven erkrankt. Es war daher nicht vorauszusehen, daß die Verbindungen der Formel I bei diesem völlig anderen Krankheitsgeschehen unbekannter Genese einen günstigen Einfluß auf die krankheitsbedingten Beschwerden haben könnten.
Als Beispiele für diesen überraschenden, erfindungsgemäß erzielbaren Effekt seien folgende Ergebnisse aus klinischen Therapiestudien geschildert: Ein Patient mit ALS-bedingter Störung der Muskeln des Sprech- und Kauapparates erhielt an vier aufeinanderfolgenden Tagen täglich drei Kurzinfusionen (innerhalb von je 30 Minuten in Abständen von je 4 Stunden) mit steigenden Mengen von Orotyl-L-histidyl-L-prolinamid.
Dabei betrugen die Gesamtdosen am 1. Tag 18 mg, am 2.
Tag 36 mg, am 3. Tag 54 mg und am 4. Tag 72 mg. Es zeigten sich ausgeprägte Wirkungen auf die bulbäre Symptomatik, und der Patient war beispielsweise wieder in der Lage zu sprechen. Die Nebenwirkungen dieser Behandlung waren unbedeutend und angesichts der günstigen Wirkung, die nach Absetzen der Medikation noch einige Tage anhielt, zu vernachlässigen.
Bei einer Patientin mit ausgeprägtem ALS-bedingten Schwund der Handmuskulatur bewirkte bereits die Verabreichung von insgesamt 18 mg Orotyl-L-histidyl-L-prolinamid an nur einem Tag (durch Infusion von je 6 mg in Abständen von 4 Stunden) einen deutlichen günstigen Effekt auf die Handmuskulatur, der auch nach Absetzen der Medikation noch einige Zeit anhielt.
Ähnliche Resultate wurden auch bei Verabreichung anderer Verbindungen der Formel I an ALS-Patienten beobachtet.
Die Verabreichung der Verbindungen der Formel 1 an die ALS-Patienten erfolgt vorzugsweise in Form von Infusionen, insbesondere auch intrathekalen Infusionen, bzw.
intravenösen oder auch intramuskulären oder intraperitonealen Injektionen. Gut geeignete Applikationsformen sind auch Sprays zur intranasalen oder oralen Applikation bzw. zur Verabreichung der Substanzen über die Bronchien.
Insbesondere zur Aufrechterhaltung der beispielsweise durch Infusion einleitend erreichten Effekte kommen auch oral anwendbare Zubereitungsformen der Verbindungen der Formel 1, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Gra- nulate, Tropfen und Säfte bzw. Sirupe, aber auch Suppositioriçn sowie percutane Applikationszubereitungen (wie z. B. die Wirkstoffe in einem Depot in gelöster Form, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln enthaltende Pflaster oder dergleichen) in Betracht. Vorteilhaft werden diese oral, rektal oder percutan anwendbaren Zubereitungsformen so hergestellt, daß daraus der Wirkstoff verzögert freigesetzt wird, um so über einen Längeren Zeitraum (beispielsweise 24 Stunden) eine gleichförmige Versorgung des Patienten mit dem Wirkstoff zu gewährleisten. Alle vorstehend erwähnten pharmazeutischen Zubereitungsformen sind an sich bekannt, und da die Dipeptidderivate der Formel 1 chemisch recht stabil sind, wirft ihre Einarbeitung in dieBe Zubereitungsformen für den Fachmann keinerlei Probleme auf.
Die zur Linderung der Beschwerden von ALS-Patienten erforderlichen Dosen an Verbindungen der Formel I richten sich - abgesehen von der Applikationsart -insbesondere nach dem bei Therapiebeginn bestehenden Krankheitsstadium und sind vom Arzt individuell zu e;-mitteln. Als Anhaltspunkt kann davon ausgegangen werden, daß der in Betracht zu ziehende Dosierungsbereich für die Applikation mit Hilfe der Infusionstechnik bei etwa 5 bis 100 mg pro Tag liegt.

Claims

Verwendung von Dipeptidderivaten zur Behandlung von an amyotropher Lateralsklerose Erkrankten.

Patentansprüche: 1) Verwendung von Dipeptidderivaten der Formel in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexylrest oder einen Benzylrest bedeutet, und in der Z eine der Gruppen bedeutet, R2 zusammen mit R3 für eine zusätzliche Bindung oder, wenn Z die Gruppe (b) darstellt, für ein Wasserstoffatom steht und in der R4 und R5 für Wasserstoffatome oder für Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen und R5 auch Phenyl bedeuten kann und R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet oder deren pharmazeutisch anwendbaren Salzen mit Säuren zur Behandlung von an amyotropher Lateral sklerose Erkrankten.
2) Verwendung von Dipeptidderivaten der Formel in der R2 und Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben oder deren pharmazeutisch anwendbaren Salzen mit Säuren zur Behandlung von an amyotropher Lateral sklerose Erkrankten gemäß Anspruch 1.
3) Verwendung von Dipeptidderivaten der Formel worin R1 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, oder deren pharmazeutisch anwendbaren Salzen mit Säuren zur Behandlung von an amyotropher Lateral sklerose Erkrankten gemäß Ansprüchen 1 und 2.
4) Verwendung von Dipeptidderivaten der Formel worin R1 und R5 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben oder deren pharmazeutisch anwendbaren Salzen mit Säuren zur Behandlung von an amyotropher Lateral sklerose Erkrankten gemäß Ansprüchen 1 und 2.
5) Verwendung von Orotyl-L-histidyl-L-prolinamid oder eines von dessen pharmazeutisch anwendbaren Salzen mit Säuren zur Behandlung von an amyotropher Lateralsklerose Erkrankten gemäß Ansprüchen 1 - 3.
6) Verwendung von 5-Oxo-6-methyl-thiomorpholin-3- <L) -carbonyl-L-histidyl-L-prolinamid oder eines von dessen pharmazeutisch anwendbaren Salzen mit Säuren zur Behandlung von an amyotropher Lateral sklerose Erkrankten gemäß Ansprüchen 1, 2 und 4.