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Mittel zur Behandlung von
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Androgenisierungserscheinungen bei der Frau
Die Erfindung
betrifft ein neues, Antiandrogene enthaltendes Mittel zur Behandlung von Androgenisierungserscheinungen
bei der Frau.
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Unter Androgenisierungserscheinungen versteht man chronische Krankheiten,
wie Akne, Seborrhoe, Alopezie und Hirsutismus. Diese Symptome können kombiniert
oder auch isoliert auftreten.
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Durch hormonale Behandlung kann das Krankheitsgeschehen der Akne günstig
beeinflußt werden. So wird zum Beispiel bei der Anwendung von Kontrazeptiva, insbesondere
von niedrig dosierten oral applizierten Kontrazeptiva, oft eine Besserung der Akne
beobachtet. Daneben gibt es auch orale Kontrazeptiva, die speziell für Frauen entwickelt
wurden, die unter Androgenisierungserscheinungen leiden.
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Diese Kontrazeptiva enthalten ein antiandrogen wirkendes Gestagen,
welches den androgen stimulierenden Einflüssen entgegenwirkt (Med. Monatsschrift
31, 9 (1977) 425). In allen diesen Fällen wird das Antiandrogen oral verabreicht.
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Die vermehrte Talgdrüsenfunktion gilt als einer der wichtigsten pathogenetischen
Faktoren für die Akne und Seborrhoe. Sie ist androgenabhängig und wird durch das
antiandrogen wirksame orale Kontrazeptivum vermindert.
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Die Hautlipide nehmen bereits 2 - 3 Monate nach Beginn der Therapie
ab.
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Der Hirsutismus und die Alopezie sind Zeichen einer stärkeren Androgenisierung
als Akne und Seborrhoe.
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Erkennbare Besserungen sind erst nach längerer Behandlungsdauer von
etwa 6 - 9 Monaten mit einem antiandrogen wirksamen Kontrazeptivum zu erwarten.
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Da die Androgenisierung eine Hautkrankheit darstellt, die durch androgene
Stimulierung der Talgdrüsen und Haarfollikel hervorgerufen wird, hat es auch nicht
an Versuchen gefehlt, durch topische Anwendung von Antiandrogenen die Talgabsonderung
und das Wachstum der Haarfollikel zu hemmen. Solche Versuche wurden hauptsächlich
mit Cyproteronacetat (6-Chlor-17a-hydroxy-1a, 2a-methylen-pregnadien-3, 20-dion-acetat)
durchgeführt, weil Cyproteronacetat sich bereits als systemisch wirkendes Antiandrogen
bewährt hat und vielfache medizinische Verwendung findet.
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Nach bisheriger Auffassung führt die topische Anwendung von Cyproteronacetat
zu keinem wesentlichen therapeutischen Erfolg.
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In Brit. J. Dermat. 81 (1969) 200 wird über den vergeblichen Versuch
berichtet, Akne oder die Sebumsekretion mit einer Lösung von Cyproteronacetat in
einem Dimethylsulfoxid/Wasser-Gemisch zu beeinflussen.
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Nach der DE-OS 27 10 462 soll Cyproteronacetat in alkoholischer Lösung
ein für topische Anwendung geeignetes Mittel zur Verringerung der Talgabsonderung
sein.
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Es hat sich jedoch gezeigt, daß sich mit alkoholischer Cyproteronacetatlösung
- wenn überhaupt - nur eine leichte Form einer durch Androgene hervorgerufenen Hormonstörung
beeinflussen läßt.
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Es wurde nun gefunden, daß die topische Behandlung von Androgenisierungserscheinungen
mit Antiandrogenen zu guten Ergebnissen führt, wenn man das Antiandrogen in einer
lipophilen Zubereitung anwendet. Die in der lipophilen Zubereitung verwendete Konzentration
des Antiandrogens beträgt etwa 0,1 bis 10, vorzugsweise 0,5 bis 5,0 Gewichtsprozent.
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Als Antiandrogene kommen insbesondere Steroidverbindungen infrage,
die neben der antiandrogenen auch gestagene und antigonadotrope Wirksamkeit aufweisen.
Zu diesen Steroidverbindungen gehören vorzugsweise die vom Progesteron abgeleiteten
Gestagene Cyproteronacetat, Chlormadinonacetat und Megestrolacetat.
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Da bei topischer Anwendung von Antiandrogenen eine Schwangerschaft
kontraindiziert ist, muß gleichzeitig ein Kontrazeptivum verabreicht werden.
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Dabei wurde nun gefunden, daß der therapeutische Effekt auf die Androgenisierungserscheinungen
durch gleichzeitige Verabreichung eines oral oder parenteral zu applizierenden Kontrazeptivums
und eines topisch zu applizierenden Antiandrogens verstärkt wird. Schon nach einer
Behandlungsdauer von 5 bis 10 Wochen sprechen auch schwere Fälle von Akne, Seborrhoe,
Alopezie und Hirsutismus an.
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In dem oral oder parenteral zu applizierenden Kontrazeptivum können
alle Gestagene der Progesteron- und 19-Nortestosteronreihe vorkommen. Besonders
günstige Ergebnisse werden erzielt, wenn das Kontrazeptivum oral appliziert wird
und ein antiandrogen wirkendes Gestagen als gestagene Komponente enthält.
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In den Kontrazeptionspräparaten kommen als antiandrogen wirkende Gestagene
insbesondere die gleichen Gestagene infrage wie in den topischen Zubereitungen,
vorzugsweise
Cyproteronacetat, Chlormadinonacetat und Megestrolacetat.
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Sie können in Form der bekannten Präparate Diene( ), Eunomin (R) (R)
Gestamestrol oder der entsprechenden megestrolhaltigen Präparate angewendet werden.
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Die Dosierung an Gestagen und Östrogen kann auch niedriger liegen
als bei den bekannten Präparaten, solange sichergestellt ist, daß ein ausreichender
Konzeptionsschutz gewährleistet wird. Im allgemeinen wird man mit 0,5 -2,0 mg Cyproteronacetat
bzw. 0,5 - 3,0 mg Chlormadinonacetat bzw. 0,5 - 2,0 mg Megestrolacetat als Gestagen
und 0,03 - 0,05 mg Ethinylöstradiol bzw. 0,05 - 0,1 mg Mestranol (17«-Ethinylöstradiol-3-methylether)
als Östrogen auskommen.
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Die Herstellung der topischen Zubereitung erfolgt in üblicher Weise,
indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform,
wie zum Beispiel Lösungen, Lotionen, Cremes, Salben oder Pflaster, überführt, wobei
Lotionen, Cremes und Salben bevorzugt sind. In der so formulierten Zubereitung ist
die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig.
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Bei Lotionen, Cremes und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration
von 0,01 Gewichtsprozent bis 10 Gewichtsprozent verwendet.
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Die Lotionen oder Cremes (Öl/Wasser-Emulsionen) und die Salben (Wasser/Öl-Emulsionen)
können in konventioneller Weise unter Verwendung konventioneller Emulgatoren hergestellt
werden (Kirk Othmer: Enzyclopedia of Chemical Technology, 3. Auflage, 1979; John
Wiley & Sons, New York, Vol. 8, Seiten 900 - 930, und Dr. Otto-Albrecht Neumüller:
Römpps Chemie Lexikon, 7. Auflage, 1973; Franckh'sche Verlagshandlung Stuttgart,
Seiten 1009-1013).
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Die für diese Emulsionen verwendeten Wachse, Emulgatoren und übrigen
Zusätze sind die gleichen, wie man sie konventioneller Weise verwendet (Dr. Otto-Albrecht
Neumüller: Römpps Chemie Lexikon, 7. Auflage, 1973; Pranckh'sche Verlagshandlung
Stuttgart, Seiten 1427 und 1428).
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Die erfindungsgemäße topische Zubereitung in Form einer Öl/Wasser-Emulsion
kann aus hydrophilen und/oder lipophilen Wirkstoffen, Fettphase, Öl/Wasser-Emulgator,
wäßriger Phase und Konservierungsmittel bestehen.
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Als hydrophile und/oder lipophile Zusätze können Feuchthaltefaktoren
(Hydrokomplexe), wie zum Beispiel Glycerin, Polyäthylenglykole oder Aminosäuregemische,
Puroba-Oil (= Jojoba-Öl), Vitamine (vorzugsweise Vitamin A und E), Vitalkomplexe
(wie zum Beispiel Placentaextrakte), Enzyme, Kräuterauszüge (wie zum Beispiel Hammamelis
Extrakt oder Kamillenextrakt) oder Proteine (wie zum Beispiel Collagen) eingesetzt
werden.
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Als ölige Phase oder als Fettphase in der Öl/Wasser-Emulsion eignen
sich Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Vaseline, Paraffine oder Stearin, oder
Wachse, wie zum Beispiel Bienenwachs. Geeignete Öl/Wasser-Emulgatoren sind beispielsweise
Stearylalkohol, Polyoxyäthylenstearate (wie zum Beispiel MYRJ(R)), Komplexemulgatoren
(wie zum (R) Beispiel Amphoterin ) und Sorbitanfettsäureester (wie (R) zum Beispiel
Span ) oder Carboxyvinylpolymerisate (wie zum Beispiel Carbopol )). Die wäßrige
Phase kann zusätzlich noch Puffersubstanzen, wie zum Beispiel das Dinatriumsalz
oder Äthylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure und Konservierungsmittel, wie Chlorquinaldol,
Parabene oder Benzalkoniumchlorid, enthalten.
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In der Öl/Wasser-Emulsion beträgt der Anteil der inneren Emulsion
vorzugsweise 10 bis 49 Gewichtsprozent, die Teilchengröße der inneren Emulsion liegt
vorzugsweise zwischen 1 p und 100 gu.
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Die erfindungsgemäße topische Zubereitung in Form einer Wasser/Öl-Emulsion
besteht ebenfalls aus hydrophilen und/oder lipophilen Zusätzen, wie sie auch in
der Öl/ Wasser-Emulsion verwendet werden, Fettphase, Wasser/Öl-Emulgator und wäßriger
Phase. Als ölige Phase oder Fettphase
der Wasser/Öl-Emulsion können
Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Paraffine und Vaseline, synthetische, pflanzliche
und tierische Öle bzw. Wachse (wie zum Beispiel Olivenöl, Erdnußöl, feines Knochenöl,
Mandelöl, Lanolin, Bienenwachs oder Sonnenblumenöl) eingesetzt werden, als wäßrige
Phase gereinigtes demineralisiertes Wasser und als Wasser/Öl-Emulgator Wollfett
(= Lanolin), Fettalkohole, wie zum Beispiel Cetylalkohol, Myristylalkohol, Stearylalkohol
oder Cerylalkohol, Fettsäureester, wie zum Beispiel Bienenwachs (Cera alba) oder
Wachsalkoholester oder Mischester (wie zum Beispiel In der Wasser/Öl-Emulsion beträgt
der Anteil der inneren Emulsion vorzugsweise 30 bis 49 Gewichtsprozent, die Teilchengröße
der inneren Emulsion liegt vorzugsweise zwischen 1 p und 100 p.
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Das feindisperse System wird zusätzlich mit dem mikronisierten Wirkstoff
(Korngröße vorzugsweise 1 bis 20 p) und gegebenenfalls noch mit Duftstoffen, wie
zum Beispiel diejenige der Crematest(R)-Serie, versetzt und bis zur gleichmäßigen
Verteilung derselben gerührt.
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Beispiele für die Herstellung topischer Zubereitungen Beispiel 1 a)
Herstellung der Öl/Wasser-Emulsion 10,000 g Dinatriumedetat und 10,000 g Chlorquinaldol
werden in 300,000 g gereinigtem demineralisiertem (R) Wasser gelöst und mit 10,000
g Carbopol ) versetzt.
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Diese Mischung wird unter kräftigem Rühren in eine Schmelze von 80,000
g Vaseline (DAB 8) - DAB ist die Abkürzung für das Deutsche Arzneibuch, amtliche
Ausgabe, 8. Auflage, 1978 - 40,000 g Stearylalkohol, (R) 30,000 g MYRJ und 50,000
g Pur-oba-Öl eingetragen.
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Man rührt die Mischung noch so lange, bis eine Emulsion mit einer
Teilchengröße von 20 - 70 zu entsteht.
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b) Herstellung der Wasser/Öl-Emulsion 230,000 g gereinigtes demineralisiertes
Wasser werden unter kräftigem Rühren in eine Schmelze von 220,000 g (R) Vaseline
(DAB 8), 10,000 g Dehymuis ) und 10,000 g Bienenwachs eingetragen. Man rührt die
Mischung noch so lange, bis eine Emulsion mit einer Teilchengröße von 20 - 70 tu
entsteht.
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c) Herstellung einer Creme Die Wasser/Öl-Emulsion wird unter kräftigem
Rühren unter einem Vakuum von 10 torr in die Öl/Wasser-Emulsion eingetragen. Man
rührt noch so lange, bis eine Dispersion mit einer Teilchengröße von 10 bis 50 tu
entsteht, und entfernt das Vakuum.
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In 98,000 g dieser Salbengrundlage setzt man unter Rühren 2,000 g
Cyproteronacetat (6-Chlor-17-hydroxy-1a,2a-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion-acetat)
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mikronisiert; Teilchengröße vorwiegend 1 bis 20 y -hinzu und rührt, bis sich der
Wirkstoff in der Salbengrundlage gleichmäßig verteilt hat.
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Beispiel 2 97,000 g der gemäß Beispiel 1 c) hergestellten Salbengrundlage
werden mit 3,000 g Chlormadinonacetat (6-Chlor-17-hydroxy-pregna-4,6-dien-3,20-dion-acetat)
- mikronisiert; Teilchengröße vorwiegend 1 bis 20 tu - versetzt und gerührt, bis
sich der Wirkstoff in der Salbengrundlage gleichmäßig verteilt.
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Beispiel 3 96,000 g der gemäß Beispiel 1 c) hergestellten Salbengrundlage
werden mit 4,000 g Megestrolacetat (6-Methyl-17-hydroxy-pregna-4,6-dien-3,20-dion-acetat)
- mikronisiert; Teilchengröße vorwiegend 1 bis 20 p - versetzt und gerührt, bis
sich der Wirkstoff in der Salbengrundlage gleichmäßig verteilt.
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Beispiel 4 Herstellung einer Fettsalbe 49,000 g Vaseline (DAB 8),
19,600 g Paraffinöl, 5,000 g Cetylalkohol, 5,000 g Bienenwachs und 5,000 g Sorbitansesquinolat
werden zusammengeschmolzen, mit einer Lösung von 0,200 g p-Hydroxybenzoesäureester
in 15,2 g entmineralisiertem Wasser versetzt und bei 50 OC emulgiert. Dann läßt
man die Emulsion erkalten, versetzt sie mit 1,000 g Cyproteronacetat - mikronisiert;
Teilchengröße vorwiegend 1 bis 20 tu - und rührt, bis sich der Wirkstoff in der
Salbengrundlage gleichmäßig verteilt hat.
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Beispiel für die Zusammensetzung eines oral zu applizierenden Kontrazeptivums
in Form eines Dragees Kern: 2,000 mg Cyproteronacetat 0,050 mg Äthinylöstradiol
31,100 mg Lactose 18,000 mg Maisstärke 2,100 mg Poly-N-vinylpyrrolidon 1,650 mg
Talkum 0,100 mg Magnesiumstearat 55,000 mg Gesamtgewicht, das mit üblicher Saccharosemischung
(Hülle) auf ca.
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90 mg ergänzt wird.