DE3426152A1 - Secondary hydroxy compounds - Google Patents

Secondary hydroxy compounds

Info

Publication number
DE3426152A1
DE3426152A1 DE19843426152 DE3426152A DE3426152A1 DE 3426152 A1 DE3426152 A1 DE 3426152A1 DE 19843426152 DE19843426152 DE 19843426152 DE 3426152 A DE3426152 A DE 3426152A DE 3426152 A1 DE3426152 A1 DE 3426152A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
radical
optionally
lower alkyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19843426152
Other languages
German (de)
Inventor
Walter Dr. Frenkendorf Fuhrer
Franz Dr. Ostermayer
Markus Dr. Riehen Zimmermann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of DE3426152A1 publication Critical patent/DE3426152A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63One oxygen atom
    • C07D213/64One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/081,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/101,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12Oxygen or sulfur atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28Radicals substituted by nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Secondary hydroxy compounds of the formula <IMAGE> in which Ar denotes a mono- or bicyclic, carbocyclic aryl radical or a heterocyclic aryl radical bonded via a ring carbon atom to a phenylene radical Ph, Ph denotes a phenylene radical and alk denotes alkylene having 2-5 carbon atoms, the nitrogen atom and the oxygen atom being separated from one another by at least two carbon atoms, and R1 and R2 independently of one another each represent hydrogen or lower alkyl, or together represent lower alkylene, oxa-lower alkylene, thia-lower alkylene, aza-lower alkylene or N-lower alkyl aza-lower alkylene, their N-oxides or salts of compounds of this type, a process for their preparation, pharmaceutical preparations which contain the novel compounds and their use as blockers of adrenergic beta-receptors for the treatment of high blood pressure, angina pectoris, hypertrophic cardiomyopathies and cardiac arrhythmial.

Description

Sekundäre HydroxyverbindungenSecondary hydroxy compounds

Gegenstand der Erfindung sind neue sekundäre Hydroxyverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen, und ihre Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, oder als pharmakologisch aktive Verbindungen.The invention relates to new secondary hydroxy compounds, Process for their production, pharmaceutical preparations containing such compounds, and their use for the manufacture of pharmaceutical preparations, or as pharmacological active connections.

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel worin Ar einen mono- oder bicyclischen, carbocyclischen oder einen über ein Ringkohlenstoffatom an einen Phenylenrest Ph gebundenen heterocyclischen Arylrest, Ph einen Phenylenrest und alk Alkylen mit 2-5 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei das Stickstoffatom und das Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und R1 und R2 unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Niederalkyl, oder zusammen Niederalkylen, Oxaniederalkylen, Thianiederalkylen, Azaniederalkylen oder N-Niederalkylazaniederalkylen darstellen.The invention relates to new compounds of the formula where Ar is a mono- or bicyclic, carbocyclic or a heterocyclic aryl radical bonded to a phenylene radical Ph via a ring carbon atom, Ph is a phenylene radical and alkalkylene with 2-5 carbon atoms, the nitrogen atom and the oxygen atom being separated from one another by at least two carbon atoms, and R1 and R2, independently of one another, each represent hydrogen or lower alkyl, or together represent lower alkylene, oxane-lower alkylene, thian-lower alkylene, aza-lower alkylene or N-lower alkylazane-lower alkylene.

Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch N-Oxide von stickstoffhaltigen Heterocyclen sowie Salze von Verbindungen der Formel I.The subject of the invention also includes N-oxides of nitrogenous Heterocycles and salts of compounds of the formula I.

Der Rest Ar ist ein monocyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, d.ll. Phenyl, kann aber auch einen bicyclischen aromatischen Kchlenwasserstoffrest, d.h. 1- oder 2-Naphthyl oder teilweise gesättigtes Naphthyl, wie 1,2,3,4-Tetrahydro-5-naphthyl bedeuten. Als mono- oder bicyclisches Heteroaryl stellt Ar einen über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Phenylenrest Ph verbundenen, ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom und gegebenenfalls 1-3 zusätzliche Stickstoffatome als Ringglieder enthaltenden Rest, vorzugsweise mit 5 oder 6 Ringgliedern dar, der mindestens partiell gesättigt und in diesem Fall durch Oxo substituiert sein kann, wobei in einem bicyclischen heterocyclischen Rest der zweite Ring ein ankondensierter Benzoring sein kann, und bedeutet insbesondere Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, oder Dihydro-oxo-pyridinyl z.B. 1,6-Dihydro-6-oxo-2-pyridinyl, Pyridazinyl, z.B. 3-Pyridazinyl, Pyrazinyl, z.B.The residue Ar is a monocyclic aromatic hydrocarbon residue, d.ll. Phenyl, but can also be a bicyclic aromatic hydrocarbon radical, i.e. 1- or 2-naphthyl or partially saturated Naphthyl, like Mean 1,2,3,4-tetrahydro-5-naphthyl. As a mono- or bicyclic heteroaryl Ar is connected to the phenylene radical Ph via a ring carbon atom, an oxygen, Sulfur or nitrogen atom and optionally 1-3 additional nitrogen atoms as ring members containing radical, preferably with 5 or 6 ring members, the can be at least partially saturated and in this case substituted by oxo, where in a bicyclic heterocyclic radical the second ring is a fused-on ring Can be benzo ring, and means in particular pyridyl, e.g. 2-, 3- or 4-pyridyl, or dihydro-oxo-pyridinyl, e.g. 1,6-dihydro-6-oxo-2-pyridinyl, pyridazinyl, e.g. 3-pyridazinyl, pyrazinyl, e.g.

2-Pyrazinyl, Pyrimidinyl, z.B. 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, oder Dihydro-oxo-pyrimidinyl z.B. 3,4-Dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl, Furyl z.B. 2- oder 3-Furyl, Pyrryl z.B. 2- oder 3-Pyrryl, Thienyl z.B.2-pyrazinyl, pyrimidinyl, e.g. 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, or dihydro-oxo-pyrimidinyl e.g. 3,4-dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl, furyl e.g. 2- or 3-furyl, pyrryl e.g. 2- or 3-pyrryl, thienyl e.g.

2- oder 3-Thienyl, Oxazolyl z.B. 2- oder 4-Oxazolyl, Thiazolyl, z.B. 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, Thiadiazolyl z.B. 1,2,4-Thiadiazol-3-oder -5-yl oder l,2,5-Thiadiazol-3-yl, Imidazolyl z.B. Imidazol-2-oder -4-yl, Pyrazolyl z.B. 3- oder 4-Pyrazolyl, Triazolyl z.B.2- or 3-thienyl, oxazolyl e.g. 2- or 4-oxazolyl, thiazolyl e.g. 2-, 4- or 5-thiazolyl, thiadiazolyl e.g. 1,2,4-thiadiazol-3-or -5-yl or 1,2,5-thiadiazol-3-yl, Imidazolyl e.g. imidazol-2- or -4-yl, pyrazolyl e.g. 3- or 4-pyrazolyl, triazolyl e.g.

1,2,3-Triazol-4-yl oder 1,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl wie Tetrazol-5-yl, ferner Indolyl z.B. Indol-4-yl, Chinolinyl, z.B. 2-Chinolinyl, Isochinolinyl z.B. l-Isochinolinyl, Benzimidazolyl, z.B. 2-Benzimidazolyl, Benzofuranyl, z.B. 4- oder 5-Benzofuranyl, Benzthiophen z.B. 4- oder 5-Benzthiophen, oder Naphthyridinyl z.B. 1,8-Naphthyridin-2-yl.1,2,3-triazol-4-yl or 1,2,4-triazol-3-yl, tetrazolyl such as tetrazol-5-yl, furthermore indolyl, e.g. indol-4-yl, quinolinyl, e.g. 2-quinolinyl, isoquinolinyl e.g. l-isoquinolinyl, benzimidazolyl, e.g., 2-benzimidazolyl, benzofuranyl, e.g., 4- or 5-benzofuranyl, benzthiophene e.g. 4- or 5-benzthiophene, or naphthyridinyl e.g. 1,8-naphthyridin-2-yl.

Substituenten eines carbocyclischen oder heterocyclischen Arylrestes Ar, wobei in letzterem Falle in erster Linie ein Ringkohlenstoffatom, aber auch ein sekundäres Ringstickstoffatom substituiert sein kann, und solche Substituenten ein- oder mehrfach, vorzugsweise höchstens vierfach vorhanden sein können, sind z.B. gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, z.B. Niederalkyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxyniederalkyl, wie Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl oder Halogenniederalkyl, oder gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Aminoniederalkyl, wie Niederalkanoylaminoniederalkyl oder Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, oder Niederalkenyl oder Niederalkinyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, wie Hydroxy, gegebenenfalls, z.B. durch Aryl, durch gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto oder durch Acyl substituiertes Niederalkoxy, z.B. Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylthioniederalkoxy, Halogenniederalkoxy oder Niederalkanoylniederalkoxy, oder Niederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, Niederalkylthio oder Halogen, Acyl, z.B. Niederalkanoyl, gegebenenfalls verestertes Carboxy, wie Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl, amidiertes Carboxyl, z.B. gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Cyan, Nitro oder gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino, z.B. Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, Niederalkylsulfonylamino, gegebenenfalls substituiertes Ureido, ferner Amino, N-Niederalkylamino oder N,N-Diniederalkylamino, ferner Niederalkylsulfonyl Substituenten eines heterocyclischen Arylrestes Ar sind,ausserdem gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogenniederalkyl, Carbamoyl oder Cyan substituiertes Aryl, insbesondere Phenyl, oder Aroyl, insbesondere Benzoyl, oder gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituierte heterocyclische Arylreste, z.B. die genannten, die an ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom des zu substituierenden heterocyclischen Arylrestes gebunden sind.Substituents of a carbocyclic or heterocyclic aryl radical Ar, in the latter case primarily a ring carbon atom, but also a secondary ring nitrogen atom may be substituted, and such substituents can be present one or more times, preferably at most four times, are e.g. optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals such as optionally substituted lower alkyl, e.g. lower alkyl, optionally etherified or esterified hydroxy-lower alkyl, such as hydroxy-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl or halo-lower alkyl, or optionally substituted, such as acylated amino-lower alkyl, such as lower alkanoylamino lower alkyl or lower alkoxycarbonylamino lower alkyl, or Lower alkenyl or lower alkynyl, optionally etherified or esterified hydroxy or mercapto, such as hydroxy, optionally, e.g., through aryl, through optionally etherified or esterified hydroxy or mercapto or substituted by acyl Lower alkoxy, e.g. lower alkoxy, phenyl-lower alkoxy, hydroxy-lower alkoxy, lower alkoxy-lower alkoxy, Lower alkylthio-lower alkoxy, halo-lower alkoxy or lower alkanoyl-lower alkoxy, or lower alkenyloxy, lower alkinyloxy, lower alkylthio or halogen, acyl, e.g. Lower alkanoyl, optionally esterified carboxy, such as carboxy or lower alkoxycarbonyl, amidated carboxyl, e.g. optionally substituted carbamoyl such as carbamoyl, N-lower alkylcarbamoyl or N, N-di-lower alkylcarbamoyl, cyano, nitro or optionally substituted, such as acylated amino, e.g. lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino, Lower alkylsulfonylamino, optionally substituted ureido, also amino, N-lower alkylamino or N, N-Diniederalkylamino, also lower alkylsulfonyl substituents of a heterocyclic Aryl radicals are Ar, also optionally by lower alkyl, lower alkoxy, halo-lower alkyl, Carbamoyl or cyano substituted aryl, especially phenyl, or aroyl, especially Benzoyl, or optionally substituted heterocyclic, e.g., as indicated Aryl radicals, e.g. those mentioned, attached to a ring carbon atom or a ring nitrogen atom of the heterocyclic aryl radical to be substituted are bound.

Zweiwertige Substituenten in einem der Gruppe Ar entsprechenden monocyclischen, carbocyclischen, aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B.Divalent substituents in one of the group Ar corresponding monocyclic, carbocyclic, aromatic hydrocarbon, e.g.

Phenyl, oder in einem monocyclischen Heteroarylrest, z.B. Imidazol, die an zwei Ringkohlenstoffatome gebunden sind, sind Niederalkylen oder Niederalkenylen.Phenyl, or in a monocyclic heteroaryl radical, e.g. imidazole, bonded to two ring carbon atoms are lower alkylene or lower alkenylene.

Die im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung mit "nieder" bezeichneten Reste und Verbindungen enthalten vorzugsweise bis 7 und in erster Linie bis 4 Kohlenstoffatome.The in connection with the present description with "low" The radicals and compounds indicated preferably contain up to 7 and primarily up to 4 carbon atoms.

Niederalkyl ist z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl; substituiertes Niederalkyl ist insbesondere entsprechendes Methyl oder 1- oder 2-Aethyl.Lower alkyl is e.g. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, Isobutyl or tert-butyl; substituted lower alkyl is particularly appropriate Methyl or 1- or 2-ethyl.

Niederalkenyl ist z.B. Vinyl, Allyl, 2- oder 3-Methallyl oder 3,3-Dimethylallyl.Lower alkenyl is, for example, vinyl, allyl, 2- or 3-methallyl or 3,3-dimethylallyl.

Niederalkinyl ist insbesondere Propargyl.Lower alkynyl is, in particular, propargyl.

Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy oder Isobutyloxy, während Phenylniederalkoxy z.B. Benzyloxy oder 1- oder 2-Phenyläthoxy, Niederalkenyloxy z.B. Allyloxy, 2- oder 3-Methallyloxy oder 3,3-Dimethylallyloxy,und Niederalkinyloxy insbesondere Propargyloxy darstellt.Lower alkoxy is e.g. methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy or isobutyloxy, while phenyl-lower alkoxy e.g. benzyloxy or 1- or 2-phenylethoxy, lower alkenyloxy e.g. allyloxy, 2- or 3-methallyloxy or 3,3-dimethylallyloxy, and Represents lower alkinyloxy in particular propargyloxy.

Niederalkylthio ist z.B. Methylthio, Aethylthio, n-Propylthio oder Isopropylthio.Lower alkylthio is, for example, methylthio, ethylthio, n-propylthio or Isopropylthio.

Niederalkylsulfonyl ist z.B. Methylsulfonyl oder Aethylsulfonyl.Lower alkylsulfonyl is, for example, methylsulfonyl or ethylsulfonyl.

Halogen ist vorzugsweise Halogen mit Atomnummer bis zu 35, d.h.Halogen is preferably halogen of atomic number up to 35, i.

Fluor, Chlor oder Brom.Fluorine, chlorine or bromine.

Niederalkanoyl ist z.B. Acetyl, Propionyl oder Butyryl.Lower alkanoyl is, for example, acetyl, propionyl or butyryl.

Niederalkoxycarbonyl ist z.B. Methoxycarbonyl oder Aethoxycarbonyl.Lower alkoxycarbonyl is, for example, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl.

Gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl ist z.B. Carbamoyl, oder N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkylcarbamoyi, wie N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, N-Aethylcarbamoyl oder N,N-Diäthylcarbamoyl.Optionally substituted carbamoyl is, for example, carbamoyl, or N-lower alkyl- or N, N-di-lower alkylcarbamoyl, such as N-methylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl or N, N-diethylcarbamoyl.

Niederalkanoylamino ist z.B. Acetylamino oder Propionylamino.Lower alkanoylamino is, for example, acetylamino or propionylamino.

Niederalkoxycarbonylamino ist z.B. Methoxycarbonylamino oder Aethoxycarbonylamino.Lower alkoxycarbonylamino is, for example, methoxycarbonylamino or ethoxycarbonylamino.

Niederalkylsulfonylamino ist z.B. Methylsulfonylamino oder Aethylsulfonylamino.Lower alkylsulfonylamino is, for example, methylsulfonylamino or ethylsulfonylamino.

Gegebenenfalls substituiertes Ureido ist z.B. Ureido oder 3-Niederalkyl- oder 3-Cycloalkyl-ureido, worin Cycloalkyl z.B. 5-7 Ringglieder hat, z.B. 3-Methylureido, 3-Aethylureido oder 3-Cyclohexylureido.Optionally substituted ureido is e.g. ureido or 3-lower alkyl or 3-cycloalkyl ureido, in which cycloalkyl has e.g. 5-7 ring members, e.g. 3-methyl ureido, 3-ethylureido or 3-cyclohexylureido.

N-Niederalkylamino und N>N-Diniederalkylamino sind z.B. Methylamino, Aethylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino.N-lower alkylamino and N> N-di-lower alkylamino are e.g. methylamino, Ethylamino, dimethylamino or diethylamino.

Hydroxyniederalkyl ist vorzugsweise Hydroxymethyl oder 1- und in erster Linie 2-Hydroxyäthyl.Hydroxy lower alkyl is preferably hydroxymethyl or 1- and primarily Line 2-hydroxyethyl.

Niederalkoxyniederalkyl ist vorzugsweise Niederalkoxymethyl oder 1- und in erster Linie 2-Niederalkoxyäthyl, z.B. Methoxymethyl, Aethoxymethyl, 2-Methoxy-äthyl oder 2-Aethoxy-äthyl.Lower alkoxy lower alkyl is preferably lower alkoxymethyl or 1- and primarily 2-lower alkoxyethyl, e.g. methoxymethyl, ethoxymethyl, 2-methoxyethyl or 2-ethoxyethyl.

Halogenniederalkyl ist vorzugsweise Halogenmethyl, z.B. Trifluormethyl.Halo-lower alkyl is preferably halomethyl, e.g., trifluoromethyl.

Niederalkanoylaminoniederalkyl ist insbesondere Niederalkanoylaminomethyl oder 1- und in erster Linie 2-Niederalkanoylamino-äthyl, z.B. Acetylaminomethyl, 2-Acetylamino-äthyl oder 2-Propionylamino-Methyl.Lower alkanoylamino lower alkyl is, in particular, lower alkanoylaminomethyl or 1- and primarily 2-lower alkanoylamino-ethyl, e.g. acetylaminomethyl, 2-acetylamino-ethyl or 2-propionylamino-methyl.

Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl ist insbesondere Niederalkoxycarbonylaminomethyl, oder 1- und in erster Linie 2-Niederalkoxycarbonylamino-äthyl, z.B. Methoxycarbonylaminomethyl, 2-Methoxycarbonylamino-äthyl oder 2-Aethoxycarbonylamino-äthyl.Lower alkoxycarbonylamino lower alkyl is, in particular, lower alkoxycarbonylaminomethyl, or 1- and primarily 2-lower alkoxycarbonylamino-ethyl, e.g. methoxycarbonylaminomethyl, 2-methoxycarbonylamino-ethyl or 2-ethoxycarbonylamino-ethyl.

Niederalkoxyniederalkoxy ist u.a. Niederalkoxymethoxy oder 1-und insbesondere 2-Niederalkoxy-äthoxy, z.B. Methoxymethoxy, 2-Methoxy-äthoxy oder 2-Aethoxy-äthoxy.Lower alkoxy-lower alkoxy includes lower alkoxymethoxy or 1- and in particular 2-lower alkoxy-ethoxy, e.g. methoxymethoxy, 2-methoxy-ethoxy or 2-ethoxy-ethoxy.

Niederalkylthioniederalkoxy ist insbesondere Niederalkylthiomethoxy oder 1- und in erster Linie 2-Niederalkylthioäthoxy, z.B. 2-Methylthio-äthoxy oder 2-Aethylthio-äthoxy.Lower alkylthio-lower alkoxy is, in particular, lower alkylthiomethoxy or 1- and primarily 2-lower alkylthioethoxy, e.g. 2-methylthioethoxy or 2-ethylthio-ethoxy.

Halogenniederalkoxy ist insbesondere 2-Halogenäthoxy, z.B. 2-Chloräthoxy.Halo-lower alkoxy is, in particular, 2-haloethoxy, e.g. 2-chloroethoxy.

Niederalkanoylniederalkoxy ist z.B. Niederalkanoylmethoxy oder 1-oder 2-Niederalkanoyläthoxy, z.B. Acetylmethoxy.Lower alkanoyl-lower alkoxy is, for example, lower alkanoyl methoxy or 1-or 2-lower alkanoyl ethoxy, e.g., acetyl methoxy.

Niederalkylsulfonyl ist z.B. Methylsulfonyl oder Aethylsulfonyl.Lower alkylsulfonyl is, for example, methylsulfonyl or ethylsulfonyl.

Niederalkylen als Substituent eines carbocyclischen Arylrestes Ar ist z.B. 1,3-Propylen oder 1,4-Butylen, während Niederalkenylen z.B.Lower alkylene as a substituent of a carbocyclic aryl radical Ar is for example 1,3-propylene or 1,4-butylene, while lower alkenylene is e.g.

l,3-Prop-I-enylen, 1,4-But-l-enylen oder 1,3-Butadienylen ist. Ein solcher Rest bildet zusammen mit einem Phenylrest Ar z.B. eine gegebenenfalls substituierte, über ein aromatisches Ringkohlenstoffatom substituierte Indanyl-, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-, Naphthyl- oder Indenylgruppe, während z.B. mit einer monocyclischen Heteroarylgruppe, wie einer der genannten, z.B. Imidazol, beispielsweise eine 1,6-Dihydrocyclopenta[d]imidazol-, eine 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol- oder Benzimidazolgruppe gebildet wird.1,3-prop-1-enylene, 1,4-but-l-enylene or 1,3-butadienylene. A such a radical forms together with a phenyl radical Ar e.g. an optionally substituted, Indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, substituted via an aromatic ring carbon atom Naphthyl or indenyl group, while e.g. with a monocyclic heteroaryl group, such as one of the above, e.g. imidazole, for example a 1,6-dihydrocyclopenta [d] imidazole, a 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole or benzimidazole group is formed.

Substituenten in einem monocyclischen heterocyclischen Arylrest Ar, z.B. den genannten, wie Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Pyrryl, Thienyl, Thiadiazolyl, Indolyl. Chinolyl, Imidazolyl oder Benzimidazolyl sind weiterhin gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituierte monocyclische Heteroarylreste, z.B. solche wie angegeben.Substituents in a monocyclic heterocyclic aryl radical Ar, e.g. those mentioned, such as pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrryl, thienyl, thiadiazolyl, Indolyl. Quinolyl, imidazolyl or benzimidazolyl are also optionally, e.g., as indicated, substituted monocyclic heteroaryl radicals e.g. specified.

In diesem Sinne substituierte Reste Ar sind beispielsweise Pyridylphenyl, wie z.B. Niederalkyl- wie (Methyl-2-pyridyl)-phenyl, (Cyan-2-pyridyl)-phenyl, Pyrimidinyl-phenyl wie (2-Pyrimidinyl)-phenyl oder (Hydroxy-2-pyrimidinyl)-phenyl, Furyl-phenyl z.B. Niederalkoxy-, wie Methoxy-furyl-(2)-phenyl, Pyrryl-phenyl wie Pyrrol-2-yl- oder -3-yl-phenyl, z.B. Halogenniederalkyl-, wie Trifluormethylpyrrol-2-yl oder -3-yl-phenyl, Imidazolyl-phenyl z.B. Halogenniederalkyl-, wie Trifluormethylimidazol-2-yl-phenyl, Imidazolyl-furyl z.B. Halogenniederalkyl- wie (Trifluormethyl)-imidazol-2-yl-furyl, Pyrimidinyl-furyl wie z.B. Hydroxy-2-pyrimidinyl-furyl, Pyrrylfuryl z.B. Halogen- wie Chlor-pyrrol-3-yl-furyl, Thienyl-furyl z.B.In this sense substituted Ar radicals are, for example, pyridylphenyl, such as lower alkyl such as (methyl-2-pyridyl) -phenyl, (cyano-2-pyridyl) -phenyl, pyrimidinyl-phenyl such as (2-pyrimidinyl) -phenyl or (hydroxy-2-pyrimidinyl) -phenyl, furyl-phenyl e.g. Lower alkoxy, such as methoxy-furyl- (2) -phenyl, pyrryl-phenyl such as pyrrol-2-yl- or -3-yl-phenyl, e.g. halo-lower alkyl, such as trifluoromethylpyrrol-2-yl or -3-yl-phenyl, Imidazolyl-phenyl e.g. halo-lower alkyl such as trifluoromethylimidazol-2-yl-phenyl, Imidazolyl-furyl e.g. halo-lower alkyl such as (trifluoromethyl) -imidazol-2-yl-furyl, Pyrimidinyl furyl such as hydroxy-2-pyrimidinyl furyl, pyrrylfuryl e.g. halogen such as chloropyrrol-3-yl-furyl, thienyl-furyl e.g.

Niederalkyl- wie Methyl-2-thienyl-furyl, Thiadiazolyl-furyl z.B.Lower alkyl such as methyl-2-thienyl-furyl, thiadiazolyl-furyl e.g.

1,2,4-Thiadiazol-3-yl-furyl, Indolyl-furyl wie Niederalkoxy- z.B.1,2,4-thiadiazol-3-yl-furyl, indolyl-furyl such as lower alkoxy- e.g.

4-Methoxyindol-2-yl-furyl, Benzimidazolyl-furyl z.B. Niederalkylwie 4-Methyl-benzimidazol-2-yl-furyl Triazolylfuryl wie 1,2,4-Triazol-3-yl-furyl, Tetrazolyl-furyl wie Tetrazol-5-yl-furyl, Pyrazolylfuryl wie Pyrazol-3-yl- oder 4-yl-furyl, Chinolinyl-furyl z.B.4-methoxyindol-2-yl-furyl, benzimidazolyl-furyl, e.g. lower alkyl such as 4-methylbenzimidazol-2-yl-furyl triazolyl-furyl such as 1,2,4-triazol-3-yl-furyl, tetrazolyl-furyl such as tetrazol-5-yl-furyl, pyrazolyl-furyl such as pyrazol-3-yl- or 4-yl-furyl, quinolinyl-furyl e.g.

Niederalkoxy- wie Methoxy-2-chinolinyl-furyl, Thienyl-imidazolyl z.B.Lower alkoxy such as methoxy-2-quinolinyl-furyl, thienyl-imidazolyl e.g.

Niederalkoxy- wie (Methoxy-2-thienyl- oder 3-thienyl)-imidazolyl, Thiazolylimidazolyl z.B. Halogen- wie Chlor-thiazol-2-yl-imidazolyl oder 1,2,5-Thiadiazol-3-yl-imidazolyl.Lower alkoxy such as (methoxy-2-thienyl- or 3-thienyl) -imidazolyl, Thiazolylimidazolyl e.g. halogen- such as chlorothiazol-2-yl-imidazolyl or 1,2,5-thiadiazol-3-yl-imidazolyl.

Ein Phenylenrest Ph ist 1,2-, 1,3- oder insbesondere ein 1,4-Phenylenrest, der 1- bis 3-fach substituiert sein kann. Substituenten sind vor allem Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy wie Methoxy, Halogen z.B. Chlor, Halogenniederalkyl z.B. Trifluormenyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy, wie Carboxy' Niederalkoxycarbonyl z.B. Methoxycarbonyl, Carbamoyl. N-Niederalkylcarbamoyl wie N-Methylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl wie N,N-Dimethylcarbamoyl, Niederalkanoyl z.B. Acetyl, oder Cyan, ferner Nitro.A phenylene radical Ph is 1,2-, 1,3- or especially a 1,4-phenylene radical, which can be substituted 1 to 3 times. Substituents are mainly lower alkyl, like methyl, lower alkoxy like methoxy, Halogen e.g. chlorine, halo-lower alkyl e.g. trifluormenyl, possibly functionally modified carboxy, such as carboxy ' Lower alkoxycarbonyl, e.g., methoxycarbonyl, carbamoyl. N-lower alkylcarbamoyl such as N-methylcarbamoyl, N, N-di-lower alkylcarbamoyl such as N, N-dimethylcarbamoyl, lower alkanoyl e.g. acetyl, or cyano, also nitro.

Alkylen alk kann geradkettig oder verzweigt sein und ist z.B.Alkylene alk can be straight-chain or branched and is e.g.

1,2-Aethylen, 1,2-, 2,3- oder 1,3-Propylen, 1,4- oder 2,4-Butylen, 2-Methyl-2,4-butylen, oder l,l-Dimethyläthylen.1,2-ethylene, 1,2-, 2,3- or 1,3-propylene, 1,4- or 2,4-butylene, 2-methyl-2,4-butylene, or l, l-dimethylethylene.

Zusammen mit dem Stickstoffatom der Amidgruppe sind R1 und R2 als Niederalkylen beispielsweise l-Aziridinyl, l-Azetidinyl, Pyrrolidino, Piperidino, Hexahydro-lH-azepin-l-yl, als Oxaniederalkylen z.B. Morpholino, als Thianiederalkylen z.B. Thiomorpholino, als gegebenenfalls N-niederalkyliertes Azaniederalkylen z.B. N-Niederalkylwie N-Methyl-l-piperazinyl oder Hexahydro-lH-l , 4-diazepin-l-yl.Together with the nitrogen atom of the amide group, R1 and R2 are as Lower alkylene, for example, l-aziridinyl, l-azetidinyl, pyrrolidino, piperidino, Hexahydro-1H-azepin-1-yl, as oxane-lower alkylene, e.g. morpholino, as thiane-lower alkylene e.g. thiomorpholino, as optionally N-lower alkylated aza-lower alkylene e.g. N-lower alkyl such as N-methyl-1-piperazinyl or hexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl.

Die aliphatische Seitenkette kann den Salicylamidrest in beliebiger Stellung, vorzugsweise in der para-Stellung zur Carbamoylgruppe, insbesondere in der para-Stellung zur Hydroxygruppe substituieren.The aliphatic side chain can contain the salicylamide residue in any Position, preferably in the para position to the carbamoyl group, especially in the para position to the hydroxyl group.

N-Oxide leiten sich von solchen Verbindungen ab, worin Ar mindestens ein tertiäres Stickstoffatom enthaltendes mono- oder bicyclisches Heteroaryl, z.B. Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolyl darstellt.N-oxides are derived from compounds in which Ar is at least mono- or bicyclic heteroaryl containing a tertiary nitrogen atom, e.g. Pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, imidazolyl, benzimidazolyl, quinolinyl, pyrazolyl, Represents triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl or thiadiazolyl.

Die neuen Verbindungen können in Form ihrer Salze, wie ihrer Säureadditionssalze und in erster Linie ihrer pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säureadditionssalze vorliegen. Geeignete Salze sind z.B. solche mit anorganischen Säuren, wie Halogenasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, ilydroxymalein-, Brenztrauben-, Fumar-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Elydroxybenzoe-, Salicyl-, Embon-, Methansulfon-, Aethansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- oder Sulfanilsäure, oder mit anderen sauren organischen Stoffen, wie Ascorbinsäure.The new compounds can be in the form of their salts, such as their acid addition salts and primarily their pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts are present. Suitable salts are, for example, those with inorganic acids, such as hydrogen halide acids, e.g. hydrochloric acid or hydrobromic acid, Sulfuric acid, or phosphoric acid, or with organic acids such as aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, e.g. formic, acetic, Propion, amber, glycol, milk, apple, wine, lemon, maleic, ilydroxymalein, Pyruvic, fumaric, benzoin, 4-aminobenzoic, anthranil, 4-elydroxybenzoic, salicylic, Embon, methanesulfone, ethanesulfone, 2-hydroxyethanesulfone, ethylene sulfone, toluenesulfone, Naphthalenesulfonic or sulfanilic acid, or with other acidic organic substances, like ascorbic acid.

Die neuen Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere wirken sie in spezifischer Weise auf ß-adrenerge Rezeptoren. Dieser Wirkung liegt als gemeinsame Eigenschaft ihre Affinität zu diesen Rezeptoren zugrunde, die sich bei fehlender oder sehr geringer stimulierender Eigenwirkung als reine Blockade äussert. Demnach zeigen die neuen Verbindungen blockierende Wirkungen auf ß-adrenerge Rezeptoren mit deutlich bevorzugter Hemmung der cardialen Rezeptoren. Als Zusatzwirkungen zeigen die neuen Verbindungen auch eine Stimulation von dopaminergen Rezeptoren und eine bradycarde Wirkung.The new compounds of the formula I have valuable pharmacological properties Properties. In particular, they act in a specific way on ß-adrenergic receptors. The common property of this effect is their affinity for these receptors which are based on a lack of or very little self-stimulating effect expressed as a pure blockage. Accordingly, the new compounds show blocking effects on ß-adrenergic receptors with clearly preferential inhibition of cardiac receptors. As an additional effect, the new compounds also show a stimulation of dopaminergic Receptors and a bradycarde effect.

Diese Angaben beruhen auf Resultaten von entsprechenden pharmakologischen Versuchen in üblichen Testverfahren. So zeigen die neuen Verbindungen eine Hemmung der durch Isoproterenol induzierten Tachykardie am isolierten Meerschweinchenherzen nach Langendorff in einem Konzentrationsbereich von etwa 0,01 mMol/Liter bis etwa louMol/Liter, beim wachen, trainierten Hund als auch an der narkotisierten Katze in einem Dosenbereich von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 1 mg/kg nach intravenöser Verabreichung. Die am wachen Hund nach parenteraler Gabe von Dosen von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 1 mg/kg auftretende emetische Wirkung lässt sich durch Dopaminantagonisten hemmen.This information is based on the results of corresponding pharmacological Trials in standard test procedures. So the new compounds show an inhibition tachycardia induced by isoproterenol in isolated guinea pig hearts according to Langendorff in a concentration range from about 0.01 mmol / liter to about louMol / liter, when the dog is awake and trained, as well as when the cat is anesthetized at a dose range of from about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg after intravenous administration. Those in the conscious dog after parenteral administration of doses from about 0.01 mg / kg to about Emetic effects occurring at 1 mg / kg can be inhibited by dopamine antagonists.

Die neuen Verbindungen bewirken in einem Dosenbereich von etwa 0,03 mg/kg bis etwa 1 mg/kg nach intravenöser Verabreichung eine Senkung des arteriellen Blutdrucks an der narkotisierten Katze, während die bradykarde Wirkung an der narkotisierten Katze in Dosen von etwa 0,001 mg/kg bis etwa 0,1 mg/kg nach intravenöser Verabreichung auftritt.The new compounds act in a dose range of about 0.03 mg / kg to about 1 mg / kg after intravenous administration a lowering of the arterial Blood pressure on the anesthetized cat, while the bradycardia effect on the anesthetized Cat at doses from about 0.001 mg / kg to about 0.1 mg / kg after intravenous administration occurs.

Aufgrund dieser Eigenschaften können die neuen Verbindungen als p-Rezeptoren-Blocker mit oder ohne Cardioselektivität zur Behandlung des Bluthochdrucks,von Angina pectoris, hypertrophen Kardiomyopathien und Herzrhythmusstörungen verwendet werden.Because of these properties, the new compounds can act as p-receptor blockers with or without cardioselectivity for the treatment of high blood pressure, angina pectoris, hypertrophic cardiomyopathies and arrhythmias can be used.

Die Verbindungen der Formel I können auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen verwendet werden.The compounds of the formula I can also be used as valuable intermediates for the preparation of other valuable, especially pharmaceutically active compounds be used.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin Ar einen gegebenenfalls substituierten mono- oder bicyclischen,carbocyclischen oder über ein Ringkohlenstoffatom an den Phenylenrest Ph gebundenen heterocyclischen Arylrest mit 5-6 Ringgliedern darstellt, der mindestens partiell gesättigt und in diesem Fall durch Oxo substituiert sein kann, wobei Substituenten gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, z.B. Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkanoylaminoniederalkyl, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, oder Niederalkenyl, Niederalkinyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, z.B. Hydroxy, Niederalkoxy, Hydroxyniederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylthioniederalkoxy, Halogenniederalkoxy, Niederalkanoylniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, oder Halogen, Acyl, z.B. Niederalkanoyl, gegebenenfalls verestertes Carboxy wie Carboxy, oder Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkyl-carbamoyl oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl, Cyan' Nitro und/oder gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino, z.B. Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, Niederalkylsulfonylamino, Ureido, 3-Niedetalkylureido oder 3-Cycloalkylureido sind, und ausserdem Substituenten von heterocyclischem Aryl Ar gegebenenfalls wie angegeben, substituiertes Phenyl oder Benzoyl oder gegebenenfalls, wie angegeben, substituiertes monocyclisches Heteroaryl darstellen, Ph gegebenenfalls, wie angegeben, substituiertes 1,3- oder 1,4-Phenylen bedeutet, und alk einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei das Stickstoffatom und das Sauerstoffatom durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind und R1 und R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, jedoch vorzugsweise für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom der Amidgruppe Morpholino oder Alkylenamino mit 5 bis 6 Ringgliedern bilden, wie Pyrrolidino oder Piperidino, oder deren N-Oxide und Salze, insbesondere Säureadditionssalze, vor allem pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Säureadditionssalze, davon.The invention relates in particular to compounds of the formula I in which Ar is an optionally substituted mono- or bicyclic, carbocyclic or Heterocyclic heterocyclic compounds bonded to the phenylene radical Ph via a ring carbon atom Represents aryl radical with 5-6 ring members, which is at least partially saturated and in in this case can be substituted by oxo, with substituents optionally substituted lower alkyl, e.g. lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, Halo-lower alkyl, lower alkanoylamino-lower alkyl, lower alkoxycarbonylamino-lower alkyl, or lower alkenyl, lower alkynyl, optionally etherified or esterified hydroxy or mercapto, e.g. hydroxy, lower alkoxy, hydroxy-lower alkoxy, phenyl-lower alkoxy, Lower alkoxy-lower alkoxy, lower alkylthio-lower alkoxy, halo-lower alkoxy, lower alkanoyl-lower alkoxy, Lower alkenyloxy, lower alkinyloxy, lower alkylthio, lower alkylsulfonyl, or halogen, Acyl, e.g. lower alkanoyl, optionally esterified carboxy such as carboxy, or Lower alkoxycarbonyl, carbamoyl, N-lower alkyl-carbamoyl or N, N-di-lower alkyl-carbamoyl, Cyan 'nitro and / or optionally substituted, such as acylated amino, e.g. Amino, N-lower alkylamino, N, N-di-lower alkylamino, lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino, Are lower alkylsulfonylamino, ureido, 3-lower alkylureido or 3-cycloalkylureido, and also substituents of heterocyclic aryl Ar optionally as indicated, substituted phenyl or benzoyl or optionally, as indicated, substituted represent monocyclic heteroaryl, Ph optionally, as indicated, substituted 1,3- or 1,4-phenylene and alk is an alkylene radical having 2 to 4 carbon atoms represents, wherein the nitrogen atom and the oxygen atom by 2 or 3 carbon atoms are separated from one another and R1 and R2 have the meaning given under the formula I. have, but are preferably hydrogen or lower alkyl, or together with the nitrogen atom of the amide group morpholino or alkylenamino with 5 to 6 ring members form, such as pyrrolidino or piperidino, or their N-oxides and salts, in particular Acid addition salts, especially pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts, of that.

Die Erfindung betrifft ganz besonders Verbindungen der Formel I, worin Ar einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder über ein Ringkohlenstoffatom an den Phenylenrest Ph gebundenen, ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom und gegebenenfalls 1 bis 3 zusätzliche Stickstoffatome als Ringglieder enthaltenden Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern darstellt, der mindestens partiell gesättigt und in diesem Fall durch Oxo substituiert sein kann, und Substituenten gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, z.B. Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, oder Niederalkenyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, z.B. Hydroxy, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Halogenniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, oder Halogen, Acyl, z.B. Niederalkanoyl, gegebenenfalls verestertes Carboxy wie, Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N- Diniederalkyl-carbamoyl, Cyan, Nitro, gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino, z.B. Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamine Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino Niederalkylsulfonylamino,gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Halogenniederalkyl, Nitro oder Cyan substituiertes Phenyl oder Benzoyl, oder gegebenenfalls, wie angegeben, substituiertes monocyclisches, ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom und gegebenenfalls 1-3 weitere Stickstoffatome enthaltendes Heteroaryl bedeuten, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogenniederalkyl, Halogen oder Cyan substituiertes 1,4-Phenylen darstellt, und alk einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das Stickstoffatom und das Sauerstoffatom, durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind und R1 und R2 für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom der Amidgruppe Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino bilden, oder deren N-Oxide und Salze, insbesondere Säureadditionssalze, vor allem pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Säureadditionssalze davon.The invention very particularly relates to compounds of the formula I in which Ar is an optionally substituted carbocyclic or ring carbon atom bonded to the phenylene radical Ph, an oxygen, sulfur or nitrogen atom and optionally containing 1 to 3 additional nitrogen atoms as ring members Represents heteroaryl radical with 5-6 ring members which is at least partially saturated and in this case may be substituted by oxo, and substituents optionally substituted lower alkyl, e.g. lower alkyl, hydroxy lower alkyl, halo lower alkyl, or lower alkenyl, optionally etherified or esterified hydroxy or mercapto, e.g. hydroxy, lower alkoxy, phenyl-lower alkoxy, lower alkoxy-lower alkoxy, halogen-lower alkoxy, Lower alkenyloxy, lower alkinyloxy, lower alkylthio, lower alkylsulfonyl, or halogen, Acyl, e.g. lower alkanoyl, optionally esterified carboxy such as, carboxy or Lower alkoxycarbonyl, carbamoyl, N-lower alkylcarbamoyl or N, N- Di-lower alkyl-carbamoyl, Cyano, nitro, optionally substituted, such as acylated amino, e.g. amino, N-lower alkylamino, N, N-Di-lower alkylamines, lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino, lower alkylsulfonylamino, optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen, halo-lower alkyl, nitro or cyano Phenyl or benzoyl, or optionally, as indicated, substituted monocyclic, an oxygen or nitrogen atom and optionally 1-3 further nitrogen atoms containing heteroaryl, Ph optionally by lower alkyl, lower alkoxy, Is halo-lower alkyl, halogen or cyano-substituted 1,4-phenylene, and alk denotes an alkylene radical having 2 to 4 carbon atoms, the nitrogen atom and the oxygen atom, are separated from each other by 2 to 3 carbon atoms and R1 and R2 represent hydrogen or lower alkyl or together with the nitrogen atom of the amide group form pyrrolidino, piperidino or morpholino, or their N-oxides and salts, especially acid addition salts, especially pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts thereof.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, oder einen über ein Ringkohlenstoffatom an den Phenylenrest Ph gebundenen, ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom und gegebenenfalls 1 bis 3 zusätzliche Stickstoffatome als Ringglieder enthaltenden monocyclischen Heteroarylrest mit 5 bis 6 Ringgliedern bedeutet, der mindestens partiell gesättigt und in diesem FAll durch Oxo substituiert sein kann, wobei Substituenten gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, z.B. Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, oder Niederalkenyl, gegebenenfalls veräthertes oder vercstertes Hydroxy, z.B. Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Halogenniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl oder Halogen, Acyl, z.B. Niederalkanoyl, gegebenenfalls verestertes Carboxy, wie Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Cyan, Nitro, gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino, z.B. Ainino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxyzarbonylamino, Niederalkylsulfonylamino, oder gegebenenfalls, wie angegeben, substituiertes monocyclisches, ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom und gegebenenfalls 1 bis 3 weitere Stickstoffatome enthaltendes Heteroaryl bedeuten, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Cyan substituiertes, 1,4-Phenylen darstellt, alk einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das Stickstoffatom und das Sauerstoffatom durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und R1 und R2 für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom der Amidgruppe Pyrrolidino oder Morpholino bilden, oder deren N-Oxide und Salze, insbesondere Säureadditionssalze, vor allem pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Säureadditionssalze davon.The invention relates in particular to compounds of the formula I in which Ar is an optionally substituted phenyl radical, or one via a ring carbon atom bonded to the phenylene radical Ph, an oxygen, sulfur or nitrogen atom and optionally containing 1 to 3 additional nitrogen atoms as ring members means monocyclic heteroaryl radical with 5 to 6 ring members, the at least may be partially saturated and in this case substituted by oxo, with substituents optionally substituted lower alkyl, e.g. lower alkyl, hydroxy lower alkyl, Halo-lower alkyl or lower alkenyl, optionally etherified or esterified Hydroxy, e.g. hydroxy, lower alkoxy, lower alkoxy-lower alkoxy, halo-lower alkoxy, Lower alkenyloxy, lower alkinyloxy, lower alkylthio, lower alkylsulfonyl or halogen, Acyl, e.g. lower alkanoyl, optionally esterified carboxy such as carboxy or Lower alkoxycarbonyl, Carbamoyl, cyano, nitro, optionally substituted, such as acylated amino, e.g. amino, N-lower alkylamino, N, N-di-lower alkylamino, lower alkanoylamino, Lower alkoxycarbonylamino, lower alkylsulfonylamino, or optionally, as indicated, substituted monocyclic, an oxygen or nitrogen atom and optionally 1 to 3 further nitrogen atoms containing heteroaryl, Ph optionally 1,4-phenylene substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen or cyano represents, alk is an alkylene radical having 2 to 4 carbon atoms, where the Nitrogen atom and the oxygen atom by 2 to 3 carbon atoms from each other are separated, and R1 and R2 are hydrogen or lower alkyl or together form pyrrolidino or morpholino with the nitrogen atom of the amide group, or their N-oxides and salts, especially acid addition salts, especially pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts thereof.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, oder einen über ein Ringkohlenstoffatom an den Phenylenrest Ph gebundenen, ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom und gegebenenfalls 1 bis 2 zusätzliche Stickstoffatome als Ringglieder enthaltenden monocyclischen Heteroarylrest mit 5 bis 6 Ringgliedern bedeutet, oder einen mindestens partiell gesättigten Oxo-Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern und 1-2 Stickstoffatomen als Ringglieder darstellt, wobei Substituenten gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, z.B. Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, z.B. Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylthio oder Halogen, Acyl, z.B.The invention relates in particular to compounds of the formula I in which Ar is an optionally substituted phenyl radical, or one via a ring carbon atom bonded to the phenylene radical Ph, an oxygen, sulfur or nitrogen atom and optionally containing 1 to 2 additional nitrogen atoms as ring members means monocyclic heteroaryl radical with 5 to 6 ring members, or at least one partially saturated oxo-heteroaryl radical with 5-6 ring members and 1-2 nitrogen atoms represents as ring members, with substituents optionally substituted lower alkyl, e.g. lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, halo-lower alkyl, optionally etherified or esterified hydroxy, e.g. hydroxy, lower alkoxy, lower alkoxy-lower alkoxy, Lower alkylthio or halogen, acyl e.g.

Niederalkanoyl, gegebenenfalls verestertes Carboxy wie Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Cyan, gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino, z.B. Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, Niederalkylsulfonylamino, oder gegebenenfalls, wie angegeben, substituiertes monocyclisches, ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom und gegebenenfalls 1 bis 2 weitere Stickstoffatome enthaltendes Heteroaryl bedeuten, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Cyan substituiertes 1,4-Phenylen darstellt, alk einen Alkylenrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das Stickstoffatom und das Sauerstoffatom durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und R1 und R2 für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom der Amidgruppe Morpholino bilden, oder deren N-Oxide und Salze, insbesondere Säureadditionssalze, vor allem pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Säureadditionssalze davon.Lower alkanoyl, optionally esterified carboxy such as carboxy or Lower alkoxycarbonyl, carbamoyl, cyano, optionally substituted, such as acylated Amino, e.g. amino, N-lower alkylamino, N, N-di-lower alkylamino, lower alkanoylamino, Lower alkoxycarbonylamino, lower alkylsulfonylamino, or optionally, as indicated, substituted monocyclic, an oxygen or nitrogen atom and optionally denote 1 to 2 further nitrogen atoms containing heteroaryl, Ph optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen or cyano Is 1,4-phenylene, alk is an alkylene radical having 2 to 3 carbon atoms, wherein the nitrogen atom and the oxygen atom are separated by 2 to 3 carbon atoms from each other are separated, and R1 and R2 are hydrogen or lower alkyl or together form morpholino with the nitrogen atom of the amide group, or their N-oxides and Salts, especially acid addition salts, especially pharmaceutically acceptable, non-toxic ones Acid addition salts thereof.

Die Erfindung betrifft vor allem Verbindungen der Formel I, worin Ar einen gegebenenfalls substituierten, über ein Ringkohlenstoffatom an den Phenylenrest Ph gebundenen, ein Schwefel- oder ein Stickstoffatom und gegebenenfalls 1 bis 2 zusätzliche Stickstoffatome als Ringglieder enthaltenden Heteroarylrest mit 5 bis 6 Ringgliedern, z.B. Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Indolyl oder Pyridyl, bedeutet, oder einen Dihydro-oxo-Heteroarylrest mit 1-2 Stickstoffatomen als Ringglieder, z.B. Dihydro-6-oxo-2-pyridinyl oder Dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl darstellt, wobei Substituenten Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylthio, Halogen, Niederalkanoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Cyan, Carbamoyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino oder Niederalkylsulfonylamino, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Halogen substituiertes 1,4-Phenylen darstellt, alk einen Alkylenrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das Stickstoffatom und das Sauerstoffatom durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und R1 und R2 jeweils für Wasserstoff stehen, oder deren N-Oxide und Salze insbesondere Säureadditionssalze, vor allem pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Säureadditionssalze davon.The invention relates in particular to compounds of the formula I in which Ar is an optionally substituted, via a ring carbon atom to the phenylene radical Ph bonded, a sulfur or a nitrogen atom and optionally 1 to 2 additional nitrogen atoms as ring members containing heteroaryl radical with 5 to 6 ring members, e.g. imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, Indolyl or pyridyl, or a dihydro-oxo-heteroaryl radical with 1-2 nitrogen atoms as ring members, e.g. dihydro-6-oxo-2-pyridinyl or dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl represents, where substituents are lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, halo-lower alkyl, Hydroxy, lower alkoxy, lower alkoxy-lower alkoxy, lower alkylthio, halogen, lower alkanoyl, Carboxy, lower alkoxycarbonyl, cyano, carbamoyl, amino, lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino or lower alkylsulfonylamino, Ph optionally by lower alkyl or halogen is substituted 1,4-phenylene, alk is an alkylene radical having 2 to 3 carbon atoms means, wherein the nitrogen atom and the oxygen atom through 2 to 3 carbon atoms are separated from one another, and R1 and R2 each represent hydrogen, or their N-oxides and salts, especially acid addition salts, especially pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts thereof.

Die Erfindung betrifft vor allem Verbindungen der Formel 1, worin Ar gegebenenfalls substituiertes, über ein Ringkohlensaoffatom an den Phenylenrest Ph gebundenes Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Pyridyl oder Dihydro-oxo-2-pyridinyl, z.B. 1,2-Dihydro-2-oxopyridin-6-yl bedeutet, wobei Substituenten Niederalkyl, z.B. Methyl, Hydroxyniederalkyl, z.B. 2-Hydroxyäthyl, Halogenniederalkyl, z.B.The invention relates in particular to compounds of the formula 1 in which Ar optionally substituted, via a ring carbon atom to the phenylene radical Ph bonded imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, thiazolyl, pyridyl or dihydro-oxo-2-pyridinyl, for example 1,2-dihydro-2-oxopyridin-6-yl with substituents lower alkyl, e.g. Methyl, hydroxy-lower alkyl, e.g., 2-hydroxyethyl, halo-lower alkyl, e.g.

Trifluormethyl, Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, z.B. 2-Methoxy-äthoxy, Halogen, z.B. Chlor, Niederalkanoyl z.B. Acetyl, Niederalkoxycarbonyl z.B. Aethoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkanoylamino z.B. Acetylamino, Niederalkoxycarbonylamino z.B. Methoxycarbonylamino, Niederalkylsulfonylamino, z.B.Trifluoromethyl, hydroxy, lower alkoxy, e.g. methoxy, lower alkoxy-lower alkoxy, e.g. 2-methoxy-ethoxy, halogen, e.g. chlorine, lower alkanoyl e.g. acetyl, lower alkoxycarbonyl e.g. ethoxycarbonyl, carbamoyl, lower alkanoylamino e.g. acetylamino, lower alkoxycarbonylamino e.g. methoxycarbonylamino, lower alkylsulfonylamino, e.g.

Methylsulfonylamino, Ph 1,4-Phenylen darstellt, alk einen Alkylenrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das Stickstoffatom und das Sauerstoffatom durch 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und R1 und R2 jeweils für Wasserstoff stehen, oder deren N-Oxide und Salze, insbesondere Säureadditionssalze, vor allem pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Säureadditionssalze davon.Methylsulfonylamino, Ph is 1,4-phenylene, alk is an alkylene radical with 2 to 3 carbon atoms, wherein the nitrogen atom and the oxygen atom are separated from one another by 2 carbon atoms, and R1 and R2 each represent hydrogen stand, or their N-oxides and salts, especially acid addition salts, above all pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts thereof.

Die Erfindung betrifft speziell die in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I, oder deren N-Oxide und Salze, insbesondere Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Säureadditionssalze davon.The invention relates specifically to the compounds mentioned in the examples of the formula I, or their N-oxides and salts, in particular acid addition salts, in primarily pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts thereof.

Die neuen Verbindungen der Formel I werden in an sich bekannter Weise hergestellt. Man kann sie z.B. erhalten, indem man eine Verbindung der Formel mit einer Verbindung der Formel worin eine der Gruppen Z1 und Z2 eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt und die andere für die primäre Aminogruppe steht, und X1 Hydroxy bedeutet, oder worin X1 und Z1 zusammen die Epoxygruppe bedeuten und Z2 für die primäre Aminogruppe steht, Ar, Ph, und alk obige Bedeutung haben, umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein N-Oxid oder ein Salz oder einerhäItenes N-Öxid 6der Salz in eine freie Verbindung oder deren N-Oxid überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Racematgemisch in die Racemate oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auf trennt.The new compounds of the formula I are prepared in a manner known per se. They can be obtained, for example, by adding a compound of the formula with a compound of the formula wherein one of the groups Z1 and Z2 represents a reactive esterified hydroxy group and the other represents the primary amino group, and X1 represents hydroxy, or wherein X1 and Z1 together represent the epoxy group and Z2 represents the primary amino group, Ar, Ph, and alk above Have meaning, and, if desired, converting a compound obtained into another compound of the formula I, and / or, if desired, a free compound obtained into an N-oxide or a salt or a solid N-oxide 6the salt into a converts free compound or its N-oxide, and / or, if desired, separates a racemate mixture obtained into the racemates or a racemate obtained into the optical antipodes.

Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Z1 bzw. Z2 ist eine, durch eine starke Säure, insbesondere eine starke anorganische Säure, wie eine Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder eine starke organische Säure, insbesondere eine starke organische Sulfonsäure, wie eine aliphatische oder aromatische Sulfonsäure, z.B.A reactive esterified hydroxyl group Z1 or Z2 is one by a strong acid, especially a strong inorganic acid such as a hydrohalic acid, in particular chloric, bromic or hydroiodic acid, or sulfuric acid, or a strong organic acid, especially a strong organic sulfonic acid such as a aliphatic or aromatic sulfonic acid, e.g.

Methansulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure oder 4-Brombenzolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe, und stellt in erster Linie Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, oder aliphatisch oder aromatisch substituiertes Sulfonyloxy, z.B. Methylsulfonyloxy oder 4-Methylphenylsulfonyloxy dar.Methanesulfonic acid, 4-methylbenzenesulfonic acid or 4-bromobenzenesulfonic acid, esterified hydroxyl group, and is primarily halogen, e.g. chlorine, bromine or Iodine, or aliphatic or aromatic substituted sulfonyloxy, e.g. methylsulfonyloxy or 4-methylphenylsulfonyloxy.

Die obige Reaktion wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, wobei man, besonders bei Verwendung eines Ausgangsmaterials mit einer reaktionsfähigen veresterten Hydroxygruppe, vorteilhafterweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie einer anorganischen Base, z.B. eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -hydroxids, oder eines organischen basischen Mittels, wie eines Alkalimetall-niederalkanolats, und/oder eines Ueberschusses des basischen Reaktionsteilnehmers und üblicherweise in Gegenwart, aber gegebenenfalls auch in Abwesenheit eines Lösungsniittels oder Lösiingsmittelgemisches und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -200C bis etwa +150"C, in einem offenen oder geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre, z.B. in einer Stickstoffatmosphäre, arbeitet.The above reaction is carried out in a manner known per se, wherein one, especially when using a starting material with a reactive one esterified hydroxyl group, advantageously in the presence of a basic agent, such as an inorganic base such as an alkali metal or alkaline earth metal carbonate or hydroxide, or an organic basic agent such as one Alkali metal lower alkanolate, and / or an excess of the basic reactant and usually in the presence, but optionally also in the absence of a solvent or Solvent mixture and, if necessary, with cooling or heating, e.g. in a temperature range of about -200C to about +150 "C, in an open or closed Vessel and / or in an inert gas atmosphere, e.g. in a nitrogen atmosphere, is working.

Ausgangsstoffe der Formeln II oder III sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man zur Herstellung eines Ausgangsstoffs der Formel II eine Verbindung der Formel Ar-Ph-H, worin gegebenenfalls vorhandene Amino- oder Hydroxygruppen durch eine Schutzgruppe, z.B. eine der nachfolgend beschriebenen, geschützt sein können, mit einem Halogenacetylhalogenid, z.B. Chloracetylchlorid, in Gegenwart einer geeigneten Lewissäure, z.B. Aluminiumchlorid, nach der Friedel-Crafts-Methode an einem Kohlenstoffatom des Restes -Ph-H halogenacetylieren und in der so erhältlichen Ar-Ph-Halogenacetyl-Verbindung, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Hydridreduktionsmittel, die Carbonyl- zur Carbinolgruppe reduzieren; wenn erwünscht, kann man ein Halogen Zl z.B. durch Behandeln mit Ammoniak, oder einem geeigneten Derivat davon, wie Hexamethylentetramin, und Zersetzung der erhaltenen Verbindung mit verdünnter Mineralsäure, oder durch Umsetzung mit einem Alkalimetallsalz des Phthalimids und Spalten der erhaltenen N-Phthalimid-Verbindung, z.B. mit Hydrazin, in die primäre Aminogruppe Z1 umwandeln. Ausgangsstoffe der Formel II, worin X1 und Z1 zusammen Epoxy bedeuten, können z.B. durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel II, worin X1 Hydroxy oder Acyloxy, etwa Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy und Z1 eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, etwa Chlor oder Methansulfonyloxy darstellen, mittels alkalischer Reagentien, z.B. für den Fall, dass X1 Hydroxy ist, mittels eines Gemisches von verdünnter Natronlauge und Tetrabutylammoniumchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. blethylenchlorid, oder für den Fall, dass X1 z.B. Acetyloxy ist, mittels eines Alkalialkoholats, etwa Natriummethylat in Methanol, erhalten werden.Starting materials of the formulas II or III are known or can be found in can be produced in a manner known per se. So you can go to the production of a raw material of the formula II a compound of the formula Ar-Ph-H, wherein optionally present Amino or hydroxyl groups through a protecting group, e.g. one of those described below, can be protected with a haloacetyl halide, e.g. chloroacetyl chloride, in the presence of a suitable Lewis acid, e.g. aluminum chloride, according to the Friedel-Crafts method haloacetylate on a carbon atom of the radical -Ph-H and in the form obtainable in this way Ar-Ph-haloacetyl compound, e.g. by treatment with a suitable hydride reducing agent, reduce the carbonyl to the carbinol group; if desired, one can use a halogen Zl e.g. by treating with ammonia, or a suitable derivative thereof, such as hexamethylenetetramine, and decomposition of the compound obtained with dilute mineral acid, or by Reaction with an alkali metal salt of phthalimide and cleavage of the obtained Convert N-phthalimide compound, e.g. with hydrazine, into the primary amino group Z1. Starting materials of the formula II, in which X1 and Z1 together denote epoxy, can e.g. by cyclizing a compound of the formula II in which X1 is hydroxy or acyloxy, for example lower alkanoyloxy, e.g. acetyloxy and Z1 a reactive esterified hydroxyl group, represent chlorine or methanesulfonyloxy by means of alkaline reagents, e.g. in the event that X1 is hydroxy is, by means of a mixture of dilute sodium hydroxide solution and tetrabutylammonium chloride in a suitable solvent, e.g. methylene chloride, or in the event that X1 is e.g. acetyloxy, by means of a Alkali alcoholate, such as sodium methylate in methanol, can be obtained.

Ausgangsstoffe der Formel II, worin X1 und Z1 zusammen die Eposygruppe bedeuten, und gegebenenfalls vorhandene Amino- oder Hydroxygruppen durch eine Schutzgruppe, z.B. wie nachfolgend angegeben, geschützt sind, können erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel Ar-Ph-CH=CH2 (IIa), die Gruppe -CH=CH2 durch Einführen der Epoxygruppe in die Gruppe umwandelt, z.B. durch Umsetzen mit einer Peroxy-Verbindung, wie Wasserstoffperoxid, oder einer organischen Persäure, wie z.B.Starting materials of the formula II, in which X1 and Z1 together represent the eposy group and any amino or hydroxyl groups present are protected by a protective group, for example as indicated below, can be obtained by reacting in a compound of the formula Ar-Ph-CH = CH2 (IIa), the -CH = CH2 group by introducing the epoxy group into the group converts, for example by reacting with a peroxy compound, such as hydrogen peroxide, or an organic peracid, such as

einer gegebenenfalls substituierten, wie halogenierten, aliphatischen oder aromatischen Persäure, z.B. Peressigsäure oder Trifluorperessigsäure, Perbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure, in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Chloroform. Diese Umsetzung wird in üblicher Weise vorgenommen.an optionally substituted, such as halogenated, aliphatic or aromatic peracid, e.g. peracetic acid or trifluoroperacetic acid, perbenzoic acid or m-chloroperbenzoic acid, in an anhydrous solvent such as chloroform. This implementation is carried out in the usual way.

Ausgangsstoffe der Formel III können z.B. durch Umsetzung eines Hydroxysalicylamids mit einem der Bedeutung von alk entsprechenden Dihalogenalkan, etwa einem Chlor-brom- oder Dibromalkan in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie einem Alkalicarbonat, und, wenn erwünscht, Ersatz des verbleibenden Halogen Z2 in der oben für Z1 angegebenen Weise durch die primäre Aminogruppe, erhalten werden. Diese Umsetzungen werden in üblicher Weise vorgenommen wobei an den Amino- bzw. Hydroxygruppen stehende Schutzgruppen gleichzeitig oder nachfolgend, z.B. wie nachfolgend beschrieben, abgespalten werden.Starting materials of the formula III can, for example, by reacting a hydroxysalicylamide with a dihaloalkane corresponding to the meaning of alk, for example a chlorobromo or dibromoalkane in the presence of an alkaline condensing agent such as a Alkali carbonate, and, if desired, replacement of the remaining halogen Z2 in the manner indicated above for Z1 by the primary amino group. These Reactions are carried out in the customary manner, with the amino or hydroxyl groups standing protecting groups simultaneously or subsequently, e.g. as described below, be split off.

Die Verbindungen der Formel I können weiterhin hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel worin Ar die Bedeutung von Ar hat oder einen Rest Ar bedeutet, der durch jeweils 1 bis 2 in Hydroxy und/oder Amino überführbare Gruppen substituiert ist, X2, X3 und X4 jeweils Wasserstoff oder einen durch Wasserstoff ersetzbaren Substituenten bedeuten,und X5 für R1 steht, oder X2 und X3 und/oder X4 und X5 zusammen einen zweiwertigen, durch zwei Wasserstoffatome ersetzbaren Rest bedeuten mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste X2, X3 und X4 von Wasserstoff verschieden ist, oder mindestens Arl einen Rest Ar bedeutet, der durch jeweils 1 bis 2 in Hydroxy und/oder Amino überführbare Gruppen substituiert ist, oder mindestens X2 und X3 zusammen oder X4 und X5 zusammen einen zweiwertigen, durch zwei Wasserstoffatome ersetzbaren Rest darstellen, Ph und R2 obige Bedeutungen haben, oder in einem Salz davon, das von Wasserstoff verschiedene X2> X3> oder X4, bzw. X2 und X3 zusammen oder X4 und X5 zusammen durch Wasserstoff ersetzt, und/oder in einem Rest Arl vorhandenes substituiertes Hydroxy und/oder Amino in freies Hydroxy und/oder Amino überführt, und wenn erwünscht, die anschliessend an das erste Verfahren genannten zusätzlichen Verfahrens schritte durchführt.The compounds of the formula I can also be prepared by converting into a compound of the formula wherein Ar has the meaning of Ar or is a radical Ar which is substituted by 1 to 2 groups which can be converted into hydroxy and / or amino, X2, X3 and X4 are each hydrogen or a substituent which can be replaced by hydrogen, and X5 is R1 , or X2 and X3 and / or X4 and X5 together denote a divalent radical which can be replaced by two hydrogen atoms, with the proviso that at least one of the radicals X2, X3 and X4 is different from hydrogen, or at least Arl denotes a radical Ar which is through in each case 1 to 2 groups convertible into hydroxy and / or amino is substituted, or at least X2 and X3 together or X4 and X5 together represent a divalent radical which can be replaced by two hydrogen atoms, Ph and R2 have the above meanings, or in a salt thereof, the X2>X3> or X4 other than hydrogen, or X2 and X3 together or X4 and X5 together replaced by hydrogen, and / or substituted Hy present in a radical Arl Converted hydroxy and / or amino into free hydroxy and / or amino, and if desired, carries out the additional process steps mentioned after the first process.

Die Abspaltung der Gruppen2, X3 oder X4 oder jeweils X2 und X3 oder X4 und X5 zusammen sowie der gegebenenfalls in einem Rest Arl vorhandenen Schutzgruppen von Hydroxy und/oder Amino-Substituenten wird mittels Solvolyse, wie Hydrolyse, Alkoholyse, Aminolyse oder Acidolyse, oder mittels Reduktion einschliesslich Hydrogenolyse vorgenommen.The cleavage of groups2, X3 or X4 or each of X2 and X3 or X4 and X5 together and any protective groups present in a radical Arl of hydroxy and / or amino substituents is by means of solvolysis, such as hydrolysis, Alcoholysis, aminolysis or acidolysis, or by means of reduction including hydrogenolysis performed.

Besonders geeignete, abspaltbare Gruppen X3 und X oder Hydroxy-4 und/oder Amino-Schutzgruppen in einem Rest Ar sind in erster Linie hydrogenolytisch abspaltbare a-Arylniederalkylgruppen, wie eine gegebenenfalls substituierte l-Polyphenyl- oder 1-Phenylniederalkylgruppe, worin Substituenten, insbesondere des Phenylteils, z.B. Niederalkyl, wie Methyl, oder Niederalkoxy, wie TIethoxy, sein können, und in erster Linie Benzyl. Gruppen X3 und insbesondere X2 und X4 sowie Hydroxy- und/oder Amino-Schutzgruppen in einem Rest Arl können auch solvolytisch, wie hydrolytisch oder acidolytisch, ferner reduktiv, einschliesslich hydrogenolytisch abspaltbare Reste, insbesondere entsprechende Acylreste wie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, z.B. Niederalkanoyl, wie Acetyl, oder Aroyl, wie Benzoyl, ferner den Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl oder tert.-Butyloxycarbonyl, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxyearbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes l-Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Benzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder Aroylmethoxycarbonyl, z.B. Phenacyloxycarbonyl,ferner gegebenenfalls substituierte l-Polyphenylniederalkylgruppen, worin Substituenten, in erster Linie des Phenylteils, z.B. die oben gegebene Bedeutung haben, und in erster Linie Trityl darstellen.Particularly suitable cleavable groups X3 and X or hydroxy-4 and / or Amino protective groups in a radical Ar can primarily be split off by hydrogenolysis a-Aryl-lower alkyl groups, such as an optionally substituted l-polyphenyl or 1-phenyl-lower alkyl group, wherein substituents, especially des Phenyl moiety, e.g., lower alkyl, such as methyl, or lower alkoxy, such as thethoxy can, and primarily benzyl. Groups X3 and in particular X2 and X4 as well as Hydroxy and / or amino protective groups in a radical Arl can also be solvolytic, such as hydrolytic or acidolytic, also reductive, including hydrogenolytic cleavable radicals, in particular corresponding acyl radicals such as the acyl radical of an organic Carboxylic acid, for example lower alkanoyl, such as acetyl, or aroyl, such as benzoyl, also the Acyl radical of a half ester of carbonic acid, such as lower alkoxycarbonyl, e.g. methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl or tert-butyloxycarbonyl, 2-halo-lower alkoxycarbonyl, e.g. 2,2,2-Trichloräthoxyearbonyl or 2-Jodäthoxycarbonyl, optionally substituted l-phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. benzyloxycarbonyl or diphenylmethoxycarbonyl, or aroylmethoxycarbonyl, e.g. phenacyloxycarbonyl, further optionally substituted l-Polyphenyl lower alkyl groups, in which substituents, primarily of the phenyl part, e.g. have the meaning given above, and are primarily trityl.

Ein durch X2 und X3 und/oder X4 und X5 zusammen gebildeter, abspaltbarer Rest ist in erster Linie eine hydrogenolytisch abspaltbare zweiwertige Gruppe, wie gegebenenfalls substituiertes l-Phenylniederalkyliden, worin Substituenten, insbesondere des Phenylteils, z.B. Niederalkyl oder Niederalkoxy sein können, und insbesondere Benzyliden, sowie solvolytisch, insbesondere hydrolytisch abspaltbare Gruppen, wie Niederalkyliden, z.B. Methylen oder Isopropyliden, oder l-Phenyl-niederalkyliden, dessen Phenylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiert ist, insbesondere Benzyliden, oder Cycloalkyliden, z.B.A splittable one formed by X2 and X3 and / or X4 and X5 together The remainder is primarily a hydrogenolytically cleavable divalent group, such as optionally substituted l-phenyl lower alkylidene, in which substituents, in particular of the phenyl moiety, e.g., lower alkyl or lower alkoxy, and in particular Benzylidene, as well as solvolytically, in particular hydrolytically cleavable groups, such as Lower alkylidene, e.g. methylene or isopropylidene, or l-phenyl-lower alkylidene, its phenyl moiety, if appropriate, by lower alkyl, such as methyl, or lower alkoxy, such as methoxy, especially benzylidene, or cycloalkylidene, e.g.

Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden.Cyclopentylidene or cyclohexylidene.

In der Form von Salzen verwendbare Ausgangsstoffe werden in erster Linie in Form von Säureadditionssalzen, z.B. mit Mineralsäuren, sowie mit organischen Säuren verwendet.Starting materials which can be used in the form of salts are primarily Line in the form of acid addition salts, e.g. with mineral acids, as well as with organic Acids used.

Hydrogenolytisch abspaltbare Reste X2, X3 und/oder X4, insbesondere gegebenenfalls substituierte l-PIzenylniederalko,71gruppen, ferner auch geeignete Acylgruppen, wie Regebenenfalls substituiertes l-Phenylniederalkoxycarbonyl, sowie durch die Gruppen X2 und X3 sowie X4 und X5 zusammen gebildete, gegebenenfalls substituierte l-Phenylniederalkylidengruppen, sowie in einem Rest Arl vorhandene Hydroxy- und/oder Amino-Schutzgruppen dieser Art können durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Nickelkatalysators, wie Raney-Nickel, oder eines geeigneten Edelmetallkatalysators abgespalten werden.Hydrogenolytically cleavable radicals X2, X3 and / or X4, in particular Optionally substituted 1-zenyl-lower alcohol groups, and also suitable ones Acyl groups, such as optionally substituted l-phenyl-lower alkoxycarbonyl, and optionally substituted ones formed together by the groups X2 and X3 and also X4 and X5 l-phenyl lower alkylidene groups, as well as hydroxy and / or hydroxyl groups present in a radical Arl Amino protecting groups of this type can be treated with catalytically activated Hydrogen, e.g. with hydrogen in the presence of a nickel catalyst such as Raney nickel, or a suitable noble metal catalyst can be split off.

Hydrolytisch abspaltbare Gruppen X2, X3 und/oder X4, wie Acylreste von organischen Carbonsäuren, z.B. Niederalkanoyl, und von Halbestern der Kohlensäure, z.B. Niederalkoxycarbonyl, ferner z.B.Groups X2, X3 and / or X4 which can be split off hydrolytically, such as acyl radicals of organic carboxylic acids, e.g. lower alkanoyl, and of half-esters of carbonic acid, e.g. lower alkoxycarbonyl, further e.g.

Tritylreste, sowie durch die Reste X2 und X3 und/oder X4 und X5 zusammen gebildete Niederalkyliden-, l-Phenyl-niederalkyliden-oder Cycloalkylidengruppen,sowie in einem Rest Arl vorhandene Hydroxy- und/oder Amino-Schutzgruppen dieser Art können je nach Art solcher Reste durch Behandeln mit Wasser unter sauren oder basischen Bedingungen, z.B. in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids oder -carbonats oder eines Amins wie Isopropylamin, abgespalten werden.Trityl residues, as well as by the residues X2 and X3 and / or X4 and X5 together formed lower alkylidene, l-phenyl-lower alkylidene or cycloalkylidene groups, as well as Hydroxy and / or amino protective groups of this type present in a radical Arl can depending on the nature of such residues by treating with water under acidic or basic Conditions, e.g. in the presence of a mineral acid such as hydrochloric or sulfuric acid, or an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate or one Amines such as isopropylamine are split off.

Durch Aminolyse können beispielsweise als Schutzgruppen von Hydroxygruppen vorliegende Acylreste und insbesondere durch X 4 und X5 zusammen gebildete Niederalkyliden-, l-Phenylniederalkyliden-oder Cycloalkylidengruppen,wie z.B. die l-Methyläthylidengruppe abgespalten werden, beispielsweise durch Umsetzen mit Ammoniak oder, besonders im Falle der vorgenannten zweiwertigen Schutzgruppen, mit primären Aminen, wie z.B. Isopropylamin oder Benzylamin, in einem geeigneten Rcationsmedium, wie z.B. Isopropanol oder Dioxan. Als primäres Amin kann auch ein Ausgangsstoff der Formel II für das erstgenannte Herstellungsverfahren für die Verbindungen der Formel I fungieren. Deshalb erhält man bei der Umsetzung von Verbindungen der weiter unten angegebenen Formel IVa, in denen X4 und X5 zusammen eine der vorgenannten zweiwertigen Schutzgruppen, wie z.B. Isopropyliden bedeuten, mit der doppeltmolaren Menge von entsprechenden Ausgangs stoffen der Formel II unter Abspaltung der aus X4 und X5 gebildeten Schutzgruppe direkt Endstoffe der Formel I, während die genannte Schutzgruppe bestehen bleibt und der entsprechende Ausgangsstoff der Formel IV entsteht, wenn man als halogenwasserstoffbindende Mittel anstelle eines Ueberschusses an der Verbindung der Formel II bzw. IVa z.B. gewisse anorganische Basen, wie Alkalimetallcarbonate, verwendet.By aminolysis, for example, as protecting groups of hydroxyl groups acyl radicals present and in particular lower alkylidene formed by X 4 and X5 together, l-Phenyl lower alkylidene or cycloalkylidene groups, such as the l-methylethylidene group are split off, for example by reacting with ammonia or, especially in Case of the aforementioned divalent protective groups, with primary amines, such as e.g. Isopropylamine or benzylamine, in a suitable cation medium such as isopropanol or dioxane. as primary amine can also be a starting material Formula II for the first-mentioned production process for the compounds of the formula I act. Therefore, when implementing compounds, one obtains the below given formula IVa, in which X4 and X5 together are one of the aforementioned divalent Protective groups, such as isopropylidene mean, with twice the molar amount of corresponding starting materials of the formula II with elimination of the from X4 and X5 Protective group formed directly end products of the formula I, while said protective group remains in place and the corresponding starting material of the formula IV arises if as an agent which binds hydrogen halide instead of an excess of the compound of formula II or IVa e.g. certain inorganic bases, such as alkali metal carbonates, used.

Acidolytisch abspaltbare Reste Xz, X3 und/oder X4 und/oder Hydroxy-und/oder Aminoschutzgruppen in einem Rest Ar sind insbesondere gewisse Acylreste von Halbestern der Kohlensäure, wie z.B. tert.-Niederalkoxycarbonyl oder gegebenenfalls substituierte Diphenylmethoxycarbonylreste, ferner auch der tert.-Butylrest; solche Reste können durch Behandeln mit geeigneten starken organischen Carbonsäuren, wie gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere Fluor, substituierte Niederalkancarbonsäuren, in erster Linie mit Trifluoressigsäure (wenn notwendig, in Gegenwart eines aktivierenden Mittels, wie Anisol), sowie mit Ameisensäure abgespalten werden.Residues Xz, X3 and / or X4 and / or hydroxyl and / or which can be split off acidolytically Amino protective groups in a residue Ar are, in particular, certain acyl residues of half-esters of carbonic acid, such as tert.-lower alkoxycarbonyl or optionally substituted Diphenylmethoxycarbonyl radicals, also the tert-butyl radical; such leftovers can by treating with suitable strong organic carboxylic acids, such as optionally lower alkanecarboxylic acids substituted by halogen, in particular fluorine, in the first place Line with trifluoroacetic acid (if necessary, in the presence of an activating agent, such as anisole), as well as be split off with formic acid.

Unter reduktiv abspaltbaren Resten X2, X3 und/oder X4 und/oder Hydroxy- und/oder Amino-Schutzgruppen in einem Rest Arl werden auch solche Gruppen verstanden, die beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel (insbesondere mit einem reduzierenden Metall oder einer reduzierenden Metallverbindung) abgespalten werden. Solche Reste sind insbesondere 2-Halogenniederalkoxycarbonyl oder Arylmethoxycarbonyl, die z.B. beim Behandeln mit einem reduzierenden Schwermetall, wie Zink, oder mit einem reduzierenden Schwermetallsalz, wie einem Chrom(II)salz, z.B. -chlorid oder -acetat, üblicherweise in Gegenwart einer organischen Carbonsäure, wie Ameisensäure oder Essigsäure, und von Wasser abgespalten werden können.Among radicals X2, X3 and / or X4 and / or hydroxy- and / or amino protective groups in a radical Arl are also understood to mean those groups when treated with a chemical reducing agent (especially with a reducing metal or a reducing metal compound) are split off. Such radicals are in particular 2-halo-lower alkoxycarbonyl or arylmethoxycarbonyl, e.g. when treating with a reducing heavy metal, such as zinc, or with a reducing heavy metal salt, like a chromium (II) salt, e.g. chloride or acetate, usually in the presence of an organic carboxylic acid, such as formic acid or acetic acid, and can be split off from water.

Schutzgruppen, welche an in einem Rest Arl gegebenenfalls vorhandenen Hydroxy- und/oder Aminogruppen stehen, entsprechen den vorhin genannten und mittels der beschriebenen Methoden abspaltbaren und durch Wasserstoff ersetzbaren Gruppen, wobei solche Gruppen im Zuge des beschriebenen Verfahrens gleichzeitig mit anderen Gruppen oder nachfolgend in einer getrennten Verfahrensmassnahme abgespalten werden.Protective groups which are optionally present in a radical Arl Hydroxy and / or amino groups are, correspond to the aforementioned and means the methods described, which can be split off and replaced by hydrogen, such groups in the course of the procedure described concurrently with others Groups or subsequently split off in a separate procedural measure.

Die obigen Reaktionen werden üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt, wobei geeignete Reaktionsteilnehmer gleichzeitig auch als solche funktionieren können, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem offenen oder geschlossenen Gefäss und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, z.B. Stickstoff.The above reactions are usually carried out in the presence of a solvent, or solvent mixture carried out, with suitable reactants simultaneously can also function as such, and, if necessary, with cooling or heating, e.g. in an open or closed vessel and / or in the atmosphere of a Inert gas, e.g. nitrogen.

Die Ausgangsstoffe der Formel IV lassen sich in an sich bekannter Weise erhalten, indem man z.B. eine Verbindung der Formel Arl-Ph-H mit einem Halogenacetylhalogenid, z.B. Chloracetylchlorid, in Gegenwart einer geeigneten Lewissäure, z.B. Aluminiumchlorid, nach dem Friedel-Crafts-Verfahren umsetzen, die Carbonylgruppe in der so erhaltenen oder in anderer, üblicher Weise erhaltenen Ar-Ph-Halogenacetyl-Verbindung, z.B. mittels Natriumborhydrid, zur Carbinolgruppe reduziert und die erhaltene Verbindung mit einem Amin der Formel worin X3 die angegebene Bedeutung hat, und X4 oder X4 und X5 zusammen verschieden von Wasserstoff sind, umsetzt.The starting materials of the formula IV can be obtained in a manner known per se by reacting, for example, a compound of the formula Arl-Ph-H with a haloacetyl halide, for example chloroacetyl chloride, in the presence of a suitable Lewis acid, for example aluminum chloride, by the Friedel-Crafts process , the carbonyl group in the thus obtained or otherwise conventionally obtained Ar-Ph-haloacetyl compound, for example by means of sodium borohydride, reduced to the carbinol group and the compound obtained with an amine of the formula in which X3 has the meaning given, and X4 or X4 and X5 together are different from hydrogen.

Ausgangsstoffe der Formel IV sind ausserdem durch Umsetzung einer Verbindung der oben erläuterten Formel II mit einer Verbindung der Formel IVa zugänglich. Diese Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise vorgenommen.Starting materials of the formula IV are also by implementing a Compound of the formula II explained above with a compound of the formula IVa accessible. These conversions are carried out in a manner known per se.

Man kann ferner z.B. die durch Umsetzung einer Verbindung der Formel mit einer Carbonylverbindung der Formel worin R einen dem Alkylenrest alk entsprechenden, eine vom Sauerstoffatom durch mindestens ein Kohlenstoffatom getrennte Carbonylgruppierung enthaltenden Alkylrest bedeutet, und X4, oder X4 und X5 zusammen eine der angegebenen Schutzgruppen bedeuten, gebildete Schifftsche Base mit einem Borhydrid, etwa Natriumborhydrid, zur Verbindung der Formel IV reduzieren. Die Reduktion kann auch mittels aktiviertem Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, z.B. eines Platin-auf-Kohle Katalysators,erfolgen.You can also, for example, by reacting a compound of the formula with a carbonyl compound of the formula where R denotes an alkyl group corresponding to the alkylene group alk and containing a carbonyl group separated from the oxygen atom by at least one carbon atom, and X4, or X4 and X5 together denote one of the stated protecting groups, Schiffs base formed with a borohydride, such as sodium borohydride, for the compound of the formula IV to reduce. The reduction can also be carried out by means of activated hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, for example a platinum-on-carbon catalyst.

Amine der Formel IVb, worin X2 Wasserstoff oder eine mittels Reduktion einschliesslich Hydrogenolyse abspaltbare und durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe darstellen, können z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel worin X1 und Z1 die unter der Formel (II) angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak oder einem einen mittels Reduktion einschliesslich Hydrogenolyse, z.B. wie angegeben, abspaltbaren und durch Wasserstoff ersetzbaren Rest enthaltenden Amin, z.B. Benzylamin, hergestellt werden.Amines of the formula IVb in which X2 represents hydrogen or a group which can be split off by means of reduction, including hydrogenolysis and can be replaced by hydrogen, can be obtained, for example, by reacting a compound of the formula wherein X1 and Z1 have the meaning given under the formula (II), are prepared with ammonia or an amine containing an amine, for example benzylamine, which can be split off by means of reduction including hydrogenolysis, for example as indicated, and can be replaced by hydrogen.

Carbonylverbindungen der Formel (IVc) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel mit einer Verbindung der Formel R-Hal (VIf), worin R obige Bedeutung hat, und eine Verbindung (IVf) z.B. ein Halogenketon, z.B. Chloraceton darstellt, in üblicher Weise erhalten werden.Carbonyl compounds of the formula (IVc) can be prepared by reacting a compound of the formula with a compound of the formula R-Hal (VIf), in which R has the above meaning, and a compound (IVf) is, for example, a halo ketone, for example chloroacetone, can be obtained in a customary manner.

Aus den vorgenannten Verbindungen der Formel (IVe) kann man auch durch Umsetzung mit nicht-geminalen, insbesondere vicinalen Dihalogenniederalkanen, vor allem Dibrom- oder Brom-chlor-niederalkanen, Verbindungen der Formel in der Hal für Brom oder Chlor steht, und R2 alk, X4 und X5 die oben angegebene Bedeutung haben, herstellen und diese mit Verbindungen der Formel IVb zu Ausgangsstoffen der Formel IV umsetzen, wobei, wie bereits erwähnt, gegebenenfalls direkt Endstoffe der Formel I entstehen.Compounds of the formula can also be obtained from the abovementioned compounds of the formula (IVe) by reaction with non-geminal, in particular vicinal, dihalo-lower alkanes, especially dibromo- or bromo-chloro-lower alkanes in which Hal stands for bromine or chlorine, and R2 alk, X4 and X5 have the meaning given above, produce and react these with compounds of the formula IVb to form starting materials of the formula IV, whereby, as already mentioned, end products of the formula I are optionally formed directly .

Die neun Verbindungen der Formel I können ebenfalls erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel worin X6 eine reduzierbare Gruppe der Formeln -CH=N-alk- (Va), bzw. -CH2-N=alkl- (Vb) oder -c(=x7)-N(X8)-alk- (Vc) bzw.The nine compounds of the formula I can also be obtained by converting into a compound of the formula where X6 is a reducible group of the formulas -CH = N-alk- (Va), or -CH2-N = alkl- (Vb) or -c (= x7) -N (X8) -alk- (Vc) or

-CH2-N(X8)-C(=X7)-alk2- (Vd) oder eine Gruppe 7 2 -CH2-N(X8)-alk- (Ve) ist, wobei alkl für den einem Rest alk entsprechenden Alkyl-ylidenrest steht und alk2 einem um eine an das Stickstoffatom gebundene Methylengruppe verkürzten Rest alk entspricht, X7 den Oxo- oder Thioxorest und X8 Wasserstoff oder einen unter den Bedingungen für die Reduktion von X6 und/oder Y durch Wasserstoff ersetzbaren Rest darstellt und Y für einen Rest der Formel -CO- (Vf) oder -CH(OX8)- (Vg) steht, in der X8 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, Ar2 einem Rest Ar entspricht, jedoch gegebenenfalls anstelle von jeweils einem oder zwei Hydroxy und/oder Amino eine oder zwei Gruppen -OX8, und/oder -N(X8)-, in welchen X8 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, trägt, Ph, R1 und R2 obige Bedeutungen haben, wobei stets X6 eine reduzierbare Gruppe Va bis Vd und/oder Y eine Carbonylgruppe Vf ist, diese (Gruppe(n) reduziert und im gleichen Arbeitsgang die von Wasserstoff verschiedenen Gruppen X8 durch Wasserstoff versetzt, und, wenn erwünscht, die zusätzlichen, anschliessend an das erste Verfahren genannten Verfahrensschritte durchführt.-CH2-N (X8) -C (= X7) -alk2- (Vd) or a group 7 2 -CH2-N (X8) -alk- (Ve), where alkl stands for the alkyl-ylidene radical corresponding to a radical alk and alk2 one shortened by a methylene group bonded to the nitrogen atom Radical corresponds to alk, X7 the oxo or thioxo radical and X8 hydrogen or one of the following the conditions for the reduction of X6 and / or Y by hydrogen Represents a radical and Y represents a radical of the formula -CO- (Vf) or -CH (OX8) - (Vg), in which X8 has the meaning given above, Ar2 corresponds to a radical Ar, but optionally instead of one or two hydroxyl and / or amino in each case one or two groups -OX8, and / or -N (X8) -, in which X8 is the above Has meaning, carries, Ph, R1 and R2 have the above meanings, where X6 is always a reducible group Va to Vd and / or Y is a carbonyl group Vf, this (group (s) and in the same operation those groups other than hydrogen X8 is mixed with hydrogen, and, if desired, the additional ones afterwards to carry out the process steps mentioned in the first process.

Eine hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe X8 ist in erster Linie eine a-Arylniederalkylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte l-PIzenlniederalkylgruppe, worin Substituenten z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy, sein können, und ganz besonders Benzyl.A hydrogenolytically cleavable group X8 is primarily one a-aryl-lower alkyl group, such as an optionally substituted l-penzene-lower alkyl group, wherein substituents can be, for example, lower alkoxy such as methoxy, and very particularly Benzyl.

Schutzgruppen, die an den Rest Ar2 gegebenenfalls substituierenden Hydroxy- und/oder Aminogruppen stehen, entsprechen den vorhin für X8 genannten und mittels der beschriebenen Methoden abspaltbaren und durch Wasserstoff ersetzbaren Gruppen, wobei solche Gruppen im Zuge des beschriebenen Verfahrens gleichzeitig mit anderen Gruppen oder nachfolgend in einer getrennten Verfahrensmassnahme abgespalten werden.Protective groups which are optionally substituted on the radical Ar2 Hydroxy and / or amino groups correspond to those mentioned above for X8 and can be split off by means of the methods described and can be replaced by hydrogen Groups, with such groups in the course of the procedure described simultaneously split off with other groups or subsequently in a separate procedural measure will.

Ausgangsstoffe der Formel V mit einer Gruppe X6 der Formel Vb können auch in der isomeren Form von Ring-Tautomeren der Formel worin alk der Bedeutung von alkl entspricht und das Sauerstoff- und 3 Stickstoffatom des Ringes an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden sind, vorliegen.Starting materials of the formula V with a group X6 of the formula Vb can also be in the isomeric form of ring tautomers of the formula wherein alk corresponds to the meaning of alkl and the oxygen and 3 nitrogen atoms of the ring are bonded to the same carbon atom.

Eine Alkyl-ylidengruppe alk ist z.B. l-Aethyl-2-yliden oder 2-Methyl-l-äthyl-2-yliden, während eine Alkyliden- oder Alkylengruppe alk2 z.B. Methylen, Aethyliden oder l-Methyl-äthyliden bzw. Aethylen, l-Methyl-äthylen oder Trimethylen darstellt.An alkyl-ylidene group alk is e.g. l-ethyl-2-ylidene or 2-methyl-l-ethyl-2-ylidene, while an alkylidene or alkylene group alk2 e.g. methylene, ethylidene or l-methylethylidene or is ethylene, l-methylethylene or trimethylene.

Die Reduktion der Stickstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in Ausgangsstoffen der Formel V, die als X6 eine Gruppe Va oder Vb enthalten, während Ar2, Y und X8 die unter der Formel V angegebene Bedeutung haben (oder in den isomeren Verbindungen der Formel Vh der Sauerstoff-Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung) zur Stickstoff- Kohlenstoff-Einfachbindung kann in an sich bekannter Weise, z.B.The reduction of the nitrogen-carbon double bond in starting materials of the formula V, which contain a group Va or Vb as X6, while Ar2, Y and X8 have the meaning given under the formula V (or in the isomeric compounds formula Vh of the oxygen-carbon-nitrogen bond) to the nitrogen Carbon single bond can in a manner known per se, e.g.

durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydrerkatalyator, z.B. ins Nickel-, Platin oder Palladiumkatalysators, erfolgen, wobei hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen X8 zugleich abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt werden; oder man arbeitet mit einem geeigneten Hydridreduktionsmittel, wie einem Alkalimetallborhydrid, z.B.by treating with catalytically activated hydrogen, such as hydrogen in the presence of a suitable hydrogen catalyst, e.g. in the nickel, platinum or palladium catalyst, take place, wherein groups X8 which can be split off hydrogenolytically are split off and at the same time be replaced by hydrogen; or you work with a suitable hydride reducing agent, such as an alkali metal borohydride, e.g.

Natriumborhydrid. In allen Fällen wird zugleich mit der Gruppe Va oder Vb auch, falls vorhanden, ein Carbonylrest Y zum Hydroxymethylenrest reduzieren, und bei Anwendung von Hydridreduktionsmittel können auch an Sauerstoff gebundene Acylreste von Carbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, als Reste X8 vorliegen und im gleichen Arbeitsgang abgespalten werden.Sodium borohydride. In all cases, group Va or Vb also, if present, reduce a carbonyl radical Y to the hydroxymethylene radical, and when using hydride reducing agents, oxygen-bound agents can also be used Acyl residues of carboxylic acids, such as acetic acid, are present as residues X8 and in the same Work step are split off.

Die Reduktion der Carbonylgruppe Y in Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel V, die als Rest X6 eine Gruppe Ve enthalten, während Ar und X die unter Formel V angegebene Bedeutung haben, kann 2 8 in der vorstehend für die Reduktion der Gruppen Va und Vb angegebenen Weise erfolgen, wobei wiederum bei der katalytischen Hydrierung entsprechende Reste X8 hydrogenolytisch abgespalten werden können.The reduction of the carbonyl group Y in starting materials of the general Formula V, which contain a group Ve as radical X6, while Ar and X are those under formula V can have the meaning given, 2 8 in the above for the reduction of the groups Va and Vb take place indicated manner, again in the catalytic hydrogenation corresponding residues X8 can be split off hydrogenolytically.

Insbesondere geeignet zur Reduktion von Verbindungen der Formel V mit einer Gruppe der Formel Vc oder Vd und den unter der Formel V definierten Bedeutungen von Ar2 und Y sind Hydridreduktionsmittel, wie z.B. Natriumborhydrid oder Diboran.Particularly suitable for reducing compounds of the formula V with a group of the formula Vc or Vd and the meanings defined under the formula V of Ar2 and Y are hydride reducing agents such as sodium borohydride or diborane.

Zugleich mit der Reduktion einer Gruppe Vc oder Vd erfolgt die Reduktion einer Carbonylgruppe Y, falls diese vorhanden ist, sowie die Abspaltung von an Sauerstoff gebundenen Acylresten von Carbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, als Reste X8. Andererseits ist durch Beschränkung der Menge Reduktionsmittel und geeignete Wahl der Reduktionsbedingungen dafür zu sorgen, dass die aromatisch gebundene Carboxamidgruppe nicht reduziert wird. Gruppierung der Formeln Vc und Vd, worin X7 jeweils eine Thioxogruppe bedeutet, werden durch reduktive Entschwefelung, z.B. durch Behandeln mit einem Hydrierkatalysator, wie Raney-Nickel, in die Cruppicrung dc Formel -CH2-NH-alk- umgewandelt. Die obigen Reduktionsreaktionen werden in an sich bekannter Weise, üblicherweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -20" bis etwa +1500, und/oder in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, durchführt.The reduction takes place at the same time as the reduction of a group Vc or Vd a carbonyl group Y, if this is present, and the splitting off of oxygen bonded acyl residues of carboxylic acids, such as acetic acid, as residues X8. on the other hand is by restricting the amount of reducing agent and appropriately choosing the reducing conditions to ensure that the aromatically bound carboxamide group is not reduced will. Grouping the formulas Vc and Vd, where X7 is each one Thioxo group means, are by reductive desulfurization, e.g. by treating with a hydrogenation catalyst, such as Raney nickel, in the Cruppicrung dc formula -CH2-NH-alk- converted. The above reduction reactions are carried out in a manner known per se, usually in the presence of an inert solvent and, if necessary, under Cooling or heating, e.g. in a temperature range from about -20 "to about +1500, and / or in a closed vessel under pressure and / or in an inert gas, e.g. nitrogen atmosphere.

Ein Ausgangsmaterial der Formel V kann in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls in situ, d.h. unter den Bedingungen des beschriebenen Verfahrens, hergestellt werden. So kann man eine Verbindung der Formel Ar2-Ph-H (Vi) mit einem Essigsäurehalogenid oder -anhydrid in Gegenwart einer Lewissäure acetylieren und in dem erhaltenen Zwischenprodukt die Acetylgruppe dann z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie Selendioxid, in die Glyoxyloylgruppe umwandeln. Eine solche Glyoxylverbindung, oder, wenn erwünscht, ein geeignetes Derivat derselben, etwa ein Acetal, kann dann mit einem Amin der Formel zu einem Ausgangsprodukt der Formel V mit der Gruppe X6 der Formel Va umgesetzt werden, worin Y die Carbonylgruppe darstellt. Man kann ferner eine Verbindung der Formel (Vi) mit einem Halogenacetylhalogenid, z.B. Chloracetylchlorid, in Gegenwart einer geeigneten Lewissäure, z.B. Aluminiumchlorid, nach der Friedel-Crafts-Methode zur entsprechenden Ar2-Ph-Chloracetyl-Verbindung halogenacetvlieren, in der so oder in anderer üblicher Weise erhälLlichen Halogenacetylverbindung durch Behandeln mit einen geeigneten Hydridreduletionsmittel die Carbonyl- zur Carbinolgruppe reduzieren, und das Halogenatom durch Behandeln mit Ammoniak oder einem geeigneten Derivat davon, wie Hexamethylentetramin, und Zersetzen des gebildeten Reaktionsproduktes mit verdünnter Säure, etwa wässriger Salzsäure, in die primäre Aminogruppe umwandeln, wonach man ein Zwischenprodukt der Formel erhält. Amine der Formel Vk wiederum sind z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel worin X1 und Z1 die unter der Formel II angegebenen Bedeutungen haben, mit Ammoniak, oder, falls Z1 eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe, z.B. Chlor, und X1 Hydroxy ist, mit Hexamethylentetramin und anschliessende Umsetzung des erhaltenen Addukts mit verdünnter Mineralsäure, z.B. wässriger Salzsäure, oder mit Phthalimid-Kalium und anschliessende Abspaltung der Phthaloylgruppe mittels Hydrazinhydrat zugänglich.A starting material of the formula V can be prepared in a manner known per se, if appropriate in situ, ie under the conditions of the process described. For example, a compound of the formula Ar2-Ph-H (Vi) can be acetylated with an acetic acid halide or anhydride in the presence of a Lewis acid and the acetyl group in the intermediate product obtained can then be converted into the glyoxyloyl group, for example by treatment with a suitable oxidizing agent such as selenium dioxide. Such a glyoxyl compound, or, if desired, a suitable derivative thereof, for example an acetal, can then be mixed with an amine of the formula to be converted to a starting product of the formula V with the group X6 of the formula Va, in which Y represents the carbonyl group. A compound of the formula (Vi) can also be haloacetylated with a haloacetyl halide, for example chloroacetyl chloride, in the presence of a suitable Lewis acid, for example aluminum chloride, by the Friedel-Crafts method to give the corresponding Ar2-Ph-chloroacetyl compound, in one or the other Haloacetyl compounds usually obtainable by treatment with a suitable hydride reducing agent reduce the carbonyl to the carbinol group, and the halogen atom by treating with ammonia or a suitable derivative thereof, such as hexamethylenetetramine, and decomposition of the reaction product formed with dilute acid, such as aqueous hydrochloric acid, into the primary amino group convert, after which you get an intermediate of the formula receives. Amines of the formula Vk, in turn, are obtained, for example, by reacting a compound of the formula in which X1 and Z1 have the meanings given under formula II, with ammonia, or, if Z1 is a reactive, esterified hydroxyl group, e.g. chlorine, and X1 is hydroxy, with hexamethylenetetramine and subsequent reaction of the adduct obtained with dilute mineral acid, e.g. aqueous hydrochloric acid, or with phthalimide potassium and subsequent cleavage of the phthaloyl group using hydrazine hydrate.

Amine der Formel Vk können ausserdem durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel Ar2Ph-CHO (Vm) oder eines geeigneten Derivats davon, etwa eines Acetals, z.B.Amines of the formula Vk can also be obtained by reacting an aldehyde of the formula Ar2Ph-CHO (Vm) or a suitable derivative thereof, such as an acetal, e.g.

des Dimethylacetals, oder einer Bisulfitadditionsverbindung, mit einer geeigneten Silicium-organischen Cyanalrerhindtmg, etwa einem Triniederalkyl,-, z.B. Trimethylsilylcyanid, in üblicher Weise in Gegenwart eines Katalysators, wie Zinkjodid, zu einer Verbindung der Formel und deren Umwandlung mittels eines geeigneten Reduktionsmittels, z.B. eines Dileichtmetallhydrids, etwa Lithiumaluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, wozu üblicherweise eine ätherartige Flüssigkeit, z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran dient, in eine Verbindung der Formel Vk erhalten werden.of dimethyl acetal, or a bisulfite addition compound, with a suitable organosilicon cyanide compound, for example a tri-lower alkyl, for example trimethylsilyl cyanide, in the usual manner in the presence of a catalyst such as zinc iodide to give a compound of the formula and their conversion by means of a suitable reducing agent, for example a light metal hydride, for example lithium aluminum hydride, in a solvent, for which an ethereal liquid, for example diethyl ether or tetrahydrofuran, is usually used, into a compound of the formula Vk.

Durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel Vk mit einer Carbonylverbindung der Formel kann man zu Ausgangsstoffen der Formel V mit einer Gruppe X6 der Formel (Vb) gelangen. Eine Modifizierung dieser Umsetzung besteht darin, dass man in einer Verbindung der Formel II, worin X1 Hydroxy und Z1 Halogen bedeutet, das Halogenatom, statt es durch Behandeln mit Ammoniak etc. gegen die primäre Aminogruppe auszutauschen, durch Umsetzung mit einem l-Aryl-niederalkylamin, z.B.By reacting an intermediate of the formula Vk with a carbonyl compound of the formula one can get to starting materials of the formula V with a group X6 of the formula (Vb). A modification of this reaction consists in that in a compound of the formula II in which X1 is hydroxy and Z1 is halogen, the halogen atom, instead of being exchanged for the primary amino group by treatment with ammonia, etc., by reaction with an l-aryl-lower alkylamine , e.g.

Benzylamin oder einem Di-(l-aryl-niederalkyl)-amin z.B. Dibenzylamin gegen die entsprechende l-Arylniederalkylamino bzw. Di-(larylniederalkyl)-aminogruppe austauscht und die erhaltene Verbindung, etwa die entsprechende Dibenzylaminoverbindung, mit der Oxoverbindung der Formel Vo unter den reduzierenden Bedingungen des Verfahrens umsetzt. Hierbei verwendet man als Reduktionsmittel in erster Linie katalytisch aktivierten Wasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallhydrierkatalysators oder eines Gemisches davon, wie eines Palladium- und/oder Platinkatalysatcrs.Benzylamine or a di- (1-aryl-lower alkyl) -amine e.g. dibenzylamine against the corresponding l-aryl-lower alkylamino or di- (laryl-lower alkyl) -amino group exchanges and the compound obtained, for example the corresponding dibenzylamino compound, with the oxo compound of formula Vo under the reducing conditions of the process implements. The reducing agent used here is in primarily catalytically activated hydrogen, e.g. hydrogen in the presence of a heavy metal hydrogenation catalyst or a mixture thereof, such as a palladium and / or platinum catalyst.

Unter solchen Reaktionsbedingungen werden hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen X , z.B. Benzylgruppen, abgespalten, die gegebenenfalls vorhandene Carbonyl- zur Carbinolgruppe und gleichzeitig die Stickstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung zur entsprechenden Stickstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung reduziert.Under such reaction conditions, they are cleavable by hydrogenolysis Groups X, e.g. benzyl groups, split off, the carbonyl groups that may be present to the carbinol group and at the same time the nitrogen-carbon double bond to corresponding nitrogen-carbon single bond is reduced.

Oxoverbindungen der Formel Vo wiederum sind z.B. durch Umsetzung einer Dihydroxyverbindung der Formel mit einer Halogenalkanon-Verbindung der oben erläuterten Formel R-Hal (IVf), z.B. Chloraceton, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, etwa Kaliumcarbonat, oder einer organischen Base, wie Triäthylamin, erhältlich.In turn, oxo compounds of the formula Vo are obtained, for example, by reacting a dihydroxy compound of the formula with a haloalkanone compound of the formula R-Hal (IVf) explained above, for example chloroacetone, in the presence of an alkaline condensing agent such as potassium carbonate, or an organic base such as triethylamine.

Ausgangsprodukte der Formel V mit einer Gruppe X6 der Formel Vc oder Vd können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man z.B. eine Formylverbindung der Formel Ar2-Ph-CHO (Vq) mit Cyanwasserstoff umsetzt und im so erhältlichen Cyanhydrin-Zwischenprodukt die Cyan- zur Carboxylgruppe, z.B. unter sauren Bedingungen, hydrolysiert. Die so erhaltene Ar2 -2-hydroxyessigsäure wird dann in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, z.B. eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, mit einem Amin der Formel (Vj) umsetzt. wonach man ein Ausgangsmaterial der Formel V mit der Gruppe X6 der Formel (Vc) erhält.Starting products of the formula V with a group X6 of the formula Vc or Vd can be prepared in a manner known per se, for example by adding a formyl compound of the formula Ar2-Ph-CHO (Vq) reacts with hydrogen cyanide and in the cyanohydrin intermediate thus obtainable the cyano group is hydrolyzed to the carboxyl group, e.g. under acidic conditions. The so Ar2 -2-hydroxyacetic acid obtained is then in the presence of a suitable condensing agent, for example a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide with an amine of the formula (Vj) implemented. after which a starting material of the formula V with the group X6 of Formula (Vc) is obtained.

Ferner kann man durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Vk mit einer Verbindung der Formel worin Hal für Halogen und insbesondere für Chlor steht, ein Ausgangsmaterial der Formel (V) mit der Gruppe X6 der Formel (Vd) erhalten. Man kann ferner in der oben angegebenen Ar2-Ph-Chloracetylverbindung das Chlor etwa durch Umsetzung mit Hexamethylentetramin gegen die primäre Aminogruppe austauschen und eine so erhaltene Verbindung mit einer Halogenverbindung der Formel Vr umsetzen. In einem so erhaltenen Ausgangsprodukt der Formel V mit einer Gruppe X6 der Formel Vd und worin Y die Carbonylgruppe darstellt, kann man die Carbonyl- zur Carbinolgruppe und die aliphatisch gebundene Carbamoylgruppe zur Gruppe der Formel -CH2-N-alk- gleich-H zeitig reduzieren, etwa mittels eines Hydridreduktionsmittels, insbesondere Diboran.Furthermore, by reacting a compound of the formula Vk with a compound of the formula wherein Hal stands for halogen and in particular for chlorine, a starting material of the formula (V) with the group X6 of the formula (Vd) is obtained. The chlorine in the above-mentioned Ar2-Ph-chloroacetyl compound can also be exchanged for the primary amino group, for example by reaction with hexamethylenetetramine, and a compound thus obtained can be reacted with a halogen compound of the formula Vr. In a starting product of the formula V obtained in this way with a group X6 of the formula Vd and in which Y represents the carbonyl group, the carbonyl group can be reduced to the carbamoyl group and the aliphatically bonded carbamoyl group to the group of the formula -CH2-N-alk- at the same time -H , for example by means of a hydride reducing agent, in particular diborane.

Die neuen Verbindungen der Formel I können ebenfalls erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel worin Ar3 die Bedeutung von Ar hat, oder einen Rest Ar darstellt, der durch 1 bis 2 mittels Aminolyse oder Ammonolyse in Hydroxy und/ oder Amino überführbare und/oder durch Gruppen der Formel -COOH substituiert ist, Xg Wasserstoff oder eine mittels Aminolyse oder Ammonolyse abspaltbare Gruppe bedeutet, und Ph und alk obige Bedeutungen haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat einer der in Formel VI definierten Carbonsäuren, mit einer Verbindung der Formel RNR1R2 (VII) umsetzt und gleichzeitig gegebenenfalls vorhandene, mittels Aminolyse oder Ammonolyse in Hydroxy und/oder Amino überführbare Reste in Hydroxy und/oder Amino übergeführt, und/oder gegebenenfalls vorhandene Reste Xg ab spaltet und durch Wasserstoff versetzt, und, wenn erwünscht, die anschliessend an das erste Verfahren genannten zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt. Hydrolytisch und insbesondere mittels Aminolyse oder Ammonolyse in Hydroxy und/oder Amino überführbare Reste bzw. auf diese Weise abspaltbare Reste Xg sind Acylreste von organischen Carbonsäuren, z.B. Aryl, wie Benzoyl, oder Niederalkanoyl, wie Acetyl.The new compounds of the formula I can also be obtained by adding a compound of the formula where Ar3 has the meaning of Ar, or represents a radical Ar which is substituted by 1 to 2 which can be converted into hydroxyl and / or amino by means of aminolysis or ammonolysis and / or by groups of the formula -COOH, Xg is hydrogen or by means of aminolysis or ammonolysis means removable group, and Ph and alk have the above meanings, or a reactive derivative of one of the carboxylic acids defined in formula VI, with a compound of the formula RNR1R2 (VII) and at the same time any existing, convertible by aminolysis or ammonolysis into hydroxyl and / or amino Residues converted into hydroxyl and / or amino, and / or any radicals Xg present are cleaved off and mixed with hydrogen, and, if desired, the additional process steps mentioned after the first process are carried out. Residues which can be converted hydrolytically and in particular by aminolysis or ammonolysis into hydroxyl and / or amino or radicals Xg which can be split off in this way are acyl radicals of organic carboxylic acids, for example aryl, such as benzoyl, or lower alkanoyl, such as acetyl.

Reaktionsfähige Derivate der in Formel VI definierten Carbonsäuren sind z.B. die Halogenide, wie die Chloride oder Bromide, ferner die Azide, sowie Säureanhydride, insbesondere gemischte Säureanhydride mit z.B. Niederalkancarbonsäuren, wie Essigsäure oder Propionsäure, Niederalkoxyalkancarbonsäuren,wie 2-Methoxyessigsäure. Reaktionsfähige Derivate von Carbonsäuren der Formel VI sind insbesondere Ester, z.B. mit Niederalkanolen, wie Methanol, Aethanol, Isopropanol, tert.-Butanol, ferner mit Arylniederalkanolen, etwa gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, oder Niederalkoxy, z.B. Methoxy, substituiertem Benzylalkohol, oder Phenolen, die gegebenenfalls durch geeignete Substituenten aktiviert sind, z.B. durch Halogen, etwa 4-Halogen, wie 4-Chlor, Niederalkoxy, etwa 4-Niederalkoxy wie 4-Methoxy, 4-Nitro oder 2,4-Dinitro, wie etwa 4-Chlorphenol, 4-Methoxyphenol, 4-Nitro- oder 2,4-Dinitrophenol, ferner Ester mit Cycloalkanolen, wie etwa Cyclopentanol oder Cyclohexanol, die gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, substituiert sein können. Die Umsetzung wird in an sich bekannter Weise, üblicherweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -10" bis +50"C in einem geschlossenen (;efäss durchgeführt.Reactive derivatives of the carboxylic acids defined in formula VI are e.g. the halides, such as the chlorides or bromides, also the azides, as well as Acid anhydrides, especially mixed acid anhydrides with e.g. lower alkanecarboxylic acids, such as acetic acid or propionic acid, lower alkoxyalkanecarboxylic acids such as 2-methoxyacetic acid. Reactive derivatives of carboxylic acids of the formula VI are in particular esters, e.g. with lower alkanols such as methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, and more with aryl lower alkanols, for example optionally with lower alkyl, e.g. methyl, or Lower alkoxy, e.g., methoxy, substituted benzyl alcohol, or phenols, which may optionally are activated by suitable substituents, e.g. by halogen, such as 4-halogen, such as 4-chloro, lower alkoxy, for example 4-lower alkoxy such as 4-methoxy, 4-nitro or 2,4-dinitro, such as 4-chlorophenol, 4-methoxyphenol, 4-nitro- or 2,4-dinitrophenol, furthermore Esters with cycloalkanols, such as cyclopentanol or cyclohexanol, which optionally may be substituted by lower alkyl, e.g., methyl. The implementation is in in a manner known per se, usually in the presence of an inert solvent, E.g. in a temperature range of about -10 "to +50" C in a closed (; efäss carried out.

Die Ausgangs stoffe der Formel VI lassen sich in an sich bekannter Weise erhalten, indem man eine Verbindung der Formel Ar3-Ph-COCH3 bromiert, die Carbonylgruppe in der so erhnltonon Ar3-ph-Haloge acetyl-Verbindung zur Carbinolgruppe, z.B. mittels Diboran, reduziert und die erhaltene Verbindung mit einem Amin der Formel worin X9 die angegebene Bedeutung hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, umsetzt. Man kann auch die Ar -Ph-Halogenacetyl-3 Verbindung mit dem Amin der Formel VIa umsetzen und nachträglich die Carbonyl- in die Carbinolgruppe umwandeln.The starting materials of the formula VI can be obtained in a manner known per se by brominating a compound of the formula Ar3-Ph-COCH3 and reducing the carbonyl group in the so erhnltonon Ar3-ph-halogen acetyl compound to the carbinol group, for example by means of diborane and the compound obtained with an amine of the formula wherein X9 has the meaning given, or a reactive derivative thereof, converts. The Ar -Ph-haloacetyl-3 compound can also be reacted with the amine of the formula VIa and the carbonyl group can subsequently be converted into the carbinol group.

Für die Herstellung von Ausgangs stoffen der Formel VI kann man ferner die durch Umsetzung einer Verbindung der Formel mit einer Carbonylverbindung der Formel worin R dem einem Alkylenrest alk entsprechenden, eine Carbonylgruppe enthaltenden Alkylrest, d.h. einem Oxoalkylrest entspricht, gebildete Schiff'sche Base mit einem Borhydrid, etwa Natriumborhydrid reduzieren.For the preparation of starting materials of the formula VI you can also use the reaction of a compound of the formula with a carbonyl compound of the formula where R corresponds to the alkyl radical corresponding to an alkylene radical alk and containing a carbonyl group, ie corresponds to an oxoalkyl radical, reduce the Schiff's base formed with a borohydride, for example sodium borohydride.

Die Reduktion kann auch mittels aktiviertem Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, z.B. eines Platin-auf-Kohle-Katalysators erfolgen.The reduction can also be carried out using activated hydrogen in the presence a hydrogenation catalyst, e.g. a platinum-on-carbon catalyst.

Verbindungen der Formel VIb ihrerseits sind z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel worin X1 und Z1 zusammen Epoxy, oder X1 Hydroxy und Zl eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, z.B. Halogen, wie Chlor, bedeutet, mit Ammoniak, oder, falls X1 Hydroxy und Z1 z.B. Chlor bedeutet, mit Hexamethylentetramin und Zersetzung des gebildeten Addukts mit verdünnter Mineralsäure, wie verdünnter Salzsäure, erhältlich, wobei Ausgangs stoffe der Formel VId analog dem für die Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel II beschriebenen Verfahren hergestellt werden können.Compounds of the formula VIb for their part are, for example, by reacting a compound of the formula where X1 and Z1 together are epoxy, or X1 is hydroxy and Zl is a reactive esterified hydroxy group, e.g. halogen, such as chlorine, with ammonia, or, if X1 is hydroxy and Z1 is e.g. chlorine, with hexamethylenetetramine and decomposition of the adduct formed with dilute mineral acid, such as dilute hydrochloric acid, available, where starting materials of the formula VId can be prepared analogously to the process described for the preparation of starting materials of the formula II.

Carbonylverbindungen der Formel (VIc) wiederum, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel mit einer Verbindung der Formel R-Hal (IVf), worin Hal für Halogen, insbesondere Chlor steht, in an sich bekannter Weise erhalten werden Die neuen Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 jeweils Wasserstoff bedeuten, können ebenfalls erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel worin eine oder beide Hydroxygruppen und/oder im Rest Ar vorhandene Hydroxy- und/oder Aminogruppen gegebenenfalls durch solche mittels Hydrolyse abspaltbaren und durch Wasserstoff ersetzbaren Gruppen geschützt sind, die unter den Bedingungen des Verfahrens abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt werden, oder im Rest Ar gegebenenfalls zusammen mit den genannten geschützten Hydroxy- und/oder Aminogruppen die Gruppe -CN, vorhanden ist, die Gruppen -CN mittels Hydrolyse in die Gruppe -CONH2 und gleichzeitig gegebenenfalls geschützte Hydroxy- und/oder Aminogruppen in freie Hydroxy- und/oder Aminogruppen umwandelt, und, wenn erwünscht, die anschliessend an das erste Verfahren genannten zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt.Carbonyl compounds of the formula (VIc), in turn, can be obtained by reacting a compound of the formula with a compound of the formula R-Hal (IVf), in which Hal is halogen, in particular chlorine, can be obtained in a manner known per se. The new compounds of the formula I in which R1 and R2 are each hydrogen can also be obtained by in a compound of the formula in which one or both hydroxyl groups and / or hydroxyl and / or amino groups present in the Ar radical are optionally protected by groups which can be split off by hydrolysis and can be replaced by hydrogen and which are split off under the conditions of the process and replaced by hydrogen, or optionally in the Ar radical the group -CN, is present together with the mentioned protected hydroxyl and / or amino groups, the groups -CN by hydrolysis into the group -CONH2 and at the same time optionally protected hydroxyl and / or amino groups into free hydroxyl and / or amino groups, and, if desired, carrying out the additional process steps mentioned after the first process.

Die Ausgangsstoffe der Formel VII lassen sich in üblicher Weise herstellen, indem man eine Verbindung der Formel mit einer Verbindung der Formel worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt. Die Umsetzung wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines basischen Mittels in an sich bekannter Weise durchgeführt.The starting materials of the formula VII can be prepared in a customary manner by adding a compound of the formula with a compound of the formula where Hal stands for chlorine, bromine or iodine. The reaction is advantageously carried out in a manner known per se in the presence of a basic agent.

Ausgangsstoffe der Formel (VIIa) ihrerseits, worin Ar und Ph obige Bedeutung haben, sind durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), worin X1 und Z1 zusammen die Epoxygruppe bedeuten, mit Ammoniak, oder wenn X1 Hydroxy und Z1 als reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe z.B. Halogen, wie Chlor, bedeutet, z.B. mit Hexamethylentetramin und anschliessender Umwandlung der erhaltenen Addukts mit verdünnter Mineralsäure, wie verdünnter Salzsäure, erhältlich.Starting materials of the formula (VIIa) in turn, wherein Ar and Ph above Have meaning are by reacting a compound of the formula (II) in which X1 and Z1 together denote the epoxy group, with ammonia, or when X1 is hydroxy and Z1 as a reactive esterified hydroxyl group means e.g. halogen, such as chlorine, e.g. with hexamethylenetetramine and subsequent conversion of the obtained adduct with dilute mineral acid, such as dilute hydrochloric acid.

Ausgangsstoffe der Formel (VII) lassen sich ferner in üblicher Weise herstellen, indem man z.B. eine Verbindung der Formel Ar-Ph-COCH3(VIIc) halogeniert, z.B. bromiert, etwa mittels Brom in einem inerten Lösungsmittel, etwa Chloroform, in der so erhaltenen Ar-Ph-halogenacetyl-, z.B. -bromacetyl-Verbindung,das Halogen durch die Aminogruppe, z.B. durch Umsetzen mit Hexamethylentetramin in einem Lösungsmittel, etwa einem Chlorkohlenwasserstoff, wie Chloroform, und Zersetzen des erhaltenen Addukts mit verdünnter Mineralsäure, z.B. Salzsäure, ersetzt, in der erhaltenen Verbindung der Formel Ar-Ph-CO-CH2-NH2 (VIId) die Carbonylgruppe zur Carbinolgruppe, z.B. mittels Diboran-> reduziert und die erhaltene Verbindung der Formel mit einer Verbindung der oben erläuterten Formel VIIb in der dort angegebenen Weise umsetzt.Starting materials of the formula (VII) can also be prepared in the usual way, for example by halogenating, for example brominating, a compound of the formula Ar-Ph-COCH3 (VIIc), for example using bromine in an inert solvent, such as chloroform, in the Ar thus obtained -Ph-haloacetyl, for example -bromoacetyl compound, the halogen replaced by the amino group, for example by reacting with hexamethylenetetramine in a solvent, such as a chlorinated hydrocarbon such as chloroform, and decomposition of the adduct obtained with dilute mineral acid, such as hydrochloric acid, in the obtained compound of the formula Ar-Ph-CO-CH2-NH2 (VIId) the carbonyl group to the carbinol group, for example by means of diborane> reduced and the resulting compound of the formula with a compound of the formula VIIb explained above in the manner indicated there.

Eine Verbindung der Formel VIIb wiederum kann durch Einwirken von Essigsäureanhydrid auf das dem Cyanid entsprechende Oxim erhalten werden. Dies geschieht zweckmässigerweise durch Kochen unter Rückfluss. Das Oxim kann seinerseits aus dem entsprechenden Aldehyd durch Kochen mit Hydroxylamin-hydrochlorid in Gegenwart von alkoholischer Natriumcarbonatlösung unter Rückfluss hergestellt werden.A compound of the formula VIIb, in turn, can be obtained by the action of Acetic anhydride can be obtained on the oxime corresponding to the cyanide. this happens conveniently by refluxing. The oxime, in turn, can come from the corresponding aldehyde by boiling with hydroxylamine hydrochloride in the presence of alcoholic sodium carbonate solution can be prepared under reflux.

Der entsprechende Aldehyd wiederum kann durch Umsetzung von 2,4-Dihydroxybenzaldehyd mit einem α,ß-, α,#- oder α,#- Dihalogenniederalkan, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, hergestellt werden. Man kann auch in analoger Weise ein Hydroxysalicylonitril, z.B. das 2,4-Dihydroxybenzonitril [Chem.Ber. 24, 3657 (1891)] oder das 2,5-Dihydroxybenzonitril [Helv. Chim. Acta 30, 149, 153 (1947)] mit einem nicht-geminalen Dihalogenniederalkan zu einer Verbindung der Formel VIIb umsetzen.The corresponding aldehyde in turn can be obtained by reacting 2,4-dihydroxybenzaldehyde with an α, ß-, α, # - or α, # - dihalo-lower alkane, preferably in the presence of a basic agent. You can also use analog Type a hydroxysalicylonitrile, for example 2,4-dihydroxybenzonitrile [Chem. Ber. 24, 3657 (1891)] or the 2,5-dihydroxybenzonitrile [Helv. Chim. Acta 30, 149, 153 (1947)] with a non-geminal dihalo-lower alkane to form a compound implement the formula VIIb.

Die neuen Verbindungen der Formel I, worin Ar einen mono- oder bicyclischen Heteroarylrest darstellen, können ebenfalls erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel worin Hydroxygruppen und/oder die Aminogruppe durch Schutzgruppen geschützt sind, und R3 einen zur Bildung eines mono- oder bicyclischen Heteroarylrestes Ar befähigten Substituenten darstellt, die.mono-oder bicyclische Heteroarylgruppe Ar bildet, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen gleichzeitig oder nachfolgend abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt, und, wenn erwünscht, die oben genannte zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt. Schutzgruppen sind z.B. Acyl, wie Niederalkanol, wie Acetyl, die unter den zur Bildung des Heteroarylrestes Ar angewendeten Verfahrensbedingungen abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt werden.The new compounds of the formula I in which Ar represents a mono- or bicyclic heteroaryl radical can also be obtained by reacting in a compound of the formula wherein hydroxyl groups and / or the amino group are protected by protective groups, and R3 represents a substituent capable of forming a mono- or bicyclic heteroaryl radical Ar which forms the mono- or bicyclic heteroaryl group Ar, splits off any protective groups present simultaneously or subsequently and replaces them with hydrogen, and, if desired, performing the additional process steps mentioned above. Protective groups are, for example, acyl, such as lower alkanol, such as acetyl, which are split off under the process conditions used to form the heteroaryl radical Ar and replaced by hydrogen.

So kann man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Ar einen Imidazolylrest bedeutet, der z.B. in 2-Stellung durch die substituierte Gruppe Ph substituiert ist, eine Verbindung der Formel VIII, worin R3 die Formalgruppe darstellen, in üblicher Weise mit einer l,2-Dicarbonylverbindung der Formel worin R4 und/oder R5 jeweils Wasserstoff oder einen die Hetercarylgruppe substituierenden Rest, z.B. wie oben beschrieben, darstellt in Gegenwart von Ammoniak oder mit einer der Formel VIIIa entsprechenden Monooximino-Verbindung umsetzen. Je nach Art des Restes R4 und/oder R5 kann man die Verbindung der Formel VIIIa als solche einsetzen oder sie kann im Reaktionsgemisch aus einer geeigneten Vorstufe in situ gebildet werden. Hierzu geeignete Vorstufen stellen z.B. Acyloine dar, die sich vom Hydroxyaceton ableiten, und stellen z.B. l-Niederalkanoyloxy-, wie l-Acetyloxyaceton oder l,l-Dihalogen-, wie z.B.Thus, for the preparation of a compound of the formula I in which Ar is an imidazolyl radical which is substituted, for example, in the 2-position by the substituted group Ph, a compound of the formula VIII in which R3 is the formal group, in the customary manner with a l, 2-dicarbonyl compound of the formula in which R4 and / or R5 each represent hydrogen or a radical which substitutes the hetercaryl group, for example as described above, in the presence of ammonia or with a monooximino compound corresponding to the formula VIIIa. Depending on the nature of the radical R4 and / or R5, the compound of the formula VIIIa can be used as such or it can be formed in situ in the reaction mixture from a suitable precursor. Suitable precursors for this are, for example, acyloins which are derived from hydroxyacetone, and are, for example, l-lower alkanoyloxy, such as l-acetyloxyacetone or l, l-dihalo, such as, for example

l,l-Dibromaceton dar, welches gegebenenfalls in 1 und/oder 3-Stellung durch die Gruppe R4 und/oder R5 substituiert ist. Weitere Vorstufen sind solche, in denen die Carbonylverbindung der Formel VIIIa in abgewandelter Form, z.B. als Acetal, etwa als Dimethylacetal, als Hydrat oder als Bisulfitadditionsverbindung, vorliegt. Aus solchen Vorstufen kann im Falle der Acyloine, wie dem genannten l-Acetyloxyaceton, in Gegenwart eines Kupfer(II)salzes, z.B. Kupfer(II)acetat, oder im Falle der l,l-Dihalogenacetonderivate durch Behandlung mit hydrolysierenden Mitteln, vorzugsweise schwachen Alkalien, z.B.l, l-dibromoacetone, which optionally in the 1 and / or 3-position is substituted by the group R4 and / or R5. Further preliminary stages are those in which the carbonyl compound of formula VIIIa in modified form, e.g. as Acetal, for example as dimethyl acetal, as a hydrate or as a bisulfite addition compound, is present. In the case of acyloins, such as the aforementioned l-acetyloxyacetone, in the presence of a copper (II) salt, e.g. copper (II) acetate, or in the case of the l, l-dihaloacetone derivatives by treatment with hydrolyzing agents, preferably weak alkalis, e.g.

Natriumacetat, oder im Falle der Acetale oder Bisulfitadditionsverbindungen mit wässrigen Säuren, die Verbindungen der Formel VIIIa in situ erhalten werden. Auf diese Weise erhält man Verbindungen der Formel I, worin die substituierte Gruppe Ph eine 2-Stellung, eine Gruppe R4 und/oder R5 jeweils die 4- bzw. 5-Stellung des gebildeten Imidazolrestes substituieren.Sodium acetate, or in the case of the acetals or bisulfite addition compounds with aqueous acids, the compounds of the formula VIIIa are obtained in situ. In this way, compounds of the formula I are obtained in which the substituted group Ph a 2-position, a group R4 and / or R5 in each case the 4- or 5-position of the Substitute the imidazole residue formed.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin ein Imidazolrest Ar z.B. in 4-Stellung durch die substituierte Gruppe Ph substituiert ist, kann man z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII, worin R3 die Gruppe (VIIIb) darstellt, mit einer Verbindung der Formel (VIIIc) und Ammoniak erhalten. Hierbei können die Gruppen der Formel VIIIb oder VIIIc auch in funktionell abgewandelter Form, z.B. als Acetale, wie Dimethylacetale, als Hydrate oder als Bisulfitadditionsverbindung vorliegen, aus denen durch Behandeln mit wässrigen Säuren die freien Verbindungen in situ gebildet und anschliessend im gleichen Reaktionsansatz weiter umgesetzt werden.To prepare compounds of the formula I in which an imidazole radical Ar is substituted, for example in the 4-position by the substituted group Ph, one can, for example, by reacting a compound of the formula VIII in which R3 represents the group (VIIIb) represents, with a compound of the formula (VIIIc) and ammonia obtained. The groups of the formula VIIIb or VIIIc can also be present in a functionally modified form, for example as acetals, such as dimethylacetals, as hydrates or as bisulfite addition compounds, from which the free compounds are formed in situ by treatment with aqueous acids and then reacted further in the same reaction batch .

Diese Umsetzungen werden in üblicher Weise, z.B. in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -300 bis etwa +150"C, falls notwendig in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre, z.B. unter Stickstoff, durchgeführt.These reactions are carried out in a customary manner, for example in the presence of a Solvent or solvent mixture, and, if necessary, with cooling or Heating, for example in a temperature range of about -300 to about +150 "C, if necessary in a closed vessel and / or in an inert gas atmosphere, e.g. under nitrogen, carried out.

Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.The starting materials can be prepared in a manner known per se.

So lassen sich Verbindungen der Formel VIII, worin R3 die Formylgruppe oder die Gruppe der Formel VIIIb darstellen, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel worin die dem Rest R3 entsprechende Formylgruppe oder die Gruppe der Formel VIIIb vorzugsweise in geschützter Form, z.B. als Acetal, wie Dimethylacetal, als Hydrat oder als Bisulfitadditionsverbindung, z.B. der mit Natriumsulfit gebildeten, vorliegen, mit einer Verbindung der Formel z.B. mit 5-(2-Aminoäthoxy)-salicylamid, erhalten. Ein hierbei aus der Formylgruppe bzw. der Gruppe der Formel VIIIb und einer Verbindung der Formel VIIIe ausserdem gebildetes Zwischenprodukt, z.B.Compounds of the formula VIII in which R3 represents the formyl group or the group of the formula VIIIb can thus be converted into a compound of the formula in which the formyl group corresponding to the radical R3 or the group of the formula VIIIb are preferably in protected form, for example as an acetal, such as dimethylacetal, as a hydrate or as a bisulfite addition compound, for example that formed with sodium sulfite, with a compound of the formula for example with 5- (2-aminoethoxy) salicylamide obtained. An intermediate product also formed here from the formyl group or the group of the formula VIIIb and a compound of the formula VIIIe, eg

eine Schiff'sche Base, wird anschliessend hydrolysiert, z.B. mit sauren Mitteln, wie einer Mineralsäure, z.B. wässriger Salzsäure, wonach die Verbindung der Formel VIII erhalten wird.a Schiff base is then hydrolyzed, e.g. with acidic Agents such as a mineral acid, e.g., aqueous hydrochloric acid, after which the compound of formula VIII is obtained.

Ausgangsstoffe der Formel VIIId wiederum sind aus einer oben erläuterten Verbindung der Formel IIa mittels Epoxidierung, etwa wie dort beschrieben, beispielsweise mit einer Peroxyverbindung, wie Wasserstoffperoxid oder m-Chlorbenzopersäure erhältlich, wobei eine Gruppe R3, wie angegeben, vorzugsweise in geschützter, z.B. acetalisierter Form, etwa als Dimethylacetal, oder als Bisulfitadditionsverbindung, etwa die mit Natriumbisulfit, vorliegt, und nach beendeter Epoxidierung die Schutzgruppen abspaltet. Diese Umsetzungen werden in üblicher Weise vorgenommen.Starting materials of the formula VIIId, in turn, are derived from one explained above Compound of the formula IIa by means of epoxidation, for example as described there, for example obtainable with a peroxy compound such as hydrogen peroxide or m-chlorobenzoperic acid, wherein a group R3, as indicated, preferably in protected, e.g. acetalized Form, for example as dimethyl acetal, or as a bisulfite addition compound, for example with Sodium bisulfite, is present and, after the epoxidation has ended, the protective groups are split off. These conversions are carried out in the usual way.

Eine Verbindung der Formel I, worin Ar den Thiazolylrest bedeutet, der z.B. in 2-Stellung durch die substituierte Gruppe Ph substituiert ist, kann erhalten werden, indem man z.B. eine Verbindung der Formel VIII, worin R3 die Gruppe der Formel bedeutet, mit einer Verbindung der Formel worin Hal für Halogen, z.B. für Chlor und insbesondere für Brom steht, und R4 und/oder R5 jeweils Wasserstoff oder einen die Heteroarylgruppe substituierenden Rest, z.B. wie oben beschrieben, darstellt, umsetzt. Je nach Art des Restes R4 und/oder R5 kann man eine Verbindung der Formel VIIIg'in Form ihrer Derivate, z.B. der Acetale, etwa der Diäthylacetale, oder der a,ß-Dihalogen-, wie α,ß-Dibromäthyl-methyläther, oder der a,ß-Dihalogen-, wie α,ß-Dichloräthylacetate einsetzen. Anstelle einer Carbonylverbindung der Formel VIIIg kann man ferner ein Epoxid der Formel worin Hal für Halogen, z.B. Chlor, steht, für die beschriebene Umsetzung verwenden.A compound of the formula I in which Ar is the thiazolyl radical which is substituted, for example in the 2-position by the substituted group Ph, can be obtained by, for example, a compound of the formula VIII in which R3 is the group of the formula means with a compound of the formula in which Hal represents halogen, for example chlorine and in particular bromine, and R4 and / or R5 each represents hydrogen or a radical which substitutes the heteroaryl group, for example as described above. Depending on the nature of the radical R4 and / or R5, a compound of the formula VIIIg'in the form of its derivatives, for example the acetals, such as diethyl acetals, or α, β-dihalo such as α, β-dibromoethyl methyl ether, or the a, ß-dihalogen, such as α, ß-Dichloräthylacetate use. Instead of a carbonyl compound of the formula VIIIg, an epoxide of the formula can also be used in which Hal is halogen, for example chlorine, use for the reaction described.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ar einen in 4- oder 5-Stellung durch die substituierte Gruppe Ph substituierten Thiazolylrest darstellen, kann man z.B. eine Verbindung der Formel VIII, worin R3 die Gruppe der Formel oder der Formel ist, und die Carbonylgruppe gegebenenfalls in geschützter, z.B.To prepare compounds of the formula I in which Ar represents a thiazolyl radical substituted in the 4- or 5-position by the substituted group Ph, a compound of the formula VIII in which R3 is the group of the formula or the formula is, and the carbonyl group optionally in protected, e.g.

Acetalform vorliegen, worin Hal jeweils für Halogen, z.B. für Chlor oder Brom steht, und R4 und R obige Bedeutungen haben, mit einer 5 Verbindung der Formel umsetzen. Diese Reaktionen werden in an sich bekannter Weise, z.B.Acetal form, in which Hal each represents halogen, for example chlorine or bromine, and R4 and R have the above meanings, with a compound of the formula realize. These reactions are known in a manner, for example

in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. eines Niederalkanols, wie Aethanol, oder einer ätherartigen Flüssigkeit, wie Dioxan, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls in Anwesenheit eines basischen Mittels, z.B. eines Metall-, wie Alkali- oder Erdalkalisalzes einer schwachen Säure, wie Kohlensäure oder Essigsäure, z.B. Magnesiumcarbonat oder Natriumacetat, und, falls notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre, z.B. unter Stickstoff durchgeführt.in the presence of a suitable solvent, e.g. a lower alkanol, such as ethanol, or an ethereal liquid such as dioxane, if necessary elevated temperature and optionally in the presence of a basic agent, e.g. a metal such as alkali or alkaline earth salt of a weak acid such as carbonic acid or acetic acid, e.g. magnesium carbonate or sodium acetate, and, if necessary, in a closed vessel and / or in an inert gas atmosphere, e.g. under nitrogen carried out.

Die Ausgangsstoffe lassen sich nach bekannten Methoden herstellen.The starting materials can be produced by known methods.

So kann man eine Verbindung der Formel VIII mit der Gruppe VIIIf als R3 verhalten, indem man in einer Verbindung der Formel die Gruppe N=C- durch Umsetzung mit Schwefelwasserstoff in einem geeigneten, z.B. einem basischen organischen Lösungsmittel, wie z.B.So you can behave a compound of formula VIII with group VIIIf as R3 by being in a compound of formula the group N = C- by reaction with hydrogen sulfide in a suitable, for example a basic organic solvent, such as

Pyridin oder Triäthylamin oder Gemischen davon, in die Gruppe VIIIf umwandeln.Pyridine or triethylamine or mixtures thereof, in group VIIIf convert.

Ausgangs stoffe der Formel VIIIm wiederum können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Fomel mit einer Verbindung der oben erläuterten Formel VIIIe, z.B. mit 5-(#-Aminoäthoxy)-salicylamid, umsetzt.Starting materials of the formula VIIIm in turn can be obtained by adding a compound of the formula with a compound of the formula VIIIe explained above, for example with 5 - (# - aminoethoxy) salicylamide.

Ausgangsstoffe der Formel VIII, worin R3 für eine Gruppe der Formel VIIIi oder VIIIk steht, können z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel oder der Formel worin Hal für Halogen und insbesondere für Chlor oder Brom steht, mit einer Verbindung der oben erläuterten Formel VIIIe, z.B. mit 5-(2-Aminoäthoxy)-salicylamid erhalten werden.Starting materials of the formula VIII, in which R3 represents a group of the formula VIIIi or VIIIk, can be obtained, for example, by reacting a compound of the formula or the formula where Hal is halogen and in particular chlorine or bromine, with a compound of the formula VIIIe explained above, for example with 5- (2-aminoethoxy) salicylamide.

Ausgangsstoffe der Formeln VIIIo oder VIIIp wiederum sind in üblicher Weise aus einer Verbindung der Formel worin Hydroxy- oder Aminogruppen R oder R5 in geschützter, z.B.Starting materials of the formulas VIIIo or VIIIp are in turn derived in a customary manner from a compound of the formula wherein hydroxy or amino groups R or R5 in protected, for example

4 R5 wie oben bestrieben, in a-arylniederalkylierter, wie benzylierter, oder niederalkanoylierter, etwa acetylierter Form vorliegen, mittels Epoxidierung, z.B. mittels einer Peroxyverbindung, etwa Wasserstoffperoxid, oder einer Persäure, wie Peressigsäure, und nachfolgender Abspaltung vorhandener Schutzgruppen zugänglich. 4 R5 as described above, in a-aryl-lower alkylated, such as benzylated, or lower alkanoylated, e.g. acetylated form, by means of epoxidation, e.g. by means of a peroxy compound such as hydrogen peroxide, or a peracid, such as peracetic acid, and subsequent splitting off of existing protective groups accessible.

Diese Umsetzungen werden auf an sich bekannte Weise vorgenommen.These conversions are carried out in a manner known per se.

Eine Verbindung der Formel I, worin Ar einen Pyrimidinylrest bedeutet, der z.B. in 4(6)-Stellung durch die substituierte Gruppe Ph substituiert ist, kann erhalten werden, indem man z.B. eine Verbindung der Formel VIII, worin R3 die Gruppe der Formel darstellen, worin die Carbonylgruppe(n) gegebenenfalls in geschützter, z.B. acetalisierter Form, z.B. als Dimethylacetal, oder als Bisulfitadditionsverbindung, z.B. mit Natriumbisulfit, vorliegen, mit einer Verbindung der Formel worin R und R5 obige Bedeutungen haben, umsetzt.A compound of the formula I in which Ar is a pyrimidinyl radical which is substituted, for example in the 4 (6) position by the substituted group Ph, can be obtained by, for example, a compound of the formula VIII in which R3 is the group of the formula represent, in which the carbonyl group (s) are optionally in protected, for example acetalized, form, for example as dimethyl acetal, or as a bisulfite addition compound, for example with sodium bisulfite, with a compound of the formula wherein R and R5 have the above meanings.

4 Diese Reaktion wird in üblicher Weise und vorzugsweise unter sauren Bedingungen, z.B. in Gegenwart eines sauer reagierenden Mittels, wie z.B. Ammoniumchlorid, vorgenommen. 4 This reaction is carried out in the usual way and preferably under acidic Conditions, e.g. in the presence of an acidic reacting agent such as ammonium chloride, performed.

Die Ausgangs stoffe können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.The starting materials can be obtained by methods known per se will.

So kann man z.B. ein Ausgangsmaterial der Formel VIII mit der Gruppe VIIIs als R3 herstellen, indem man eine Verbindung der Formel mit vorzugsweise geschützter, z.B. wie beschrieben, acetalisierter Carboxaldehydgruppe mit einer Verbindung der oben erläuterten Formel VIIIe, etwa mit 5-(2-Aminoäthoxy)-salicylamid, in üblicher Weise umsetzt, und gegebenenfalls eine geschützte Carboxaldehydgruppe in die freie Carboxaldehydgruppe, z.B. mittels saurer Mittel, wie wässriger Mineralsäure, z.B. verdünnter Schwefelsäure umwandelt.For example, a starting material of the formula VIII with the group VIIIs as R3 can be prepared by adding a compound of the formula with preferably protected, for example as described, acetalized carboxaldehyde group with a compound of the formula VIIIe explained above, for example with 5- (2-aminoethoxy) salicylamide, reacted in the usual way, and optionally a protected carboxaldehyde group in the free carboxaldehyde group, for example by means of acidic agents , such as aqueous mineral acid, for example dilute sulfuric acid.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ar einen Pyrimidinylrest darstellt, der z.B. in 2-Stellung durch die substituierte Gruppe Ph substituiert ist, kann man z.B. eine Verbindung der Formel VIII, worin R3 die Gruppe der Formel bedeutet, mit einer Verbindung der Formel R4-C0-CH2-C0-R5 (VIIIw) worin die Carbonylgruppe(n) gegebenenfalls in geschützter, z.B. acetalisierter, Form, etwa als Dimethylacetale, vorliegen und R4 und R5 die gegebenen Bedeutungen haben, umsetzen. Diese Umsetzung wird auf an sich bekannte Weise, z.B. unter sauren Bedingungen, etwa wie beschrieben, z.B. in Gegenwart von Ammoniumchlorid, vorgenommen.To prepare compounds of the formula I in which Ar is a pyrimidinyl radical which is substituted, for example, in the 2-position by the substituted group Ph, one can use, for example, a compound of the formula VIII in which R3 is the group of the formula means with a compound of the formula R4-C0-CH2-C0-R5 (VIIIw) in which the carbonyl group (s) are optionally present in protected, for example acetalized, form, for example as dimethylacetals, and R4 and R5 have the meanings given. This reaction is carried out in a manner known per se, for example under acidic conditions, for example as described, for example in the presence of ammonium chloride.

Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann man z.B. eine Verbindung der Formel VIII mit der Gruppe VIIIv als R3 verhalten, indem man z.B. eine Verbindung der oben erläuterten Formel VIIIm in den entsprechenden Imidoester, z.B. durch Sättigen einer absolut-äthanolischen Lösung einer solchen Verbindung mit Chlorwasserstoff, umwandelt und hieraus durch Umsetzung mit wasserfreiem Ammoniak eine die Gruppe VIIIv als R3 enthaltende Verbindung der Formel VIII, vorzugsweise in Form eines Salzes, z.B. als Hydrochlorid, erhält, und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen gleichzeitig oder nachfolgend abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt.The starting materials can be prepared by methods known per se will. For example, a compound of formula VIII with group VIIIv can be used as R3 behave by, for example, a compound of the formula VIIIm explained above in the corresponding imidoester, e.g. by saturating an absolute ethanol Solution of such a compound with hydrogen chloride, converts and from it through Reaction with anhydrous ammonia a compound containing group VIIIv as R3 of formula VIII, preferably in the form of a salt, e.g. as the hydrochloride, and splitting off any protective groups present simultaneously or subsequently and replaced by hydrogen.

Die Umsetzungen werden in üblicher Weise durchgeführt.The reactions are carried out in a customary manner.

Bei der Auswahl des geeigneten obigen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel I muss darauf geachtet werden, dass vorhandene Substituenten, in erster Linie der Reste Ar, nicht umgewandelt oder abgespalten werden, falls solche Umwandlungen bzw.In choosing the appropriate above method for making Compounds of the formula I must be ensured that existing substituents, primarily the residues Ar, are not converted or split off, if such Conversions or

Abspaltungen nicht erwünscht sind. So können insbesondere funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, sowie Cyangruppen, als Substituenten der Reste Ar während Solvolysen, insbesondere Hydrolysen, ferner auch bei Reduktionen an der Reaktion beteiligt sein und umgewandelt werden. Andererseits können gleichzeitige Umwandlungen von Substituenten erwünscht sein; z.B. können ungesättigte Substituernten, wie Niederalkenyl, unter den Bedingungen eines erfindungsgemäss eingesetzten Reduktionsverfahrens, z.B. zu Niederalkyl, reduziert werden.Spin-offs are not welcome. So in particular can be functional modified carboxyl groups, as well as cyano groups, as substituents of the radicals Ar during solvolysis, especially hydrolysis, and also during reductions in the Reaction to be involved and transformed. On the other hand, simultaneous Conversions of substituents may be desired; e.g. unsaturated substituents, such as lower alkenyl, under the conditions of a reduction process used according to the invention, e.g. to lower alkyl.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Verbindungen der Formel I in üblicher Weise verfahrensgemäss erhaltene Verbindungen in andere Endstoffe überführen, z.B. indem man geeignete Substituenten abwandelt, einführt oder abspaltet.In the compounds obtained, one can, within the scope of the definition of the compounds of the formula I in the usual manner according to the process obtained compounds into others Transfer end products, e.g. by modifying suitable substituents, introducing or split off.

Freie Carboxylgruppen in den Resten Ar lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z.B.Free carboxyl groups in the radicals Ar can be added in the usual way esterify, for example by reacting with an appropriate alcohol, advantageous in the presence of an acid such as a mineral acid, e.g. sulfuric acid or hydrochloric acid, or in the presence of a water-binding agent such as Dicyclohexylcarbodiimide, or by reacting with a corresponding diazo compound, e.g.

Diazomethan. Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes, vorzugsweise eines Alkalimetallsalzes der Säure mit einem reaktionsfähigen veresterten Alkohol, z.B. einem entsprechenden Halogenid, wie Chlorid, durchgeführt werden.Diazomethane. The esterification can also be carried out by reacting a salt, preferably an alkali metal salt of the acid with a reactive esterified one Alcohol, for example a corresponding halide such as chloride.

Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise amidieren beispielsweise durch Umsetzen mit Ammoniak, oder mit einem primären oder sekundären Amin, vorteilhaft in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Ueberführen der Carboxylgruppe in eine Halogencarbonyl-, z.B. Chlorcarbonylgruppe, und anschliessendem Umsetzen mit Ammoniak oder mit einem primären oder sekundären Amin.Free carboxyl groups can be amidated in the usual way, for example by reaction with ammonia, or with a primary or secondary amine, advantageous in the presence of a water-binding agent such as dicyclohexylcarbodiimide, or by Conversion of the carboxyl group into a halocarbonyl, e.g. chlorocarbonyl group, and subsequent reaction with ammonia or with a primary or secondary Amine.

In Verbindungen, die eine veresterte Carboxylgruppe enthalten, kann diese in üblicher Weise, z.B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen, wie einem Alkalimetallhydroxyd, z.B.In compounds that contain an esterified carboxyl group, can these in the usual way, e.g. by hydrolysis, preferably in the presence of strong Bases such as an alkali metal hydroxide e.g.

Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder starken Säuren, z.B. einer starken Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, in eine freie Carboxylgruppe übergeführt werden.Sodium or potassium hydroxide, or strong acids, e.g. a strong one Mineral acid such as a hydrohalic acid e.g. hydrochloric acid or Sulfuric acid, can be converted into a free carboxyl group.

In Verbindungen mit einer veresterten Carboxylgruppe als Substituent kann diese in üblicher Weise, z.B. durch Ammonolyse oder Aminolyse mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin in die entsprechende Carbamoylgruppe übergeführt werden.In compounds with an esterified carboxyl group as a substituent this can be done in the usual way, e.g. by ammonolysis or aminolysis with ammonia or a primary or secondary amine converted into the corresponding carbamoyl group will.

Verbindungen mit einer Carbamoylgruppe und von Wasserstoff verschiedenen Resten1 und R2 können in üblicher Weise, z.B. durch Einwirkung wasserentziehender Mittel, wie Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid oder Trifluoressigsäureanhydrid, vorzugsweise bei höheren Temperaturen, zu den entsprechenden Cyanverbindungen de11ydratisiert werden.Compounds having a carbamoyl group and other than hydrogen Residues 1 and R2 can be removed in the usual way, e.g. by the action of dehydrating agents Agents such as phosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride or trifluoroacetic anhydride, preferably at higher Temperatures, to the corresponding cyano compounds be de-hydrated.

In Verbindungen mit einer veresterten Carboxylgruppe als Substituent und vorzugsweise von Wasserstoff verschiedenen Resten R1 und R2, kann die veresterte Carboxylgruppe in üblicher Weise, z.B.In compounds with an esterified carboxyl group as a substituent and preferably radicals R1 and R2 other than hydrogen, the esterified Carboxyl group in a conventional manner, e.g.

durch Einwirkung einer organischen Aluminiumverbindung, etwa einer Diniederalkylaluminiumamid-Verbindung, z.B. Diäthylaluminiumamid, in eine Cyanogruppe umgewandelt werden.by the action of an organic aluminum compound, such as one Di-lower alkyl aluminum amide compound, e.g., diethyl aluminum amide, into a cyano group being transformed.

Verbindungen mit von Wasserstoff verschiedenen Resten R1 und R2, die einen Cyansubstituenten enthalten, können in üblicher Weise, z.B. in Gegenwart konzentrierter wässriger Mineralsäure oder Alkalimetallhydroxiden, zu den entsprechenden Carbamoyl- oder direkt zu den Carboxylverbindungen hydrolysiert werden.Compounds with radicals R1 and R2 other than hydrogen, the contain a cyan substituent can in the usual manner, for example in the presence of concentrated aqueous mineral acid or alkali metal hydroxides, to the corresponding carbamoyl or hydrolyzed directly to the carboxyl compounds.

Verbindungen mit einer Cyangruppe als Substituenten können in üblicher Weise, z.B. durch Addition von Alkoholen in Gegenwart einer wasserfreien Säure, wie Chlorwasserstoff, und nachträglicher Hydrolyse des entstandenen Imidoesters zu den entsprechenden Verbindungen mit veresterten Carboxylgruppen alkoholysiert werden.Compounds with a cyano group as a substituent can be used in conventional Way, e.g. by adding alcohols in the presence of an anhydrous acid, such as hydrogen chloride, and subsequent hydrolysis of the imidoester formed alcoholysed to the corresponding compounds with esterified carboxyl groups will.

In Verbindungen der Formel I, in denen Ar die Gruppe -NH- als Ringglied enthält, kann man diese durch Einführen eines Substituenten z.B. einer gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppe, wie Methyl oder Benzyl, auf übliche Weise, z.B. unter Verwendung eines entsprechenden reaktionsfähigen veresterten Alkohols, wie eines entsprechenden Halogenids, z.B. Chlorids oder Bromids, oder eines Diazoalkans, z.B. Diazomethan, in solche Verbindungen der Formel I umwandeln, in denen Ar eine tertiäre Aminogruppe als Ringglied enthält.In compounds of the formula I in which Ar represents the group -NH- as a ring member contains, you can do this by introducing a substituent, e.g. an optionally substituted lower alkyl group such as methyl or benzyl in a conventional manner, e.g. using an appropriate reactive esterified alcohol, such as a corresponding halide, e.g. chloride or bromide, or a diazoalkane, e.g. diazomethane, convert into compounds of the formula I in which Ar is a contains tertiary amino group as a ring member.

Verbindungen, worin Ar wenigsten ein tertiäires Stickstoffatom als Ringglied enthält, können auf übliche Weise durch Behandeln mit einer Peroxyverbindung, wie Wasserstoffperoxid, oder einem Säurederivat davon, wie Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure, in N-Oxide umgewandelt werden.Compounds in which Ar is at least one tertiary nitrogen atom Ring member containing can in the usual way by treating with one Peroxy compound such as hydrogen peroxide or an acid derivative thereof such as peracetic acid or m-chloroperbenzoic acid, can be converted into N-oxides.

Verbindungen, die als N-Oxide vorliegen, können in an sich bekannter Weise in die nicht N-oxidierten Verbindungen umgewandelt werden, z.B. mittels reduzierend wirkender Mittel, wie schwefliger Säure, oder Phosphoroxychlorid, oder vor allem mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, z.B. eines Edelmetallkatalysators, wie Platin oder Palladium, ferner auch Raney-Nickel.Compounds that are present as N-oxides can be known per se Way into the non-N-oxidized compounds, e.g. by means of reducing acting agents, such as sulphurous acid, or phosphorus oxychloride, or above all by means of hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, e.g. a noble metal catalyst, like platinum or palladium, also Raney nickel.

In Verbindungen, die im aromatischen Ring Ar eine Niederalkylthio-, z.B. Methylthiogruppe, tragen, kann durch Behandeln mit geeigneten desulfurierend wirkenden Mitteln, z.B. Raney-Nickel, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dioxan, die Niederalkylthiogruppe abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt werden.In compounds that have a lower alkylthio, e.g. methylthio group, can be desulphurized by treatment with suitable acting agents, e.g. Raney nickel, in a suitable solvent, e.g. dioxane, the lower alkylthio group is split off and replaced by hydrogen.

\ie bei den Herstellungsverfahren muss auch bei der Durchführung der Zusatzschritte darauf geachtet werden, dass unerwünschte Nebenreaktionen, welche die Umwandlung zusätzlicher Gruppierungen zur Folge haben können, nicht eintreten.\ he in the manufacturing process must also be used in the implementation of the Additional steps ensure that undesirable side reactions, which may result in the conversion of additional groupings, will not occur.

Die oben beschriebenen Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander, ferner in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden. Falls notwendig, erfolgen sie in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, Kondensationsmitteln und/oder katalytisch wirkenden Mitteln, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, im geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer Inertgasatmosphäre.The reactions described above can optionally be carried out simultaneously or one after the other, furthermore in any order. If required, they take place in the presence of diluents, condensing agents and / or catalytically active agents, at reduced or increased temperature, in the closed Vessel under pressure and / or in an inert gas atmosphere.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in der ebenfalls von der Erfindung umfassten Form ihrer Salze. wobei die neuen Verbindungen oder Salze davon auch als Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon vorliegen können. Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit basischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxiden, -carbonaten oder -hydrogencarbonaten oder Ionenaustauschern, in die freie Verbindungen übergeführt werden. Andererseits können erhaltene freie Basen mit organischen oder anorganischen Säuren, z.B. mit den genannten Säuren, Säureadditionssalze bilden, wobei zu deren Herstellung insbesondere solche Säuren verwendet werden, die sich zur Bildung von pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salzen eignen.Depending on the process conditions and starting materials, the new compounds in free form or in the likewise encompassed by the invention Form of their salts. the new compounds or salts thereof also as hemi-, Mono-, sesqui- or polyhydrates of which may exist. Acid addition salts of the new compounds can in a manner known per se, for example by treating with basic agents such as alkali metal hydroxides, carbonates or hydrogen carbonates or ion exchangers into which free compounds are converted. on the other hand can obtained free bases with organic or inorganic acids, e.g. with the acids mentioned, form acid addition salts, in particular for their preparation such acids are used, which lead to the formation of pharmaceutically acceptable, non-toxic salts are suitable.

Diese oder andere Salze, insbesondere Säureadditionssalze der neuen Verbindungen, wie z.B. Oxalate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und reinigt, und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt.These or other salts, especially acid addition salts of the new ones Compounds such as oxalates or perchlorates can also be used to purify the obtained Free bases are used by converting the free bases into salts, separating them off and cleans, and in turn releases the bases from the salts.

Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate, oder sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Racematgemische vorliegen. Die Ausgangsstoffe können auch als bestimmte optische Antipoden eingesetzt werden.The new compounds can depending on the choice of starting materials and modes of operation, as optical antipodes or racemates, or if they are at least contain two asymmetric carbon atoms, also exist as mixtures of racemates. The starting materials can also be used as certain optical antipodes.

Erhaltene Racematgemische können auf Grund der physikalischchemischen Unterschiede der Diastereoisomeren in bekannter Weise, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) Racemate aufgetrennt werden.Racemic mixtures obtained can be based on the physico-chemical Differences in the diastereoisomers in a known manner, e.g. by chromatography and / or fractional crystallization, into the two stereoisomers (diastereomers) Racemates are resolved.

Erhaltene Racemate lassen sich nach an sich bekannten Methoden in die Antipoden zerlegen, z.B. durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, durch Behandeln mit geeigneten xtikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Salzgemisches, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, in die diastereomeren Salze, aus denen die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-O,O'-(p-Toluoyl)-weinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.Obtained racemates can be according to methods known per se in disassemble the antipodes, e.g. by recrystallization from an optically active solvent, by treating with suitable microorganisms or by repositioning with an optically active substance which forms salts with the racemic compound, in particular acids, and separating the salt mixture thus obtained, e.g. due to different solubilities, in the diastereomeric salts from which the free antipodes can be released by the action of suitable means. Optically active acids that are particularly common are e.g. the D- and L-forms of Tartaric acid, di-O, O '- (p-toluoyl) -tartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulphonic acid, Glutamic acid, aspartic acid, or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective one of the two antipodes.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.The invention also relates to those embodiments of the method, after which one of one at some stage of the process as an intermediate available connection goes out and carries out the missing procedural steps, or the process is terminated at any stage, or in which one starting material forms under the reaction conditions, or in which a reaction component optionally is in the form of their salts.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.It is expedient to use for the implementation of the invention Reactions of those starting materials belonging to the groups mentioned above of end products and especially those specifically described or highlighted Lead end materials.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden, wie oben, z.B. analog wie in den Beispielen, beschrieben, erhalten werden. Neue Ausgangsstoffe sind zur Ausführung der vorstehend beschriebenen Verfahren besonders entwickelt worden und stellen ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung dar. Die Erfindung betrifft auch verfahrensgemäss erhältliche neue Zwischenprodukte.The starting materials are known or, if they are new, can be checked methods known per se, as described above, e.g. analogously to the examples, can be obtained. New starting materials are used to carry out those described above Procedures have been specially developed and are also an object of the Invention. The invention also relates to novel intermediates obtainable in accordance with the process.

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche eine pharmakologisch wirksame Menge der Aktivsubstanz, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z.B.The new compounds can be used, for example, in the form of pharmaceutical preparations Find use which is a pharmacologically effective amount the Active substance, optionally together with pharmaceutically acceptable carriers which are suitable for enteral, e.g.

oralen, oder parenteralen Verabreichung eignen, und anorganisch oder organisch, fest oder flüssig sein können. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycerin und/oder Schmiermitteln, z.B.oral or parenteral administration are suitable, and inorganic or can be organic, solid or liquid. How to use tablets or gelatin capsules, which the active ingredient together with diluents, e.g. lactose, dextrose, sucrose, Mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycerine and / or lubricants, e.g.

Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salz davon, wie Magnesium-oder Calciumstearat,und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen. Tabletten können ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke,, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel enthalten. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von parenteral verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. bei lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B.Silica, talc, stearic acid or salt thereof, such as magnesium or Calcium stearate and / or polyethylene glycol. Tablets can also Binders, e.g. magnesium aluminum silicate, starches such as corn, wheat, rice or arrowroot starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and, if desired, disintegrants, e.g. starches, agar, Alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, and / or effervescent mixtures, or Contain adsorbents, colorings, flavorings and sweeteners. Further you can get the new pharmacologically active compounds in the form of parenteral use preparations that can be administered or infusion solutions. Such solutions are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, these e.g. with lyophilized preparations that contain the active substance alone or together with a carrier material, e.g.

Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wirksame Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B.Mannitol, contained, can be prepared before use. The pharmaceutical Preparations can be sterilized and / or auxiliary materials, e.g. preservatives, stabilizers, Wetting and / or emulsifying agents, solubilizers, salts to regulate the osmotic pressure and / or buffer included. The present pharmaceutical Preparations which, if desired, contain other pharmacologically active substances can be used in a manner known per se, e.g.

mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs-oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 % bis 100 %, insbesondere von etwa 1 % bis etwa 50 %, Lyophilisate bis zu 100 % des Aktivstoffes.by means of conventional mixing, granulating, coating, dissolving or Lyophilization processes made and contained from about 0.1% to 100%, in particular from about 1% to about 50%, lyophilisates up to 100% of the active ingredient.

Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellen Zustand abhängen. So liegen die täglich in einer oder mehreren, vorzugsweise höchstens 4 Einzeldosen zu verabreichenden Gesamtdosen bei oraler Applikation an Warmblüter von etwa 70 kg Körpergewicht zwischen etwa 0,1 g und etwa 0,6 g.The dosage can depend on various factors, such as the method of application, Species, age and / or individual condition depend. So they are in every day one or more total doses to be administered, preferably at most 4 individual doses when administered orally to warm-blooded animals weighing about 70 kg between about 0.1 g and about 0.6 g.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.The following examples serve to illustrate the invention; Temperatures are given in degrees Celsius.

Beispiel 1: Eine Lösung von 11,1 g rohem a-[N-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxyphenoxy)-äthyl]-benzylaminomethyl]-4-[l-methyl-4-(trifluormethyl)-imidazol-2-yl]-benzylalkohol in 110 ml Methanol wird nach Zusatz von 1 g Palladium-auf-Kohle-Katalysator (5%) bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Die resultierende Suspension wird mit 200 ml Dioxan verdünnt, zum Rückfluss erwärmt, durch ein Glasfaserfilter filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit.Durch Umkristallisation des Rückstands aus Methanol erhält man den a-[N-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxyphenoxy)- äthyl]-aminomethyl]-4-[1-methyl-4-(trifluormethyl)-imidazol-2-yl]-benzylalkohol.Example 1: A solution of 11.1 g of crude a- [N- [2- (3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxy) ethyl] benzylaminomethyl] -4- [l-methyl-4- (trifluoromethyl) imidazole- 2-yl] benzyl alcohol in 110 ml of methanol, after adding 1 g of palladium-on-carbon catalyst (5%) hydrogenated until the calculated amount of hydrogen is absorbed. The resulting suspension is diluted with 200 ml of dioxane, heated to reflux, through a glass fiber filter filtered and the filtrate freed from the solvent on a rotary evaporator Recrystallization of the residue from methanol gives the a- [N- [2- (3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxy) - ethyl] aminomethyl] -4- [1-methyl-4- (trifluoromethyl) imidazol-2-yl] benzyl alcohol.

Durch Chromatographie des Mutterlaugenrückstand an Kieselgel mit dem Laufmittel Chloroform/Methanol/Ammoniak 40:10:1 kann eine weitere Menge dieser Verbindung gewonnen werden.By chromatography of the mother liquor residue on silica gel with the Eluent chloroform / methanol / ammonia 40: 10: 1 can use a further amount of this compound be won.

Die Base wird anschliessend in warmem Methanol gelöst,mit einem Aequivalent Methansulfonsäure versetzt, die resultierende Lösung am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand aus einem Gemisch von Acetonitril und Essigsäureäthylester umkristallisiert, wobei das α-[N-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxyphenoxy)-äthyl]-aminomethyl]-4-[l-methyl-4-(trifluormethyl)-imidazol-2-yl]-benzyl alkohol-methansulfonat vom Smp. 166-168° erhalten wird.The base is then dissolved in warm methanol with one equivalent Methanesulfonic acid added, the resulting solution on the rotary evaporator from Freed solvent and the residue from a mixture of acetonitrile and ethyl acetate recrystallized, the α- [N- [2- (3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxy) ethyl] aminomethyl] -4- [1-methyl-4- (trifluoromethyl) -imidazol-2-yl] -benzyl alcohol methanesulfonate of m.p. 166-168 ° is obtained.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) Eine Lösung von 13,1 g 4-Cyanobenzaldehyd und 16,0 g Ammoniumacetat in einem Gemisch von 100 ml Wasser, 500 ml Methanol und 100 ml konzentrierte Ammoniaklösung wird auf 0 bis5" gekühlt. Unter Rühren werden bei dieser Temperatur im Verlaufe von 15 Minuten 27,0 g 1,1-Dibrom-3,3,3-trifluoraceton zugetropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer weitgehend entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureäthylester verteilt.The starting material can be prepared as follows: a) A solution of 13.1 g of 4-cyanobenzaldehyde and 16.0 g of ammonium acetate in a mixture of 100 ml of water, 500 ml of methanol and 100 ml of concentrated ammonia solution are adjusted to 0 to 5 " chilled. With stirring, at this temperature in the course of 15 minutes 27.0 g 1,1-dibromo-3,3,3-trifluoroacetone were added dropwise. The reaction mixture is then stirred at room temperature for 5 hours, the solvent largely on a rotary evaporator removed and the residue partitioned between water and ethyl acetate.

Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Essigsäureäthylester/Hexan erhält man das 4-(4-Trifluormethyl-imidazol-2-yl)-benzonitril vom Smp. 204 bis. 2060..The organic phase is separated off, dried and evaporated. Crystallization of the residue from ethyl acetate / hexane gives 4- (4-trifluoromethyl-imidazol-2-yl) -benzonitrile with a melting point of 204 bis. 2060 ..

b) Eine Lösung von 8,9 g 4-(4-Trifluormethyl-imidazol-2-yl)-benzonitril in 100 ml Dimethylformamid wird auf 0° gekühlt, portionenweise mit 1,96 g Natriumhydrid-Dispersion (55 %ig) versetzt und anschliessend 2 Stunden im Eisbad gerührt. Danach werden 2,92 ml Methyljodid zugegeben und die Lösung anschliessend während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Dimethylformamid wird am Rotationsverdampfer bei einer Badtemperatur von 70" entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureäthylester verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert, wobei das 4-(l-Methyl-4-trifluormethyl-imidazol-2-yl)-benzonitril vom Smp. 100 bis 1010 erhalten wird.b) A solution of 8.9 g of 4- (4-trifluoromethyl-imidazol-2-yl) -benzonitrile in 100 ml of dimethylformamide is cooled to 0 °, in portions with 1.96 g of sodium hydride dispersion (55%) are added and the mixture is then stirred in an ice bath for 2 hours. After that, 2.92 ml of methyl iodide were added and the solution was then added for 18 hours at room temperature touched. The dimethylformamide is on a rotary evaporator at a bath temperature of 70 "removed and the residue partitioned between water and ethyl acetate. The organic phase is separated off, dried over sodium sulfate and the solvent freed and the residue recrystallized from diisopropyl ether, the 4- (l-methyl-4-trifluoromethyl-imidazol-2-yl) -benzonitrile from m.p. 100 to 1010 is obtained.

c) Eine Lösung von 41,4 g 4-(1-Methyl-4-trifluormethyl-imidazol-2-yl)-benzonitril in 600 ml Toluol wird bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise mit 180 ml einer Diisobutylaluminiumhydridlösung (20 % in Toluol) versetzt. Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt und, falls notwendig, nochmals Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung zugesetzt. Nachdem das Ausgangsmaterial im Dünnschichtchromatogramm vollständig verschwunden ist, wird unter Eiskühlung nacheinander zuerst 80 ml Methanol, dann eine Mischung aus 80 ml Methanol und 40 ml Wasser und schliesslich 330 ml 20 %ige Schwefelsäure zugetropft. Das zweiphasige Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer auf ein kleines Volumen eingeengt und anschlicssend mit Essigsäureäthylester und Eiswasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, die Wasserphase noch zweimal mit Essigsäureäthylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen nach Trocknen über Natriumsulfat am Rotationsverdampfer eingedampft. Der zurückbleibende rohe 4-(l-Methyl-4-trifluormethylimidazol-2-yl)-benzaldehyd wird direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.c) A solution of 41.4 g of 4- (1-methyl-4-trifluoromethyl-imidazol-2-yl) -benzonitrile in 600 ml of toluene is added dropwise with 180 ml of a Diisobutylaluminum hydride solution (20% in toluene) was added. The reaction is carried out by thin layer chromatography followed and, if necessary, again added diisobutylaluminum hydride solution. After the starting material has completely disappeared in the thin layer chromatogram is, is under Ice cooling one after the other first 80 ml of methanol, then a mixture of 80 ml of methanol and 40 ml of water and finally 330 ml of 20 % sulfuric acid was added dropwise. The two-phase reaction mixture is on a rotary evaporator concentrated to a small volume and then with ethyl acetate and Ice water added. The organic phase is separated off, the water phase twice more extracted with ethyl acetate and the combined organic phases Dry over sodium sulfate evaporated on a rotary evaporator. The one left behind Crude 4- (l-methyl-4-trifluoromethylimidazol-2-yl) -benzaldehyde is used right in the next Level used.

d) 0,48 g Natriumhydrid-Dispersion werden mit Petroläther gewaschen und das zurückbleibende Natriumhydrid mit 12 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Unter Rühren werden anschliessend portionenweise 2,53 g Trimethylsulfoxoniumjodid und nach 30 Minuten eine Lösung von 2,54 g rohem 4-(1-Methyl-4-trifluormethyl-imidazol-2-yl)-henzaldehyd in 12,5 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Nach weiteren 15 Minuten wird auf 60° erwärmt, dann das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 200 ml Eiswasser eingetragen. Die Wasserphase wird drei Mal mit Seither extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das zurückbleibende gelbe Oel wird an Kieselgel mit Essigsäureäthylester/Hexan-Gemisch 1:1 chromatographiert. Aus den Hauptfraktionen erhält man das 4-(1-Methyl-4-trifluormethylimidazol-2-yl)-styroloxid als schwach gelbliches Oel, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wird.d) 0.48 g of sodium hydride dispersion are washed with petroleum ether and the remaining sodium hydride is mixed with 12 ml of dimethyl sulfoxide. Under Then 2.53 g of trimethylsulfoxonium iodide are stirred in portions after 30 minutes a solution of 2.54 g of crude 4- (1-methyl-4-trifluoromethyl-imidazol-2-yl) -henzaldehyde added in 12.5 ml of dimethyl sulfoxide. After a further 15 minutes, the temperature is raised to 60 °, then the reaction mixture is cooled and added to 200 ml of ice water. The water phase is extracted three times with Seither, the combined organic phases over sodium sulfate dried and freed from solvent on a rotary evaporator. The leftover yellow oil is chromatographed on silica gel with an ethyl acetate / hexane mixture 1: 1. 4- (1-Methyl-4-trifluoromethylimidazol-2-yl) -styrene oxide is obtained from the main fractions as a pale yellowish oil, which is used directly in the next stage.

e) Eine Lösung von 5,9 g 4-(l-Methyl-4-(trifluormethyl)-imidazol-2-yl)-styroloxid und 5,7 g 5-[2-(N-Benzyl-amino)-äthoxy]-salicylamid in 120 ml Isopropanol wird während 120 Stunden unter Rückfluss gerührt.e) A solution of 5.9 g of 4- (1-methyl-4- (trifluoromethyl) imidazol-2-yl) styrene oxide and 5.7 g of 5- [2- (N-benzyl-amino) -ethoxy] -salicylamide in 120 ml of isopropanol is during Stirred under reflux for 120 hours.

Nach Filtration über Aktivkohle wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt, wobei man den rohen a-[N-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy -phenoxy)-äthyl]-benzylaminomethyl]-4-[1-methyl-4-(trifluormethyl)-imidazol-2-yl]-benzylalkohol als Schaum erhält, welcher direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wird.After filtration through activated charcoal, the solvent is evaporated on a rotary evaporator removed, the crude a- [N- [2- (3-carbamoyl-4-hydroxy -phenoxy) -ethyl] -benzylaminomethyl] -4- [1-methyl-4- (trifluoromethyl) -imidazol-2-yl] -benzyl alcohol obtained as foam, which is used directly in the next stage.

Beispiel 2: Eine Lösung von g 2,2 g rohem a-[N-t2-(3-Carbamoyl-4-hydroxyphenoxy)-äthyl]-benzylaminomethyl]-4-(1-methyl-imidazol-2-yl)-benzylalkohol in 10 ml Methanol wird nach Zusatz von 0,2 g Palladiumauf-Kohle-Katalysator (5 %) bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Die resultierende Suspension wird mit Methanol verdünnt und durch ein Glasfaserfilter filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel mit dem Laufmittel Chloroform/Methanol/Ammoniak 350:50:1 chromatographiert. Aus den Hauptfraktionen gewinnt man nach Umkristallisation aus Methanol/Isopropanol den α-[N-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxy)-äthyl]-aminomethyl]-4-(1-methyl-imidazol-2-yl)-benzylalkohol vom Smp. 117-120°.Example 2: A solution of 2.2 g of crude a- [N-t2- (3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxy) -ethyl] -benzylaminomethyl] -4- (1-methyl-imidazol-2-yl) -benzyl alcohol in 10 ml of methanol, after adding 0.2 g of palladium on carbon catalyst (5%) hydrogenated until the calculated amount of hydrogen is absorbed. The resulting suspension is diluted with methanol and filtered through a glass fiber filter. After removal of the solvent, the residue on silica gel with the mobile phase chloroform / methanol / ammonia 350: 50: 1 chromatographed. The main fractions are recovered after recrystallization α- [N- [2- (3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxy) ethyl] aminomethyl] -4- (1-methyl-imidazol-2-yl) -benzyl alcohol from methanol / isopropanol from m.p. 117-120 °.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) Eine Lösung von 39,3 g 4-Cyanobenzaldehyd, 193,2 g Natriumacetat und 232 g Glyoxal in einer Mischung von 1 Liter Methanol und 740 ml Ammoniaklösung wird während 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.The starting material can be prepared as follows: a) A solution of 39.3 g of 4-cyanobenzaldehyde, 193.2 g of sodium acetate and 232 g of glyoxal in one Mixture of 1 liter of methanol and 740 ml of ammonia solution for 60 minutes stirred at room temperature.

Das Reaktionsgemisch wird mit 3 Litern Wasser verdünnt und 4 mal mit Essigsäureäthylester extrahiert, die organische Phase anschliessend gewaschenlüber Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Chloroform/Methanol 20:1 chromatographiert. Aus den Hauptfraktionen kann nach Kristallisation aus Essigsäureäthylester das 2-(4-Cyanophenyl)-imidazol vom Smp.>200° gewonnen werden.The reaction mixture is diluted with 3 liters of water and 4 times with Ethyl acetate extracted, the organic phase then washed over Dried sodium sulfate and freed from solvent on a rotary evaporator. Of the The residue is chromatographed on silica gel with chloroform / methanol 20: 1. the end 2- (4-Cyanophenyl) imidazole can be added to the main fractions after crystallization from ethyl acetate from m.p.> 200 ° can be obtained.

b) Analog den in den Beispielen lb)- e) beschriebenen Verfahrensweisen erhält man aus 2-(4-Cyanophenyl)-imidazol schliesslich den α-[N-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-äthyl]-benzylaminomethyl]-4-(1-methyl-imidazol-2-yl)-benzylalkohol, welcher als Rohprodukt erhalten und als solches weiterverarbeitet wird.b) Analogous to the procedures described in Examples lb) -e) Finally, the α- [N- [2- (3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxy) ethyl] benzylaminomethyl] -4- (1-methyl-imidazole-2) is obtained from 2- (4-cyanophenyl) imidazole -yl) -benzyl alcohol, which is obtained as a raw product and further processed as such.

Beispiel 3: Eine Lösung von 5,4 g 4-(l-Methyl-4-(trifluormethyl)-imidazol-2-yl)-styroloxid und 4 g 5-(2-Aminoäthoxy)-salicylamid in 100 ml Isopropanol wird während 120 Stunden unter Rückfluss gerührt.Example 3: A solution of 5.4 g of 4- (1-methyl-4- (trifluoromethyl) imidazol-2-yl) styrene oxide and 4 g of 5- (2-aminoethoxy) salicylamide in 100 ml of isopropanol is added for 120 hours stirred under reflux.

Nach dem Filtrieren über Aktivkohle dampft man das Filtrat am Rotationsverdampfer ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol um, wonach man α-[N-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxyphenoxy)-äthyl]-aminomethyl]-4-[1-methyl-4-(trifluormethyl)-imidazol-2-yl]-benzylkohol erhält, dessen Methansulfonat nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Acetonitril und Essigsäureäthylester den Smp. 166-1680 zeigt.After filtering through activated charcoal, the filtrate is evaporated on a rotary evaporator and the residue recrystallizes from methanol, after which α- [N- [2- (3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxy) ethyl] aminomethyl] -4- [1-methyl-4- (trifluoromethyl) imidazole- 2-yl] benzyl alcohol obtained whose methanesulfonate after recrystallization from a mixture of acetonitrile and ethyl acetate shows m.p. 166-1680.

Beispiel 4: Analog den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Arbeitsweisen können, ausgehend von entsprechenden Ausgangsstoffen, folgende Verbindungen der Formel I, deren N-Oxide oder Salze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Säureadditionssalze hergestellt werden: a) a-[N-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-äthyl]-aminomethyl]-4-(1,4, 5-trimethyl-imidazol-2-yl) -benzylalkohol; b) a-[N-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-äthyl]-aminomethyl]-4-(tr ifluormethyl-thiazol--2-yl) -benzylalkohol; c) a-[N-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-äthyl]-aminomethyl]-4-(l-methyl-3-methylthio-lH-1,2,4-triazol-5-yl)-benzylalkohol; d) a-[N-[2-(3-Carbamoy1-4-hydroxy-phenoxy)-äthyl]-aminomethyl]-4-(1, 2-dihydro-l-methyl-2-oxo-pyridin-6-yl) -benzylalkohol; e) a-[N-[2-(4-Carbamoyl-3-hydroxy-phenoxy)-äthyl]-aminomethyl]-4-(l-methyl-4 -(trifluormethyl) -imidazol-2-yl) -benzylalkohol; f) cx-N-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-l-methyl-äthyl]-aminomethyl]-4-(1-methyl-4-(trifluormethyl)-imidazol-2-yl)-benzylalkohol.Example 4: Analogous to those described in the previous examples The following compounds can work based on the corresponding starting materials of formula I, their N-oxides or salts, in particular pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts are prepared: a) a- [N- [2- (3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxy) ethyl] aminomethyl] -4- (1,4, 5-trimethyl-imidazol-2-yl) benzyl alcohol; b) a- [N- [2- (3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxy) ethyl] aminomethyl] -4- (tr ifluoromethyl-thiazol - 2-yl) benzyl alcohol; c) a- [N- [2- (3-Carbamoyl-4-hydroxyphenoxy) ethyl] aminomethyl] -4- (1-methyl-3-methylthio-1H-1,2,4-triazole-5 -yl) -benzyl alcohol; d) a- [N- [2- (3-Carbamoy1-4-hydroxyphenoxy) ethyl] aminomethyl] -4- (1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-pyridin-6-yl ) -benzyl alcohol; e) a- [N- [2- (4-carbamoyl-3-hydroxyphenoxy) ethyl] aminomethyl] -4- (1-methyl-4 - (trifluoromethyl) imidazol-2-yl) benzyl alcohol; f) cx-N- [2- (3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxy) -l-methyl-ethyl] -aminomethyl] -4- (1-methyl-4- (trifluoromethyl) -imidazol-2-yl) -benzyl alcohol.

Beispiel 5: Tabletten enthaltend 20 mg an aktiver Substanz -werden in folgender Zusammensetzung in üblicher Weise hergestellt: Zusammensetzung: α-[N-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-äthyl]-aminomethyl]-4-[1-methyl-4- (trifluormethyl) -imidazol-2-yl]-methansulfonat L mg Weizenstärke 60 mg Milchzucker 50 mg Kolloidale Kieselsäure 5 mg Talk 9 mg Magnesiumstearat 1 mg 145 mg Herstellung: α-[N-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-äthyl]-aminomethyl]-4-[1-methyl-4-(trifluormethyl)-imidazol-2-yl]-benzylalkohol-methansulfonat wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben.Example 5: tablets containing 20 mg of active substance produced in the usual way in the following composition: Composition: α- [N- [2- (3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxy) ethyl] aminomethyl] -4- [1-methyl-4- (trifluoromethyl) imidazol-2-yl] methanesulfonate L mg wheat starch 60 mg lactose 50 mg colloidal silica 5 mg talc 9 mg magnesium stearate 1 mg 145 mg Preparation: α- [N- [2- (3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxy) ethyl] aminomethyl] -4- [1-methyl-4- (trifluoromethyl) imidazol-2-yl] benzyl alcohol methanesulfonate is made with part of the wheat starch, with lactose and colloidal silica mixed and the mixture forced through a sieve.

Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.Another part of the wheat starch is made with 5 times the amount of water gelatinized on the water bath and kneaded the powder mixture with this paste, until a weakly plastic mass has arisen.

Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das erhaltene trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restlichen Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 145 mg Gewicht mit Bruchkerbe verpresst.The plastic mass is passed through a sieve with a mesh size of approx. 3 mm pressed, dried and the dry granules obtained again through a sieve driven. On top of this are the remaining wheat starch, talc and magnesium stearate mixed in and the mixture pressed into tablets of 145 mg weight with a break notch.

Beispiel 6: Tabletten enthaltend 1 mg an aktiver Substanz werden in folgender Zusammensetzung in üblicher Weise hergestellt: Zusammensetzung: a-[N-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)~äthyl]-aminomethyl]-4-[l-methyl-4'(trifluormethyl)-imidazol-2-yl]-methansulfonat 1 mg Weizenstärke 60 mg Milchzucker 50 mg Kolloidale Kieselsäure 5 mg Talk 9 mg Magnesiumstearat 1 mg 126 mg Herstellung: (l-[N-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-äthyl]-aminomethyl]-4-[lmethyl-4-(trifluormethyl)-imidazol-2-yl]-benzylalkohol-methansulfonat wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.Example 6: Tablets containing 1 mg of active substance are in the following composition prepared in the usual way: Composition: a- [N- [2- (3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxy) ~ ethyl] aminomethyl] -4- [l-methyl-4 '(trifluoromethyl) -imidazole- 2-yl] methanesulfonate 1 mg wheat starch 60 mg lactose 50 mg colloidal silica 5 mg talc 9 mg Magnesium stearate 1 mg 126 mg Preparation: (1- [N- [2- (3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxy) ethyl] aminomethyl] -4- [imethyl-4- (trifluoromethyl) imidazol-2-yl ] benzyl alcohol methanesulfonate is made with part of the wheat starch, with lactose and colloidal silica mixed and the mixture forced through a sieve. Another part of the wheat starch is gelatinized with 5 times the amount of water on the water bath and the powder mixture kneaded with this paste until a weakly plastic mass is formed.

Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das erhaltene trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restlichen Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 145 mg Gewicht mit Bruchkerbe verpresst.The plastic mass is passed through a sieve with a mesh size of approx. 3 mm pressed, dried and the dry granules obtained again through a sieve driven. On top of this are the remaining wheat starch, talc and magnesium stearate mixed in and the mixture pressed into tablets of 145 mg weight with a break notch.

Beispiel 7: Kapseln enthaltend 10 mg an aktiver Substanz werden wie folgt auf übliche Weise hergestellt: Zusammensetzung: a-EN-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-äthyl]-aminomethyl]-4-[1-methyl-4-(trifluormethyl)-imidazol-2-yl]-benzylalkohol-methan -sulfonat 7500 mg Talkum 200 mg Kolloidale Kieselsäure 50 mg Herstellung: Die aktive Substanz wird mit Talkum und kolloidaler Kieselsäure innig gemisch, das Gemisch durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite getrieben und dieses in Portionen von jeweils 11 mg in Hartgelatinekapseln geeigneter Grösse abgefüllt.Example 7: Capsules containing 10 mg of active substance are like is made in the usual way: Composition: a-EN- [2- (3-Carbamoyl-4-hydroxyphenoxy) -ethyl] -aminomethyl] -4- [1-methyl-4- (trifluoromethyl) -imidazol-2-yl] -benzyl alcohol-methane -sulfonate 7500 mg talc 200 mg colloidal silica 50 mg Manufacture: The active one Substance is intimately mixed with talc and colloidal silica, the mixture driven through a sieve with 0.5 mm mesh size and this in portions of each 11 mg filled into hard gelatine capsules of a suitable size.

Beispiel 8: Eine sterile Lösung von 5,0 g a-[N-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy-äthyl]-aminomethyl]-4-[methyl-4-(trifluormethyl)-imidazol-2-yl]-benzylalkohol-methansulfonat in 5000 ml destilliertem Wasser wird in Ampullen zu 5 ml abgefüllt, die in 5 ml Lösung 5 mg Wirkstoff enthalten.Example 8: A sterile solution of 5.0 g of a- [N- [2- (3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxyethyl] aminomethyl] -4- [methyl-4- (trifluoromethyl) -imidazole-2 -yl] benzyl alcohol methanesulfonate in 5000 ml of distilled water is filled into 5 ml ampoules, the 5 ml Solution contain 5 mg of active ingredient.

Beispiel 9: 3,62 g cx-[N-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-äthyl]-aminomethyl]-4-[1-methyl-(4-trifluormethyl)-imidazol-2-yl]-benzylalkohol werden unter Zusatz von 100,0 ml 0,10-n. Salzsäure mit 18.000 ml destilliertem Wasser auf ein Volumen von 18100 ml gelöst. Die sterilisierte Lösung wird in Ampullen à 5,0 ml abgefüllt, in denen 1 mg Wirkstoff enthalten sind.Example 9: 3.62 g of cx- [N- [2- (3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxy) ethyl] aminomethyl] -4- [1-methyl- (4-trifluoromethyl) -imidazole-2- yl] benzyl alcohol are with the addition of 100.0 ml 0.10-n. Hydrochloric acid with 18,000 ml of distilled water dissolved to a volume of 18100 ml. The sterilized solution is in ampoules à 5.0 ml filled with 1 mg of active ingredient.

Beispiel l0:Anstelle der in den Beispielen 5 bis 9 als aktive Substanz verwendeten Verbindung können auch folgende Verbindungen der Formel I, deren N-Oxide oder pharmazeutisch annehmbaren,nicht-toxischen Säureadditionssalze als Wirkstoffe in Tabletten, Dragees, Kapseln, Ampullenlösungen etc. verwendet werden: a-[N-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-äthyl]-aminomethyl]-4-(1-methyl-imidazol-2-yl)-benzylalkohol, a-[N-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxyphenoxy )-äthyl]-aminomethyl]-4-(1,4,5-trimethyl-imidazol-2-yl)-benzylalkohol, a-[N-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-äthyl]-.iminomethyl]-4~(trifluorrmethyl-thiazol-2-yl)-benzylalkohol; α-[N-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-äthyl]-aminomethyl]-4-(1-methyl-3-rnethylthio-lH-1,2,4-triazol-5-yl)-benzylalkohol, α-[N-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-äthyl]-aminomethyl]-4-(1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-pyridin-6-yl)-benzylalkohol, cx-[N-[2-(4-Carbamoyl-3-hydroxy-phenoxy)-äthyl]-aminomethyl]-4-(l-methyl-4- (trifluormethyl)-imidazol-2-yl)-benzylalkohol, α-[N-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxy-pllenoxy)-l-methyl-äthyl]-aminomethyl]-4-(l-methyl-4-(trifluormethyl)-imidazol-2-yl)-benzylalkohol.Example 10: Instead of that in Examples 5 to 9 as the active substance The compound used can also include the following compounds of the formula I, their N-oxides or pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts as active ingredients in tablets, coated tablets, capsules, ampoule solutions etc. are used: a- [N- [2- (3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxy) ethyl] aminomethyl] -4- (1-methyl-imidazole-2- yl) benzyl alcohol, a- [N- [2- (3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxy ) -äthyl] -aminomethyl] -4- (1,4,5-trimethyl-imidazol-2-yl) -benzyl alcohol, α- [N- [2- (3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxy) ethyl] -. iminomethyl] -4 ~ (trifluoromethyl-thiazol-2-yl) -benzyl alcohol; α- [N- [2- (3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxy) ethyl] aminomethyl] -4- (1-methyl-3-methylthio-1H-1,2,4-triazol-5-yl ) benzyl alcohol, α- [N- [2- (3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxy) ethyl] aminomethyl] -4- (1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-pyridin-6-yl) - benzyl alcohol, cx- [N- [2- (4-carbamoyl-3-hydroxyphenoxy) ethyl] aminomethyl] -4- (l-methyl-4- (trifluoromethyl) imidazol-2-yl) benzyl alcohol, α- [N- [2- (3-carbamoyl-4-hydroxy-pllenoxy) -l-methyl-ethyl] -aminomethyl] -4- (l-methyl-4- (trifluoromethyl) -imidazol-2-yl) - benzyl alcohol.

Claims (18)

Patentansprüche: 1. Sekundäre Hydroxyverbindungen der Formel worin Ar einen mono- oder bicyclischen, carbocyclischen oder einen über ein Ringkohlenstoffatom an einen Phenylenrest Ph gebundenen heterocyclischen Arylrest, Ph einen Phenylenrest und alk Alkylen mit 2-5 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei das Stickstoffatom und das Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und R1 und R2 unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Niederalkyl, oder zusammen Niederalkylen, Oxaniederalkylen, Thianiederalkylen, Azaniederalkylen oder N-Niederalkylazaniederalkylen darstellen.Claims: 1. Secondary hydroxy compounds of the formula where Ar is a mono- or bicyclic, carbocyclic or a heterocyclic aryl radical bonded to a phenylene radical Ph via a ring carbon atom, Ph is a phenylene radical and alkalkylene with 2-5 carbon atoms, the nitrogen atom and the oxygen atom being separated from one another by at least two carbon atoms, and R1 and R2, independently of one another, each represent hydrogen or lower alkyl, or together represent lower alkylene, oxane-lower alkylene, thian-lower alkylene, aza-lower alkylene or N-lower alkylazane-lower alkylene. 2. Verbindungen der Formel I, worin Ar einen gegebenenfalls substituierten mono- oder bicyclischen,carbocyclischen oder über ein Ringkohlenstoffatom an den Phenylenrest Ph gebundenen heterocyclischen Arylrest mit 5-6 Ringgliedern darstellt, der mindestens partiell gesättigt und in diesem Fall durch Oxo substituiert sein kann, wobei Substituenten gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, z.B. Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkanoylaminoniederalkyl, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, oder Niederalkenyl, Niederalkinyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, z.B. Hydroxy, Niederalkoxy, Hydroxyniederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylthioniederalkoxy, Halogenniederalkoxy, Niederalkanoylniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, oder Halogen, Acyl, z.B.2. Compounds of the formula I in which Ar is an optionally substituted one mono- or bicyclic, carbocyclic or via a ring carbon atom to the Phenylene radical Ph represents bonded heterocyclic aryl radical with 5-6 ring members, which is at least partially saturated and in this case substituted by oxo can, where substituents are optionally substituted lower alkyl, e.g. lower alkyl, Hydroxy-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl, halo-lower alkyl, lower alkanoylamino-lower alkyl, Lower alkoxycarbonylamino lower alkyl, or lower alkenyl, lower alkynyl, optionally etherified or esterified hydroxy or mercapto, e.g. hydroxy, lower alkoxy, Hydroxy-lower alkoxy, phenyl-lower alkoxy, lower alkoxy-lower alkoxy, lower alkylthio-lower alkoxy, Halo-lower alkoxy, lower alkanoyl-lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkinyloxy, Lower alkylthio, lower alkylsulfonyl, or halogen, acyl, e.g. Niederalkanoyl, gegebenenfalls verestertes Carboxy wie Carboxy, oder Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkyl-carbamoyl oder N,N-Diaiederalkyl-carbamoyl, Cyan. Nitro und/oder gegebenenfalls bubstiLuieess wie acyliertes hmino, z.B. Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, Niederalkylsulfonylamino, Ureido, 3-Niederalkylureido oder 3-Cycloalkylureido sind, und ausserdem Substituenten von heterocyclischem Aryl Ar gegebenenfalls wie angegeben, substituiertes Phenyl oder Benzoyl oder gegebenenfalls, wie angegeben, substituiertes monocyclisches Heteroaryl darstellen, Ph gegebenenfalls, wie angegeben, substituiertes 1,2- oder 1,4-Phenylen bedeutet, und alk einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei das Stickstoffatom und das Sauerstoffatom durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind und R1 und -R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, jedoch vorzugsweise für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom der Amidgruppe Morpholino oder Alkylenamino mit 5 bis 6 Ringgliedern bilden, wie Pyrrolidino oder Piperidino.Lower alkanoyl, optionally esterified carboxy such as carboxy, or Lower alkoxycarbonyl, carbamoyl, N-lower alkyl-carbamoyl or N, N-di-lower alkyl-carbamoyl, Cyan. Nitro and / or optionally bubstiLuieess such as acylated hmino, e.g. amino, N-lower alkylamino, N, N-di-lower alkylamino, lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino, Are lower alkylsulfonylamino, ureido, 3-lower alkylureido or 3-cycloalkylureido, and also substituents of heterocyclic aryl Ar optionally as indicated, substituted phenyl or benzoyl or optionally, as indicated, substituted represent monocyclic heteroaryl, Ph optionally, as indicated, substituted Is 1,2- or 1,4-phenylene, and alk is an alkylene radical having 2 to 4 carbon atoms represents, wherein the nitrogen atom and the oxygen atom by 2 or 3 carbon atoms are separated from one another and R1 and -R2 have the meaning given under formula I. have, but are preferably hydrogen or lower alkyl, or together with the nitrogen atom of the amide group morpholino or alkylenamino with 5 to 6 ring members form, such as pyrrolidino or piperidino. 3. Verbindungen der Formel I, worin Ar einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder über ein Ringkohlenstoffatom an den Phenylenrest Ph gebundenen, ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom und gegebenenfalls 1 bis 3 zusätzliche Stickstoffatome als Ringglieder enthaltenden Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern darstellt, der mindestens partiell gesättigt und in diesem Fall durch Oxo substituiert sein kann, und Substituenten gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, z.B. Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, oder Niederalkenyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, z.B. Hydroxy, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Halogenniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, oder Halogen, Acyl, z.B. Niederalkanoyl, gegebenenfalls verestertes Carboxy wie, Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder N ,N-Diniederalkyl-carbamoyl, Cyan, Nitro, gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino, z.B. Amino N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxyearbonylamino, Niederalkoxysulfonylamino, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Halogenniederalkyl, Nitro oder Cyan substituiertes Phenyl oder Benzoyl, oder gegebenenfalls, wie angegeben, substituiertes monocyclisches, ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom und gegebenenfalls 1-3 weitere Stickstoffatome enthaltendes Heteroaryl bedeuten, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogenniederalkyl, Halogen oder Cyan substituiertes 1,4-Phenylen darstellt, und alk einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das Stickstoffatom und das Sauerstoffatom durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind und R1 und R2 für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom der Amidgruppe Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino bilden.3. Compounds of the formula I in which Ar is an optionally substituted one carbocyclic or bonded to the phenylene radical Ph via a ring carbon atom, an oxygen, sulfur or nitrogen atom and optionally 1 to 3 additional ones Heteroaryl radical containing nitrogen atoms as ring members and having 5-6 ring members represents which is at least partially saturated and substituted in this case by oxo may be, and substituents optionally substituted lower alkyl, e.g. lower alkyl, Hydroxy-lower alkyl, halo-lower alkyl, or lower alkenyl, optionally etherified or esterified hydroxy or mercapto, e.g. hydroxy, lower alkoxy, phenyl-lower alkoxy, Lower alkoxy-lower alkoxy, halo-lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkynyloxy, Lower alkylthio, lower alkylsulfonyl, or halogen, acyl e.g. lower alkanoyl, optionally esterified carboxy such as, carboxy or lower alkoxycarbonyl, carbamoyl, N-lower alkylcarbamoyl or N, N-di-lower alkyl-carbamoyl, Cyan, nitro, optionally substituted, such as acylated amino, e.g. amino, N-lower alkylamino, N, N-di-lower alkylamino, lower alkanoylamino, Niederalkoxyearbonylamino, Niederalkoxysulfonylamino, optionally by lower alkyl, Lower alkoxy, halogen, halo-lower alkyl, nitro or cyano substituted phenyl or benzoyl, or optionally, as indicated, substituted monocyclic, an oxygen or nitrogen atom and optionally 1-3 further nitrogen atoms containing heteroaryl, Ph optionally by lower alkyl, lower alkoxy, Is halo-lower alkyl, halogen or cyano-substituted 1,4-phenylene, and alk denotes an alkylene radical having 2 to 4 carbon atoms, the nitrogen atom and the oxygen atom is separated from each other by 2 to 3 carbon atoms and R1 and R2 represent hydrogen or lower alkyl or together with the nitrogen atom of the amide group form pyrrolidino, piperidino or morpholino. 4. Verbindungen der Formel I, worin Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, oder einen über ein Ringkohlenstoffatom an den Phenylenrest Ph gebundenen, ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom und gegebenenfalls 1 bis 3 zusätzliche Stickstoffatome als Ringglieder enthaltenden monocyclischen Heteroarylrest mit 5 bis 6 Ringgliedern bedeutet, der mindestens partiell gesättigt und in diesem Fall durch Oxo substituiert sein kann, wobei Substituenten gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, z.B. Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, oder Niederalkenyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, z.B. Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Halogenniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl oder Halogen, Acyl, z.B. Niederalkanoyl, gegebenenfalls verestertes Carboxy, wie Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Cyan, Nitro, gegebenenfalls substituiertes wie acyliertes Amino, z.B. Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, Niederalkylsulfonylamino, oder gegebenenfalls, wie angegeben, substituiertes monocyclisches, ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom und gegebenenfalls 1 bis 3 weitere Stickstoffatome enthaltendes Heteroaryl bedeuten, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Cyan substituiertes 1,4-Phenylen darstellt, alk einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das Stickstoffatom und das Sauerstoffatom durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und R1 und R2 für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom der Amidgruppe Pyrrolidino oder orpholino bilden.4. Compounds of the formula I in which Ar is an optionally substituted one Phenyl radical, or one bonded to the phenylene radical Ph via a ring carbon atom, an oxygen, sulfur or nitrogen atom and optionally 1 to 3 additional ones Monocyclic heteroaryl radical containing nitrogen atoms as ring members with 5 up to 6 ring members means that is at least partially saturated and in this case may be substituted by oxo, with substituents optionally substituted Lower alkyl, e.g. lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, halo-lower alkyl, or lower alkenyl, optionally etherified or esterified hydroxy, e.g. hydroxy, lower alkoxy, Lower alkoxy-lower alkoxy, halo-lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkynyloxy, Lower alkylthio, lower alkylsulfonyl or halogen, acyl e.g. lower alkanoyl, optionally esterified carboxy, such as carboxy or lower alkoxycarbonyl, carbamoyl, cyano, nitro, optionally substituted such as acylated amino, e.g. amino, N-lower alkylamino, N, N-di-lower alkylamino, lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino, lower alkylsulfonylamino, or optionally, as indicated, substituted monocyclic, a Oxygen or nitrogen atom and optionally 1 to 3 further nitrogen atoms containing heteroaryl, Ph optionally by lower alkyl, lower alkoxy, 1,4-phenylene substituted by halogen or cyano, alk represents an alkylene radical with 2 to 4 carbon atoms, the nitrogen atom and the oxygen atom are separated from one another by 2 to 3 carbon atoms, and R1 and R2 are hydrogen or lower alkyl or pyrrolidino together with the nitrogen atom of the amide group or form orpholino. 5. Verbindungen der Formel I, worin Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, oder einen über ein Ringkohlenstoffatom an den Phenylenrest Ph gebundenen, ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom und gegebenenfalls 1 bis 2 zusätzliche Stickstoffatome als Ringglieder enthaltenden monocyclischen Heteroarylrest mit 5 bis 6 Ringgliedern bedeutet, oder einen mindestens partiell gesättigten Oxo-Heteroarylrest mit 5-6 Ringgliedern und 1-2 Stickstoffatomen als Ringglieder darstellt, wobei Substitutenten gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, z.B. Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl,Haogenniederalkyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, z.B. Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylthio oder Halogen, Acyl, z.B. Niederalkanoyl, gegebenenfalls verestertes Carboxy wie Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Cyan, gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino, z.B.5. Compounds of the formula I in which Ar is an optionally substituted one Phenyl radical, or one bonded to the phenylene radical Ph via a ring carbon atom, an oxygen, sulfur or nitrogen atom and optionally 1 to 2 additional ones Monocyclic heteroaryl radical containing nitrogen atoms as ring members with 5 means up to 6 ring members, or an at least partially saturated oxo-heteroaryl radical with 5-6 ring members and 1-2 nitrogen atoms as ring members, with substitutents optionally substituted lower alkyl, e.g. lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, halo-lower alkyl, optionally etherified or esterified hydroxy, e.g. hydroxy, lower alkoxy, Lower alkoxy lower alkoxy, lower alkylthio or halogen, acyl, e.g. lower alkanoyl, optionally esterified carboxy such as carboxy or lower alkoxycarbonyl, carbamoyl, Cyano, optionally substituted such as acylated amino, e.g. Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, Niederalkylsulfonylamino, oder gegebenenfalls, wie angegeben, substituiertes monocyclisches, ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom und gegebenenfalls 1 bis 2 weitere Stickstoffatome enthaltendes Heteroaryl bedeuten, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Cyan substituiertes 1,4-Phenylen darstellt, alk einen Alkylenrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das Stickstoffatom und das Sauerstoffatom durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und R1 und R2 für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom der Amidgruppe Morpholino bilden.Amino, N-lower alkylamino, N, N-di-lower alkylamino, lower alkanoylamino, Lower alkoxycarbonylamino, lower alkylsulfonylamino, or optionally, as indicated, substituted monocyclic, an oxygen or nitrogen atom and optionally Mean 1 to 2 further nitrogen atoms containing heteroaryl, Ph optionally is 1,4-phenylene substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen or cyano, alk denotes an alkylene radical having 2 to 3 carbon atoms, the nitrogen atom and the oxygen atom separated from each other by 2 to 3 carbon atoms are, and R1 and R2 represent hydrogen or lower alkyl or together with the nitrogen atom of the amide group form morpholino. 6. Verbindungen der Formel 1, worin Ar einen gegebenenfalls substituierten, über ein Ringkohlenstoffatom an den Phenylenrest Ph gebundenen, ein Schwefel- oder ein Stickstoffatom und gegebenenfalls 1 bis 2 zusätzliche Stickstoffatome als Ringglieder enthaltenden Heteroarylrest mit 5 bis 6 Ringgliedern, z.B. Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Indolyl oder Pyridyl, bedeutet, oder einen Dihydro-oxo-Heteroarylrest mit 1-2 Stickstoffatomen als Ringglieder, z.B. tihydro-6-oxo-2-pyridinyl oder Dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl darstellt, wobei Substituenten Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylthio, Halogen, Niederalkanoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Cyan, Carbamoyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino oder Niederalkylsulfonylamino, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Halogen substituiertes 1,4-Phenylen darstellt, alk einen Alkylenrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das Stickstoffatom und das Sauerstoffatom durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und R1 und R2 jeweils für Wasserstoff stehen.6. Compounds of formula 1, wherein Ar is an optionally substituted, bonded to the phenylene radical Ph via a ring carbon atom, a sulfur or one nitrogen atom and optionally 1 to 2 additional nitrogen atoms as ring members containing heteroaryl radical with 5 to 6 ring members, e.g. imidazolyl, pyrazolyl, Triazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, indolyl or pyridyl, or a dihydro-oxo-heteroaryl radical with 1-2 nitrogen atoms as ring members, e.g. tihydro-6-oxo-2-pyridinyl or dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl represents, where substituents are lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, halo-lower alkyl, Hydroxy, lower alkoxy, lower alkoxy-lower alkoxy, lower alkylthio, halogen, lower alkanoyl, Carboxy, lower alkoxycarbonyl, cyano, carbamoyl, amino, lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino or lower alkylsulfonylamino, Ph optionally by lower alkyl or halogen is substituted 1,4-phenylene, alk is an alkylene radical having 2 to 3 carbon atoms means, wherein the nitrogen atom and the oxygen atom through 2 to 3 carbon atoms are separated from one another, and R1 and R2 each represent hydrogen. 7. Verbindungen der Formel I, worin Ar gegebenenfalls substituiertes, über ein Ringkohlenstoffatom an den Phenylenrest Ph gebundenes Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Pyridyl oder Dihydrooxo-2-pyridinyl, z.B. 1,2-Dihydro-3-oxo-pyridin-6-yl bedeutet, wobei Substituenten Niederalkyl, z.B. Methyl, Hydroxyniederalkyl, z.B. 2-Hydroxyäthyl, Halogenniederalkyl, z.B. Trifluormethyl, Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, z.B. 2-Methoxy-äthoxy, Halogen, z.B. Chlor, Niederalkanoyl z.B.7. Compounds of the formula I in which Ar is optionally substituted, Imidazolyl, pyrazolyl bonded to the phenylene radical Ph via a ring carbon atom, Triazolyl, thiazolyl, pyridyl or dihydrooxo-2-pyridinyl, e.g., 1,2-dihydro-3-oxo-pyridin-6-yl denotes, where substituents are lower alkyl, e.g. methyl, hydroxy-lower alkyl, e.g. 2-hydroxyethyl, halo-lower alkyl, e.g. trifluoromethyl, hydroxy, lower alkoxy, e.g. methoxy, lower alkoxy-lower alkoxy, e.g. 2-methoxy-ethoxy, halogen, e.g. chlorine, Lower alkanoyl e.g. Acetyl, Niederalkoxycarbonyl z.B. Aethoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkanoylamino z.B. Acetylamino, Niederalkoxycarbonylamino z.B.Acetyl, lower alkoxycarbonyl, e.g. ethoxycarbonyl, carbamoyl, lower alkanoylamino e.g. acetylamino, lower alkoxycarbonylamino e.g. ulethoxyearbonyAamino, Niederalkylsulfonylamino, z.B. Methylsulfonylamino, Ph 1,4-Phenylen darstellt, alk einen Alkylenrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobci das Stickstoffatom und das Sauerstoffatom durch 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und R1 und R2 jeweils für Wasserstoff stehen.ulethoxyearbonyAamino, lower alkylsulfonylamino, e.g. methylsulfonylamino, Ph is 1,4-phenylene, alk is an alkylene radical having 2 to 3 carbon atoms, wobci the nitrogen atom and the oxygen atom by 2 carbon atoms from each other are separated, and R1 and R2 each represent hydrogen. 8.α-[N-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxyphenoxy)-äthyl]-aminomethyl]-4-[1-methyl-4-(trifluormethyl)-imidazol-2-ylJ-benzylalkohol.8. α- [N- [2- (3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxy) ethyl] aminomethyl] -4- [1-methyl-4- (trifluoromethyl) imidazol-2-ylI-benzyl alcohol. 9. α-[N-[2-(3-Carbamoyl-4-hydroxyphenoxy)-äthyl]-aminomethyl]-4-(l-methyl-imidazol-2-yl) -benzylalkohol.9. α- [N- [2- (3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxy) ethyl] aminomethyl] -4- (l-methyl-imidazol-2-yl) -benzyl alcohol. 10. N-Oxide von Verbindungen der Ansprüche 1-9.10. N-oxides of compounds of claims 1-9. 11. Salze von Verbindungen der Ansprüche 1-10.11. Salts of compounds of claims 1-10. 12. Pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Säureadditionssalze von Verbindungen der Ansprüche 1-10.12. Pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts of compounds of claims 1-10. 13. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung der Formel 1.13. Pharmaceutical preparations containing a compound of the formula 1. 14. Verbindungen der Formel I zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.14. Compounds of formula I for use in a process for therapeutic treatment of the human or animal body. 15. Verbindungen der Formel I als Mittel zur Bekämpfung des Bluthochdrucks, von Angina pectoris, hypertrophen Kardiomyopathien und Herzrhythmusstörungen.15. Compounds of the formula I as agents for combating high blood pressure, of angina pectoris, hypertrophic cardiomyopathies and cardiac arrhythmias. 16. Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten.16. Use of compounds of the formula I for the preparation of pharmaceutical Preparations. 17. Verfahren zur Herstellung von sekundären Hydroxyverbindungen der Formel worin Ar einen mono- oder bigyclischen, carbocyclischen oder einen über ein Ringkohlenstoffatom an einen Phenylenrest Ph gebundenen heterocyclischen Arylrest' Ph einen Phenylenrest und alk Alkylen mit 2-5 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei das Stickstoffatom und das Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und R1 und R2 unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Niederalkyl, oder zusammen Niederalkylen, Oxaniederalkylen, Thianiederalkylen, Azaniederalkylen oder N-Niederalkylazaniederalkylen darstellen, deren N-Oxiden oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel mit einer Verbindung der Formel worin eine der Gruppen Z1 und Z2 eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt und die andere für die primäre Aminogruppe steht, und X1 Hydroxy bedeutet, oder worin X1 und Z1 zusammen die Epoxygruppe bedeuten und Z2 für die primäre Aminogruppe steht, Ar, Ph, und alk obige Bedeutung haben, umsetzt, oder b) in einer Verbindung der Formel worin hrl die Bedeutung von Ar hat oder einen Rest Ar bedeutet, der durch jeweils 1 bis 2 in Hydroxy und/oder Amino überführbare Gruppen substituiert ist, X2, X3 und X4 jeweils Wasserstoff oder einen durch Wasserstoff ersetzbaren Substituenten bedeuten,und X5 für R1 steht, oder X2 und X3 und/oder X4 und X5 zusammen einen zweiwertigen, durch zwei Wasserstoffatome ersetzbaren Rest bedeuten mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste X2, X3 und X4 von Wasserstoff verschieden ist, oder mindestens Arl einen Rest Ar bedeutet, der durch jeweils 1 bis 2 in Hydroxy und/oder Amino überführbare Gruppen substituiert ist, oder mindestens X2 und X3 zusammen oder X4 und X5 zusammen einen zweiwertigen, durch zwei Wasserstoffatome ersetzbaren Rest darstellen, Ph und R2 obige Bedeutungen haben, oder in einem Salz davon, das von Wasserstoff verschiedene X2, X3, oder X4, bzw. X2 und X3 zusammen oder X4 und X5 zusammen durch Wasserstoff ersetzt, und/oder in einem Rest Ar vorhandenes substituiertes Hydroxy und/oder Amino in freies Hydroxy und/oder Amino überführt, oder c) in einer Verbindung der Formel worin X6 eine reduzierbare Gruppe der Formeln -CH=N-alk- (Va), bzw. -CH2-N=alk1- (vb) 2 1 oder -C(= X7)-N(X8)-alk- (Vc) bzw.17. Process for the preparation of secondary hydroxy compounds of the formula where Ar is a mono- or bigyclic, carbocyclic or a heterocyclic aryl radical 'Ph bonded to a phenylene radical Ph via a ring carbon atom and alkalkylene with 2-5 carbon atoms, the nitrogen atom and the oxygen atom being separated from one another by at least two carbon atoms, and R1 and R2, independently of one another, each represent hydrogen or lower alkyl, or together represent lower alkylene, oxane-lower alkylene, thian-lower alkylene, aza-lower alkylene or N-lower alkylazane-lower alkylene, their N-oxides or salts thereof, characterized in that a compound of the formula with a compound of the formula wherein one of the groups Z1 and Z2 represents a reactive esterified hydroxy group and the other represents the primary amino group, and X1 represents hydroxy, or wherein X1 and Z1 together represent the epoxy group and Z2 represents the primary amino group, Ar, Ph, and alk above Have meaning, converts, or b) in a compound of the formula where hrl has the meaning of Ar or a radical Ar which is substituted by 1 to 2 groups which can be converted into hydroxyl and / or amino, X2, X3 and X4 each denote hydrogen or a substituent which can be replaced by hydrogen, and X5 denotes R1 , or X2 and X3 and / or X4 and X5 together denote a divalent radical which can be replaced by two hydrogen atoms, with the proviso that at least one of the radicals X2, X3 and X4 is different from hydrogen, or at least Arl denotes a radical Ar which is through in each case 1 to 2 groups convertible into hydroxy and / or amino is substituted, or at least X2 and X3 together or X4 and X5 together represent a divalent radical which can be replaced by two hydrogen atoms, Ph and R2 have the above meanings, or in a salt thereof, the X2, X3, or X4 other than hydrogen, or X2 and X3 together or X4 and X5 together are replaced by hydrogen, and / or substituted Hy present in a radical Ar Hydroxy and / or amino converted into free hydroxy and / or amino, or c) in a compound of the formula where X6 is a reducible group of the formulas -CH = N-alk- (Va), or -CH2-N = alk1- (vb) 2 1 or -C (= X7) -N (X8) -alk- (Vc) respectively. -CH2-N(X8)-C(=X7)-alk2- (vd) oder eine Gruppe -CH2-N(X8)-alk- (Ve) ist, wobei alk für den einem Rest alk entsprechenden Alkyl-ylidenrest steht und alk2 einem um eine an das Stickstoffatom gebundene Methylengruppe verkürzten Rest alk entspricht, X7 den Oxo- oder Thioxorest und X8 Wasserstoff oder einen unter den Bedingungen für die Reduktion von X6 und/oder Y durch Wasserstoff ersetzbaren Rest darstellt und Y für einen Rest der Formel -CO- (Vf) oder -CH(OX8)- (Vg) steht, in der X8 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, Ar2 einem Rest Ar entspricht, jedoch gegebenenfalls anstelle von jeweils einem oder zwei Hydroxy und/oder Amino eine oder zwei Gruppen -OX8, und/oder -N(X8 )-, in welchen X8 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, trägt, Ph, R1 und R2 obige Bedeutungen haben, wobei stets X6 eine reduzierbare Gruppe Va bis Vd und/oder Y eine Carbonylgruppe Vf ist, diese Gruppe(n) reduziert und im gleichen Arbeitsgang die von Wasserstoff verschiedenen Gruppen X8 durch Wasserstoff ersetzt, oder d) eine Verbindung der Formel worin Ar die Bedeutung von Ar hat, oder einen Rest Ar darstellt, 3 der durch 1 bis 2 mittels Aminolyse oder Ammonolyse in Hydroxy und/ oder Amino überführbare und/oder durch Gruppen der Formel -COOH substituiert ist, Xg Wasserstoff oder eine mittels Aminolyse oder Ammonolyse abspaltbare Gruppe bedeutet, und Ph und alk obige Bedeutungen haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat einer der in Formel VI definierten Carbonsäuren, mit einer Verbindung der Formel HNR1R2 (VII) umsetzt und gleichzeitig gegebenenfalls vorhandene, mittels Aminolyse oder Ammonolyse in Hydroxy und/oder Amino überführbare Reste in Hydroxy und/oder Amino überführt, und/oder gegebenenfalls vorhandene Reste Xg abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt, oder e) einer Verbindung der Formel worin eine oder beide Hydroxygruppen und/oder im Rest Ar vorhandene Hydroxy- und/oder Aminogruppen gegebenenfalls durch solche mittels Hydrolyse abspaltbaren und durch Wasserstoff ersetzbaren Gruppen geschützt sind, die unter den Bedingungen des Verfahrens abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt werden, oder im Rest Ar gegebenenfalls zusammen mit den genannten geschützten Hydroxy- und/oder Aminogruppen die Gruppe -CN, vorhanden ist, die Gruppen -CN mittels Hydrolyse in die Gruppe -CONH2 und gleichzeitig gegebenenfalls geschützte Hydroxy- und/oder Aminogruppen in freie Hydroxy- und/oder Aminogruppen umwandelt, oder f) in einer Verbindung der Formel worin Hydroxygruppen und/oder die Aminogruppe durch Schutzgruppen geschützt sind, und R3 einen zur Bildung eines mono- oder bicyclischen Heternsrylrestes Ar befähigten SubstitllpntPn darstellt, die mono-oder bicyclische Heteroarylgruppe Ar bildet, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen gleichzeitig oder nachfolgend abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein N-Oxid oder ein Salz oder ein erhaltenes N-Oxid oder Salz in eine freie Verbindung oder deren N-Oxid überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Racematgemisch in die Racemate oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auf trennt.-CH2-N (X8) -C (= X7) -alk2- (vd) or a group -CH2-N (X8) -alk- (Ve), where alk stands for the alkyl-ylidene radical corresponding to an alk radical and alk2 corresponds to a radical alk shortened by a methylene group bonded to the nitrogen atom, X7 represents the oxo or thioxo radical and X8 represents hydrogen or a radical which can be replaced by hydrogen under the conditions for the reduction of X6 and / or Y and Y represents a radical of the formula - CO- (Vf) or -CH (OX8) - (Vg), in which X8 has the meaning given above, Ar2 corresponds to a radical Ar, but optionally one or two groups instead of one or two hydroxyl and / or amino in each case - OX8, and / or -N (X8) -, in which X8 has the meaning given above, Ph, R1 and R2 have the above meanings, where X6 is always a reducible group Va to Vd and / or Y is a carbonyl group Vf, this group (s) is reduced and, in the same operation, the groups X8 other than hydrogen are replaced by hydrogen , or d) a compound of the formula wherein Ar has the meaning of Ar, or represents a radical Ar, 3 which is substituted by 1 to 2 by means of aminolysis or ammonolysis in hydroxyl and / or amino and / or by groups of the formula -COOH, Xg is hydrogen or by means of aminolysis or Ammonolysis is a removable group, and Ph and alk have the above meanings, or a reactive derivative of one of the carboxylic acids defined in formula VI, with a compound of the formula HNR1R2 (VII) and at the same time any existing, by means of aminolysis or ammonolysis into hydroxyl and / or amino convertible radicals are converted into hydroxyl and / or amino, and / or any radicals Xg present are split off and replaced by hydrogen, or e) a compound of the formula in which one or both hydroxyl groups and / or hydroxyl and / or amino groups present in the Ar radical are optionally protected by groups which can be split off by hydrolysis and can be replaced by hydrogen and which are split off under the conditions of the process and replaced by hydrogen, or optionally in the Ar radical the group -CN, is present together with the mentioned protected hydroxyl and / or amino groups, the groups -CN by hydrolysis into the group -CONH2 and at the same time optionally protected hydroxyl and / or amino groups into free hydroxyl and / or amino groups, or f) in a compound of the formula in which hydroxyl groups and / or the amino group are protected by protective groups, and R3 represents a substitute Pn capable of forming a mono- or bicyclic heteroaryl radical Ar, which forms mono- or bicyclic heteroaryl group Ar, splits off any protective groups present simultaneously or subsequently and replaces them with hydrogen, and , if desired, converting a compound obtained into another compound of the formula I, and / or, if desired, converting a free compound obtained into an N-oxide or a salt or an N-oxide or salt obtained into a free compound or its N Oxide converted, and / or, if desired, a racemate mixture obtained into the racemates or a racemate obtained into the optical antipodes separates. 18. Die nach den Verfahren des Anspruchs 17 erhältlichen Verbindungen.18. The compounds obtainable by the process of claim 17.
DE19843426152 1983-07-18 1984-07-16 Secondary hydroxy compounds Withdrawn DE3426152A1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH392683 1983-07-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3426152A1 true DE3426152A1 (en) 1985-03-07

Family

ID=4266463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19843426152 Withdrawn DE3426152A1 (en) 1983-07-18 1984-07-16 Secondary hydroxy compounds

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE3426152A1 (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0407342A2 (en) Pyrimidine derivatives
DE2836073A1 (en) NEW NITROIMIDAZOLES AND METHOD FOR MANUFACTURING THEREOF
EP0039892B1 (en) Substituted phenyl ethers
WO1980000152A1 (en) 3-aminopropoxy-aryl derivates,preparation and use thereof
EP0435827A2 (en) Diaza compounds
EP0490820A2 (en) Biphenylyl compounds
EP0124476B1 (en) Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
DE2520910A1 (en) CYCLIC SUBSTITUTED DERIVATIVES OF 1-AMINO-2-PROPANOL
EP0374756A2 (en) Nitrogen-containing cyclic compounds
DD202292A5 (en) METHOD FOR PRODUCING NEW N-OXIDES OF N-OXACYCLYL-ALKYL-PIPERIDYL-DIAZAVER BINDINGS
DE2701794A1 (en) OXIGENATED N-ARYL DIAZACYCLES
EP0007399B1 (en) Indolylalkyl amines, pharmaceutical preparations containing them and process for their manufacture
EP0004358A1 (en) N-oxacyclylalkyl piperidines, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds
DE2652144A1 (en) Quinazoline:di:one derivs. - useful as analgesics, antiinflammatory agents and sedatives
EP0000485A1 (en) Piperidino-propanols, their preparation and pharmaceutical compounds containing them
CH678322A5 (en)
DE2827874A1 (en) N-Indolyl:alkyl-4-phenyl-piperidine derivs. - with CNS activity e.g. for treating Parkinson&#39;s disease or depression
DE3314196A1 (en) Heterocyclyl ethers
EP0180794B1 (en) Pyridine derivatives
DE2653147C2 (en)
EP0589903B1 (en) Aminoalkyl-substituted 5-mercaptothiazoles, their preparation and their use
DE3426152A1 (en) Secondary hydroxy compounds
DE2507902A1 (en) (3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy) pyridines - cardioselective beta-receptor stimulants
DE2740678A1 (en) 1-AMINO-2-HYDROXY-3-HETEROCYCLOXYPROPANE
DE10132686A1 (en) Heteroarylcarboxamides, their preparation and their use as medicines

Legal Events

Date Code Title Description
8130 Withdrawal