DE3413659A1 - Novel 2-substituted ergoline derivatives - Google Patents

Novel 2-substituted ergoline derivatives

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DE3413659A1
DE3413659A1 DE19843413659 DE3413659A DE3413659A1 DE 3413659 A1 DE3413659 A1 DE 3413659A1 DE 19843413659 DE19843413659 DE 19843413659 DE 3413659 A DE3413659 A DE 3413659A DE 3413659 A1 DE3413659 A1 DE 3413659A1
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Gerhard Dr. Sauer
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Abstract

2-Substituted ergolines of the general formula I <IMAGE> in which C8---C9 and C9---C10 denote a CC single bond or a C=C double bond, but not a cumulated double bond, and the substituent in the 8-position is a- or b- if C8---C9 denotes a CC single bond, R<2> denotes the group COR%, (R%=OH, OC1-4-alkyl or NH2), the group CH=CH-CO2R_ or CH2-CH2-COR_ (R_=C1-4-alkyl, the group CIC-R_% or HC=CH-R_% (R_%=hydrogen, C1-4-alkyl, phenyl, CH2OH, <IMAGE> CO2R_, CH2NR_2 and <IMAGE> where R_=C1-4-alkyl), R<6> denotes lower alkyl having up to 4 C atoms and R<8> denotes methyl or the group NH-CO-NEt2 or NH-CS-NEt2 and their salts are described, which can be prepared in a manner known per se by electrophilic substitution of the corresponding 2-haloergolines in the presence of a palladium catalyst. The novel compounds are biologically active in the CNS field.

Description

Neue 2-substituierteNew 2-substituted

Ergolin-Derivate Die Erfindung betrifft neue Ergolinderivate der Formel I, die in 2-Stellung substituiert sind, deren Herstellung nach an sich bekannten Methoden und ihre Verwendung als Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen.Ergoline derivatives The invention relates to new ergoline derivatives of the formula I, which are substituted in the 2-position, their preparation according to per se known methods and their use as medicaments based on these compounds.

Alkylreste mit bis zu 4 C-Atomen sind solche, die sich von aliphatischen Kohlenwasserstoffen ableiten, wie z.B.Alkyl radicals with up to 4 carbon atoms are those that differ from aliphatic Derive hydrocarbons, e.g.

Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und tert.-Butyl.Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl and tert-butyl.

Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind Säureadditionssalze und leiten sich von physiologisch unbedenklichen Säuren ab. Solch. physiologisch unbedenklichen Säuren sind anorganische Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, salpetrige Säure oder phosphorige Säure, oder organische Säuren, wie beispielsweise aliphatische Mono- oder Dicarbonsäuren, phenylsubstituierte Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren oder Alkandicarbonsäuren, aromatische Säuren oder aliphatische oder aromatische Sulfonsäuren. Physiologisch unbedenkliche Salze dieser Säuren sind daher z.B. das Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Jodid, Fluorid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Forniat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Butin-1.4-dioat, Hexin-1.6-dioat, Benzoat, Chlorb.nzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Terephthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, ß-Hydroxybutyrat, Glycollat, Malat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-l-sulfonat oder Naphthalin-2-sulfonat.The salts of the compounds of the formula I according to the invention are acid addition salts and are derived from physiologically harmless acids. Such. physiological harmless acids are inorganic acids such as hydrochloric acid, Nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, nitrous acid or phosphorous acid, or organic acids such as aliphatic mono- or dicarboxylic acids, phenyl-substituted alkanecarboxylic acids, hydroxyalkanecarboxylic acids or alkanedicarboxylic acids, aromatic acids, or aliphatic or aromatic Sulfonic acids. Physiologically harmless salts of these acids are therefore e.g. Sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, Dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate, chloride, bromide, iodide, fluoride, Acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caproate, heptanoate, Propiolate, malonate, succinate, suberate, sebacate, fumarate, maleate, mandelate, butyne-1,4-dioate, Hexyne-1,6-dioate, benzoate, chlorobinzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, phthalate, terephthalate, benzenesulfonate, Toluenesulfonate, Chlorobenzene sulfonate, xylene sulfonate, phenyl acetate, phenyl propionate, phenyl butyrate, Citrate, lactate, ß-hydroxybutyrate, glycolate, malate, tartrate, methanesulfonate, propanesulfonate, Naphthalene-1-sulfonate or naphthalene-2-sulfonate.

Im Vergleich zu bekannten, in 2-Stellung unsubstituierten Ergolinen, wie z.B. dem Lisurid oder dem Tergurid, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I durch eine zentral antidopaminerge und/oder a2-Rezeptorblockierende Wirksamkeit aus.Compared to known ergolines unsubstituted in the 2-position, such as, for example, the lisuride or the terguride, the compounds according to the invention are distinguished of formula I by a centrally antidopaminergic and / or a2 receptor blocking agent Effectiveness.

Die zentrale Dopaminrezeptorblockade, z.B. des l.l-Diethyl-(6-methyl-2-ethinyl-8a-ergolinyl)-harnstoffs (A) wurde in einem Interaktionstest mit dem Dopaminrezeptoragonisten Apomorphin an Mäusen nach einmaliger i.p.-Vorbehandlung dargestellt (Parameter: Aufhebung der durch Apomorphin 5 ng/kg i.p. verursachten Hypothermie). Männliche NMRI-Mäuse wurden mit verschiedenen Dosen von A, die selbst nicht die Thermoregulation der Versuchstiere beeinflussen, bzw. mit Trägermedium vorbehandelt. 30 Minuten später erhielten alle Tiere Apomorphin 5 mg/kg i.p. 60 Minuten nach Gabe von A bzw. Trägermedium (= 30 Minuten nach Apomorphin) wurde die Rektaltemperatur mit Hilfe einer Thermosonde gemessen. Während die mit Trägermedium vorbehandelten Mäuse eine Hypothermie aufwiesen, war an 2-Ethinyl -TDjIL-vorbehandelten Tieren der körpertemperatursenkende Effekt des Apomorphin dosisabhängig aufgehoben.The central dopamine receptor blockade, e.g. of 1.l-diethyl- (6-methyl-2-ethynyl-8a-ergolinyl) urea (A) was in an interaction test with the dopamine receptor agonist apomorphine shown in mice after a single i.p. pretreatment (parameter: abolition of the by apomorphine 5 ng / kg i.p. caused hypothermia). Male NMRI mice were used with different doses of A, which itself did not affect the thermoregulation of the test animals influence, or pretreated with carrier medium. 30 minutes later everyone received Animals apomorphine 5 mg / kg i.p. 60 minutes after administration of A or carrier medium (= 30 Minutes after apomorphine), the rectal temperature was measured using a thermal probe measured. While the mice pretreated with the carrier medium exhibited hypothermia, was the body temperature lowering effect in 2-ethynyl -TDjIL-pretreated animals of apomorphine dose-dependently canceled.

Der apomorphin-antagonistische Effekt von A war bereits in der Dosierung 0.2 mg/kg statistisch signifikant.The apomorphine-antagonistic effect of A was already in the dosage 0.2 mg / kg statistically significant.

Die zentrale a2-Rezeptorblockade von A wurde in einem Interaktionstest mit dem «2-Rezeptoragonisten Olonidin an Pliiusen nach einmaliger i.p.-Vorbe handlung dargestellt (Parameter: Aufhebung der durch Clonidin 0.1 mg/kg i.p. verursachten Hypothermie). Männliche NMRI-Mäuse wurden mit verschiedenen Dosen von A, die selbst nicht die Thermoregulation der Versuchstiere beeinflussen, bzw. mit Trägermedium vorbehandelt. 30 Minuten später erhielten alle Tiere Clonidin 0.1 mg/kg i.p.The central a2 receptor blockade of A was tested in an interaction test with the 2-receptor agonist olonidine on pliiuses after a single i.p. pretreatment (Parameter: Abolition of those caused by clonidine 0.1 mg / kg i.p. Hypothermia). Male NMRI mice were given various doses of A, self do not influence the thermoregulation of the test animals or with the carrier medium pretreated. 30 minutes later, all animals received clonidine 0.1 mg / kg i.p.

60 Minuten nach Gabe von A bzw. Trägermedium (= 30 Minuten nach Clonidin) wurde die Rektaltemperatur mit Hilfe einer Thermosonde gemessen. Während die mit Trägermedium vorbehandelten Mäuse eine Hypothermie aufwiesen, war an mit A vorbehandelten Tieren der körpertemperatursenkende Effekt des Clonidin dosisabhängig aufgehoben. Der clonidinantagonistische Effekt von A war bereits in der Dosierung 0.2 mg/kg statistisch signifikant.60 minutes after administration of A or carrier medium (= 30 minutes after clonidine) the rectal temperature was measured with the help of a thermal probe. While the with Mice pretreated with carrier medium exhibited hypothermia In animals, the body temperature-lowering effect of clonidine was lifted in a dose-dependent manner. The clonidine antagonistic effect of A was already at the dose of 0.2 mg / kg statistically significant.

Aufgrund dieser Befunde können die erfindungsgemäßen Verbindungen daher als Neuroleptika zur Behandlung von Psychosen des schizophrenen Formenkreises oder als Antidepressiva verwendet werden.On the basis of these findings, the compounds according to the invention can therefore as neuroleptics for the treatment of psychoses of the schizophrenic type or used as antidepressants.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen aus Verbindungen der Formel II erfolgt nach an sich bekannten Methoden.The preparation of the compounds of the invention from compounds of the formula II is carried out according to methods known per se.

Hierzu wird ein 2-Jod- oder 2-Brom-ergolin mit einem elektrophilen Reagenz wie Benzylalkohol unter Kohlenmonoxidatmosphäre, einem Acrylester oder einem monosubstituierten Acetylen entweder ohne Lösungsmittel, in dem entsprechenden Amin oder in einem aprotischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, in Gegenwart eines sekundären oder tertiären Amins, bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur im Bereich von 40°C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart eines Palladium-Katalysators, zur Reaktion gebracht.For this purpose, a 2-iodine or 2-bromine ergoline is used with an electrophile Reagent such as benzyl alcohol under a carbon monoxide atmosphere, an acrylic ester or a monosubstituted acetylene either without a solvent, in the corresponding amine or in an aprotic, water-miscible solvent, in the presence of a secondary or tertiary amine, at temperatures above room temperature in the range from 40 ° C to the boiling point of the reaction mixture in the presence of a palladium catalyst, brought to reaction.

Unter Acrylester sind solche Ester der Acrylsäure zu verstehen, die sich durch Veresterung mit einem niederen aliphatischen Alkohol mit bis zu 3 C-Atomen ergeben, wie z.B. der Acrylsäureethylester.Acrylic esters are to be understood as meaning those esters of acrylic acid which by esterification with a lower aliphatic alcohol with up to 3 carbon atoms such as the ethyl acrylate.

Mit monosubstituierten Acetylen werden solche Ethinylderivate bezeichnet, bei welchen ein H-Atom durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Hydroxymethyl, Tetrahydropyranyloxy, C1-3 Alkoxycarbonyl, Di-Cl 3-alkylaminomethyl und C1-3-Alkyldimethylsilyl substituiert ist.Monosubstituted acetylene is used to denote ethynyl derivatives, in which one H atom is replaced by C1-3-alkyl, phenyl, hydroxymethyl, tetrahydropyranyloxy, C1-3 alkoxycarbonyl, di-Cl 3-alkylaminomethyl and C1-3-alkyldimethylsilyl substituted is.

Als aprotische, mit Wasser mischbare Lösungsmittel seien beispielsweise genannt Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Tetrahydrofuran, Acetonitril und Dioxan.Examples of aprotic, water-miscible solvents are called dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, acetonitrile and dioxane.

Sekundäre und tertiäre Amine sind beispielsweise Dimethylamin, Diethylamin, Piperidin, Triethylamin und Tri-n-butylamin.Secondary and tertiary amines are, for example, dimethylamine, diethylamine, Piperidine, triethylamine and tri-n-butylamine.

Als Palladium-Katalysatoren kommen Palladiumsalze und Palladium-Komplexverbindungen in Frage. Genannt seien z.B. Palladium-II-acetat, trans-Dichlor-bisttri-o-tolyl-phosphin)-palladium(II) oder trans-Dichlor-bis-(triphenylphosphin)-palladium(II) und Palladium(O)-tetrakis-triphenylphosphin. Der Katalysator wird in einer Menge von 0,01 bis 0,1 Mol bezogen auf das eingesetzte 2-Halogen-ergolin angewendet.Palladium salts and palladium complex compounds are used as palladium catalysts in question. Examples include palladium-II-acetate, trans-dichloro-bisttri-o-tolyl-phosphine) -palladium (II) or trans-dichloro-bis (triphenylphosphine) -palladium (II) and palladium (O) -tetrakis-triphenylphosphine. The catalyst is used in an amount of 0.01 to 0.1 mol based on the 2-halo-ergoline applied.

Bewährt hat sich bei manchen der Reaktionen ein Zusatz von Kupfer-I-jodid oder von Tri-o-tolylphosphin.In some of the reactions, the addition of copper-I-iodide has proven itself or of tri-o-tolylphosphine.

Zweckmäßigerweise werden die Reaktionen unter Ausschluß der Luft, teilweise aber auch unter erhöhtem Druck, d.h.The reactions are expediently carried out with the exclusion of air, but sometimes also under increased pressure, i.e.

unter einer Inertgasatmosphäre und in einem Autoklaven, ausgeführt.under an inert gas atmosphere and in an autoclave.

Bedeutet der Substituent R' gegebenenfalls Hydroxy, so wird der entsprechende 2-Carbonsäurebenzylester in einem protischen Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Alkohol, z.B. Methanol, in Gegenwart von feinverteiltem Palladium, wie Palladium-Mohr, mit Wasserstoff unter Normaldruck bei Raumtemperatur hydriert.If the substituent R 'is optionally hydroxy, the corresponding Benzyl 2-carboxylate in a protic solvent such as an aliphatic Alcohol, e.g. methanol, in the presence of finely divided palladium, such as palladium black, hydrogenated with hydrogen under normal pressure at room temperature.

Bedeutet der Substituent R' gegebenenfalls die Aminogruppe, so wird der entsprechende 2-Benzylester mit Ammoniak in einem protischen Lösungsmittel wie in einem Alkohol, vorzugsweise Ethylenglykol, bei erhöhter Temperatur zum entsprechenden Carbonsäureamid umgesetzt.If the substituent R 'is optionally the amino group, then the corresponding 2-benzyl ester with ammonia in a protic solvent such as in an alcohol, preferably ethylene glycol, at an elevated temperature to the corresponding Carboxamide implemented.

Enthält der Substituent in 2-Stellung eine exocyclische C=C-Doppelbindung oder C=C-Dreifachbindung, so kann die ungesättigte Bindung z.B. mit Raney-Nickel oder Palladium/Kohle in einem aliphatischen Alkohol bei Raumtemperatur unter Normaldruck ganz oder teilweise leicht zum entsprechenden Hydrierungsprodukt reduziert werden.If the substituent in the 2-position contains an exocyclic C = C double bond or C = C triple bond, the unsaturated bond can e.g. with Raney nickel or palladium / carbon in an aliphatic alcohol at room temperature under normal pressure be wholly or partially easily reduced to the corresponding hydrogenation product.

Enthält der Ethinyl-Substituent in 2-Stellung eine Schutzgruppe, wie eine SiMe2R"-Gruppe, so kann diese mit einer schwachen Base wie Natrium- oder Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur, aber auch mit Säuren oder Fluoridionen (Cäsiumfluorid oder Tetrabutylammoniumfluorid) entfernt werden. Ist die Ethinylgruppe einseitig als Acetonanlagerungsprodukt geschützt, so wird die Schutzgruppe durch Kochen mit einer starken Base wie Kalium- oder Natriumhydroxid bei 100 oC entfernt.If the ethynyl substituent in the 2-position contains a protecting group, such as a SiMe2R "group, this can be done with a weak base such as sodium or potassium carbonate at room temperature, but also with acids or fluoride ions (cesium fluoride or tetrabutylammonium fluoride) removed. If the ethynyl group is protected on one side as an acetone addition product, so the protecting group is created by boiling with a strong base such as potassium or sodium hydroxide removed at 100 oC.

Ist die Schutzgruppe der Tetrahydropyranylrest, so verwendet man zur Abspaltung eine Säure, wie z.B. Pyridiniump-toluolsulfonat oder verdünnte Schwefelsäure, in einem Alkohol bei 70 - 100 00.If the protective group is the tetrahydropyranyl radical, then one uses for Cleavage of an acid such as pyridinium p-toluenesulfonate or dilute sulfuric acid, in an alcohol at 70-10000.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I werden entweder als freie Basen oder gewünschtenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze, die durch Umsetzung mit einer physiologisch verträglichen Säure, wie z.B. Weinsäure oder Maleinsäure, erhalten werden, durch Umkristallisation und/oder Chromatographie gereinigt.The compounds of formula I obtained in this way are either as free Bases or, if desired, in the form of their acid addition salts, which are obtained by reaction with a physiologically compatible acid such as tartaric acid or maleic acid, are obtained, purified by recrystallization and / or chromatography.

Zur Bildung von Salzen werden die Verbindungen der Formel I in wenig Methanol oder Methylenchlorid gelöst und mit einer konzentrierten Lösung der gewünschten Säure in Methanol bei Raumtemperatur versetzt.To form salts, the compounds of formula I are in little Dissolved methanol or methylene chloride and with a concentrated solution of the desired Acid in methanol is added at room temperature.

Die für die Durchführung des erfinderischen Verfahrens benötigten Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt oder können nach dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden.The ones required to carry out the inventive method Starting compounds are either known or can be known to the person skilled in the art Methods are made.

Herstellung des Ausgangsmaterials 1 mMol Tergurid wird in 20 ml wasserfreiem Dioxan gelöst, mit ca. 1,5 ml N-Jodsuccinimid bei Raumtemperatur versetzt und 30 Minuten lang gerührt. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Bicarbonatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid und trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhält in 76 %iger Ausbeute l.l-Diethyl-3-(2-jod-6-methyl-8α-ergolinyl)-harnstoff [α]D = +37,3 ° c = 0,2 in Pyridin.Preparation of the starting material 1 mmol of terguride is anhydrous in 20 ml Dissolved dioxane, mixed with approx. 1.5 ml of N-iodosuccinimide at room temperature and 30 Stirred for minutes. The reaction mixture is then poured into a saturated one Bicarbonate solution, extracted with methylene chloride and dried the organic phase with magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue becomes on silica gel chromatographed. 1,1-Diethyl-3- (2-iodo-6-methyl-8α-ergolinyl) urea is obtained in 76% yield [α] D = +37.3 ° C = 0.2 in pyridine.

In analoger Weise erhält man aus Lisurid und N-Bromsuccinimid das l.l-Diethyl-3-(2-brom-6-methyl-9.10-didehydro-8a-ergolinyl)-harnstoff (23 %) [α]D = +247 ° c = 0,2 in Pyridin.In an analogous manner, lisuride and N-bromosuccinimide are obtained 1.l-Diethyl-3- (2-bromo-6-methyl-9.10-didehydro-8a-ergolinyl) urea (23%) [α] D = +247 ° C = 0.2 in pyridine.

Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff ein für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüberhinaus Hilfstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.For the use of the compounds according to the invention as medicaments these are brought into the form of a pharmaceutical preparation, which in addition to the Active ingredient a pharmaceutical suitable for enteral or parenteral administration, organic or inorganic inert carrier materials, such as water, gelatin, Gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols etc. contains. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. as tablets, Dragees, suppositories, capsules or in liquid form, e.g. as solutions, suspensions or emulsions are present. If necessary, they also contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for change osmotic pressure or buffer.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das rfindungsgemäße Verfahren erläutern.The following examples are intended to explain the process according to the invention.

Beispiel 1 300 mg (0,644 mMol) 3-(2-Jod-6-methyl-8a-ergolinyl)-l.l-diethylharnstoff werden in 4 ml Benzylalkohol nach Zusatz von 0,169 ml (0,709 mMol) Tri-n-butylamin erhitzt, unter Kohlenmonoxid-Atmosphäre mit 7 mg (0,031 mMol) Palladium-II-acetat versetzt und 2,5 Stunden unter kräftigem Rühren auf 100-110 °C gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit Essigester verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Essigester unter vermindertem Druck und anschließend der Benzylalkohol im Hochvakuum abdestilliert. Aus dem Rohprodukt erhält man nach Säulenchromatographie an 150 g Kieselgel im System Dichlormethan/Ethanol = 10:1 und Umkristallisation aus Ethanol/Hexan 166 mg 8a-(3.3-Diethylureido) 6-methyl-ergolin-2-carbonsäure-benzylester (54,5 %).Example 1 300 mg (0.644 mmol) 3- (2-iodo-6-methyl-8a-ergolinyl) -l.l-diethylurea are in 4 ml of benzyl alcohol after the addition of 0.169 ml (0.709 mmol) of tri-n-butylamine heated, under a carbon monoxide atmosphere with 7 mg (0.031 mmol) palladium-II-acetate added and kept at 100-110 ° C. for 2.5 hours with vigorous stirring. After this Cooling to room temperature, the reaction solution is diluted with ethyl acetate and with saturated sodium hydrogen carbonate solution and saturated sodium chloride solution shaken out. After drying over magnesium sulfate, the ethyl acetate is under reduced pressure and then the benzyl alcohol is distilled off in a high vacuum. After column chromatography on 150 g of silica gel in the system, the crude product is obtained Dichloromethane / ethanol = 10: 1 and recrystallization from ethanol / hexane 166 mg 8a- (3.3-diethylureido) 6-methyl-ergoline-2-carboxylic acid benzyl ester (54.5%).

F. 226-229 °C [α]D = +43,2 ° (c = 0,25 % in Pyridin).M.p. 226-229 ° C [α] D = +43.2 ° (c = 0.25% in pyridine).

Beispiel 2 104 mg (0,22 mMol) 8α-(3.3-Diethylureido)-6-methyl-ergolin-2 -carbonsäure-benzylester werden in 20 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 50 mg Palladium-Mohr 30 min bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Einengen erhält man 8a- (3. 3-Die thylureido) -6-methyl-ergolin-2-carbonsäure in 100 %iger Ausbeute.Example 2 104 mg (0.22 mmol) of 8α- (3.3-Diethylureido) -6-methyl-ergoline-2 -carboxylic acid benzyl ester are dissolved in 20 ml of methanol and, after adding 50 mg of palladium black hydrogenated for 30 min at room temperature under normal pressure. After filtering off of the catalyst and concentration gives 8a- (3. 3-Die thylureido) -6-methyl-ergoline-2-carboxylic acid in 100% yield.

F.: Zersetzung ab 230 °C.F .: Decomposition above 230 ° C.

Beispiel 3 150 mg (0,31 mMol) 8a-(3.3-Diethylureido)-6-methyl-ergolin-2-carbonsäurebenzylester werden in 3 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Ethylenglykol 3 Stunden auf 100 OC erwärmt. Nach Verdünnen mit Wasser wird mit Essigester extrahiert und die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid/Ethanol = 8:1 chromatographiert.Example 3 150 mg (0.31 mmol) of 8a- (3.3-diethylureido) -6-methyl-ergoline-2-carboxylic acid benzyl ester are in 3 ml of a saturated solution of ammonia in ethylene glycol for 3 hours heated to 100 OC. After dilution with water, it is extracted with ethyl acetate and the organic phase washed with saturated sodium chloride solution over magnesium sulfate dried, filtered and concentrated. The residue is dried over silica gel with methylene chloride / ethanol = 8: 1 chromatographed.

Nach Verreiben in Ethanol/Hexan/Ether erhält man 90 mg 8a-(3.3-Diethylureido)-6-methylergolin)-2-carbonsäureamid vom Schmelzpunkt 171-173 °C, [α]D = +42,5 ° (c = 0,2 % in Pyridin).After trituration in ethanol / hexane / ether, 90 mg of 8a- (3,3-diethylureido) -6-methylergoline) -2-carboxamide are obtained of melting point 171-173 ° C, [α] D = +42.5 ° (c = 0.2% in pyridine).

beispiel 4 261 mg (0,56 mMol) 3-(2-Jod-6-methyl-8a-ergolinyl)-l.l-diethylharnstoff, 7,Omg (0,023 mMol) Tri-o-tolylphosphin, 4,7 mg (0,006 mMol) trans-Dichlor-bis-(tri-otolylphosphin)-palladium(II) und 0,075 ml (0,69 mMol) Acrylsäureethylester werden in 1,5 ml Dimethylformamid und 0,7 ml Triethylamin gelöst und nach Spülen mit Argon im Autoklaven 4 Stunden auf 100 0 erhitzt. Nach dem Einengen der Reaktionslösung unter vermindertem Druck wird in Essigester aufgenommen und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Das nach Trocknen der Essigesterphase über Magnesiumsulfat und Einengen der Lösung erhaltene Rohprodukt wird über 150 g Kieselgel mit Dichlormethan/Ethanol 10:1 als Lösungsmittel chromatographiert.Example 4 261 mg (0.56 mmol) 3- (2-iodo-6-methyl-8a-ergolinyl) -l.l-diethylurea, 7, omg (0.023 mmol) tri-o-tolylphosphine, 4.7 mg (0.006 mmol) trans-dichloro-bis (tri-otolylphosphine) -palladium (II) and 0.075 ml (0.69 mmol) of ethyl acrylate are dissolved in 1.5 ml of dimethylformamide and 0.7 ml of triethylamine dissolved and after purging with argon in the autoclave for 4 hours heated to 100 0. After concentrating the reaction solution under reduced pressure is taken up in ethyl acetate and washed with saturated sodium chloride solution. That obtained after drying the ethyl acetate phase over magnesium sulfate and concentrating the solution The crude product is poured over 150 g of silica gel with dichloromethane / ethanol 10: 1 as the solvent chromatographed.

Man erhält 3-(2-Ethoxyearbonylvinyl-6-methyl-8α-ergolinyl)-l.l-diethylharnstoff.3- (2-Ethoxyearbonylvinyl-6-methyl-8α-ergolinyl) -l.l-diethylurea is obtained.

Ausbeute: 115 mg (47 %) F.: 223-225 °C (Ethanol/Hexan) [α]D = +115 ° (c = 0,2 % in Pyridin).Yield: 115 mg (47%) F .: 223-225 ° C (ethanol / hexane) [α] D = +115 ° (c = 0.2% in pyridine).

Beispiel 5 178 mg (0,406 mMol) 3-(2-Ethoxycarbonylvinyl)-6-methyl-8α-ergolinyl)-l.l-diethylharnstoff werden in 20 ml Ethanol gelöst und nach Zusatz von 0,1 g Raney-Nickel 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators erhält man durch Umkristallisation aus Essigester/flexan 86 mg 3-[2-(2-Ethoxycarbonvlethyl)-6-methyl-8α-ergolinyl/-1.1-diethylharnstoff (48 %).Example 5 178 mg (0.406 mmol) 3- (2-ethoxycarbonylvinyl) -6-methyl-8α-ergolinyl) -l.l-diethylurea are dissolved in 20 ml of ethanol and after the addition of 0.1 g of Raney nickel for 1 hour Hydrogenated room temperature under normal pressure. After filtering off the catalyst 86 mg of 3- [2- (2-ethoxycarbonylethyl) -6-methyl-8α-ergolinyl / -1.1-diethylurea are obtained by recrystallization from ethyl acetate / flexan (48%).

F.: 160-161°C.F. 160-161 ° C.

[α]D= +22 ° (c = 0,2 % in Pyridin).[α] D = +22 ° (c = 0.2% in pyridine).

Beispiel 6 933 mg (2,0 mMol) 3-(2-Jod-6-methyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff werden in einem Gemisch von 5 ml Dimethylformamid und 10 ml Triethylamin gelöst und nach Zugabe von 0,610 ml (4,4 mMol) Ethinyltrimethylsilan, 19 mg (0,1 mMol) Kupfer(I)-jodid und 47,2 mg (0,06 mMol) trans-Dichlor-bis-(tri-o-tolylphosphin)-palladium(II) 3 Stunden unter Argon auf 60 0 erhitzt. Nach Einengen unter vermindertem Druck und Aufnehmen des Rückstandes in Essigester/Wasser wird die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Säulenchromatographie über 150 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Ethanol 10:1 als Elutionsmittel werden 486 mg 3-(2-Ethinyl-trimethylsilyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-1.l-diethylharnstoff (55,7 9s) als Öl erhalten.Example 6 933 mg (2.0 mmol) 3- (2-iodo-6-methyl-8a-ergolinyl) -1.1-diethylurea are dissolved in a mixture of 5 ml of dimethylformamide and 10 ml of triethylamine and after adding 0.610 ml (4.4 mmol) ethynyltrimethylsilane, 19 mg (0.1 mmol) Copper (I) iodide and 47.2 mg (0.06 mmol) trans-dichloro-bis (tri-o-tolylphosphine) -palladium (II) Heated to 60 0 under argon for 3 hours. After concentration under reduced pressure and Taking up the residue in ethyl acetate / water, the organic phase is saturated with Washed sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. After column chromatography over 150 g of silica gel with methylene chloride / ethanol 10: 1 486 mg of 3- (2-ethynyl-trimethylsilyl-6-methyl-8a-ergolinyl) -1.1-diethylurea are used as the eluent (55.7 9s) obtained as an oil.

In analoger Weise werden hergestellt: 3-{6-Hethyl-2- [3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-propinyl]-8α-ergolinyl,}-1.1-diethylharnstoff F. 188 OC [α]D = +64 ° (c = 0,2 % in Pyridin); 3-(2-Propinyl-6-methyl-8α-ergolinyl)-l.l-diethylharnstoff, 3-[2-(1-Dimethylaminopropin-3-yl)-6-methyl-8α-ergolinyl]-l.l-diethylharnstoff, 3-[2-(1-Carbethoxyethin-2-yl)-6-methyl-8α-ergolinyl]-l.l-diethylharnstoff, 3-(2-Trimethylsilylethinyl-6-methyl-8ß-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff, 3-(2-Trimethylsilylethinyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethylthioharnstoff, 3-(2-Trimethylsilylethinyl-1.6-dimethyl-8a-ergolinyl)-1 .1-diethylharnstoff, 8.9-Didehydro-6.8-dimethyl-2-phenylethinylergolin F.: ab 118 °C (unter Zersetzung) und 3-(2-Trimethylsilylethinyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff.The following are prepared in an analogous manner: 3- {6-Hethyl-2- [3- (tetrahydropyran-2-yloxy) propynyl] -8α-ergolinyl,} -1.1-diethylurea M.p. 188OC [α] D = +64 ° (c = 0.2% in pyridine); 3- (2-propynyl-6-methyl-8α-ergolinyl) -l.l-diethylurea, 3- [2- (1-Dimethylaminopropin-3-yl) -6-methyl-8α-ergolinyl] -l.l-diethylurea, 3- [2- (1-Carbethoxyethin-2-yl) -6-methyl-8α-ergolinyl] -l.l-diethylurea, 3- (2-trimethylsilylethynyl-6-methyl-8ß-ergolinyl) -1.1-diethylurea, 3- (2-trimethylsilylethynyl-6-methyl-8a-ergolinyl) -1.1-diethylthiourea, 3- (2-trimethylsilylethynyl-1.6-dimethyl-8a-ergolinyl) -1 .1-diethylurea, 8.9-didehydro-6.8-dimethyl-2-phenylethynylergoline F .: from 118 ° C (with decomposition) and 3- (2-trimethylsilylethynyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl) -1.1-diethylurea.

Beispiel 6a Ausgehend von 3-(2-Brom-6-methyl-8α-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff wird mit 3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propin das 3-{9 {9.10-Didehydro-6-methyl-2-[-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propinyl]-8α-ergolinyl}-1.1-diethylharnstoff (25 %) und mit 3-Hydroxy-3-methyl-l-butin das 3-9.lo-Didehydro 2-(3-hydroxy-3-methyl-1-butinyl)-6-methyl-8«-ergolinylS-l.l-diethylharnstoff (31 96) erhalten.Example 6a Starting from 3- (2-bromo-6-methyl-8α-ergolinyl) -1.1-diethylurea with 3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1-propyne the 3- {9 {9.10-didehydro-6-methyl-2 - [- 3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1-propynyl] -8α- ergolinyl} -1.1-diethylurea (25%) and with 3-hydroxy-3-methyl-l-butyne the 3-9.lo-didehydro 2- (3-hydroxy-3-methyl-1-butynyl) -6-methyl-8 «-ergolinylS- ll-diethylurea (31 96) obtained.

Beispiel 7 262 mg (0,6 mMol) 3-(2-Ethinyltrimethylsilyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-l.l-diethylharnstoff werden in einem Gemisch aus 9 ml Ethanol und 1 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 104 mg (0,75 mMol) wasserfreiem Kaliumcarbonat 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man destilliert das Lösungsmittel ab, nimmt in Essigester auf und schüttelt mit gesättigter Natriumchloridlösung aus.Example 7 262 mg (0.6 mmol) 3- (2-ethynyltrimethylsilyl-6-methyl-8a-ergolinyl) -l.l-diethylurea are dissolved in a mixture of 9 ml of ethanol and 1 ml of water and after addition of 104 mg (0.75 mmol) anhydrous potassium carbonate for 16 hours at room temperature touched. The solvent is distilled off, taken up in ethyl acetate and shaken with saturated sodium chloride solution.

Nach dem Trocknen der Essigesterlösung über Magnesiumsulfat, Abdestillieren des Lösungsmittels und Säulenchromatographie des Rohproduktes an 150 g Kieselgel mit Toluol, Ethanol, Wasser im Verhältnis 80:20:1 als Elutionsmittel werden 81 mg 3-(2-Ethinyl-6-methyl-8α ergolinyl)-l.l-diethylharnstoff (37 %) durch Umkristallisieren aus Ethanol/Hexan erhalten.After drying the ethyl acetate solution over magnesium sulfate, distill off of the solvent and column chromatography of the crude product on 150 g of silica gel with toluene, ethanol, water in a ratio of 80: 20: 1 as eluent, 81 mg 3- (2-Ethynyl-6-methyl-8α ergolinyl) -l.l-diethylurea (37%) by recrystallization obtained from ethanol / hexane.

F.: 192 oC [α]D = 60,6 ° (c = 0,175 % in Pyridin) In analoger Weise werden hergestellt: 3-(2-Ethinyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethylthioharnstoff, 3-(2-Ethinyl-1.6-dimethyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff und 3-(2-Ethinyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff, F. : 126 °C.F .: 192 oC [α] D = 60.6 ° (c = 0.175% in pyridine) In analogous Ways are made: 3- (2-ethynyl-6-methyl-8a-ergolinyl) -1.1-diethylthiourea, 3- (2-ethynyl-1.6-dimethyl-8a-ergolinyl) -1.1-diethylurea and 3- (2-ethynyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl) -1.1-diethylurea, F.: 126 ° C.

Beispiel 8 122 mg (0,29 mMol) 3-[9.10-Didehydro-2-(3-hydroxy-3-methyl-1-butinyl)-6-methyl-8α-ergolinyl]-1.1-diethylharnstoff werden in 15 ml absolutem Toluol nach Zugabe von 64 mg (1,6 mMol) gepulvertem Natriumhydroxid 2 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Essigester mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Das aus der Essigesterlösung nach Trocknen mit Magnesiumsulfat und Einengen erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an 80 g Kieselgel mit Essigester/Ethanol 2:1 als Elutionsmittel gereinigt. Durch Umfällen aus Essigester/Ether/Hexan erhält man 3-(9.10-Didehydro-2-ethinyl-8-ergolinyl)-l.l-diethylharnstoff in 25 %iger Ausbeute.Example 8 122 mg (0.29 mmol) 3- [9.10-Didehydro-2- (3-hydroxy-3-methyl-1-butynyl) -6-methyl-8α-ergolinyl] -1.1-diethylurea are in 15 ml of absolute toluene after addition of 64 mg (1.6 mmol) of powdered sodium hydroxide Heated under reflux for 2 hours under nitrogen. Then the solvent distilled off and the residue in ethyl acetate with water and saturated sodium chloride solution shaken out. That from the ethyl acetate solution after drying with magnesium sulfate and The crude product obtained is concentrated by column chromatography on 80 g of silica gel Purified with ethyl acetate / ethanol 2: 1 as the eluent. By reprecipitation from ethyl acetate / ether / hexane one obtains 3- (9.10-didehydro-2-ethynyl-8-ergolinyl) -l.l-diethylurea in 25% strength Yield.

Beispiel 9 213 mg (0,45 mMol) 3-{6-Methyl-2-[3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-propinyt8-ergolinyl3 -l.l-diethylharnstoff werden in 10 ml Ethanol mit 2 ml Wasser und 176 mg (0,7 mMol) Pyridinium-p-toluolsulfonat 1 Stunde am Rückfluß unter Argon erhitzt. Nach Eindampfen und Verteilen in Essigester und gesättigter Bicarbonatlösung wird die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel zunächst mit Essigester:Aceton = 1:1 und später mit Methylenchlorid: Aceton = 12:1 chromatographiert. Nach Umkristallisation aus Essigester/Hexan erhält man 90 mg (51 °Wi) 3-g2-(1-Hydroxypropin-3 -yl) 6-methyl-8a-ergoliny1- 1.1-die thylharnstoff.Example 9 213 mg (0.45 mmol) 3- {6-methyl-2- [3- (tetrahydropyran-2-yl-oxy) -propinyt8-ergolinyl3 -l.l-diethylurea are dissolved in 10 ml of ethanol with 2 ml of water and 176 mg (0.7 mmol) Pyridinium p-toluenesulfonate was refluxed under argon for 1 hour. After evaporation and distributing in ethyl acetate and saturated bicarbonate solution becomes the organic Phase washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is first over silica gel with ethyl acetate: acetone = 1: 1 and later chromatographed with methylene chloride: acetone = 12: 1. After recrystallization 90 mg (51 ° Wi) 3-g2- (1-hydroxypropyn-3-yl) 6-methyl-8a-ergoliny1- are obtained from ethyl acetate / hexane 1.1-the thylurea.

F. : 151-154 OC [α]D = +71,2 °(c = 0,21 9 % in Pyridin).F.: 151-154 OC [α] D = +71.2 ° (c = 0.219% in pyridine).

In analoger Weise wird hergestellt: 3-[2-(1-Hydroxypropin-3-yl)-9.10-didehydro-6-methyl-8α-ergolinyl]-1.1-diethylharnstoff [α]D = +404° (c = 0,2 in Pyridin) F.: >129 °C.The following is prepared in an analogous manner: 3- [2- (1-Hydroxypropin-3-yl) -9.10-didehydro-6-methyl-8α-ergolinyl] -1.1-diethylurea [α] D = + 404 ° (c = 0.2 in pyridine) F .:> 129 ° C.

Beispiel 10 140 mg (0,084 mMol) 3-(2-Ethinyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-l.l-diethylharnstoff werden in 20 ml Ethanol nach Zusatz von 0,1 g Raney-Nickel in 45 Minuten bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Einengen der Lösung wird aus Ethanol/ Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 119 mg 3-(2-Ethyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff (84 %).Example 10 140 mg (0.084 mmol) 3- (2-ethynyl-6-methyl-8a-ergolinyl) -l.l-diethylurea are in 20 ml of ethanol after the addition of 0.1 g of Raney nickel in 45 minutes at room temperature and normal pressure hydrogenated. After filtering off the catalyst and concentrating the solution is recrystallized from ethanol / hexane. Yield: 119 mg of 3- (2-ethyl-6-methyl-8a-ergolinyl) -1.1-diethylurea (84%).

F. : 165-168 OC [α]D = +25 ° (c = 0,22 in Pyridin).F.: 165-168 OC [α] D = + 25 ° (c = 0.22 in pyridine).

Beispiel 11 200 mg 3-(2-Ethinyl-6-methyl-8α-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff werden in 35 ml Ethanol mit 200 mg Palladium/ Calciumcarbonat (2 %) und 200 mg Chinolin bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Abfiltrieren vom Katalysator wird eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid/Ethanol 6:1 chromatographiert. Man erhält 30 mg 3-(6-Methyl-2-vinyl-8α-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff als Öl.Example 11 200 mg of 3- (2-ethynyl-6-methyl-8α-ergolinyl) -1.1-diethylurea are in 35 ml of ethanol with 200 mg of palladium / calcium carbonate (2%) and 200 mg of quinoline hydrogenated at room temperature and normal pressure. After filtering off the catalyst evaporated. The residue is chromatographed over silica gel with methylene chloride / ethanol 6: 1. 30 mg of 3- (6-methyl-2-vinyl-8α-ergolinyl) -1.1-diethylurea are obtained as Oil.

Claims (5)

Patentansprüche 1. In 2-Stellung substituierte Ergoline der allgemeinen Formel I worin C8###C9 und C9###C10 eine CC-Einfach- oder eine C=C-Doppelbindung, jedoch keine kumulierte Doppelbindung bedeutet und der Substituent in 8-Stellung a-oder ß-ständig ist, wenn C8---Cg eine CC-Einfachbindung bedeutet, R2 die Gruppierung COR', (R' = OH, OC1-4-A1ky1 oder NH2, die Gruppierung CH=CH-CO2R" und CH2-CH2-COR" (R" = C1-4 Alkyl), die Gruppierung C#C-R''' und HC=CH-R''' (R'''= Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Phenyl, CH2OH, CO2R", CH2NR"2 und wobei R" = C1-4-Alkyl, niederes Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen und R8 ethyl oder die Gruppierung NH-CO-NEt2 oder NH-CS-NEt2 darstellen, und deren Salze.Claims 1. Ergolines of the general formula I substituted in the 2-position where C8 ### C9 and C9 ### C10 denote a CC single or a C = C double bond, but not a cumulative double bond and the substituent in the 8-position is α or β, if C8 --- Cg means a CC single bond, R2 the grouping COR ', (R' = OH, OC1-4-A1ky1 or NH2, the grouping CH = CH-CO2R "and CH2-CH2-COR" (R "= C1-4 alkyl ), the grouping C # C-R '''and HC = CH-R''' (R '''= hydrogen, C1-4-alkyl, phenyl, CH2OH, CO2R ", CH2NR" 2 and where R "= C1-4-alkyl, lower alkyl with up to 4 carbon atoms and R8 represent ethyl or the grouping NH-CO-NEt2 or NH-CS-NEt2, and their salts. 2. 1.1-Diethyl-(6-methyl-2-ethinyl-8α-ergolinyl)-harnstoff 3. 1.1-Diethyl-(6-methyl-2-ethyl-8α-ergolinyl)-harnstoff 4. 2. 1.1-Diethyl- (6-methyl-2-ethynyl-8α-ergolinyl) urea 3. 1.1-Diethyl- (6-methyl-2-ethyl-8α-ergolinyl) urea 4. Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten Ergolinen der allgemeinen Formel I worin C8###C9 und C9###C10 eine CC-Einfach- oder eine C=C-Doppelbindung, jedoch keine kumulierte Doppelbindung bedeutet und der Substituent in 8-Stellung a- oder ß-ständig ist, wenn eine CC-Einfachbindung bedeutet, R2 die Gruppierung COR', (R' = OH, OC1-4-Alkyl oder NH2, die Gruppierung CH=CH-CO2R" und CH2-CH2-COR" (R" = C1-4-Alkyl), die Gruppierung C#C-R''' und HC=CH-R''' (R'''= Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Phenyl, CH2OH, CO 2R''', CH2NR"2 und wobei R" = C1-4-Alkyl R6 niederes Alkyl mit bis zu Process for the preparation of ergolines of the general formula I substituted in the 2-position where C8 ### C9 and C9 ### C10 denote a CC single or a C = C double bond, but not a cumulative double bond and the substituent in the 8-position is α or β if a CC single bond R2 means the grouping COR ', (R' = OH, OC1-4-alkyl or NH2, the grouping CH = CH-CO2R "and CH2-CH2-COR" (R "= C1-4-alkyl), the grouping C # C-R '''and HC = CH-R''' (R '''= hydrogen, C1-4-alkyl, phenyl, CH2OH, CO 2R ''', CH2NR "2 and where R "= C1-4-alkyl R6 lower alkyl with up to 4 C-Atomen und R8 Methyl oder die Gruppierung NH-CO-NEt2 oder Nit-CS-NEt2 darstellen, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Jod oder 2-Brom-ergolin der allgemeinen Formel II worin C8###C9, C9###C10, R6 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,mit einem elektrophilen Reagenz aus der Gruppe Benzylalkohol/ Kohlenmonoxid, Acrylester CH2=CH-CO2R" und Ethinylderivat CH-C-R"', , worin R" und R" die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Palladium-Katalysators und eines sekundären oder tertiären Amins ohne Lösungsmittel oder in einem aprotischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur im Bereich von 40 oO bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches reagieren läßt, gewünschtenfalls anschließend die 2-Benzylgruppe mit Palladium unter Bildung der Carboxylverbindung hydriert oder mit Ammoniak zur 2-Carbonsäureamidgruppe umsetzt oder eine exocyclische Mehrfachbindung mit Raney-Nickel oder Palladium auf einem Träger zur CC-Einfachbindung oder Doppelbindung hydriert oder eine SiNe2R"-Schutzgruppe mit einer Base oder eine Tetrahydropyranyl-Schutzgruppe mit Pyridinum-ptoluolsulfonat abspaltet und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen mit einer physiologisch verträglichen Säure in das entsprechende Säure-Additionssalz überführt.4 carbon atoms and R8 represent methyl or the grouping NH-CO-NEt2 or Nit-CS-NEt2, and their salts, characterized in that a 2-iodine or 2-bromo-ergoline of the general formula II wherein C8 ### C9, C9 ### C10, R6 and R8 have the meaning given above, with an electrophilic reagent from the group consisting of benzyl alcohol / carbon monoxide, acrylic ester CH2 = CH-CO2R "and ethynyl derivative CH-CR"', wherein R "and R" have the meaning given above, in the presence of a palladium catalyst and a secondary or tertiary amine without a solvent or in an aprotic, water-miscible solvent at temperatures above room temperature in the range from 40 oO to the boiling point of the reaction mixture , if desired, then hydrogenated the 2-benzyl group with palladium to form the carboxyl compound or reacted with ammonia to form the 2-carboxamide group or hydrogenated an exocyclic multiple bond with Raney nickel or palladium on a support to form a CC single bond or double bond or a SiNe2R "protective group with a Base or a tetrahydropyranyl protective group with pyridine ptoluenesulfonate is split off and optionally the so The compounds obtained are converted into the corresponding acid addition salt with a physiologically acceptable acid. 5. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1-3 als Arzneimittel.5. Use of the compounds according to claims 1-3 as medicaments.
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