DE3400746A1 - Process for synthesising Aspartame - Google Patents
Process for synthesising AspartameInfo
- Publication number
- DE3400746A1 DE3400746A1 DE19843400746 DE3400746A DE3400746A1 DE 3400746 A1 DE3400746 A1 DE 3400746A1 DE 19843400746 DE19843400746 DE 19843400746 DE 3400746 A DE3400746 A DE 3400746A DE 3400746 A1 DE3400746 A1 DE 3400746A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- groups
- aspartame
- acid
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
- C07K5/0613—Aspartame
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
BESCHREIBUNG DESCRIPTION
Die Erfindung betrifft ein neues Syntheseverfahren für Aspartam, d. h. ci-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester Aspartam besitzt Süßungseigenschaften wie Rohr- und Rübenzucker, und es wird als Süßstoff für Speisen und Getränke verwendet (vgl. BE-PS 717 373).The invention relates to a new synthesis method for aspartame, i.e. H. ci-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester aspartame has sweetening properties like cane and beet sugar, and it's used as a sweetener in food and drink (see BE-PS 717 373).
Aspartam ist ein Dipeptid und wird als solches aus einer aktivierten Carboxylgruppe einer Aminosäure und der Aminogruppe einer anderen Aminosäure unter Amidbildung gebildet. Die Aktivierung ist erforderlich, um die Geschwindigkeit und die Ausbeute bei der Kondensation zu erhöhen. Wenn das gewünschte Peptid in reiner Form hergestellt werden soll, müssen alle anderen funktionellen Gruppen, die an der Peptidbindung nicht teilnehmen, geschützt werden. Schließlich werden die Schutzgruppen entfernt.Aspartame is a dipeptide and as such is made from an activated one Carboxyl group of one amino acid and the amino group of another amino acid below Amide formation formed. Activation is required to set the speed and to increase the yield in the condensation. When the desired peptide in pure Shape to be made must have all other functional groups attached to do not participate in the peptide bond, are protected. Finally, the protecting groups removed.
Aspartam kann durch Umsetzung eines N-geschützten L-Asparaginsäureanhydrids mit L-Phenylalaninmethylester hergestellt werden. Hierbei erhält man ein Gemisch aus L-a-Aspartyl-und L-ß-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester. Dies erfordert eine Trennung der Isomeren. Die verwendeten N-Schutzgruppen sind entweder die üblichen N-Schutzgruppen, die in der Peptidchemie eingesetzt werden, wie Benzyloxycarbonyl (Z) (FR-PS 2 040 473) und t-Butyloxycarbonyl (GB-PS 1 339 101), oder, damit die letzte Entfernung der N-Schutzgruppe vermieden wird, erfolgt eine einfache Protonierung (US-PS 3 901 871). In der DE-OS 20 64 482 wird die Trennung der a-und -Isomeren beschrieben (das ß-Isomere besitzt keine Sü-Bungseigenschaften). Dies führt zu einer Verringerung in der Ausbeute und einer Erhöhung der Kosten. In der DE-OS 26 08 174 und der EP-PS 27 319 wird die Verwendung von Palladium auf Aktivkohle als Katalysator für die Entfernung der Schutzgruppen durch katalytische Hydrierung beschrieben.Aspartame can be produced by reacting an N-protected L-aspartic anhydride with L-phenylalanine methyl ester. A mixture is obtained here from L-α-aspartyl and L-ß-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester. This requires a Separation of the isomers. The N-protecting groups used are either the usual ones N-protecting groups used in peptide chemistry, such as benzyloxycarbonyl (Z) (FR-PS 2 040 473) and t-butyloxycarbonyl (GB-PS 1 339 101), or, so that the Last removal of the N-protective group is avoided, a simple protonation takes place (U.S. Patent 3,901,871). In DE-OS 20 64 482 the separation of the α and α isomers described (the ß-isomer has no sweetness properties). This leads to a Decrease in yield and increase in cost. In DE-OS 26 08 174 and EP-PS 27 319 is the use of palladium on activated carbon as a catalyst for the removal of the protecting groups by catalytic hydrogenation.
Während dieser Entfernung wird Kohlendioxid gebildet und muß entfernt werden, damit die Reaktion nicht zum Stillstand kommt. Dies erfolgt im allgemeinen unter einem Wasserstoffstrom mit dem konsequenten Verlust großer und gefährlicher Mengen an diesem explosiven Gas.During this removal, carbon dioxide is formed and must be removed so that the reaction does not come to a standstill. This is generally done under a hydrogen stream with the consequent loss of large and dangerous Amounts of this explosive gas.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von Aspartam, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein vollständig geschütztes L-Asparaginsäurederivat mit L-Phenylalaninmethylester in Anwesenheit eines Kondensationsmittels kondensiert, welches man durch Umsetzung zwischen einer Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Verbindung und einem organischen oder anorganischen Säurechlorid erhalten hat, die Schutz gruppen durch Hydrierung mit einem Wasserstoffdonor ausgenommen molekularer Wasserstoff in Anwesenheit einer Säure entfernt.The invention relates to a method for the synthesis of aspartame, the is characterized in that one has a fully protected L-aspartic acid derivative condensed with L-phenylalanine methyl ester in the presence of a condensing agent, which one by reaction between a nitrogen-containing heterocyclic Compound and an organic or inorganic acid chloride obtained which Protective groups by hydrogenation with a hydrogen donor excluding molecular ones Removed hydrogen in the presence of an acid.
Die Verwendung eines vollkommen geschützten L-Asparaginsäurederivats vermeidet die Bildung von ß-Isomeren. Die oben erwähnten Kondensationsmittel sind auf leichte Weise erhältlich, billig und bei milden Bedingungen wirksam. Die Entfernung der Schutzgruppen mit einem Wasserstoffdonor, ausgenommen molekularer Wasserstoff, kann in einer einfachen Vorrichtung erfolgen, ohne daß gefährliche gasförmige Reaktionsteilnehmer verwendet werden müssen. Die Anwesenheit einer Säure bei der letzten Stufe bei der Abspaltung der Schutzgruppen verhindert die Bildung des unerwünschten Nebenprodukts Diketopiperazin.The use of a fully proprietary L-aspartic acid derivative avoids the formation of ß-isomers. The condensing agents mentioned above are readily available, cheap and effective in mild conditions. The distance the protecting groups with a hydrogen donor, excluding molecular hydrogen, can be done in a simple device without dangerous gaseous reactants must be used. The presence of an acid in the last stage in the Cleavage of the protective groups prevents the formation of the undesired by-product Diketopiperazine.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema
dargestellt werden:
Bevorzugte endständige Stickstoffschutzgruppen X sind (des aromatischen Urethantyps): Benzyloxycarbonyl, 2,4-Dichlorbenzyloxycarbonyl, 2-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl und 4-Methoxybenzyloxycarbonyl; (des Aralkyltyps) Benzyl, Benzhydryl und Trityl. Bevorzugte Carboxylschutzgruppen Y sind Benzylester, 4-Methoxybenzyleser und 4-Nitrobenzylester. Bevorzugte Kondensationsmittel A besitzen die allgemeine Formel R-W-R, worin R Imidazol, 2-Methylimidazol, Benzimidazol, Pyrazol, 3,5-Dimethylpyrazol, Triazol oder Benzotriazol und W CO, CS, SO, so2 oder 2-OR1 bedeuten, worin R1 für Phenyl, 4-Chlorphenyl oder Benzyl steht. Der WasserstoffdonorB ist bevorzugt Ammoniumformiat, Cyclohexen oder Cyclohexadien.Preferred terminal nitrogen protecting groups X are (of the aromatic Urethane types): benzyloxycarbonyl, 2,4-dichlorobenzyloxycarbonyl, 2-bromobenzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl and 4-methoxybenzyloxycarbonyl; (of the aralkyl type) benzyl, Benzhydryl and trityl. Preferred carboxyl protecting groups Y are benzyl esters and 4-methoxybenzyls and 4-nitrobenzyl ester. Preferred condensing agents A have the general Formula R-W-R, where R is imidazole, 2-methylimidazole, benzimidazole, pyrazole, 3,5-dimethylpyrazole, Triazole or benzotriazole and W are CO, CS, SO, so2 or 2-OR1, where R1 is Phenyl, 4-chlorophenyl or benzyl. The hydrogen donor B is preferably ammonium formate, Cyclohexene or cyclohexadiene.
Die Kondensation des L-Asparaginsäurederivats mit dem L-Phenylalaninmethylesterhydrochlorid kann unter Verwendung äquimolarer Mengen an Reagenzien in Anwesenheit eines Uberschusses (bis zu 50%) des Kondensationsmittels in einem Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid odbr N-Methylpyrrolidon, erfolgen. Dichlormethan, Chloroform oder Tetrahydrofuran ist bevorzugt. Die Reaktionstemperatur kann von -300C bis Umgebungstemperatur betragen. Die Reaktionszeit ist im allgemeinen geringer als fünf Stunden. Die Kondensationsmittel können nach H.A. Staab (Angew.Chem., 1962, 74, 407) hergestellt werden.The condensation of the L-aspartic acid derivative with the L-phenylalanine methyl ester hydrochloride can using equimolar amounts of reagents in the presence of an excess (up to 50%) of the condensing agent in a solvent, for example dichloromethane, Chloroform, tetrahydrofuran, Toluene, dimethylformamide, dimethylacetamide, Dimethyl sulfoxide or N-methylpyrrolidone. Dichloromethane, chloroform or Tetrahydrofuran is preferred. The reaction temperature can range from -300C to ambient temperature be. The reaction time is generally less than five hours. The condensing agents can be prepared according to H.A. Staab (Angew.Chem., 1962, 74, 407).
Die Gewinnung des geschützten Dipeptids kann durch Entfernung des Reaktionslösungsmittels und anschließende Auflösung des Rückstands in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidon, Verdünnung mit einem niedrigen Alkyl (bevorzugt Methyl oder Ethyl-) Alkohol und Ausfällung durch Zugabe von Wasser erfolgen. Die Umkristallisation kann aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und einem niedrigen Alkyl- (bevorzugt Methyl-oder Ethyl-) Alkohol erfolgen. Die Schutzgruppen werden quantitativ aus dem geschützten Dipeptid durch katalytische Ubertragungs- bzw. Transferhydrierung unter Verwendung einer geeigneten Menge an Katalysator entfernt. Der Katalysator kann irgendeines der Edelmetalle sein, die für diesen Zweck geeignet sind (bevorzugt wird Palladium oder Platin), allein oder als Komplex oder zusammen mit einem Träger verwendet.The recovery of the protected dipeptide can be achieved by removing the Reaction solvent and subsequent dissolution of the residue in a solvent, such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide or N-methylpyrrolidone, Dilution with a lower alkyl (preferably methyl or ethyl) alcohol and Precipitation can be done by adding water. The recrystallization can be done from a Mixture of dimethylformamide and a lower alkyl (preferably methyl or ethyl) Alcohol. The protecting groups are quantitatively removed from the protected dipeptide by catalytic transfer or transfer hydrogenation using a appropriate amount of catalyst removed. The catalyst can be any of the noble metals suitable for this purpose (palladium or platinum is preferred), used alone or as a complex or together with a carrier.
Ammoniumformiat ist ein bevorzugter Wasserstoffdonor. Die Hydrierung kann in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidon, welches eine organische Säure (bevorzugt Ameisensäure oder Essigsäure) oder eine anorganische Säure (bevorzugt Chlorwasserstoffsäure) und einen niedrigen Alkyl- (bevorzugt Methyl- oder Ethyl-) Alkohol enthält, erfolgen. Die Reaktionstemperatur kann von OOC bis 650C betragen.Ammonium formate is a preferred hydrogen donor. The hydrogenation can be in a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide or N-methylpyrrolidone, which is an organic acid (preferably formic acid or Acetic acid) or an inorganic acid (preferably hydrochloric acid) and one contains lower alkyl (preferably methyl or ethyl) alcohol. the The reaction temperature can be from OOC to 650C.
Für die letzte Gewinnung von Aspartam kann man irgendein an sich bekanntes Verfahren anwenden.Any one known per se can be used for the last extraction of aspartame Apply procedure.
Die in der vorliegenden Anmeldung verwendeten Symbole und Abkürzungen sind wie folgt: AcOH = Eisessig; Bzl = Benzyl; Zers. = Zersetzung; DMF = Dimethylformamid; Me = Methyl; Fp. = Schmelzpunkt; DSC = Dünnschichtchromatographie. Die Rf-Werte werden auf vorbeschichteten Platten aus Silicagel 60 F254 (Merck - Warenzeichen), Schichtdicke 0,25 mm, Länge der Platte 20 cm, unter Verwendung der folgenden Entwicklungssysteme bestimmt (alle Teile sind als Volitenteile angegeben): System A: Benzol:Benzin (60-80) : Ethylacetat (25:5:70) System B: Benzol : Ethylacetat : Essigsäure : Wasser (10:10:2:1) (obere Phase) System C: n-Butanol : Essigsäure : Wasser (4:1:1) System D: Chloroform : Methanol : 32%ig. Ammoniumhydroxid (65:45:20) Die DCS-Analysen -erfolgen nicht bei Standardbedingungen, so daß sich die Rf-Werte ändern können, insbesondere bei anderen Temperaturen. Die Schmelzpunkte werden in offenen Kapillaren bestimmt und sind nicht korrigiert. Die Papierelektrophorese bei hoher Spannung erfolgt mittels einer Pherograph-Original-Frankfurt-Vorrichtung vom Typ 64 auf Schleicher-und Schüll-Papier Nr. 2317 bei pH 1,2 (Ameisensäure:Essigsäure:Wasser 123*100:777, ausgedrückt durch das Volumen) bei 1600 V (40 Acm). Elektrophoretische Mobilität (E1.2> wird relativ zu der von Glutaminsäure angegeben.The symbols and abbreviations used in the present application are as follows: AcOH = glacial acetic acid; Bzl = benzyl; Decomp. = Decomposition; DMF = dimethylformamide; Me = methyl; Mp = melting point; TLC = thin layer chromatography. The Rf values are placed on precoated plates of silica gel 60 F254 (Merck trademark), Layer thickness 0.25 mm, length of the plate 20 cm, using the following development systems determined (all parts are given as parts by volume): System A: Benzene: Petrol (60-80) : Ethyl acetate (25: 5: 70) system B: benzene: ethyl acetate: acetic acid: water (10: 10: 2: 1) (upper phase) system C: n-butanol: acetic acid: water (4: 1: 1) system D: chloroform : Methanol: 32%. Ammonium hydroxide (65:45:20) The DCS analyzes do not succeed under standard conditions so that the Rf values can change, especially at other temperatures. The melting points are determined in open capillaries and are not corrected. The paper electrophoresis at high voltage is carried out by means of a Pherograph-Original-Frankfurt-Device of the type 64 on Schleicher and Schüll paper No. 2317 at pH 1.2 (formic acid: acetic acid: water 123 * 100: 777, expressed by the volume) at 1600 V (40 Acm). Electrophoretic mobility (E1.2> becomes relative to that of glutamic acid.
Beispiel 1 Stufe 1: Herstellung von Z-Asp (OBzl)-Phe-OMe (V) durch Kondensation Zu einer Lösung aus 0,2 g Thionyldiimidazol in 300 ml Dichlormethan gibt man 35,7 g Z-Asp(OBzl)-OH, 21,6 g HCl H- PheOMe und 11,2 ml N-Methylmorpholin nacheinander bei 0°C. Example 1 Step 1: Production of Z-Asp (OBzl) -Phe-OMe (V) by Condensation To a solution of 0.2 g of thionyldiimidazole in 300 ml of dichloromethane are 35.7 g of Z-Asp (OBzl) -OH, 21.6 g of HCl H- PheOMe and 11.2 ml N-methylmorpholine successively at 0 ° C.
Nach dem Rühren bei dieser Temperatur während einer Stunde und drei Stunden bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 400 ml Dimethylformamid gelöst, auf ein geringes Volumen eingeengt und mit Ethylalkohol verdünnt. Das Produkt wird durch tropfenweise Zugabe von Wasser ausgefällt, und der Niederschlag wird abfiltriert. Die rohe Verbindung wird aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Ethylalkohol umkristallisiert, und man erhält 46,1 g (I) (89%ige Ausbeute).After stirring at this temperature for one hour and three The solvent is removed by evaporation in vacuo for hours at room temperature. The residue is dissolved in 400 ml of dimethylformamide and concentrated to a small volume and diluted with ethyl alcohol. The product is made by adding water dropwise precipitated, and the precipitate is filtered off. The raw connection is made recrystallized from a mixture of dimethylformamide and ethyl alcohol, and is obtained 46.1 g (I) (89% yield).
Fp. 115-1160C; [a]D22 = -13,1 (c = 1, DMF); RfA 0,86, RfB 0,89.M.p. 115-1160C; [a] 22 D = -13.1 (c = 1, DMF); RfA 0.86, RfB 0.89.
Stufe 2: Herstellung von H-Asp-PheOMe (I) durch Hydrierung 41,5 g Z-Asp(OBzl)-PheOMe (V) werden in 300 ml Dimethylformamid gelöst und mit 150 ml Essigsäure und 150 ml Methylalkohol verdünnt. 8 g 1Ogew.-%iges Palladium auf Aktivkohle und 24 g Ammoniumformiat werden unter Rühren zugegeben.Step 2: Production of H-Asp-PheOMe (I) by hydrogenation 41.5 g Z-Asp (OBzl) -PheOMe (V) are dissolved in 300 ml of dimethylformamide and mixed with 150 ml of acetic acid and 150 ml of methyl alcohol diluted. 8 g of 10 wt .-% palladium on activated carbon and 24 g of ammonium formate are added with stirring.
Nach Beendigung der Reaktion wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, der pH-Wert mit einer automatischen Titrationsvorrichtung bei 6 gehalten, und die Zugabe von Triethylamin bewirkt die Ausfällung des Produkts.After the reaction has ended, the catalyst is filtered off and the solvent evaporated to dryness. The residue is taken up in water, the pH is kept at 6 with an automatic titrator, and the Addition of triethylamine causes the product to precipitate.
Das Gemisch wird über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen.The mixture is left to stand in a refrigerator overnight.
Nach dem Filtrieren wird das Produkt in Ethylalkohol suspendiert, und es wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt.After filtering, the product is suspended in ethyl alcohol, and it is stirred for three hours at room temperature.
Man erhält 20 g reine Verbindung (II) in 85%iger Ausbeute.20 g of pure compound (II) are obtained in 85% yield.
FP. 233-235°C (Zers.); [α]D22 = +33,2 (c = 1, AcOH); E12 = 0,85; RfC = 0,36; RfD = 0,66.cFP. 233-235 ° C (dec.); [α] 22 D = +33.2 (c = 1, AcOH); E12 = 0.85; RfC = 0.36; RfD = 0.66.c
Claims (9)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB838300810A GB8300810D0 (en) | 1983-01-13 | 1983-01-13 | Aspartame synthesis |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3400746A1 true DE3400746A1 (en) | 1984-07-19 |
Family
ID=10536267
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19843400746 Ceased DE3400746A1 (en) | 1983-01-13 | 1984-01-11 | Process for synthesising Aspartame |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS59130846A (en) |
BE (1) | BE898650A (en) |
DE (1) | DE3400746A1 (en) |
GB (1) | GB8300810D0 (en) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07636B2 (en) * | 1984-12-17 | 1995-01-11 | 三井東圧化学株式会社 | Process for producing N-formyl-α-aspartyl phenylalanine |
CA1277098C (en) * | 1984-12-27 | 1990-11-27 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Preparation process of -l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester |
AU561384B2 (en) * | 1985-03-26 | 1987-05-07 | Mitsui Toatsu Chemicals Inc. | Preparation of -l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester or hydrochloride thereof |
AU586669B2 (en) * | 1985-03-29 | 1989-07-20 | Mitsui Toatsu Chemicals Inc. | Preparation process of ```-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester or hydrochloride thereof |
DE3780585T2 (en) * | 1986-12-05 | 1993-03-18 | Mitsui Toatsu Chemicals | PRODUCTION OF ALPHA-L-ASPARTYL-L-PHENYLALANINE METHYL ESTERS OR THEIR HYDROHALIDES. |
JPH0832719B2 (en) * | 1986-12-19 | 1996-03-29 | 三井東圧化学株式会社 | Method for producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester having low hygroscopicity |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4394308A (en) * | 1980-05-27 | 1983-07-19 | Chimicasa Gmbh | Method of producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methylesters |
EP0099855A1 (en) * | 1982-07-07 | 1984-02-01 | Orgamol S.A. | Process for the preparation of a dipeptide ester from L-aspartic acid |
-
1983
- 1983-01-13 GB GB838300810A patent/GB8300810D0/en active Pending
-
1984
- 1984-01-11 BE BE0/212186A patent/BE898650A/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-11 JP JP59002112A patent/JPS59130846A/en active Pending
- 1984-01-11 DE DE19843400746 patent/DE3400746A1/en not_active Ceased
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4394308A (en) * | 1980-05-27 | 1983-07-19 | Chimicasa Gmbh | Method of producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methylesters |
EP0099855A1 (en) * | 1982-07-07 | 1984-02-01 | Orgamol S.A. | Process for the preparation of a dipeptide ester from L-aspartic acid |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BE898650A (en) | 1984-05-02 |
JPS59130846A (en) | 1984-07-27 |
GB8300810D0 (en) | 1983-02-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1185180B (en) | Process for the preparation of benzenesulfonylureas | |
CH637914A5 (en) | DIPEPTID-AMINO ACID ADDITIONAL COMPOUNDS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF DECOMPOSITION. | |
CH623829A5 (en) | ||
DE2635948C2 (en) | Process for splitting off formyl groups from N-formyl amino acid esters and N-formyl peptide esters with free carboxyl groups | |
EP0133225B1 (en) | Peptide derivatives and their salts, pharmaceutical preparations containing them, process and intermediates for their production | |
DE2104620B2 (en) | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine and α-L-aspartyl-L-tyrosine-C ,. to C 3 alkyl esters | |
DE3400746A1 (en) | Process for synthesising Aspartame | |
EP0048345B1 (en) | Process for the preparation of an alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine-alkyl ester | |
EP0010587B1 (en) | Adamantylalkyloxy-carbonyl derivatives, their preparation and their use for the production of peptides | |
EP0027161A1 (en) | Insulin derivatives, process for their preparation and their use | |
DE4331540A1 (en) | Process for the purification of 1- [N · 2 · - ((S) -ethoxycarbonyl) -3-phenylpropyl) -N · 6 · -trifluoroacetyl] -L-lysyl-L-proline (Lisinopril (Tfa) ethyl ester) | |
EP0099960B1 (en) | Process for the preparation of lower alkyl esters of n-l-alpha-aspartyl-l-phenyl alanine, and intermediates for their manufacture | |
DE2322576A1 (en) | ANTIBIOTIC DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION | |
DE3419921C2 (en) | ||
EP0020303B1 (en) | Guanidines, process for their preparation, pharmaceutical preparations containing such compounds and their application | |
DD228243A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-PHENYL-ALLANINE DERIVATIVES | |
GB2133409A (en) | Aspartame synthesis | |
DE68928249T2 (en) | Process for the separation of methyl ester from alpha-L-aspartyl-L-phenylalanines | |
DE2944086A1 (en) | PEPTIDE DERIVATIVES | |
DE3886656T2 (en) | Solution synthesis of an octapeptide. | |
DE3213501A1 (en) | METHOD FOR PRODUCING LYSINE-TRYPTOPHANE OLIGOPEPTIDES AND THEIR PHYSIOLOGICALLY ACCEPTABLE DERIVATIVES AND SALTS | |
DE68920755T2 (en) | Process for the preparation of alpha-aspartyl-phenylalanine derivatives. | |
DE2527901A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW BENZODIAZEPINE DERIVATIVES | |
DE2053188B2 (en) | Process for the preparation of lower alkyl esters of α-L-asparagyl-L-phenylalanine | |
EP0027956A1 (en) | Process for preparing (1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indole) acetoxy acetic acid |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L., MAILAND/MILANO, IT |
|
8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: KRAUS, W., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. WEISERT, A., DI |
|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8131 | Rejection |