DE3343253C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft eine Fluorid-Tablette mit verzögerter Wirkstoff- Freigabe zur Behandlung der Osteoporose und ein Verfahren zur Herstel lung der Tablette.The invention relates to a fluoride tablet with a delayed active ingredient. Approval for the treatment of osteoporosis and a method of manufacture the tablet.
Es ist bekannt, daß die Osteoporose mit Fluoriden, insbesondere mit Na triumfluorid, behandelt werden kann. Dabei treten jedoch unerwünschte Nebenwirkungen auf, die auf einen zu hohen Blutspiegel an Natriumfluorid zurückzuführen sind. Lösliche Fluoride sind - mit Ausnahme der günsti gen Wirkungen auf das Knochensystem - verhältnismäßig toxisch; sie hem men verschiedene Enzymsysteme, vermindern die Gewebeatmung und die an aerobe Glykolyse in erregten Organen und verringern den Sauerstoffver brauch sowie die Kohlendioxid-Produktion in den Muskeln. Es wird ange nommen, daß die Anreicherung von Fluorid in den Muskeln durch eine ver minderte renale und enterale Ausscheidung zustandekommt. Eine Hauptursache der Nebenwirkungen von Fluoriden im Organismus bei zu hoher Fluorid-Aufnahme ist die Bindung von Calcium durch das Fluorid, die zu einer Hypocalciämie führt. Ernstere Nebenwirkungen einer zu hohen Natriumfluorid-Konzentration im Blut äußern sich in Speichelfluß, Übel keit, Leibschmerzen. Diarrhoe, erhöhter Erregbarkeit des Nervensystems und Absinken des Blutdrucks. It is known that osteoporosis with fluorides, especially with Na trium fluoride, can be treated. However, unwanted occur Side effects due to high blood levels of sodium fluoride are due. Soluble fluorides are - with the exception of inexpensive effects on the bone system - relatively toxic; she hem different enzyme systems, reduce tissue respiration and aerobic glycolysis in excited organs and reduce oxygen consumption need as well as the carbon dioxide production in the muscles. It is announced take that the accumulation of fluoride in the muscles by a ver decreased renal and enteral excretion occurs. A major cause of the side effects of fluorides in the organism high fluoride uptake is the binding of calcium by the fluoride, which leads to hypocalcemia. More serious side effects of too high Sodium fluoride concentration in the blood manifests itself in salivation, evil abdominal pain. Diarrhea, increased excitability of the nervous system and drop in blood pressure.
Es ist daher wichtig und erforderlich, daß im menschlichen Organismus nur mäßige Fluoridion-Konzentrationen vorkommen, die zur Erzielung optimaler Ergebnisse bei der Behandlung der Osteoporose und anderer Knochenkrankheiten längere Zeit aufrechterhalten werden müssen. Wegen der hohen Resorbtion des Natriumfluorids ist es bisher jedoch nicht möglich gewesen, Blutkonzentrationen oberhalb eines Mindestwertes über längere Zeit aufrechtzuerhalten, ohne daß die genannten Nebenwirkungen auftraten, da zur Erzielung der gewünschten Mindestkonzentration eine hohe Anfangsdosis gegeben werden muß. In einer von J. Ekstrand, G. Alvan, L. O. Boreus und A. Norlin vom Institut für Phar makologie und Kardiologie, Kalinska-Institut, der Abteilung für Klini sche Pharmakologie des Karolinski-Krankenhauses sowie der Abteilung für Klinische Pharmakologie des Huddinge-Hospitals, Stockholm, Schweden, ausgeführten Untersuchung, über die im European Journal of Clinical Pharmacology unter dem Titel "Pharmacokinetics of Fluoride in Man after Single and Multiple Doses" (Pharmakokinetik von Fluorid im Menschen nach oraler Verabreichung von Einzel- und Mehrfachdosen) wurde Natrium fluorid oral an kontrollierte Personen verabreicht, in vier Versuchen Mehrfachdosen nach jeweils 12 Stunden Fasten und an 15 Personen Einmal dosen. Bei den Versuchen mit einmaliger Verabreichung erreichte die Fluorid-Konzentration im Plasma ihren Höchstwert innerhalb von 30 Minu ten nach der Verabreichung. In Fig. 1 ist die Fluorid-Plasmakonzen tration nach einmaliger Verabreichung von 10 mg Natriumfluorid und in Fig. 2 die Fluorid-Plasmakonzentration nach oraler Verabreichung meh rerer Fluorid-Dosen von 4,5 mg alle 12 Stunden bei verschiedenen Pati enten wiedergegeben. Während normalerweise bei den verschiedenen Per sonen Unterschiede bestehen sollten, ergab sich, daß die Gesamtkonzen trationen bei allen Patienten im wesentlichen gleich waren. Die größten Schwankungen in der Plasmaskonzentration traten zwischen den Verabrei chungen auf.It is therefore important and necessary that only moderate fluoride ion concentrations occur in the human organism, which must be maintained for a long time in order to achieve optimal results in the treatment of osteoporosis and other bone diseases. Because of the high absorption of sodium fluoride, however, it has not hitherto been possible to maintain blood concentrations above a minimum value over a long period of time without the side effects mentioned, since a high starting dose must be given in order to achieve the desired minimum concentration. In one of J. Ekstrand, G. Alvan, LO Boreus and A. Norlin from the Institute of Pharmacology and Cardiology, Kalinska Institute, the Department of Clinical Pharmacology at Karolinski Hospital and the Department of Clinical Pharmacology at Huddinge Hospital, Stockholm, Sweden, conducted a study on sodium fluoride orally in the European Journal of Clinical Pharmacology entitled "Pharmacokinetics of Fluoride in Man after Single and Multiple Doses" (pharmacokinetics of fluoride in humans after oral administration of single and multiple doses) Controlled people administered, in four experiments, multiple doses after 12 hours of fasting and to 15 people once doses. In the single dose trials, the plasma fluoride concentration peaked within 30 minutes of the dose. In Fig. 1, the fluoride plasma concentration after a single administration of 10 mg sodium fluoride and in Fig. 2 the fluoride plasma concentration after oral administration of several fluoride doses of 4.5 mg every 12 hours is shown in different patients. While there should normally be differences in the different individuals, it was found that the overall concentrations were essentially the same in all patients. The greatest fluctuations in the plasma concentration occurred between the administrations.
Es stellte sich daher die Aufgabe, eine Fluorid-Tablette zur Behandlung der Osteoporose und anderer Knochenerkrankungen zur Verfügung zu stel len, die ein lösliches Fluorid, wie Natriumfluorid, enthält, bei deren Verabreichung in therapeutischen Dosen das Auftreten der unerwünschten Nebenwirkungen weitgehend dadurch vermieden wird, daß das wirksame Fluorid nur verzögert freigegeben und auf diese Weise das Auftreten toxischer Blutkonzentrationen verhindert wird. Ferner war ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Fluorid-Tablette anzugeben.It was therefore the task of a fluoride tablet for treatment osteoporosis and other bone diseases len containing a soluble fluoride, such as sodium fluoride, in their Administration in therapeutic doses the occurrence of the undesirable Side effects are largely avoided by the fact that effective fluoride released and delayed on this Way the appearance of toxic blood concentrations is prevented. There was also a manufacturing process of such a fluoride tablet.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die in den Ansprüchen 1 und 2 angegebenen Maßnahmen gelöst. Vorteil hafte Weiterbildungen der Erfindung sind in Anspruch 2 aufgeführt.According to the invention, this object is achieved by the Claims 1 and 2 specified measures solved. Advantage adhesive developments of the invention are in claim 2 listed.
Bei den bisher bekannten pharmazeutischen "Retard"-Präpara ten werden Grundmassen oder Überzüge verwendet, die entweder durch Säuren im Magen und dann unkontrolliert (DE-OS 26 30 326) oder zum Teil durch Säuren im Magen und zu einem weiteren Teil im alkalischen Milieu des Dünndarms aufgelöst werden, so daß bis zu einem gewissen Grade die Menge des freigegebenen Arzneimittels und die Dauer der Freigabe gelenkt werden kann. Im Gegensatz zu den üblicherweise verwendeten Grundmassen wird bei der Erfindung erstmals ein Wachs eingesetzt, das bisher in der Pharmazie und Tablettenherstellung nur in außerordentlich kleinen Mengen und nur als ein das ästhetische Aussehen verbessernder glänzender, harter und dünner Überzug verwendet worden ist, dessen Anteil kaum mehr als ein Tausendstel des Tablettengewichtes ausmachte. Dieses Wachs ist vorzugsweise ein Carnaubawachs wie es in der Galenik zum Überziehen von Tabletten verwendet wird (Drug Design, Academic Press, New York 1973, Vol. IV, S. 37-47) oder ein Derivat davon. Es hat die vorteilhafte Eigenschaft, daß es außerordentlich hart ist und sich nur langsam und allmählich im Magen und im Dünndarm löst. Durch Verwendung dieses Wachses als Grundmasse für die Herstellung einer Tablette, in der der Wirkstoff im wesentlichen homogen verteilt ist, läßt sich erreichen, daß der Wirkstoff nur sehr langsam und allmählich freigegeben wird. Im Hinblick auf die Probleme, die sich bei der Verabreichung wasserlöslicher Fluoride ergeben, ist daher eine Grundmasse aus diesem Wachs ausgezeichnet geeignet, durch langsame Freigabe der Fluoride das Auftreten von Nebenwirkungen durch zu hohe Fluorid-Konzentrationen im Blut zu vermeiden. Eine solche zur oralen Verabreichung bestimmte Tablette besteht aus einer Grundmasse, deren Hauptbestandteil Carnaubawachs ist, in der der Wirkstoff das Natriumfluorid, im wesentlichen homogen dispergiert ist. Die Tablette wird in üblicher Weise durch Pressen der Grundmasse mit dem darin dispergierten Fluorid hergestellt.In the previously known pharmaceutical "retard" preparation Basic dimensions or coatings are used, which either by acids in the stomach and then uncontrolled (DE-OS 26 30 326) or in part by acids in the stomach and another part in the alkaline environment of the small intestine be resolved so that to a certain extent the Amount of drug released and the duration of Release can be directed. In contrast to the Commonly used basic dimensions is used in the Invention first used a wax that has previously been used in the Pharmacy and tablet manufacture only in extraordinary small quantities and only as an aesthetic appearance improving glossy, hard and thin coating has been used, the proportion of which is little more than one Accounted for one thousandth of the tablet weight. This wax is preferably a carnauba wax like it is used in galenics used for coating tablets (drug design, Academic Press, New York 1973, Vol. IV, pp. 37-47) or a Derivative thereof. It has the advantageous property that it is extremely hard and slow and gradually dissolves in the stomach and small intestine. By using this wax as a base for the production of a Tablet in which the active substance is essentially homogeneous is distributed, can be achieved that the active ingredient only released very slowly and gradually. With regard on the problems that arise during administration water-soluble fluoride is therefore a basic material from this wax excellently suited, by slow Release of fluorides the occurrence of side effects due to high fluoride concentrations in the blood. Such a tablet intended for oral administration consists of a basic mass, the main component of which Is carnauba wax, in which the active ingredient is sodium fluoride, is dispersed substantially homogeneously. The tablet will in the usual way by pressing the matrix with the fluoride dispersed therein.
Es wurde jedoch festgestellt, daß zur Erzielung optimaler Ergebnisse zur Herstellung der Tablette ein bestimmtes Verfahren angewendet werden muß. Bei diesem Verfahren werden Natriumfluorid und Carnaubawachs vor dem Dispergieren durch ein Sieb der Maschengröße 1,41 mm abgesiebt, und nach dem homogenen Vermischen aller Bestandteile wird das fertige Gemisch vor dem Verpressen zur Tablette durch ein Sieb der Maschengröße 1,68 mm abgesiebt. Magnesiumstearat (NF), das gebräuchlicherweise zur Herstellung von Tabletten verwendet wird, muß eine solche Teilchengröße haben, daß es durch ein Sieb der Maschengröße 0,84 mm hindurchgeht. Zucker, ebenfalls ein Tablettenbestandteil, muß eine solche Teilchengröße haben, daß er durch ein Sieb der Maschengröße 1,41 mm hindurchgeht. Auch eine kleine Menge Talkum ist noch ein Tablettenbestandteil.However, it has been found that to achieve optimal Results on making the tablet a specific one Procedure must be applied. With this procedure are sodium fluoride and carnauba wax before Disperse through a sieve with a mesh size of 1.41 mm sieved, and after the homogeneous mixing of all The finished mixture is made up of components before pressing to the tablet through a sieve with a mesh size of 1.68 mm sieved. Magnesium stearate (NF), which is commonly used used for the production of tablets, a have such a particle size that it passes through a sieve Mesh size 0.84 mm passes through. Sugar, also a Tablet component, must have such a particle size, that it passes through a sieve with a mesh size of 1.41 mm goes through. There is also a small amount of talc Tablet component.
Die Mengenanteile der genannten Komponenten können in verhältnismäßig großen Bereichen variieren. Sie können betragen: Natriumfluorid 8 bis 20 Teile, Zucker 30 bis 65 Teile, Talkum 1 bis 10 Teile, Magnesiumstearat 1 bis 5 Teile und 35 bis 70 Teile Carnaubawachs für 100 Gewichts teile insgesamt. Vorteilhafte Mengenverhältnisse sind 10 bis 12 Teile Natriumfluorid, 35 bis 45 Teile Zucker, 1 bis 3 Teile Magnesiumstearat, die für 100 Gewichtsteile insgesamt in 40 bis 50 Teilen Carnaubawachs dispergiert werden. Das Gesamtgemisch wird dann zu Tabletten gepreßt.The proportions of the components mentioned can in relatively large areas vary. You can amount: sodium fluoride 8 to 20 parts, sugar 30 to 65 Parts, talc 1 to 10 parts, magnesium stearate 1 to 5 Parts and 35 to 70 parts of carnauba wax for 100 weights total parts. Advantageous proportions are 10 up to 12 parts sodium fluoride, 35 to 45 parts sugar, 1 to 3 parts of magnesium stearate, for 100 parts by weight dispersed in a total of 40 to 50 parts of carnauba wax will. The total mixture is then pressed into tablets.
Im einzelnen besteht das Verfahren aus folgenden Schritten:The process consists of the following steps:
- a) Absieben des Alkalifluorids durch ein Sieb der Maschengröße 1,41 mm,a) sieving the alkali fluoride through a sieve Mesh size 1.41 mm,
- b) Mischen des abgesiebten Alkalifluorids mit Talkum (USP),b) mixing the screened alkali fluoride with talc (USP),
- c) Absieben des Carnaubawachses und des Zuckers (NF) durch ein Sieb der Maschengröße 1,41 mm,c) Screening the carnauba wax and sugar (NF) through a sieve with a mesh size of 1.41 mm,
- d) Mischen des abgesiebten Carnaubawachses und des Zuckers mit dem Gemisch aus Alkalifluorid und Talkum,d) Mixing the sieved carnauba wax and the sugar with the mixture of alkali fluoride and talc,
- e) Absieben des Magnesiumstearats durch ein Sieb der Maschengröße 0,84 mm,e) sieving the magnesium stearate through a sieve of Mesh size 0.84 mm,
- f) Mischen des abgesiebten Magnesiumstearats mit dem Gemisch aus Talkum, Alkalifluorid, Carnaubawachs und Zucker zur Herstellung einer homogenen Dispersion des Talkums, Alkalifluorids und Zuckers in der Grundmasse aus Carnaubawachs,f) Mixing the sieved magnesium stearate with the Mixture of talc, alkali fluoride, carnauba wax and Sugar for the production of a homogeneous dispersion of Talc, alkali fluoride and sugar in the base from carnauba wax,
- g) Absieben des dispergierten Gemisches durch ein Sieb der Maschengröße 1,68 mm undg) sieving the dispersed mixture through a sieve of Mesh size 1.68 mm and
- h) Verpressen der abgesiebten fertigen Mischung zu einer Tablette.h) pressing the screened finished mixture into one Tablet.
An Hand der Figuren wird die Erfindung näher erläutert. Es zeigenThe invention is explained in more detail with reference to the figures. Show it
Fig. 1 und 2 Blutkonzentrationen an Fluorid bei verschiedenen Patienten nach oraler Verab reichung von Einzel- und Mehrfachdosen von Natriumfluorid; Figures 1 and 2 blood concentrations of fluoride in various patients after oral administration of single and multiple doses of sodium fluoride.
Fig. 3 eine Tabelle mit Angaben über die Gleich mäßigkeit des Fluorgehaltes (content uniformity) und Ergebnissen von Verab reichungsversuchen mit Tabletten gemäß der Erfindung. Fig. 3 is a table with information on the uniformity of the fluorine content (content uniformity) and results of administration experiments with tablets according to the invention.
Die Fluorid-Tabletten gemäß der Erfindung erhöhen bei einer Dosierung von zweimal täglich 25 mg den Fluorid-Gehalt im Serum auf therapeutische Werte. Das Serumfluorid stieg innerhalb von zwei Monaten auf 46,1 ± 15,7 SD µg/l (P < 0,01). Es stieg sechs Wochen nach Beendigung der Behandlung auf 63,2 ± 31,3 µg/l.The fluoride tablets according to the invention increase at one Dosage of 25 mg twice a day in the fluoride content Serum on therapeutic values. The serum fluoride increased to 46.1 ± 15.7 SD µg / l within two months (P <0.01). It rose six weeks after the completion of the Treatment to 63.2 ± 31.3 µg / l.
Wie eingangs dargelegt, führt die Verabreichung von Natriumfluorid in Kapseln oder in Form von Tabletten ohne Freigabehemmer zu einem raschen Anstieg des Serumfluorids von 19 µg/l auf Werte bis 400 µg/l nach einer Stunde bei einer Einzeldosis von 10 mg NaF (Ekstrand, J. et al., Pharmacokinetics of fluoride in man after single and multiple oral doses, Europ. J. Clin. Pharmacol. 12 : 311-317).As stated at the beginning, the administration of Sodium fluoride in capsules or in the form of tablets without Release inhibitors to a rapid increase in serum fluoride from 19 µg / l to values up to 400 µg / l after one hour with a single dose of 10 mg NaF (Ekstrand, J. et al., Pharmacokinetics of fluoride in man after single and multiple oral doses, Europ. J. Clin. Pharmacol. 12: 311-317).
Dagegen zeigten erste Untersuchungen, daß bei Verabreichung der Tabletten gemäß der Erfindung das Serumfluorid während des ganzen Tages auf 200 bis 278 µg/l blieb.In contrast, initial studies showed that when administered of the tablets according to the invention the serum fluoride during remained at 200 to 278 µg / l throughout the day.
Claims (3)
- a) Natriumfluorid durch ein Sieb der Maschengröße 1,41 mm gibt,
- b) das abgesiebte Natriumfluorid mit Talkum mischt,
- c) das Carnaubawachs und den Zucker durch ein Sieb der Maschengröße 1,41 mm absiebt,
- d) das abgesiebte Carnaubawachs und den Zucker mit dem abgesiebten Gemisch aus Natriumfluorid und Talkum vermischt,
- e) das Magnesiumstearat durch ein Sieb der Maschengröße 0,84 mm absiebt,
- f) das abgesiebte Magnesiumstearat mit dem Gemisch aus Talkum, Natriumfluorid, Carnaubawachs und Zucker zur Herstellung einer homogenen Dispersion des Talkums, Natriumfluorids und Zuckers in der Grundmasse aus Carnaubawachs mischt,
- g) das dispergierte Gemisch durch ein Sieb der Maschengröße 0,84 mm absiebt und
- h) die abgesiebte fertige Mischung zu einer Tablette verpreßt.
- a) passing sodium fluoride through a sieve with a mesh size of 1.41 mm,
- b) the sieved sodium fluoride is mixed with talc,
- c) sieving the carnauba wax and the sugar through a sieve with a mesh size of 1.41 mm,
- d) the sieved carnauba wax and the sugar are mixed with the sieved mixture of sodium fluoride and talc,
- e) sieving the magnesium stearate through a sieve with a mesh size of 0.84 mm,
- f) the sieved magnesium stearate is mixed with the mixture of talc, sodium fluoride, carnauba wax and sugar to produce a homogeneous dispersion of the talc, sodium fluoride and sugar in the basic mass of carnauba wax,
- g) sieving the dispersed mixture through a sieve with a mesh size of 0.84 mm and
- h) the sieved finished mixture is compressed into a tablet.
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