DE3231828A1 - 17 alpha -Alkynyl-3,3-alkylenedioxy-5 alpha ,10 alpha -epoxy-9(11)-oestren-17 beta -ol derivatives, process for the preparation thereof and the use thereof for further processing - Google Patents
17 alpha -Alkynyl-3,3-alkylenedioxy-5 alpha ,10 alpha -epoxy-9(11)-oestren-17 beta -ol derivatives, process for the preparation thereof and the use thereof for further processingInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft 17a-Alkinyl-3,3-alkylendioxy-The invention relates to 17a-alkynyl-3,3-alkylenedioxy-
5a,10a-epoxy-9(11)-estren-17ß-ol-Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1.5a, 10a-epoxy-9 (11) -estren-17ß-ol compounds of the general formula I according to claim 1.
Die genannten Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellungen von Verbindungen der allgemeinen Formel III gemäß Anspruch 5.The compounds mentioned are valuable intermediates for Preparations of compounds of the general formula III according to Claim 5.
Die Verbindungen der Formel III gehören zu der wichtigen Stoffklasse der Antigestagene. Diese Verbindungen besitzen große Bindungskraft gegenüber dem Gestagenrezeptor, ohne selbst gestagene Wirkung zu zeigen.The compounds of the formula III belong to the important class of substances the antigestagens. These compounds have great binding power to the Progestin receptor without showing any gestagenic effect.
Sie verdrängen das Gestagen (Progesteron), das zur Erhaltung einer Schwangerschaft unerläßlich ist, vom Rezeptor und sind so geeignet, einen Abort auszulösen.They displace the progesterone (progesterone) that helps maintain a Pregnancy is essential from the receptor and so are likely to cause an abortion trigger.
Diese Verbindungen haben deshalb große Bedeutung für die postcoitale Fertilitätskontrolle.These connections are therefore of great importance for the postcoital Fertility control.
Verbindungen dieser Art sind in der Literatur beschrieben (A. Belanger u.a., Steroids 37, S. 361 ff; unsere gleichzeitig eingereichte Patentanmeldung P ).Compounds of this type are described in the literature (A. Belanger et al., Steroids 37, p. 361 ff; our patent application P ).
Das in der Literatur beschriebene Herstellungsverfahren für die Verbindungen der allgemeinen Formel III (s. Formelschema )Synthese von IIIaus 1 über 3) besitzt den Nachteil einer hohen Stufenzahl, die durch die Einführung von zwei Schutzgruppen verursacht wird, die letztlich wieder entfernt werden müssen. So sind nach dem literaturbekannten Herstellungsverfahren zwei Schutzgruppen-Einführungen erforderlich (Ketalschutzgruppe von 1 nach 2 und die Trimethylsilylcyanid-Schutzgruppe von 2 nach 3). The preparation process for the compounds described in the literature of the general formula III (see formula scheme) synthesis of III from 1 through 3) the disadvantage of a high number of stages caused by the introduction of two protective groups which ultimately have to be removed again. So are according to the literature Manufacturing process requires two introductions of protective groups (ketal protective group from 1 to 2 and the trimethylsilyl cyanide protecting group from 2 to 3).
Demgegenüber ermöglichen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I (s. Formelschema, FORMELSCHEMA Synthese von III aus 1 über I) die Herstellung der Verbindungen der Formel III auf vorteilhaftere W eise, da auf den Schutz der 17-Ketogruppe in Verbindung 2 durch Überführung in den Trimethylsilyläther des Cyanhydrins verzichtet wird, wodurch nicht nur eine Reaktionsstufe eingespart und eine Ausbeuteerhöhung erzielt wird, sondern auch Vorsichtsmaßnahmen entfallen, die sonst bei Verwendung von Trimethylsilylcyanid - ganz besonders im technischen Maßstab - erforderlich sind.In contrast, the compounds according to the invention of the general formula I (see formula scheme, FORMULA SCHEME Synthesis of III from 1 via I) the preparation of the compounds of the formula III in a more advantageous way, since the 17-keto group in compound 2 is not protected by conversion into the trimethylsilyl ether of cyanohydrin, which not only saves one reaction stage and increases the yield is achieved, but also eliminates the precautionary measures that are otherwise required when using trimethylsilyl cyanide - especially on an industrial scale.
Es ist überraschend, daß man die Einführung der Alkinylgruppe -C=C-R2 in die Verbindungen der allgemeinen Formel II nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in Gegenwart und unter Beibehaltung des 5a,10a-Epoxides durchführen kann und die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I in guter Ausbeute erhalten werden, da nach literaturbekannten Ergebnissen (J.-L. Gras und M. Bertrand, Comptes Rendus Acad. Sc. Paris 293, Serie II, 675 E198) Epoxide unter diesen Bedingungen ebenfalls angegriffen werden. It is surprising that the introduction of the alkynyl group -C = C-R2 into the compounds of general formula II by the process according to the invention in the presence and retention of the 5a, 10a-epoxy can perform and the Compounds of the general formula I according to the invention obtained in good yield because according to results known from the literature (J.-L. Gras and M. Bertrand, Comptes Rendus Acad. Sc. Paris 293, Series II, 675 E198) epoxies under these conditions also be attacked.
Die Erfindung betrifft deshalb auch ein Verfahren zur Herstellung von 17a-Alkinyl-3,3-alkylendioxy-5a,10a-epoxy-9-t11)-estren-17ß-ol-Verbindungen der Formel 1, worin R , R2 und Z die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man in die 17-Keto-Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R und Z die obengenannten Bedeutungen haben, nach an sich bekannten Methoden mit Hilfe eines den 2 2 Rest -C=C-R (wobei R die obengenannten Bedeutungen haben kann) abgebenden Mittels diesen Rest unter Ausbildung eines tertiären Carbinols am C-Atom 17 einführt.The invention therefore also relates to a process for the preparation of 17a-alkynyl-3,3-alkylenedioxy-5a, 10a-epoxy-9-t11) -estren-17ß-ol compounds of the formula 1, in which R, R2 and Z are as above have given meaning, characterized in that one in the 17-keto compound of the general formula II, wherein R and Z have the meanings given above, introduces this radical with the formation of a tertiary carbinol at the carbon atom 17 by methods known per se with the aid of an agent which releases the 2 2 radical -C = CR (where R can have the above meanings).
Die Einführung des Alkinylrestes -C--C-R kann nach bekannten Methoden mit einer metallorganischen Ethinyl-, Chlorethinyl- oder Propinylverbindung vorgenommen werden. Solche metallorganischen Verbindungen sind zum Beispiel Alkalimetallacetylide, wie zum Beispiel Kalium- und Lithiumacetylid, -chloracetylid bzw. The alkynyl radical -C - C-R can be introduced by known methods made with an organometallic ethynyl, chloroethynyl or propynyl compound will. Such organometallic compounds are, for example, alkali metal acetylides, such as potassium and lithium acetylide, chloroacetylide or
-methylacetylid. methyl acetylide.
Die metallorganische Verbindung kann auch in situ gebildet und mit dem 17-Keton der Formel II zur Reaktion gebracht werden. So kann man zum Beispiel auf das 17-Keton in einem geeigneten Lösungsmittel Acetylen und ein Alkalimetall, insbesondere Kalium, Natrium oder Lithium, in Gegenwart eines CLt - oder C5-Alkohols oder von Ammoniak oder in Form von zum Beispiel Butyllithium einwirken lassen. Lithiumchloracetylid kann aus 1,2-Dichlorethylen und einer etherischen Lithiummethyllösung gebildet werden. The organometallic compound can also be formed in situ and with the 17-ketone of the formula II are reacted. So you can, for example on the 17-ketone in a suitable solvent acetylene and an alkali metal, especially potassium, sodium or lithium, in the presence of a CLt or C5 alcohol or from ammonia or in the form of, for example, butyllithium. Lithium chloroacetylide can be formed from 1,2-dichloroethylene and an ethereal lithium methyl solution.
Als Lösungsmittel sind Dialkylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol usw., geeignet.The solvents used are dialkyl ethers, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, Toluene, etc. are suitable.
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens benötigten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II worin Z und R die obengenannte Bedeutung besitzen, werden aus dem bekannten Lt,9(10'-Estradien-3,17-dion der allgemeinen Formel 1 (s. Formelschema) (mit R in der obengenannten Bedeutung) hergestellt, indem man nach dem Fachmann bekannten Verfahren die 3-Ketogruppe mit einem geeigneten Alkylendiol wie Ethylenglykol oder 2.2-Dimethylpropandiol in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Orthoameisensäuretrimethylester und einer Mineral- oder Sulfonsäure partiell ketalisiert zur Verbindung der allgemeinen Formel 2 (mit R1 und Z in den obengenannten Bedeutungen).The starting compounds of the general formula II required for carrying out the process according to the invention where Z and R have the meaning given above, are derived from the known Lt, 9 (10'-Estradien-3,17-dione of the general formula 1 (see formula scheme) (with R in the above meaning) prepared by partially ketalizing the 3-keto group with a suitable alkylenediol such as ethylene glycol or 2,2-dimethylpropanediol in the presence of a dehydrating agent such as trimethyl orthoformate and a mineral or sulfonic acid to compound the general Formula 2 (with R1 and Z in the abovementioned meanings).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 2 werden nun nach dem Fachmann bekannten Verfahren unter Erhalt der Ketalfunktion partiell epoxidiert zum 5a,10a-Epoxid der allgemeinen Formel II.The compounds of general formula 2 are now according to the person skilled in the art known process with retention of the ketal function partially epoxidized to 5a, 10a-epoxide of the general formula II.
Das Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II soll anhand der Herstellungsvorschriften für 3,3-(2,2-Dimethylpropylen-1,3-dioxy)-5a,IOa-epoxy-9(11)-estren-17-on und dessen 18-Methyl-Homologen näher erläutert werden: 1.) 3,3-(2,2-Dimethylpropylen-1,3-dioxy)-5a,1Oa-epOxy-9(11 )-estren-17-on a) Eine Lösung von 12,7 g Estra-4,9(10)-dien-3,17-dion in 100 ml Methylenchlorid wird nach Zusatz von 10,5 g 2,2-Dimethylpropan-1,3-diol, 5,6 ml Orthoameisensäuretrimethylester und 15 mg p-Toluolsulfonsäure 16 Stunden bei 250C gerührt. Anschließend wird sukzessive mit gesättigter NaHCO3-Lösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Kristallisation des Rohproduktes aus Diisopropyläther ergibt 10,45 g 3,3-(2,2-Dimethylpropylen-1,3-dioxy)-5(10),9(11)-estradien-17-on, Fp.: 142-145°C.The process for the preparation of the starting compounds of the general Formula II is based on the manufacturing instructions for 3,3- (2,2-dimethylpropylene-1,3-dioxy) -5a, IOa-epoxy-9 (11) -estren-17-one and its 18-methyl homologues are explained in more detail: 1.) 3,3- (2,2-Dimethylpropylene-1,3-dioxy) -5a, 1Oa-epOxy-9 (11 ) -estren-17-one a) A solution of 12.7 g of Estra-4,9 (10) -diene-3,17-dione in 100 ml Methylene chloride is after the addition of 10.5 g of 2,2-dimethylpropane-1,3-diol, 5.6 ml Trimethyl orthoformate and 15 mg p-toluenesulfonic acid for 16 hours at 250C touched. Afterward is successively with saturated NaHCO3 solution and washed with water, dried over sodium sulfate and in a water jet vacuum constricted. Crystallization of the crude product from diisopropyl ether gives 10.45 g 3,3- (2,2-Dimethylpropylene-1,3-dioxy) -5 (10), 9 (11) -estradien-17-one, m.p .: 142-145 ° C.
b) Die Lösung von 3,3 g des unter a) hergestellten 3-Ketales in 15 ml Methylenchlorid wird mit einem Tropfen Pyridin versetzt. Nach Kühlen mit Eiswasser gibt man 0,13 ml Hexachloraceton zu und tropft 1,49 ml H202 (30%ig) zu. Man rührt anschließend 20 Stunden bei Raumtemperatur, wäscht mit 5%iger Na2S2O3 Lösung und gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Na2S04 und engt ein. Das so erhaltene Rohprodukt wird zur Abtrennung des unerwünschten 5ß,10ß-Epoxids über 300 g neutralem Aluminiumoxid mit Hexan/Essigester chromatographiert. Kristallisation der Hauptfraktion aus Essigester/Diisopropyläther liefert 1,93 g 3,3-(2,2-Dimethylpropylen-1,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-9t11)-estren-17-on, Fp.: 124-1260C. b) The solution of 3.3 g of the 3-ketal prepared under a) in 15 One drop of pyridine is added to ml of methylene chloride. After cooling with ice water 0.13 ml of hexachloroacetone are added and 1.49 ml of H 2 O 2 (30%) are added dropwise. One stirs then 20 hours at room temperature, washing with 5% Na2S2O3 solution and saturated saline solution, dry over Na2S04 and concentrate. The thus obtained For the separation of the undesired 5 [beta], 10 [beta] -epoxide, the crude product is more than 300 g neutral Chromatographed aluminum oxide with hexane / ethyl acetate. Crystallization of the main fraction from ethyl acetate / diisopropyl ether gives 1.93 g of 3,3- (2,2-dimethylpropylene-1,3-dioxy) -5a, 10a-epoxy-9t11) -estren-17-one, M.p .: 124-1260C.
2.) 3,3-(2,2-Dimethylpropylen-1,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-18-methyl-9(11)-estren-17-on A) Wie unter 1 a) beschrieben, wird eine Lösung von 20 g 18-Methyl-4,9(10)-estradien-3,17-dion in 200 ml Methylenchlorid nach Zusatz von 17,8 g 2,2-Dimethylpropan-1,3-diol, 10 ml Orthoameisensäuretrimethylester und 30 mg p-Toluolsulfonsäure 16 Stunden bei 250C gerührt, aufgearbeitet und gereinigt.2.) 3,3- (2,2-Dimethylpropylene-1,3-dioxy) -5a, 10a-epoxy-18-methyl-9 (11) -estren-17-one A) As described under 1 a), a solution of 20 g of 18-methyl-4,9 (10) -estradien-3,17-dione is obtained in 200 ml of methylene chloride after the addition of 17.8 g of 2,2-dimethylpropane-1,3-diol, 10 ml of trimethyl orthoformate and 30 mg of p-toluenesulfonic acid for 16 hours Stirred at 250C, worked up and purified.
Man erhält aus Diisopropyläther/Hexan 25,5 g 3,3-(2,2-Dimethylpropylen-1,3-dioxy)-18-methyl-5(10),9(11)-estradien-17-on, Fp.: 113-1150C. -b ) wie unter 1 b) beschrieben, epoxydiert man 42 g des unter 2 a) erhaltenen 3-Mono-Ketales und erhält 23,2 g 3,3-(2,2-Dimethylpropylen-1,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-18-methyl-9(11)-estren-17-on, Afp. : 156-1580C. 25.5 g of 3,3- (2,2-dimethylpropylene-1,3-dioxy) -18-methyl-5 (10), 9 (11) -estradien-17-one are obtained from diisopropyl ether / hexane, M.p .: 113-1150C. -b ) as described under 1 b), is epoxidized 42 g of the 3-mono-ketal obtained under 2 a) and receives 23.2 g of 3,3- (2,2-dimethylpropylene-1,3-dioxy) -5a, 10a-epoxy-18-methyl-9 (11 ) -estren-17-on, Afp. : 156-1580C.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von 11ß-substituierten 17a-Alkinyl-17ßhydroxy-4,9(10)-estradien-3-on Verbindungen der allgemeinen Formel III worin R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen haben und R3 einen mit einer freien, veresterten oder verätherten Hydroxygruppe oder mit einer Dimethylamino- oder Dimethylaminoethoxygruppe substituierten Phenylrest oder einen Vinylrest darstellt.The invention also relates to the use of compounds of the general formula I for the preparation of 11β-substituted 17α-alkynyl-17β-hydroxy-4,9 (10) -estradien-3-one compounds of the general formula III where R1 and R2 have the abovementioned meanings and R3 is a phenyl radical or a vinyl radical substituted by a free, esterified or etherified hydroxyl group or by a dimethylamino or dimethylaminoethoxy group.
Die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von 1 1ß-substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel III soll anhand der folgenden Arbeitsvorschriften näher erläutert werden: 1.)17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-11ß-(4-methoxyphenyl)-18-methyl-4,9(10)-estradien-3-on a. ) Magnesiumspäne (2,4 g) werden in 120 ml absolutem THF suspendiert. Dazu tropft man 11,6 ml Lt-Bromanisol so zu, daß die Innentemperatur 350C nicht übersteigt.The use of compounds of the general formula I for the preparation of 1 1ß-substituted compounds of general formula III should be based on the the following work regulations are explained in more detail: 1.) 17α-Ethynyl-17β-hydroxy-11β- (4-methoxyphenyl) -18-methyl-4,9 (10) -estradien-3-one a. ) Magnesium turnings (2.4 g) are suspended in 120 ml of absolute THF. To do this, drips 11.6 ml of Lt-bromanisole are added so that the internal temperature does not exceed 350C.
60 ml der so erhaltenen Grignard-Lösung werden entnommen und unter Eiskühlung mit 260 mg CuCl versetzt. 60 ml of the Grignard solution obtained in this way are removed and taken under 260 mg CuCl are added to ice cooling.
Man rührt 15 Minuten, ehe man eine Lösung von 4,5 g 17a-Ethinyl-3,3-(2,2-dimethylpropylen-1,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-18-methyl-9(11)-estren-17ß-ol in 30 ml absolutem THF bei 0°C zutropft. Anschließend wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach in Eiswasser gegossen mit mit Methylenchlorid extrahiert. Das ölige Rohprodukt g17a-Ethinyl-3,3-(2,2-dimethylpropylen-1,3-dioxy)-11ß-(4-methoxyphenyl)-18-methyl-9(10)-estren-5α,17ß-diol] wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt. The mixture is stirred for 15 minutes before a solution of 4.5 g of 17a-ethynyl-3,3- (2,2-dimethylpropylene-1,3-dioxy) -5a, 10a-epoxy-18-methyl-9 (11) -estren-17ß-ol in 30 ml of absolute THF is added dropwise at 0 ° C. Then 16 hours at room temperature stirred, then poured into ice water with extracted with methylene chloride. The oily one Crude product g17a-ethynyl-3,3- (2,2-dimethylpropylene-1,3-dioxy) -11β- (4-methoxyphenyl) -18-methyl-9 (10) -estrene-5α, 17β-diol] is used in the next stage without purification.
b.) Das erhaltene Rohprodukt wird in 125 ml 90-%igem wäßrigem Ethanol gelöst und nach Zugabe von 1,1 g p-Toluolsulfonsäure 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach gießt man in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Chromatographie des Produkts über Kieselgel mit Hexan/Essigester ergibt 3,5 g 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-11ß-(4-methoxyphenyl)-18-methyl-4,9(10)-estradien-3-on vom Schmelzpunkt 213-2150C (Essigester). b.) The crude product obtained is dissolved in 125 ml of 90% strength aqueous ethanol dissolved and heated under reflux for 15 minutes after the addition of 1.1 g of p-toluenesulfonic acid. It is then poured into water and extracted with methylene chloride. Chromatography of the Product over silica gel with hexane / ethyl acetate gives 3.5 g of 17α-ethynyl-17β-hydroxy-11β- (4-methoxyphenyl) -18-methyl-4,9 (10) -estradien-3-one melting point 213-2150C (ethyl acetate).
2.)11ß-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)-phenyl]-17α-ethinyl-17ßhydroxy-18-methyl-4,9(10)-estradien-3-on a. ) 2,15 g Magnesiumspäne werden in 20 ml absolutem THF suspendiert und bei Raumtemperatur mit 0,05 ml Methyljodid versetzt. Dazu tropft man eine Lösung von 20 g p-Dimethylaminoethoxyphenylbromid Ehergestellt nach D. Lednicer et al., J.Med.Chem. 8, 52 (1964)7 in 100 ml THF. Anschließend erwärmt man auf 700C und rührt 60 Minuten bis zur vollständigen Auflösung des Magnesiums. Danach kühlt man auf OOC gibt 400 mg CuCl hinzu, rührt 15 Minuten bei 0°C und tropft dann eine Lösung von 8,2 g 17a-Ethinyl-3,3-(2,2-dimethylpropylen-1,3-dioxy)-5α,10α epoxy-18-methyl-9(11)-estren-17ß-ol in 50 ml THF hinzu. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur gießt man in Eiswasser und extrahiert mit Essigester. Das so erhaltene Rohprodukt wird über Al 203 (neutral, III) mit Hexan/Essigester chromatographiert. Nach Kristallisation der Hauptfraktion aus Essigester/Diisopropylether erhält man 8,4 g 11ß-[4-(Dimethylaminoethoxy)-phenyl]-3,3-(2,2-Dimethylpropylen-1,3-dioxy)-17α-ethinyl-18-methyl-9(10)-estren-5a,17ß-diol vom Schmelzpunkt 208-211°C.2.) 11β- [4- (2-Dimethylaminoethoxy) phenyl] -17α-ethynyl-17β-hydroxy-18-methyl-4,9 (10) -estradien-3-one a. ) 2.15 g of magnesium turnings are suspended in 20 ml of absolute THF and at room temperature mixed with 0.05 ml of methyl iodide. A solution is added dropwise from 20 g p-dimethylaminoethoxyphenyl bromide Manufactured according to D. Lednicer et al., J.Med.Chem. 8, 52 (1964) 7 in 100 ml of THF. The mixture is then heated to 70 ° C. and stirred for 60 minutes until the magnesium has completely dissolved. Then cool to OOC and give 400 mg CuCl are added, the mixture is stirred for 15 minutes at 0 ° C. and then a solution of 8.2 g of 17a-ethynyl-3,3- (2,2-dimethylpropylene-1,3-dioxy) -5α, 10α is added dropwise epoxy-18-methyl-9 (11) -estren-17β-ol in 50 ml THF was added. After 16 hours at room temperature it is poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The crude product thus obtained is chromatographed over Al 203 (neutral, III) with hexane / ethyl acetate. After crystallization the main fraction of ethyl acetate / diisopropyl ether gives 8.4 g of 11β- [4- (dimethylaminoethoxy) phenyl] -3,3- (2,2-dimethylpropylene-1,3-dioxy) -17α-ethynyl-18-methyl- 9 (10) -estren-5a, 17β-diol with a melting point of 208-211 ° C.
b. ) 1,8 g des erhaltenen Produkts werden in 60 ml 90-%igem wäßrigen Ethanol gelöst und nach Zusatz von 960 mg p-Toluolsulfonsäure 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt.b. ) 1.8 g of the product obtained are in 60 ml of 90% aqueous Dissolved ethanol and, after adding 960 mg of p-toluenesulfonic acid, refluxed for 20 minutes heated.
Nach dem Abkühlen gießt man in Wasser, stellt durch Zugabe von konzentriertem NH den pH-Wert auf 10 ein und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Filtration über Al2O3 mit Hexan/Essigester erhält man 1,18 g 23 der Titelverbindung als festen Schaum. After cooling, it is poured into water, and concentrated by adding NH the pH value to 10 and extracted with methylene chloride. After filtration over Al2O3 with hexane / ethyl acetate gives 1.18 g of 23 of the title compound as a solid foam.
UV:# max (#) = 229 (15010), 280 (10320), max 289 (13970), 306 nm (17950).UV: # max (#) = 229 (15010), 280 (10320), max 289 (13970), 306 nm (17950).
1 H-NMR (CDCl3 ):/= = o,3 (t, 3H, CH3-CH2 -) 2,31 (s, 6H, (CH3)2-N
) 2,64 (s, 1H, HC=C-) 2,70 (t, 2H, -CH2-CH2 -N ) 4,03 (t, 2H, -CH2-CH2-0-)
4.) 11ß-[4-(N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17ß-hydroxy-18 -methyl-17α-propinyl-4,9(10)-estradien-3-on a.)Aus 18,5 g 4-N,N-Dimethylamino-brombenzol, 2,15 g Magnesiumspänenund Lt00 mg CuCl wird, wie bei 2 a.) beschrieben, ein Grignard-Reagenz hergestellt und mit 5 g 3,3-(2,2-Dimethylpropylen-1,3-dioxy)-5α,10α-epoxy-18-methyl-17α-propinyl-9(11)-estren-17ß-ol in 40 ml absolutem THF tropfenweise versetzt. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur gießt man in Eiswasser und extrahiert mit Essigester. Nach Chromatographie des Rohproduktes über Al 203 mit Hexan/Essigester und Kristallisation der Hauptfraktion aus Essigester/Diisopropylether-' erhält man 5,2 g 1 1A-n -N, N-Dimethylamina;)-phenyl~7-3,3- (2,2-dimethylpropylen 1,3-dioxy)-18-methyl-17α-propinyl-9(10)-estren-5,17ß-diol vom Schmelzpunkt 241-2450C (Zersetzung).4.) 11β- [4- (N, N-dimethylamino) -phenyl] -17β-hydroxy-18 -methyl-17α-propynyl-4,9 (10) -estradien-3-one a.) From 18.5 g of 4-N, N-dimethylamino-bromobenzene, 2.15 g of magnesium turnings and Lt00 mg CuCl is, as described in 2 a.), A Grignard reagent prepared and with 5 g of 3,3- (2,2-dimethylpropylene-1,3-dioxy) -5α, 10α-epoxy-18-methyl-17α-propynyl-9 (11) -estren-17β-ol in 40 ml of absolute THF added dropwise. After 16 hours of stirring at room temperature it is poured into ice water and extracted with ethyl acetate. After chromatography of the crude product over Al 203 with hexane / ethyl acetate and crystallization of the main fraction from ethyl acetate / diisopropyl ether- ' 5.2 g of 1 1A-n -N, N-dimethylamina;) -phenyl-7-3,3- (2,2-dimethylpropylene are obtained 1,3-dioxy) -18-methyl-17α-propynyl-9 (10) -estrene-5,17β-diol of melting point 241-2450C (decomposition).
b.) Nach Behandlung von 4,0 g des oben erhaltenen Produktes mit p-Toluolsulfonsäure wie bei 2 b.) beschrieben, erhält man nach Kristallisation aus Essigester 2,8 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 147-149°C.b.) After treating 4.0 g of the product obtained above with p-toluenesulfonic acid as described in 2 b.), 2.8 g are obtained after crystallization from ethyl acetate of the title compound with a melting point of 147-149 ° C.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 17a-Ethinyl-3,3-(2,2-dimethyl-propylen-1,3-dioxy)-5α,10α-epoxy-18-methyl-9(11)-estren 1 7ß-ol über Lithiumaluminiumhydrid destilliertes Tetrahydrofuran (275 ml) wird 30 Minuten bei Eiswasserkühlung mit Acetylen gesättigt. Dazu tropft man bei O°C 50,3 ml einer 1,2-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan. Anschließend erfolgt tropfenweise Zugabe einer Lösung von 5,0g 3,3-(2,2-Dimethylpropylen-1,3-dioxy)-5α,10α-epoxy-18-methyl-9(11)-estren-17-on in 50 ml absolutem THF. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur nach, gießt in NH4Cl-Lösung und extrahiert mit Essigester. Man erhält 5,1 g Produkt als farbloses öl.The following examples are intended to explain the invention in more detail: Example 1 17a-ethynyl-3,3- (2,2-dimethyl-propylene-1,3-dioxy) -5α, 10α-epoxy-18-methyl-9 (11) -estrene 17β-ol tetrahydrofuran (275 ml) distilled over lithium aluminum hydride Saturated with acetylene for 30 minutes while cooling with ice water. It is added dropwise at 0 ° C 50.3 ml of a 1.2 molar solution of n-butyllithium in hexane. Then takes place dropwise addition of a solution of 5.0 g of 3,3- (2,2-dimethylpropylene-1,3-dioxy) -5α, 10α-epoxy-18-methyl-9 (11) -estren-17-one in 50 ml of absolute THF. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature and poured into NH4Cl solution and extracted with ethyl acetate. 5.1 g of product are obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl3) : = 2,61 ppm (s, 1H, C = CH); = 6,02 ppm (m, 1H, H-11).1 H-NMR (CDCl3): = 2.61 ppm (s, 1H, C = CH); = 6.02 ppm (m, 1H, H-11).
Beispiel 2 3,3- (2,2-Dimethylpropylen-1,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-18-methyl-17a-prop:inyl -9(11)-estren-17ß-ol 500 ml absolutes THF werden innerhalb von 30 Minuten unter Eiswasserkühlung mit Methylacetylen gesättigt. Anschließend tropft man 100 ml einer 1,2-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan hinzu. Es wird 15 Minuten unter Eiskühlung nachgerührt, dann eine Lösung von 9,2 g 3,3- (2,2- DimethYlpropylen-1,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-18-methyl-9(11)-estren-17-on in 95 ml absolutem THF zur Reaktionssuspension getropft. Nach 3-stündigem Rühren bei + 5°C gießt man in wässrige NH4-Cl-Lösung und extrahiert mit Essigester. Man erhält nach Kristallisation des Rohproduktes aus Ethanol 8,4 g 3,3- (2,2-Dimethylpr9pylen-1,3-dioxy)-5a,l0o epoxy-18-methyl-17a- propinyl-9(11)-estren-17ß-ol vom Schmelzpunkt 174-176°C.Example 2 3,3- (2,2-Dimethylpropylene-1,3-dioxy) -5a, 10a-epoxy-18-methyl-17a-prop: ynyl -9 (11) -estren-17ß-ol 500 ml of absolute THF are taken within 30 minutes Ice water cooling saturated with methyl acetylene. Then 100 ml of one is added dropwise 1.2 molar solution of n-butyllithium in hexane was added. It will take 15 minutes under ice cooling stirred, then a solution of 9.2 g of 3,3- (2,2- DimethYlpropylen-1,3-dioxy) -5a, 10a-epoxy-18-methyl-9 (11) -estren-17-one added dropwise to the reaction suspension in 95 ml of absolute THF. After stirring for 3 hours at + 5 ° C it is poured into aqueous NH4-Cl solution and extracted with ethyl acetate. Man obtained after crystallization of the crude product from ethanol 8.4 g of 3,3- (2,2-dimethylpr9pylen-1,3-dioxy) -5a, 10o epoxy-18-methyl-17a-propynyl-9 (11) -estren-17β-ol of melting point 174-176 ° C.
Beispiel 3 3,3-(2,2-Dimethylpropylen-1,3-dioxy)-5a,10-epoxy-17a- propinyl-9(11)-estren-17ß-ol 75 ml absolutes THF werden 30 Minuten unter Eiskühlung mit Methylacetylen gesättigt. Danach tropft man 12,5 ml einer 1,2 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan zu, rührt 15 Minuten bei OOC nach und tropft die Lösung von 1,3 g 3,3-(2,2-Dimethylpropylen-1,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-9(11)-estren-17-on in 10 ml absolutem THF zu, rührt 45 Minuten bei 250C und arbeitet auf wie in Beispiel 2 beschrieben. Nach Kristallisation des Rohproduktes aus Diäthyläther erhält man 1,28g der Titelverbindung, Fp.: 115-117°C.Example 3 3,3- (2,2-Dimethylpropylene-1,3-dioxy) -5a, 10-epoxy-17a-propynyl-9 (11) -estren-17β-ol 75 ml of absolute THF are saturated with methyl acetylene for 30 minutes while cooling with ice. Then 12.5 ml of a 1.2 molar solution of butyllithium in hexane are added dropwise, stir for 15 minutes at OOC and drop the solution of 1.3 g of 3,3- (2,2-dimethylpropylene-1,3-dioxy) -5a, 10a-epoxy-9 (11) -estren-17-one in 10 ml of absolute THF, stir for 45 minutes at 250C and work up as in the example 2 described. After crystallization of the crude product from diethyl ether, one obtains 1.28 g of the title compound, m.p .: 115-117 ° C.
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| FR2497807A1 (en) * | 1981-01-09 | 1982-07-16 | Roussel Uclaf | NEW STEROID DERIVATIVES SUBSTITUTES IN 11B, THEIR PREPARATION PROCEDURE AND THEIR APPLICATION AS A MEDICINAL PRODUCT |
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Patent Citations (1)
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| FR2497807A1 (en) * | 1981-01-09 | 1982-07-16 | Roussel Uclaf | NEW STEROID DERIVATIVES SUBSTITUTES IN 11B, THEIR PREPARATION PROCEDURE AND THEIR APPLICATION AS A MEDICINAL PRODUCT |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
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| Comptes Reudus Acad. Sc. 293, II, S. 675, 1981 * |
| Stuoids 37, S. 361 ff * |
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