DE1493108C - Steroid compounds - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Steroidverbindungen der allgemeinen FormelThe invention relates to steroid compounds of the general formula
R1 C = CHR 1 C = CH
worin R1 eine Methyl- oder Äthylgruppe, Y eine Oxo-, Hydroxy- oder Acetoxygruppe, der Ring A eine äthylenische Bindung in der 4- oder 5(10)-Stellung enthält und jedes der Wasserstoffatome und die 17-Äthinylgruppe in trans-Stellung zu R1 ist.wherein R 1 is a methyl or ethyl group, Y is an oxo, hydroxy or acetoxy group, the ring A contains an ethylenic bond in the 4- or 5 (10) position and each of the hydrogen atoms and the 17-ethynyl group in the trans position to R 1 is.
Die erfindungsgemäßen Steroidverbindungen weisen schwach östrogene, progestationelle oder pituitäre ganadotropinhemmende oder andere Steroidhormoneigenschaften auf.The steroid compounds according to the invention are weakly estrogenic, progestational or pituitary anti-ganadotropin or other steroid hormone properties.
Die Verbindungen gemäß Erfindung können nach Verfahren hergestellt werden, bei welchen eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)The compounds according to the invention can be prepared by processes in which a compound of the general formula (II)
(H)(H)
in der R1 und die cis-syn-trans-Stereochemie der B/C- und C/D-Ringverbindungen wie oben definiert sind, R3 eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe und X eine geschützte Oxogruppe ist, welche zusammen mit den durch gestrichelte Linien angezeigten ungesättigten Faktoren in den Ringen A und B durch Säure zu einem 4,5- oder 5(10)-Äthylen-3-keton hydrolisierbar ist, hydrolisiert wird; und falls erforderlich, die 3-Oxogruppe in dem zuerst gebildeten Produkt zu einer 3-Hydroxygruppe reduziert wird und diese wiederum falls erforderlich zur Bildung einer 3-Acyloxygruppe acyliert wird.in which R 1 and the cis-syn-trans stereochemistry of the B / C and C / D ring compounds are as defined above, R 3 is an aliphatic hydrocarbon group and X is a protected oxo group which together with the unsaturated ones indicated by dashed lines Factors in rings A and B is hydrolyzable by acid to a 4,5- or 5 (10) -ethylene-3-ketone, is hydrolyzed; and if necessary, the 3-oxo group in the first formed product is reduced to a 3-hydroxy group and this in turn, if necessary, is acylated to form a 3-acyloxy group.
Spezielle Verbindungen von Bedeutung sind 17<x-ÄthinyI-17/?-hydroxy-13£-methyl-8-isogen-5(10)-en-3-on, ~13/3-Äthyl-17a-äthinyl-17/3-hydroxy-8-isogon-5(10)-eri-3-on und 17«-Äthinyl-17y3-hydroxy-13/3-methyl-8-isogon-5(10)-en-3-ol-3-acetat. Special compounds of importance are 17 <x-EthinyI-17 /? - hydroxy-13 £ -methyl-8-isogen-5 (10) -en-3-one, ~ 13/3-Ethyl-17a-ethinyl-17/3-hydroxy-8-isogon-5 (10) -eri-3-one and 17'-ethynyl-17y3-hydroxy-13/3-methyl-8-isogon-5 (10) -en-3-ol-3-acetate.
X kann eine einzige substituierte oder unsubstituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe oder Acylgruppe sein, die mit dem Ring A durch Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel verbunden ist, zusammen mit zwei Äthylenbindungen, von denen eine an der 3-Stellung und die andere an der 5-Stellung endet, oder X kann zwei substituierte oder nichtsubstituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen (die miteinander verbunden sein können) darstellen, welche mit dem Ring A durch Sauerstoff oder Schwefel verbunden sind, zusammen mit einer einzigen Äthylenbindung, die an der 5-Stellung endet.X can be a single substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon group or Be acyl group connected to ring A through oxygen, nitrogen or sulfur, together with two ethylene bonds, one of which ends at the 3-position and the other at the 5-position, or X can be two substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon groups (those with each other may be connected) represent, which are connected to the ring A by oxygen or sulfur are, along with a single ethylene bond ending at the 5-position.
Vorzugsweise ist der organische Rest von X ein unsubstituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest. X kann sein: eine Alkoxygruppe (z. B. Methoxy oder Äthoxy) oder eine substituierte Alkoxygruppe (z. B.The organic radical of X is preferably an unsubstituted aliphatic hydrocarbon radical. X can be: an alkoxy group (e.g. methoxy or ethoxy) or a substituted alkoxy group (e.g.
eine Methoxymethoxy- oder Dihydroxypropyloyxgruppe), eine Alkylthiogruppe (z. B. eine Äthylthio- oder Benzylthiogruppe), eine Acyloxygruppe (z. B. eine Acetoxygruppe), eine disubstituierte Aminogruppe (z. B. eine N-Pyrrolidylgruppe), eine Alkylendioxygruppe (z. B. eine Äthylendioxygruppe), eine Alkylendiäthio- oder Alkylenthioxygruppe.a methoxymethoxy or dihydroxypropyloyx group), an alkylthio group (e.g. an ethylthio or benzylthio group), an acyloxy group (e.g. an acetoxy group), a disubstituted amino group (e.g. an N-pyrrolidyl group), an alkylenedioxy group (e.g. an ethylenedioxy group), an alkylenediethio or alkylenethioxy group.
Die Ungesättigtheit, welche in den Ringen A und B vorliegt und mit der Gruppe X verbunden ist! um eineThe unsaturation that exists in rings A and B and is associated with group X! around a
ίο derartige Atomanordnung zu bilden, daß eine Säurehydrolyse die die Anordnung enthaltende Verbindung in ein 4(5)- oder 5(10)-Äthylen-3-keton umsetzen kann, kann aus einer einzigen Äthylenbindung bestehen, welche an der 5-Stellung endet (so daß sie inίο such atomic arrangement to form that acid hydrolysis convert the compound containing the arrangement into a 4 (5) - or 5 (10) -ethylene-3-ketone can consist of a single ethylene bond ending at the 5-position (so that it is in
is der 4(5)-, 5(6)- oder 5(10)-Stellung sein kann). Die Ungesättigtheit kann auch die Form von zwei Äthylenbindungen annehmen, von denen eine an der 3-Stellung (so daß sie in der 2(3)- oder 3(4)-Stellung sein kann) und die andere an der 5-Stellung endet; derartigeis the 4 (5) -, 5 (6) - or 5 (10) position). the Unsaturation can also take the form of two ethylene bonds, one of which is at the 3-position (so that it can be in the 2 (3) or 3 (4) position) and the other ends at the 5 position; such
so Äthylenbindungen können konjugiert oder nicht konjugiert sein. Die Verbindungen mit einer Äthylenbindung stellen Derivate eines 3-Ketons dar, welche ,? z. B. 3-Ketale, 3-Mercaptole und 3-Hemithioketale ^ sein können. Die Verbindungen mit zwei Äthylenbindungen sind Derivate der Enolform eines 3-Ketons und werden z. B. von 3-Enoläthern, 3-Enolthioäthern und 3-tert.-Aminoverbindungen gebildet.so ethylene bonds can be conjugated or non-conjugated. The compounds with an ethylene bond are derivatives of a 3-ketone, which? z. B. 3-ketals, 3-mercaptols and 3-hemithioketals ^ can be. The compounds with two ethylene bonds are derivatives of the enol form of a 3-ketone and are z. B. formed by 3-enol ethers, 3-enol thioethers and 3-tert-amino compounds.
Typische Anordnungen der Ungesättigtheiten und der Gruppen X sind zu finden in Mischungen von 3-Alkoxy-3,5- und -3,5(10)-dienen (Enoläther aus 4,5 - Äthylen - 3 - Ketonen), 3 - Alkoxy - 2,5(10) - dienen (Enoläther von 5,10-Äthylen-3-Ketonen, 3-Acyloxy-3,5-dienen (Enolester von 4,5-Äthylen-3-Ketonen), Mischungen von 3,3-Alkylendioxy-5- und -5(10)-eneTypical arrangements of the unsaturations and the groups X are found in mixtures of 3-alkoxy-3,5- and -3,5 (10) -dienes (enol ethers of 4,5 - ethylene - 3 - ketones), 3 - alkoxy - 2,5 (10) - serve (Enol ethers of 5,10-ethylene-3-ketones, 3-acyloxy-3,5-dienes (enol esters of 4,5-ethylene-3-ketones), Mixtures of 3,3-alkylenedioxy-5- and -5 (10) -enes
(Alkylenketale aus 4,5-Äthylen-3-Ketonen), 3,3-Alkylendioxy-5(10)-enen (Alkylenketale aus 5,10-Äthylen-3-Ketonen) und 3-tert.-Alkylamino-3,5(6)-dienen (die tertiären Enamine aus 4,5-Äthylen-3-Ketonen). Besonders nützlich sind Hydrolyseverfahren, in denen als Ausgangsstoffe 3-Alkoxy-2,5(10)-diene (z. B. die 3-Methoxyverbindungen), 3,3-Alkylendioxy-5- und -5(10)-ene (z. B. die 3,3-Äthylendioxyverbindungen) und 3rAlkoxy-3,5(6)- oder 3,5(10)-diene (z. B. die 3-Äthoxyverbindungen) verwendet werden.(Alkylene ketals from 4,5-ethylene-3-ketones), 3,3-alkylenedioxy-5 (10) -enes (Alkylene ketals from 5,10-ethylene-3-ketones) and 3-tert-alkylamino-3,5 (6) -dienes (the tertiary enamines from 4,5-ethylene-3-ketones). Hydrolysis processes in which as Starting materials 3-alkoxy-2,5 (10) -dienes (e.g. the 3-methoxy compounds), 3,3-alkylenedioxy-5- and -5 (10) -enes (e.g. the 3,3-ethylenedioxy compounds) and 3r-alkoxy-3,5 (6) - or 3,5 (10) -dienes (e.g. the 3-ethoxy compounds) can be used.
Geeignete Ausgangsstoffe können nach bekannten Verfahren aus 13-Alkyl-8-isogona-l,3,5(10)-trien-17-one oder 17-olen (britische Patentschrift 991 593) hergestellt werden.Suitable starting materials can be prepared from 13-alkyl-8-isogona-1,3,5 (10) -trien-17-ones by known processes or 17-ols (British Patent 991 593).
So ergibt die Birch-Reduktion eines 13-Alkyl-3-Alkoxy-8-isogona-l,3,5(10)-trien-17-ols das entsprechende 13-Alkyl-3-alkoxy-8-isogona-2,5(10)-dien-17-ol; dieses kann unter Oppenauer-Bedingungen zum entsprechenden 17-Keton oxydiert und dieses Keton wiederum mit einer metallorganischen Verbindung zur Einführung der gewünschten Gruppe R2 an der 17-Stellung alkyliert werden, um eine 13-Alkyl-17-Ra-3-alkoxy-8-isogona-2,5(10)-dien-17-ol zu liefern.The Birch reduction of a 13-alkyl-3-alkoxy-8-isogona-1,3,5 (10) -trien-17-ol gives the corresponding 13-alkyl-3-alkoxy-8-isogona-2,5 (10) -dien-17-ol; this can be oxidized to the corresponding 17-ketone under Oppenauer conditions and this ketone in turn can be alkylated with an organometallic compound to introduce the desired group R 2 at the 17-position to form a 13-alkyl-17-R a -3-alkoxy- 8-isogona-2,5 (10) -dien-17-ol to deliver.
Alternativ kann das D-Alkyl-S-alkoxy-e-isogona-2,5(10)-dien-177ol mit Säure hydrolysiert werden zu einem 3-Oxogon-4,5 oder 5,(10)-en oder einer Mischung von diesen, deren 3-Oxogruppe geschützt wird durch Ketalisierung, Thio- oder Hemithuoketalisierung, Enolacylierung und Ätherbildung, tertiäre Enaminbildung od. dgl., um die Gruppe X und Un-. gesättigtheit in den Ringen A und B, wie in Struktur II gezeigt, zu bilden. Das geschützte 3-Oxo-17-hydroxy-Zwischenprodukt kann dann mit Chromsäure undAlternatively, the D-alkyl-S-alkoxy-e-isogona-2,5 (10) -dien-17 7 ol can be hydrolyzed with acid to a 3-oxogon-4,5 or 5, (10) -ene or one Mixture of these, the 3-oxo group of which is protected by ketalization, thio- or hemithuoketalization, enol acylation and ether formation, tertiary enamine formation or the like. To the group X and Un-. saturation in rings A and B as shown in structure II. The protected 3-oxo-17-hydroxy intermediate can then be treated with chromic acid and
Pyridin an der 3-Stellung oxydiert werden, um eine 17-Oxogruppe zu liefern, welche alkyliert wird, um die gewünschte Gruppe Ra einzuführen und einen Ausgangsstoff für diese Erfindung zu liefern.Pyridine can be oxidized at the 3-position to provide a 17-oxo group which is alkylated to introduce the desired group R a and provide a starting material for this invention.
Doch wird wiederum eine 13-Alkyl-3-alkoxy-8-isogona-l,3,5(10)-trien-17-on alkyliert an der 17-Stellung, um eine Gruppe R2 der Art einzuführen, die unter Birch-Reduktionsbedingungen stabil ist (im allgemeinen Gruppen R2, welche gesättigt sind in der Nähe der Befestigungsbindung, wie z. B. Alkylgruppen). Das erhaltene 13-Alkyl-17-R2-3-alkoxy-8-isogon-l,3,5(10)-trien-17-ol wird dann der Birch-Reduktion unterworfen, um einen 13-Alkyl-17-Ra-3-alkoxy-8 -isogona'2,5(10)-dien-17-ol- Ausgangsstoff zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu liefern.But again a 13-alkyl-3-alkoxy-8-isogona-1,3,5 (10) -trien-17-one is alkylated at the 17-position to introduce a group R 2 of the kind listed under Birch- Reduction conditions is stable (generally groups R 2 which are saturated near the attachment bond, such as, for example, alkyl groups). The 13-alkyl-17-R 2 -3-alkoxy-8-isogon-1,3,5 (10) -trien-17-ol obtained is then subjected to Birch reduction to give a 13-alkyl-17-R to provide a -3-alkoxy-8-isogona'2,5 (10) -dien-17-ol- starting material for the preparation of the compounds according to the invention.
Die Hydrolyse kann dadurch ausgeführt werden, daß man den Ausgangsstoff bei einer geeigneten Temperatur in Berührung mit einer Säure und Wasser bringt. Enthält der Ausgangsstoff eine Äthylenbindung in der 5(10)-Stellung, so können ^,/-ungesättigte Ketone der Erfindung unter Bedingungen einer milden Hydrolyse, z. B. mit wäßriger alkoholischer Oxalsäure, bei 300C und darunter erhalten werden; unter stärker sauren Bedingungen, wie mit 6n-wäßriger Chlorwasserstoff säure bei 800C, tritt eine gewisse Isomerisation zu «,^-ungesättigten (4,5-Alkylen)-ketonen ein, und das gewonnene Produkt ist_ im allgemeinen eine Mischung von 4(5)- und 5(10)-Äthylen-3-ketonen. In einigen Fällen, z. B. wenn X eine Acyloxygruppe ist, kann die Hydrolyseumsetzung unter Verwendung einer Base, z. B. Natriumhydroxyd in wäßrigem Methanol, durchgeführt werden. Oft ist eine Hydrolyse mit Wasser nicht notwendig und nur ein hydroxylisches Medium, z. B. ein Alkohol oder eine Carbonsäure, erforderlich. _ ,The hydrolysis can be carried out by bringing the starting material into contact with an acid and water at a suitable temperature. If the starting material contains an ethylene bond in the 5 (10) position, then ^, / - unsaturated ketones of the invention under conditions of mild hydrolysis, e.g. B. obtained with aqueous alcoholic oxalic acid at 30 0 C and below; acid under strongly acidic conditions such as with 6N aqueous hydrogen chloride at 80 0 C, enters a certain isomerization to "^ - unsaturated (4,5-alkylene) ketones, and the recovered product ist_ generally a mixture of 4 ( 5) - and 5 (10) -ethylene-3-ketones. In some cases, e.g. B. when X is an acyloxy group, the hydrolysis reaction can be carried out using a base, e.g. B. sodium hydroxide in aqueous methanol can be carried out. Often hydrolysis with water is not necessary and only a hydroxylic medium, e.g. B. an alcohol or a carboxylic acid is required. _,
Steroidketone der Erfindung mit einer Äthylenbindung in der 4(5)-Stellung können ebenfalls durch Isomerisierung der entsprechenden Verbindungen mit einer Äthylenbindung an der 5(10)-Stellung erhalten werden, aber im allgemeinen werden Mischungen mit dem Ausgangsstoff erhalten. Diese Isomerisierung kann unter basischen Bedingungen, z. B. mit wäßrigem alkoholischem Natrium- oder Kaliumhydroxyd, bei Zimmertemperatur oder mit einem Natriumalkoxyd in einem Alkohol bei 60° C durchgeführt werden. Stark saure Bedingungen, wie z. B. Erhitzen in Methanol mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, können ebenfalls angewendet werden. Solche Isomerisierungsverfahren sind die Äquivalente der direkten Hydrolyse für diese MischungenSteroid ketones of the invention with an ethylene bond in the 4 (5) position can also be isomerized of the corresponding compounds with an ethylene bond at the 5 (10) position but in general mixtures with the starting material are obtained. This isomerization can under basic conditions, e.g. B. with aqueous alcoholic sodium or potassium hydroxide Room temperature or with a sodium alkoxide in an alcohol at 60 ° C. Strong acidic conditions such as B. Heating in methanol with concentrated hydrochloric acid can also be applied. Such isomerization processes are the equivalents of direct hydrolysis for these mixes
In einem weiteren Verfahren wird ein erfindungsgemäßes Steroidketon durch Oxydation eines entsprechenden Steroiddiols der Struktur (III)In a further process, an inventive Steroid ketone by oxidation of a corresponding steroid diol of structure (III)
(III) gedeutet, endet. Eine derartige Oxydation kann unter Verwendung eines Oppenauer-Reaktionsmittels, z. B. Aluminiumisoproxyd und eines Ketons, z. B. Cyclohexanon oder unter Verwendung von Chromsäure in Pyridin, durchgeführt werden.(III) interpreted, ends. Such oxidation can be carried out using an Oppenauer reagent, e.g. B. Aluminum isopropyl and a ketone, e.g. B. Cyclohexanone or using chromic acid in Pyridine.
Ausgangsstoffe für ein derartiges Oxydationsverfahren können durch die Alkylierung der entsprechenden 17-Ketone mit geeigneten metallorganischen Verbindungen erhalten werden. So kann ein 8-Isogon-4,5-en-3-ol-17-on mit einem Organomagnesiumhalogenid oder einer Organölithiumverbindung (z. B. Lithiumacetylid, Lithiumchloracetylid oder Lithiumäthyl) umgesetzt und die erhaltene 17-aIkylierte Verbindung dann oxydiert werden, um ein 17-alkyliertes-8-Isogon-4,5-en-17-ol-3-on zu erhalten. Die 8-Isogon-4,5-en-3-ol-17-one können erhalten werden aus 17-Oxo-l3-alkyl-3-alkoxy-8-iso-gona-l,3,5(10)-trienen durch Ketalisierung an der 17-Stellung, Birch-Reduktion zu den entsprechenden Gona-2,5(10)-dienen, selektive milde Hydrolyse mit Säure, z. B. Oxalsäure, zur Bildung der entsprechenden Gon-5(10)-en-3-one und, falls 4,5-Ene erfordert werden, Isomerisierung mit einer Lauge, gefolgt von einer Reduktion mit einem Hydridübertragungsmittel, wie z. B. Borhydrid oder Aluminiumhydrid, mit nachfolgender Deketalisierung an der 17-Stellung unter sauren Bedingungen.Starting materials for such an oxidation process can be obtained by alkylating the corresponding 17-ketones can be obtained with suitable organometallic compounds. So can an 8-isogon-4,5-en-3-ol-17-one with an organomagnesium halide or an organolithium compound (e.g. lithium acetylide, Lithium chloracetylide or lithium ethyl) reacted and the 17-alkylated compound obtained then oxidized to yield a 17-alkylated-8-isogon-4,5-en-17-ol-3-one. The 8-isogon-4,5-en-3-ol-17-ones can be obtained from 17-oxo-13-alkyl-3-alkoxy-8-iso-gona-1,3,5 (10) -trienes by ketalization at the 17-position, Birch reduction to the corresponding gona-2,5 (10) -dienes, selective mild Hydrolysis with acid, e.g. B. oxalic acid, to form the corresponding gon-5 (10) -en-3-ones and, if 4,5-enes isomerization with an alkali followed by reduction with a hydride transfer agent, such as B. borohydride or aluminum hydride, with subsequent decetalization on the 17-position under acidic conditions.
In den obigen Strukturformeln werden die 13/?- und 13a-Verbindungen (definiert entsprechend der Horeau; Reichstein-Konvention, Fieser &Fieser, Steroide, Reinhold, S. 336) nicht gesondert unterschieden, und in diesen Strukturen hat eine ausgezogene Linie, welche ein Atom oder eine Gruppe mit dem Steroidkern verbindet, keine Bedeutung in bezug auf die chemische Struktur, sondern soll nur die Stelle im Kern anzeigen, mit welcher das Atom oder die Gruppe verbunden ist. Das Produkt einer Totalsynthese, die keine geeignete Auflösungsstufe umfaßt hat, enthält die 13/3- und 13a-Formen in äquimolekularer Mischung oder in Racematform. Wird das β-Wasserstoffatom als 8-iso(8a-) bezeichnet, so geschieht das mit Bezug auf Verbindungen, welche die »natürliche« chemische Struktur mit einer 13/?-Alkylgruppe und gegebenenfalls z. B. 17a-Alkyl- und -17^-hydroxy-Gruppen aufweisen, es umfaßt aber die »unnatürlichen« Enantiomeren mit einem Sß -Wasserstoffatom und einer 13a-Älkylgruppe und gegebenenfalls z. B. 17/3-Alkyl- und 17a-Hydroxygruppen. Vorzugsweise ist der Ausgangsstoff in einem Verfahren der Erfindung ein gelöstes 13/9-Enantiomeres. Die Erfindung umfaßt insbesondere die Enantiomeren mifder 13/?-Alkylgruppe in Gegenwart oder Abwesenheit ihrer 13a-Alkylenantiomeren, so daß es die gelösten 13/?-Methyl- oder Äthylverbindungen und die 13/?-Formen in Beimischung mit den entsprechenden 13a-Formen, insbesondere racemischen Mischungen, umfaßt.In the structural formulas above, the 13 /? - and 13a-compounds (defined according to the Horeau; Reichstein-Konvention, Fieser & Fieser, Steroide, Reinhold, p. 336) are not differentiated separately, and in these structures there is a solid line which indicates a Connecting atom or group to the steroid nucleus has no chemical structure meaning but is only intended to indicate the location in the nucleus to which the atom or group is connected. The product of a total synthesis which has not included a suitable step of resolution contains the 13/3 and 13a forms in an equimolecular mixture or in racemate form. If the β-hydrogen atom is referred to as 8-iso (8a-), this is done with reference to compounds which have the "natural" chemical structure with a 13 /? - alkyl group and possibly z. B. 17a-alkyl and -17 ^ -hydroxy groups, but it includes the "unnatural" enantiomers with a Sß -hydrogen atom and a 13a-alkyl group and optionally z. B. 17/3 alkyl and 17a-hydroxy groups. Preferably the starting material in a process of the invention is a dissolved 13/9 enantiomer. The invention includes in particular the enantiomers with 13 /? - alkyl groups in the presence or absence of their 13a-alkylene enantiomers, so that the dissolved 13 /? - methyl or ethyl compounds and the 13 /? - forms in admixture with the corresponding 13a-forms, in particular racemic mixtures.
In den folgenden Beispielen waren die erhaltenen Verbindungen Racemate und werden als 13/3-Formen bezeichnet, wobei die (±)- oder dl-Vorsilbe der Horeau-Reichstein-Konvention weggelassen worden ist.The following examples were those obtained Compounds racemates and are available as 13/3 forms where the (±) or dl prefix of the Horeau-Reichstein Convention has been omitted.
Die von der Erfindung geschaffenen' Gonen-Derivate zeigen verschiedene Steroidhormoneigenschaften. Bei den üblichen Testverfahren zeigten die unten aufgezählten Verbindungen die folgenden Wirksamkeiten: ·The 'gonen derivatives created by the invention show various steroid hormone properties. With the usual test procedures, those enumerated below showed Compounds have the following efficacies:
HO.HO.
erhalten, welches eine Äthylenbindung enthält, die an der 5-Stellung, wie durch die gestrichelten Linien an-17a-Äthinyl-17/?-hydroxy-13^-methyl-8-isogona- 5(10)-en-3-on zeigte progestationelle, pituitäre gonadotropinhemmende und schwach östrogene Aktivität.obtained which contains an ethylene bond at the 5-position, as indicated by the dashed lines an-17a-ethynyl-17 /? - hydroxy-13 ^ -methyl-8-isogona- 5 (10) -en-3-one showed progestational, pituitary gonadotropin-inhibiting and weakly estrogenic Activity.
5 65 6
Mischungen dieser Verbindungen mit dem 8-Iso- · BeispiellMixtures of these compounds with the 8-iso- · Example
gon-4-en-isomer zeigen ähnliche Wirkungen. ■ x ■. .Ληο,Λ Λ~ο ., ,gon-4-ene isomers show similar effects. ■ x ■. . Ληο , Λ Λ ~ ο .,,
na-Äthinyl-H/S-hydroxy-^-äthyl-S-isogon- 17«-Athmyl-17^hydroxy-13^methyl-Na-ethynyl-H / S-hydroxy - ^ - ethyl-S-isogon- 17 "-Athmyl-17 ^ hydroxy-13 ^ methyl-
5(10)-en-3-on zeigt progestationelle, pituitäre go- S-isogon-4- und -5(10)-en-3-one5 (10) -en-3-on shows progestational, pituitary go-S-isogon-4 and -5 (10) -en-3-ones
nadotropinhemmende und schwach östrogene 5 (a) 3-Methoxy-13/?-methyl-8-isogona-2,5(10)-dien-nadotropin-inhibiting and weakly estrogenic 5 (a) 3-methoxy-13 /? - methyl-8-isogona-2,5 (10) -diene-
Wirkungen. 17/3-ol (20 g) wurde 3 Stunden unter Rückflußbedin-Effects. 17/3-ol (20 g) was refluxed for 3 hours
3 - Azetoxy - 17a - äthinyl -13/3 - methyl - 8 - isogon- gungen behandelt unter Stickstoff in Toluol (1,31)3 - acetoxy - 17a - äthinyl -13/3 - methyl - 8 - isogon- gungen treated under nitrogen in toluene (1.31)
5(10)-en-17jf?-ol zeigt eine progestationelle und und Cyclohexanon (283 ecm), welches Aluminiumiso-5 (10) -en-17jf? -Ol shows a progestational and and cyclohexanone (283 ecm), which aluminum iso-
pituitäre gonadotropinhemmende Wirkung. propoxyd (16,7 g) enthielt. Das Produkt wurde auspituitary gonadotropin-inhibiting effect. propoxide (16.7 g). The product was out
ίο wäßrigem Methanol umkristallisiert und ergabίο recrystallized aqueous methanol and gave
Zur quantitativen Bestimmung der Wirksamkeiten 3-Methoxy-13/3-methyl-8-isogona-2,5(10)-dien^l7-on, im Vergleich zur bekannten Verbindung Äthinyl- Schmelzpunkt 106 bis 111° (nach Erweichen bei 94 bis östradiol wurden ausgewachsene weibliche Ratten ein- 96°), vmax Π24, 1695 und 1667 cm-1. Das eben erseitig ovarial-exstirpiert und täglich 14 Tage lang mit wähnte Keton (10 g) wurde 2 Stunden bei Zimmerder unter Versuch stehenden Verbindung behandelt. 15 temperatur mit Lithiumacetylid-Äthylendiamin-Kom-Bei Autopsie am 15. Tag wurde das verbliebene plex (13,9 g) in Dimethylacetamid (11, vorher mit Ovarium entfernt und gewogen. Die Halbkastrierung Acetylen gesättigt), durch welches das Acetylen langbefreit teilweise das hypothalamische-hypophysäre sam geblasen wurde, gerührt. Die Mischung wurde auf System von der Ovarienkontrolle und führt zu einer eine Eis-Ammoniumchlorid-Mischung gegossen und Erhöhung in der Gonadotropin-Sekretion, die an einer 20 mit Äther extrahiert. Das Produkt wurde aus Methanol (kompensatorischen) Hypertrophie des verbliebenen umkristallisiert, und man erhielt 17ot-Äthinyl-3-meth-Ovariums erkennbar wird. Wirksame Verbindungen oxy-13j8-methyl-8-isogona-2,5(10)-dien-17/?-ol (8 g), /r., verhindern diese Hypertrophie, wobei sie vermutlich Schmelzpunkt 174 bis 182°, vmax 3401, 3205,1695 und S · die Gonadotropin-Sekretion blockieren. 1667 cm-1; Dieser Alkohol (8 g) wurde 2 Stunden in Mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung 25 Methanol (500 ecm) und Wasser (90 ecm), welches wurden die nachfolgenden Ergebnisse erhalten: Oxalsäure (aus dem Dihydrat, 10,3 g) enthielt, gerührt.For the quantitative determination of the effectiveness of 3-methoxy-13/3-methyl-8-isogona-2,5 (10) -dien ^ l7-one, compared to the known compound ethynyl melting point 106 to 111 ° (after softening at 94 to Estradiol was adult female rats at 96 °), v max Π24, 1695 and 1667 cm- 1 . The one-sided ovarian extirpation and daily for 14 days with said ketone (10 g) was treated for 2 hours at Zimmerder's compound under test. 15 temperature with lithium acetylide-ethylenediamine com-At autopsy on the 15th day, the remaining plex (13.9 g) in dimethylacetamide (11, previously removed with ovary and weighed. The half-castration acetylene saturated), through which the acetylene long freed partially the hypothalamic-pituitary sam was blown, stirred. The mixture was poured on system of the ovarian control and leads to an an ice-ammonium chloride mixture and increase in the gonadotropin secretion, which is extracted at a 20 with ether. The product was recrystallized from methanol (compensatory) hypertrophy of the remaining, and 17ot-ethynyl-3-meth ovary was obtained. Active compounds oxy-13j8-methyl-8-isogona-2,5 (10) -dien-17 /? - ol (8 g), / r. , prevent this hypertrophy, presumably melting point 174 to 182 °, v max 3401, 3205, 1695 and S · block gonadotropin secretion. 1667 cm- 1 ; This alcohol (8 g) was stirred for 2 hours in methanol (500 ecm) and water (90 ecm), which contained the following results: Oxalic acid (from the dihydrate, 10.3 g) .
.ν,-, ■·;;■. Das Produkf wurde aus Äthylacetat umkristallisiert.ν, -, ■ · ;; ■. The product was recrystallized from ethyl acetate
"'■..'"', Γ·ν --ν- .03D10(^g) und man. erhielt na-Äthinyl-riß-hydroxy-O/S-me- "'■ ..'"', Γ · ν --ν- .03D 10 (^ g) and man. received na-ethynyl-crack-hydroxy-O / S-me-
A. (±)-17a-Äthinyl-13/S-methyi-8-isogon- thyl-8-isogon-5(10)-en-3-on (5,045 g), Schmelzpunkt 5(10)-en-3-on [Verbindung nach Bei- 30 185 bis 191°, vmax 3367, 3215, 1088 und 1701 cm"1, spiel l(a), l(b), 3] 160 homogen nach Dünnschicht-Chromatographie.A. (±) -17a-Ethynyl-13 / S-methyi-8-isogon-ethyl-8-isogon-5 (10) -en-3-one (5.045 g), melting point 5 (10) -en-3 -on [connection according to Bei- 30 185 to 191 °, v max 3367, 3215, 1088 and 1701 cm " 1 , play l (a), l (b), 3] 160 homogeneous according to thin-layer chromatography.
B. Gemisch von A mit dem entsprechen- Analyse für C20H26O2:
den 4-En-3-on [Verbindung nach Bei- ' νB. Mixture of A with the corresponding analysis for C 20 H 26 O 2 :
the 4-en-3-one [compound according to Bei- 'ν
spiel l(a) 236 Berechnet ... C 80,5%, H 8,8%;game l (a) 236 Calculated ... C 80.5%, H 8.8%;
C. (±)-13/3-Äthyl-17/3-äthinyl-17/8-hy- 35 t , ps„n0, ^0 ,„, .
droxy-8-isogon-5(10)-en-3-on (Verbin- gefunden ... C 80,0 %, H 8,6 %.
dung nach Beispiel 2 und 7) ,... 290C. (±) -13 / 3-Ethyl-17/3-ethinyl-17/8-hy- 35 t , ps " n0 , ^ 0 ,",.
droxy-8-isogon-5 (10) -en-3-one (compound found ... C 80.0%, H 8.6%.
application according to example 2 and 7), ... 290
D. (±)-3-Acetoxy-17a-äthinyl-13/3-me-. Das obige Keton (0,3 g) wurde unter Stickstoff thyl-8-isogon-5(10)-en-17/3-ol (Ver- 3 Stunden in Methanol (36 ecm), konzentrierter Chlorbindung nach Beispiel 5) 800 bis 4° wasserstoff säure (2,4 ecm) und Wasser (1,6 ecm) ge-D. (±) -3-Acetoxy-17a-ethinyl-13/3-me-. The above ketone (0.3 g) was made under nitrogen ethyl-8-isogon-5 (10) -en-17/3-ol (Ver 3 hours in methanol (36 ecm), concentrated chlorine bond according to example 5) 800 to 4 ° hydrogen acid (2.4 ecm) and water (1.6 ecm)
1000 rührt. Das gesamte kristalline Rohprodukt hatte1000 stirs. All of the crude crystalline product had
Äthinylöstradiol Infrarotabsorptionsbanden vergleichbarer IntensitätenEthinyl estradiol infrared absorption bands of comparable intensities
(Vergleichsverbindung) '. 1 bei 1704 und 1653 ern-^ was annähernd gleiche Men-(Comparison compound) '. 1 at 1704 and 1653 - ^ what approximately the same people
(subeutan) gen der 5(10)-und 4,5-Äthylen-3-Ketone anzeigt, und {\l indicates (subeutane) gene of the 5 (10) -and 4,5-ethylene-3-ketones, and {\ l
10 (oral) 45 ergab nach Umkristallisation aus Äthylacetat Kristalle (0,15 g), Schmelzpunkt 180 bis 192°, lmax 243 πψ.10 (oral) 45 gave after recrystallization from ethyl acetate crystals (0.15 g), melting point 180 to 192 °, l max 243 πψ.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen je- (e 2,700, vmax 3367, 3215, 2083, 1701 und 1650 cm-1,The compounds according to the invention each have (e 2,700, v max 3367, 3215, 2083, 1701 and 1650 cm- 1 ,
doch noch weitere Aktivitäten als Steroidhormone. wobei die vorletzte Bande annähernd zweimal sobut still other activities than steroid hormones. the penultimate band being approximately twice that
So zeigt die Verbindung A 5 % der progestionelleri intensiv wie die letzte Bande war (gefunden C 80,4 %;Thus, compound A shows 5% of the progestionelleri as intense as the last band was (found C 80.4%;
Wirksamkeit von Progesteron bei dem Clauberg-Test 50 H 8,8%). .Progesterone effectiveness in the Clauberg test 50 H 8.8%). .
nach Elton und E d g r e n, Endrocrinology, 1958, (b) 3-Methoxy-13/3-methyl-8-isogona-2,5(10)-dien-63,
S. 464, bis 472. Die Verbindung ist ebenso ein 17/3-ol (3,6 g) wurde 20 Stunden am Rückfluß in Benschwaches
östrogenes Mittel, wobei sie in dein von zol (100 ecm), welches Äthylenglykol (7,2 ecm) und
Edgren und Calhoun beschriebenen Test ρ-Toluolsulfonsäure (0,36 g) enthielt, behandelt, wo-(Amer.
J. Physic, 1958, 189, S. 355 bis 357) Wirksam- 55 bei das Wasser mit einem Dean-Stark-Wasserabscheikeit
aufweist; sie hat weiterhin 1% der Wirksamkeit der entfernt wurde. Das Produkt wurde durch Extrakvon
östron bei dem von Edgren beschriebenen tion mit Äther isoliert, gewaschen, getrocknet und das
Versuch (Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., 1956, 92, Lösungsmittel verdampft; man erhielt 17/3-Hydroxy-S.
569 bis 571). Bei diesem letzteren Versuch zeigte 13/3-methyl-8-isogona-5(10)-en-3-on-äthylenketal (3,6g),
das : Gemisch mit der /H-En -Verbindung (Verbin- 60 Schmelzpunkt 118 bis 123°. Infrarotmaxima bei 3,05,
dung B) eine Wirksamkeit von ungefähr 0,3% v°n 9,1 und 9,45 μ. ' ·
östron, und die Verbindung C zeigt eine Wirksamkeit Dieses Ketal (0,69 g) wurde unter Stickstoff in
von ungefähr 1 % von östron. Die Verbindung C ist Pyridin (10 ecm) mit Chromtrioxyd (0,6 g) 20 Stunden ebenso
wirksam in dem Clauberg-Test. bei Zimmertemperatur stehengelassen. Äthylacetat
Die in der obigen Tabelle nicht enthaltenen 3-Hy- 65 (10 ecm) wurde zugefügt und die Mischung durch neudroxyverbindungen
sind wertvoll als Zwischenprodukte träles Aluminiumhydroxyd (10 g) gefiltert. Verdampzur
Herstellung von erfindungsgemäßen Endprodukten fung des Äthylacetateluats und Kristallisation aus
mit jenen überraschend vorteilhaften Eigenschaften. Äthanol ergab Kristalle (0,56 g), Schmelzpunkt 139according to Elton and E dgren, Endrocrinology, 1958, (b) 3-methoxy-13/3-methyl-8-isogona-2,5 (10) -diene-63, pp. 464 to 472. The compound is also a 17/3-ol (3.6 g) was refluxed for 20 hours in a weak estrogenic agent, in which it was converted from zol (100 ecm), which ethylene glycol (7.2 ecm) and Edgren and Calhoun described test ρ-toluenesulfonic acid ( 0.36 g), treated where- (Amer. J. Physic, 1958, 189, pp. 355 to 357) effective 55 with the water with a Dean-Stark water separation; it still has 1% of the effectiveness of the removed. The product was isolated by extracting oestrone in the ion described by Edgren, washed, dried and the experiment (Proc. Soc. Exp. Biol. And Med., 1956, 92, solvent evaporated; 17/3 hydroxy- Pp. 569 to 571). In this latter experiment, 13/3-methyl-8-isogona-5 (10) -en-3-one-ethylene ketal (3.6g) showed that : mixture with the / H-ene compound (compound 60 melting point 118 to 123 ° C. IR maxima at 3.05, B), applied on a potency of about 0.3% v n ° 9,1 and 9,45 μ. '·
Oestrone, and Compound C shows activity. This ketal (0.69 g) was obtained under nitrogen in about 1% of oestrone. Compound C is pyridine (10 ecm) with chromium trioxide (0.6 g) as effective in the Clauberg test for 20 hours. left to stand at room temperature. Ethyl acetate The 3-Hy-65 (10 ecm) not contained in the table above was added and the mixture through neudroxyverbindungen are valuable as intermediate products filtered aluminum hydroxide (10 g). Evaporation for the production of end products according to the invention fung of the ethyl acetate eluate and crystallization from with those surprisingly advantageous properties. Ethanol gave crystals (0.56 g), mp 139
7 87 8
bis 148°, von 13/J-Methyl-8-isogona-5(10)-en-3,17-dien- säure (10 ecm) umgesetzt, die Mischung 10 Minutento 148 °, converted from 13 / J-methyl-8-isogona-5 (10) -en-3,17-dienic acid (10 ecm), the mixture 10 minutes
3-äthylen-ketal. Infrarotmaxima bei 5,75 und 9,0 μ. gekocht und die organischen Lösungsmittel durch3-ethylene-ketal. Infrared maxima at 5.75 and 9.0 μ. cooked and the organic solvents through
Dieses Keton (3,1 g) wurde über Nacht in einer vor- Vakuumdestillation entfernt. Das Produkt wurde ausThis ketone (3.1 g) was removed in a pre-vacuum distillation overnight. The product was out
her mit Acetylen gesättigten Suspension von Lithium- Äthylacetat/Petroläther umkristallisiert und erwiesHer suspension of lithium ethyl acetate / petroleum ether saturated with acetylene was recrystallized and proved
aluminiumhydrid (16 g) in Tetrahydrofuran (300 ecm) 5 sich nach Infrarotdaten als Mischung (0,138 g),aluminum hydride (16 g) in tetrahydrofuran (300 ecm) 5 according to infrared data as a mixture (0.138 g),
stehengelassen. Die Mischung wurde auf Eis gegossen, Schmelzpunkt 175 bis 190°, aus 17<x-Äthinyl-17/?-hy-ditched. The mixture was poured onto ice, melting point 175 to 190 °, from 17 <x -ethynyl-17 /? - hy-
mit 2n-Schwefelsäure angesäuert und mit Äther droxy-13/3-methyl-8-isogon-5(10)-en-3-on (etwa 75%)acidified with 2n-sulfuric acid and with ether droxy-13/3-methyl-8-isogon-5 (10) -en-3-one (about 75%)
extrahiert. Das Produkt wurde an neutralem Alumi- und na-Äthinyl-nß-hydroxy-lS/J-methyl-S-isogon-extracted. The product was on neutral aluminum and Na-ethynyl-nß-hydroxy-IS / J-methyl-S-isogon-
niumhydroxyd chromatographiert; man erhielt 4(5)-en-3-on (etwa 25%).sodium hydroxide chromatographed; 4 (5) -en-3-one (about 25%) was obtained.
17/3-Hydroxy-17a-äthinyl-13/3-methyl:8-isogon-5(10)-en- io17/3-Hydroxy-17a-ethinyl-13/3-methyl : 8-isogon-5 (10) -enio
3-on-äthylenketal (2,2 g), Schmelzpunkt 160 bis 164° Beispiel43-on-ethylene ketal (2.2 g), melting point 160 to 164 ° Example 4
(aus Äther/Petroläther). « 11' s.(.· um- ,no·(from ether / petroleum ether). «11 's. (. · Um-, no ·
Dieser Alkohol (1 g) wurde 10 Minuten am Rück- na-Athinyl-lS^methyl-e^sogon-This alcohol (1 g) was for 10 minutes on the back-na-Athinyl-IS ^ methyl-e ^ sogon-
fluß in tert.-Amylalkohol (10 ecm), Toluol (10 ecm), _ D(lU)-en-J,i/^-dioiflow in tert-amyl alcohol (10 ecm), toluene (10 ecm), _ D (lU) -en-J, i / ^ - dioi
Sn-Chlorwasserstoffsäure (40 ecm) behandelt. Die or- 15 17a -Äthinyl-17/3 - hydroxy -13/3 -methyl- 8 -isogon-Treated with Sn hydrochloric acid (40 ecm). The or- 15 17a -ethynyl-17/3-hydroxy-13/3 -methyl- 8 -isogon-
ganischen Lösungsmittel wurden verdampft, Wasser 5(10)-en-3-on (0,85 g) wurde mit NatriumborhydridGeneral solvents were evaporated, water 5 (10) -en-3-one (0.85 g) was mixed with sodium borohydride
zugefügt und die Mischung mit Äther/Äthylacetat (0,3 g) in Methanol (50 ecm) reduziert. Nach Extrak-added and the mixture with ether / ethyl acetate (0.3 g) in methanol (50 ecm) reduced. After Extrak
extrahiert. Das Produkt wurde an neutralem Alu- tion aus Äther, Waschen und Trocknen, Umkristalli-extracted. The product was on neutral aluminum from ether, washing and drying, recrystalline
miniumhydroxyd chromatographiert; man erhiel sieren des Produktes aus Äther erhielt man 17a-Äthi-minium hydroxide chromatographed; the product obtained from ether gave 17a-ethi
17a-Äthinyl-17/3-hydroxy-13/3-methyl-8-isogon-5(10)-en- 20 nyl-13/3-methyl-8-isogon-5(10)-en-3,17/3-diol (0,5 g),17a-ethynyl-17/3-hydroxy-13/3-methyl-8-isogon-5 (10) -en-20 nyl-13/3-methyl-8-isogon-5 (10) -en-3,17 / 3-diol (0.5 g),
3-on, Schmelzpunkt 185 bis 190° (0,39 g); keine De- Schmelzpunkt 193 bis 203°.3-one, mp 185-190 ° (0.39 g); no de-melting point 193-203 °.
pression durch die wie in (a) hergestellte Probe, Analyse für C20H28O2:pression by the sample prepared as in (a), analysis for C 20 H 28 O 2 :
3378, 3215, 2083,1704 und 1642 (schwach) cm- „^ c ^^ R ^. 3378, 3215, 2083, 1704 and 1642 (weak) cm- "^ c ^^ R ^.
Beispiel 2 a5 gefunden ... C79,05%, H9,33%.Example 2 a 5 found ... C79,05% H9,33%.
13/S-Äthyl-.17a-äthinyl-17/3-hydroxy- .13 / S-ethyl-.17a-ethinyl-17/3-hydroxy-.
8-isogon-5(10)-en-3-on Beispiels8-isogon-5 (10) -en-3-one example
13/3-Äthyl-3-methoxy-8-isogona-2,5(10)-dien-17-on _„13/3-Ethyl-3-methoxy-8-isogona-2,5 (10) -dien-17-one _ "
(4 g) wurden 4 Stunden unter Acetylen in Dimethyl- 30 5(lO)-en-17/f-ol(4 g) were for 4 hours under acetylene in dimethyl-30 5 (10) -en-17 / f-ol
acetamid (150 ecm, vorher mit Acetylen gesättigt), das Der obige Alkohol (Beispiel 4, 0,5 g) wurde beiacetamide (150 ecm, previously saturated with acetylene), the The above alcohol (Example 4, 0.5 g) was at
Lithiumacetylid-Äthylendiamin-Komplex (2,54 g) ent- Zimmertemperatur 20 Stunden in Pyridin (5 ml) —
hielt, gerührt. Das Produkt wurde aus Methanol um- Essigsäureanhydrid (5 ml) gerührt. Nach Extraktion
kristallisiert;manerhieltl3jö-Äthyl-17a-äthinyl-3-meth- mit Äther, Waschen, Trocknen und Verdampfen des
oxy-8-isogona-2,5(10)-dien-17/3-ol, Schmelzpunkt 146 35 Lösungsmittels wurde der erhaltene Kautschuk aus
bis 149°. Hydrolyse dieses Alkohols mit Methanol Äther/Hexan umkristallisiert; man erhielt 3-Acetoxy-
oder wäßriger Oxalsäure bei Zimmertemperatur wäh- 17a - äthinyl - 13/3 - methyl - 8 - isogon - 5(10) - enrend
45 Minuten, gefolgt von Ätherextraktion und 17j3-ol (110 mg), Schmelzpunkt 165 bis 174°.
Chromatographieren an neutralem Aluminiumoxyd Analyse für C22H30O3:
und Eluieren mit Benzol/Petroläther ergab ein Pro- 40Lithium acetylide-ethylenediamine complex (2.54 g) at room temperature for 20 hours in pyridine (5 ml) - held, stirred. The product was stirred from methanol to acetic anhydride (5 ml). Crystallized after extraction; one obtained 13jo-ethyl-17a-ethinyl-3-meth- with ether, washing, drying and evaporation of the oxy-8-isogona-2,5 (10) -dien-17/3-ol, melting point 146 35 solvent the rubber obtained was from up to 149 °. Hydrolysis of this alcohol recrystallized with methanol ether / hexane; 3-acetoxy- or aqueous oxalic acid was obtained at room temperature for 17a-ethinyl-13/3-methyl-8-isogonic-5 (10) -enrend 45 minutes, followed by ether extraction and 17j3-ol (110 mg), melting point 165 up to 174 °.
Chromatography on neutral aluminum oxide analysis for C 22 H 30 O 3 :
and eluting with benzene / petroleum ether gave a pro-40
dukt, das aus Petroläther/Benzol . umkristallisiert Berechnet ... C 77,15%, H 8,3%;duct made from petroleum ether / benzene. recrystallized Calculated ... C 77.15%, H 8.3%;
wurde; man erhielt 13/3-äthyl-17a-äthinyl-17/9-hydroxy- gefunden ...C 77,1%, H 8,62%.would; 13/3-ethyl-17a-ethinyl-17/9-hydroxy- found ... C 77.1%, H 8.62%.
8-ispgon-5(10)-en-3-on (0,75 g), Schmelzpunkt 145 bis8-ispgon-5 (10) -en-3-one (0.75 g), melting point 145 to
152°; Vmax 3322, 3185 und 1706 cm"1. Das UV-Spektrum zeigte keine selektive Absorp-152 °; Vmax 3322, 3185 and 1706 cm " 1. The UV spectrum showed no selective absorption
Analyse für C21H28O2: . 45 tion; Infrarotmaxima (Kaliumbromid) bei 2,90, 3,11,Analysis for C 21 H 28 O 2 :. 45 tion; Infrared maxima (potassium bromide) at 2.90, 3.11,
TWrWt r Rn 70/ ho no/. 5,80„7,93, 9,03 und 9,23 μ; Infrarotmaxima (Schwefel-TWrWt r Rn 70 / ho no /. 5.80 "7.93, 9.03 and 9.23 µ; Infrared maxima (sulfur
üerecnnet ... c au,/ /0, H y,u /0, kohlenstoff) bei 2,81, 3,06, 3,75, 7,85, 8,04 und 9,57 μ.üerecnnet ... c au, / / 0 , H y, u / 0 , carbon) at 2.81, 3.06, 3.75, 7.85, 8.04 and 9.57 μ.
gefunden ... C 80,2%, H 9,0%. Die Verdampfung der Äther/Hexan-Mutterlaügenfound ... C 80.2%, H 9.0%. The evaporation of the ether / hexane mother liquors
lieferte eine Fraktion der Titelverbindung, Schmelz-Beispiel 3 5° punkt 117 bis 127° (keine Depression des Schmelz-1-T X1I.- 11-Ffli. j 100 χ, , Punktes der größeren Fraktion); Infrarotmaxima na-Athinyl-n^-hydroxy-lS^-methyl- (Kalibromid) bei 3,06, 3,11, 3,80, 7,93, 8,05, 9,04 8-isogon-5(10)- und 4(5)-en-3-one und 975 μ. infrarotmaxima (Schwefelkohlenstoff) beiprovided a fraction of the title compound, melting example 3 5 ° point 117 to 127 ° (no depression of the melting point 1-T X 1 I.-11-Ffli. j 100 χ, point of the larger fraction); Infrared maxima na-Athinyl-n ^ -hydroxy-IS ^ -methyl- (calibromide) at 3.06, 3.11, 3.80, 7.93, 8.05, 9.04 8-isogon-5 (10) - and 4 (5) -en-3-ones and 975 μ . infrared maxima (carbon disulfide) at
3,3-Äthylendioxy-13/3-methyl-8-isogon-5(10)-en- 2,81, 3,06, 5,76, 7,85, 8,05 und 9,85 μ.
17-on (0,56 g) in Toluol (20 can) wurde zu einer ge- 553,3-ethylenedioxy-13/3-methyl-8-isogon-5 (10) -en-2.81, 3.06, 5.76, 7.85, 8.05 and 9.85 µ.
17-one (0.56 g) in toluene (20 can) turned into a 55
rührten Lösung von Kalium (0,56g) in tert.-Amyl- Beispiel6 .stirred solution of potassium (0.56g) in tert-amyl example6.
alkohol (20 ecm) unter Stickstoff atmosphäre zugege- .. , „ . , 'alcohol (20 ecm) under a nitrogen atmosphere added .., ". , '
ben. Ein gereinigter Strom Acetylen wurde 20 Stunden lS^-Athyl-na-athinyl-n^hydroxy-S-isogon-ben. A purified stream of acetylene was lS ^ -Athyl-na-athinyl-n ^ hydroxy-S-isogon-
durch die Mischung geleitet. Das Produkt wurde an 5(10)-en-3-onpassed through the mixture. The product was attached to 5 (10) -en-3-one
Aluminiumhydroxyd (50 g) chromatographiert, mit 60 13/3-Äthyl-3-methoxy-8-isogona-2,5(10)-17/3-ol (1 g) Petroläther/Benzol und Benzol und mit Benzol/Äther wird unter Rückfluß mit p-Toluolsulfonsätire (0,1 g) (6:4) eluiert. Nach Umkristallisation aus Petroläther in Benzol (50 ecm) und Äthylenglykol (2 ecm) für erhielt man 3,3-Äthylendioxy-17a-äthinyl-13/3-me- 18 Stunden behandelt, wobei das Wasser ständig entthyl-8-isogon-5(10)-en-17/3-ol, Schmelzpunkt 168 bis fernt wird. Extraktion mit Äther, Waschen, Trocknen 170°. m 65 und Verdampfen des Lösungsmittels ergibt 13/3-Äthyl-Aluminum hydroxide (50 g) chromatographed with 60 13/3-ethyl-3-methoxy-8-isogona-2,5 (10) -17 / 3-ol (1 g) petroleum ether / benzene and benzene and with benzene / ether eluted under reflux with p-toluenesulfonic acid (0.1 g) (6: 4). After recrystallization from petroleum ether in benzene (50 ecm) and ethylene glycol (2 ecm) for 3,3-ethylenedioxy-17a-ethinyl-13/3-me-treated for 18 hours, the water constantly entethyl-8-isogon-5 (10) -en-17/3-ol, melting point 168 to distant. Extraction with ether, washing, drying 170 °. m 65 and evaporation of the solvent gives 13/3 ethyl
3,3-Äthylendioxy-17a-äthinyl-13/3-methyl-8-isogon- 17ß -hydroxy-8 -isogon- 5(10) -cn -3-on-äthylenketal. 5(10>en-17/3-ol (0,25 g) in tert.-Amylalkohol (5 ecm) Dieses Ketal (1 g) wird in Pyridin (15 ecm) gelöst und und Toluol (5 ecm) wurde mit 30% Chlorwasserstoff- Chromtrioxyd (1 g) unter Abkühlen hinzugefügt. Die3,3-ethylenedioxy-17a-ethinyl-13/3-methyl-8-isogonic-1 7β- hydroxy-8-isogonic-5 (10) -cn -3-one-ethylene ketal. 5 (10> en-17/3-ol (0.25 g) in tert-amyl alcohol (5 ecm) This ketal (1 g) is dissolved in pyridine (15 ecm) and toluene (5 ecm) was mixed with 30 % Hydrogen chloride-chromium trioxide (1 g) added with cooling
Mischung wird über Nacht bei 25° stehengelassen. Extraktion mit Äthylacetat, Filtrieren durch eine kurze Aluminiumhydroxydsäule und Verdampfen ergibt 13/3-Äthyl-8-isogon-5(10)-en-3,17-dion, 3-Äthylenketal, Infrarotmaxima 5,75 μ.The mixture is left to stand at 25 ° overnight. Extraction with ethyl acetate, filter through a short Aluminum hydroxide column and evaporation gives 13/3-ethyl-8-isogon-5 (10) -en-3,17-dione, 3-ethylene ketal, Infrared maxima 5.75 µ.
Dieses Ketal (1,5 g) wird in Dimethylacetamid (50 ecm) gelöst und die Lösung mit Acetylen gesättigt. Lithiumacetylid-Äthylendiamin (0,8 g) wird zugefügt und die Mischung 4 Stunden unter Acetylen gerührt. Nach Aufgießen auf Eis, Extraktion mit Benzol, Waschen, Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 17oc-Äthinyl-13£-äthyl-L7-hydroxy-8-isogon-5(10)-en-3-on, cyclisches Äthylenketal; Infrarotabsorption bei 3,0 und 3,14 μ.This ketal (1.5 g) is dissolved in dimethylacetamide (50 ecm) and the solution is saturated with acetylene. Lithium acetylide-ethylenediamine (0.8 g) is added and the mixture is stirred under acetylene for 4 hours. After pouring onto ice, extraction with benzene, washing, drying and evaporation of the solvent 17oc-ethynyl-13E-ethyl-L7-hydroxy-8-isogon-5 (10) -en-3-one is obtained, cyclic ethylene ketal; Infrared absorption at 3.0 and 3.14 µ.
Dieser Alkohol (0,5 g) wird in tert.-Amylalkohol (10 ecm) — Toluol (10 ecm) — 5 n-Chlorwasserstoffsäure (40 ecm) gelöst und 10 Minuten unter Rückfluß gehalten. Trennung der organischen Schicht, Verdampfung bis zur Trockene und Chromatographie an neutralem Aluminiumhydroxyd ergibt 13/3 - Äthyl-17« - äthinyl -17)3 - hydroxy - 8 - isogon - 5(10) - en-3-on, Schmelzpunkt 145 bis 150°.This alcohol (0.5 g) is dissolved in tertiary amyl alcohol (10 ecm) - toluene (10 ecm) - 5 N hydrochloric acid (40 ecm) dissolved and refluxed for 10 minutes. Separation of the organic layer, evaporation to dryness and chromatography on neutral aluminum hydroxide gives 13/3 - ethyl-17 « - äthinyl -17) 3 - hydroxy - 8 - isogonic - 5 (10) - en-3-one, Melting point 145 to 150 °.
Claims (1)
Steroidverbindungen der allgemeinen FormelClaim:
Steroid compounds of the general formula
Family
ID=
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