DE1149715B

DE1149715B - Process for the preparation of new enol ethers of 3-keto-5ª ‡ -androstane derivatives

Info

Publication number: DE1149715B
Application number: DEV21125A
Authority: DE
Inventors: Alberto Ercoli; Dr Rinaldo Gardi
Original assignee: Francesco Vismara SpA
Current assignee: Francesco Vismara SpA
Priority date: 1960-10-12
Filing date: 1961-08-04
Publication date: 1963-06-06

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Enoläther von -i-Keto-5 a-androstanderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Steroidverbindungen, insbesondere neuer Enoläther von 3-Keto-5,N-androstanen der allaerneinen Formel worin R einen aliphatischen, 5 bis 18 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest oder einen cycloaliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R, und R, Wasserstoff oder Methyl und R, ein ketonisches Sauerstoffatom oder eine ox R4 -Gruppierung bedeutet, worin X Wasserstoff oder den Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure und R4 Wasserstoff oder einen niedrigen, 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest darstellt.Process for the production of new enol ethers of -i-keto-5α-androstane derivatives The invention relates to a process for the production of new steroid compounds, in particular new enol ethers of 3-keto-5, N-androstanes of the general formula where R is an aliphatic hydrocarbon radical containing 5 to 18 carbon atoms or a cycloaliphatic or araliphatic hydrocarbon radical, R, and R, hydrogen or methyl and R, a ketonic oxygen atom or an ox R4 grouping, in which X is hydrogen or the acyl radical of an aliphatic carboxylic acid and R4 represents hydrogen or a lower hydrocarbon radical containing 1 to 3 carbon atoms.

Die neuen, erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen weisen wertvolle biologische Eigenschaften auf. Sie besitzen eine lipotrope Wirksamkeit und eine gute anabolische Wirkung. Obwohl sie schwach androgen sind, zeigen sie eine weitgehende antitestikulare Wirkung, wie es in der Probe bei unreifen Ratten bewiesen wurde. Ferner besitzen die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen auch eine große antigonadotrope Wirksamkeit, und daher sind sie zur Verminderung der Bildung der Hypophysenhormone besonders geeignet. Ferner zeigen einige höhere Alkyl-enoläther der Formel 1, worin R einen aliphatischen, 7 bis 14 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest, R, Wasserstoff, R, Wasserstoff oder Methyl und R, eine bedeutet, worin X die obengenannte Bedeutung hat, eine gewisse Wirksamkeit zum Verzögern oder Vermindern der eareinogenen Wirkung von eancerogenen Mitteln, wie z. B. 3-Methyl-cholanthren.The new compounds obtainable according to the invention have valuable biological properties. They are lipotropic and have a good anabolic effect. Although they are weakly androgenic, they show an extensive anti-testicular effect, as was demonstrated in the sample in immature rats. Furthermore, the compounds which can be prepared according to the invention also have a high antigonadotropic activity, and they are therefore particularly suitable for reducing the formation of pituitary hormones. Furthermore, show some higher alkyl enol ethers of the formula 1, in which R is an aliphatic hydrocarbon radical containing 7 to 14 carbon atoms, R is hydrogen, R, hydrogen or methyl and R is a means, in which X has the abovementioned meaning, a certain effectiveness for delaying or reducing the eareinogenic effect of ancerogenic agents, such as. B. 3-methyl-cholanthrene.

Diese Alkyl-enoläther des Androstanolons und Nor-androstanolons können, per os oder parenteral verabreicht, als Scheinbehandlungsmittel von hormonabhängigen, neoplastischen Krankheiten, wie z. B. Brust-oderVorsteherdrüsecareinom,verwendetwerden.These alkyl enol ethers of androstanolone and nor-androstanolone can, administered orally or parenterally, as a sham treatment for hormone-dependent, neoplastic diseases such as Breast or prostate careinoma.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Steroide der 3-Keto-5cc-androstanreihe werden im allgemeinen aus den Enoläthern der entsprechenden A4-3-Ketone durch katalytische Hydrierung mit der berechneten Menge Wasserstoff, um nur die Doppelbindung in der 5-Stellung des A 3,5-Systems zu hydrieren, hergestellt. Dabei erfolgt die Umlagerung der 3-ständigen Doppelbindung in die 2-Stellung unter Bildung der entsprechenden Enoläther der 3-Keto-5cc-androstanderivate.The steroids of the 3-keto-5cc-androstane series obtainable according to the invention are generally obtained from the enol ethers of the corresponding A4-3-ketones by catalytic hydrogenation with the calculated amount of hydrogen to remove only the double bond in the 5-position of the A 3,5 system to hydrogenate. The rearrangement of the 3-position double bond into the 2-position takes place with the formation of the corresponding enol ethers of the 3-keto-5cc-androstane derivatives.

Die selektive Hydrierung wird bei Raumtemperatur (+5 bis +30'C) in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Nickel, Palladium oder Platin auf einem inerten Stoff, wie Bariumsulfat, Calciumcarbonat, Aluminiumoxyd oder Kieseigur, durchgeführt. Bevorzugte Katalysatoren sind Palladium auf Calciumcarbonat bzw. Aluminiumoxyd ebenso wie Palladium-Kohle. Geeignete Lösungsmittel für die katalytische Hydrierung sind die Alkohole, das Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Hexan und ähnliche. Die Hydrierungsstufe ist beendet, wenn 1 Mol Wasserstoff je Mol des umgesetzten 3-Enoläthers absorbiert wurde.The selective hydrogenation is carried out at room temperature (+5 to + 30'C) in an inert organic solvent in the presence of a suitable catalyst such as nickel, palladium or platinum on an inert substance such as barium sulfate, calcium carbonate, aluminum oxide or silica gel. Preferred catalysts are palladium on calcium carbonate or aluminum oxide, as well as palladium-carbon. Suitable solvents for the catalytic hydrogenation are the alcohols, dioxane, tetrahydrofuran, benzene, hexane and the like. The hydrogenation stage is complete when 1 mole of hydrogen has been absorbed per mole of 3-enol ether converted.

Die Enoläther der A4-3-Ketoandrostene, die für die vorstehend beschriebene Hydrierung verwendet werden, werden durch Umsetzung der entsprechenden Enoläthyläther mit einem aliphatischen, 5 bis 18 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkohol oder mit einem cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkohol durch Austauschreaktion hergestellt. Die Austauschreaktion wird in Gegenwart eines sauren Katalysators in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Katalysatoren sind die aromatischen Sulfonsäuren, wie die Toluol-, Benzol-, Naphthalin-, Antrachinonsulfonsäure oder Sulfosalicylsäure, sowie auch die Lewissäuren, wie z. B. SnC14 oder SbCI., und die Salze organischer Basen mit Mineralsäuren, wie z. B. Pyridinehlorhydrat oder Trialkylammoniumchlorhydrat. Das inerte, organische Lösungsmittel ist vorzugsweise ein unpolares Lösungsmittel, wie Benzol und seine Homologe, Cyclohexan, Isooctan oder ein organisches, halogenhaltiges Lösungsmittel, wie Äthylenbromid, Chloroform, Tetrachloräthan, Tetrachlorkohlenstoff, auch das Dimethylformamid kann als nützliches Lösungsmittel in Betracht gezogen werden. Das Reaktionsgemisch, das aus dem in einem der obengenannten Lösungsmittel suspendierten oder gelösten Ausgangsenoläther, dem geeigneten Alkohol und dem sauren Katalysator besteht, wird zum Sieden erhitzt, und ein Teil des Lösungsmittels wird abdestilliert, um das Äthanol aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen. Der gewünschte, höhere Enoläther wird durch Entfernung des Lösungsmittels und nachfolgende Umkristallisierung üblicherweise isoliert.The enol ethers of the A4-3-ketoandrostenes which are used for the hydrogenation described above are prepared by reaction of the corresponding enol ethyl ethers with an aliphatic alcohol containing 5 to 18 carbon atoms or with a cycloaliphatic or araliphatic alcohol by exchange reaction. The exchange reaction is carried out in the presence of an acidic catalyst in an inert organic solvent. Suitable catalysts are the aromatic sulfonic acids, such as toluene, benzene, naphthalene, antrachinonsulfonic acid or sulfosalicylic acid, and also the Lewis acids, such as. B. SnC14 or SbCl., And the salts of organic bases with mineral acids, such as. B. pyridine chlorohydrate or trialkylammonium chlorohydrate. The inert, organic solvent is preferably a non-polar solvent, such as benzene and its homologues, cyclohexane, isooctane or an organic, halogen-containing solvent, such as ethylene bromide, chloroform, tetrachloroethane, carbon tetrachloride, and dimethylformamide can also be considered as a useful solvent. The reaction mixture, which consists of the starting oil ether suspended or dissolved in one of the abovementioned solvents, the suitable alcohol and the acidic catalyst, is heated to the boil and part of the solvent is distilled off in order to remove the ethanol from the reaction mixture. The desired, higher enol ether is usually isolated by removing the solvent and subsequent recrystallization.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können auch erhalten werden, indem man zuerst den Äthyl-enoläther der A4-3-Ketoverbindung katalytisch hydriert und dann den Äthyl-enoläther des 5a-Androstans einer Austauschreaktion mit dem geeigneten Alkohol, wie oben beschrieben, unterwirft, um die gewünschten Enoläther der Formel 1 zu erhalten.The compounds that can be prepared according to the invention can also be obtained by first catalytically hydrogenating the ethyl enol ether of the A4-3-keto compound and then subjecting the ethyl enol ether of 5a-androstane to an exchange reaction with the appropriate alcohol, as described above, to obtain the desired To obtain enol ethers of formula 1.

Sowohl die katalytische Hydrierung als auch die Umätherung werden nach an sich bekannten Methoden durchgeführt.Both catalytic hydrogenation and re-etherification will carried out according to methods known per se.

Enthält das entstehende Steroidderivat eine 17-ständige Ketogruppe, so kann es nötigenfalls einer weiteren Reaktionsstufe unterworfen werden, um die 17-Ketogruppe durch übliche Reduktionsmethoden, z. B. durch Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, in die Hydroxygruppe umzuwandeln. Seinerseits kann das 17ß-Hydroxyderivat nach bekannten Methoden durch Behandlung mit dem Anhydrid oder Chlorid einer organischen Carbonsäure verestert werden.If the resulting steroid derivative contains a 17-position keto group, so it can, if necessary, be subjected to a further reaction step to the 17-keto group by conventional reduction methods, e.g. B. by lithium aluminum hydride or sodium borohydride, to convert to the hydroxy group. In turn, the 17β-hydroxy derivative according to known methods by treatment with the anhydride or chloride of an organic Carboxylic acid are esterified.

Die verfahrensgemäß erhaltenen 17-Ketone können auch üblichen Alkylierungsreaktionen unterworfen werden. So kann z. B. der Enoläther des 3,17-Diketo-5oc-androstans mit einem Alkylmagnesiumhalogenid umgesetzt werden, um die entsprechenden Enoläther der 3 - Keto - Uß - hydroxy - 17oc - alkyl - 5"x - androstanderivate nach bekannten Methoden herzustellen. Auf ähnliche Weise können die erfindungsgemäß erhaltenen 3,17-Diketo-5oc-androstanderivate einer üblichen Umsetzung mit einem Alkaliacetylid, z. B. Kaliumacetylid, unterworfen werden, um die entsprechenden Enoläther der 3-Keto-17ß-hydroxy-17oc-äthinyl-5x-androstanderivate herzustellen.The 17-ketones obtained according to the process can also be subjected to customary alkylation reactions. So z. B. the enol ether of 3,17-diketo-5oc-androstane can be reacted with an alkyl magnesium halide in order to produce the corresponding enol ethers of 3- keto - Uß - hydroxy - 17oc - alkyl - 5 "x - androstane derivatives by known methods. In a similar manner The 3,17-diketo-5oc-androstane derivatives obtained according to the invention can be subjected to a customary reaction with an alkali acetylide, e.g. potassium acetylide, in order to produce the corresponding enol ethers of the 3-keto-17β-hydroxy-17oc-ethinyl-5x-androstane derivatives .

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.The following examples explain the process according to the invention.

Beispiel 1 0,2 g Palladiumoxyd auf Calciumcarbonat (10/, Pd) werden in einer Mischung von 10 cm3 Tetrahydrofuran und 3 cm3 Methanol suspendiert und mit Wasserstoff hydriert. Dann fügt man eine Lösung von 1 g 3-Äthyl-enoläther des Androstendions in 10 CM3 Tetrahydrofuran hinzu, und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur (etwa +25'C) hydriert, bis 1 Mikromol Wasserstoff je Mikromol Ausgangsstoff gebraucht wird. Das Katalysator wird abfiltriert, und die Mischung wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand, nach Umkristallisieren aus Methanol, besteht aus dem Äthyl-enoläther des 5oc-Androstan-3,17-dions, F. 110 bis 113'C; [XID = + 113' (Dioxan).Example 1 0.2 g of palladium oxide on calcium carbonate (10 /, Pd) are suspended in a mixture of 10 cm3 of tetrahydrofuran and 3 cm3 of methanol and hydrogenated with hydrogen. A solution of 1 g of 3-ethylenol ether of androstenedione in 10 cm 3 of tetrahydrofuran is then added, and the reaction mixture is hydrogenated at room temperature (about + 25 ° C.) until 1 micromole of hydrogen per micromole of starting material is used. The catalyst is filtered off and the mixture is concentrated in vacuo. The residue, after recrystallization from methanol, consists of the ethyl enol ether of 5oc-androstane-3,17-dione, mp 110 to 113 ° C; [XID = + 113 ' (dioxane).

Diese Verbindung (1 g) wird mit 300 cm3 Benzol, 2,5 CM3 Cyclopentanol und 30 mg p-Toluolsulfonsäure zum Sieden gebracht. Nach Abdestillieren von 250 cm3 Benzol werden der verbliebenen Mischung einige Tropfen Pyridin zugegeben, und das Lösungsmittel wird im Vakuum vollständig entfernt. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol erhält man den 3-Cyclopentyl-enoläther des Androstandions, F. 139 bis 141'C, [CCID = +122' (Dioxan).This compound (1 g) is brought to the boil with 300 cm3 of benzene, 2.5 cm3 of cyclopentanol and 30 mg of p-toluenesulfonic acid. After 250 cm3 of benzene have been distilled off, a few drops of pyridine are added to the remaining mixture and the solvent is completely removed in vacuo. Recrystallization of the residue from methanol gives the 3-cyclopentyl-enol ether of androstandion, mp 139 to 141 ° C, [CCID = +122 '(dioxane).

Einer Lösung von 1 g 3-Cyclopentyl-enoläther des Androstan-3,17-dions in 40em3 95%igem Äthanol fügt man 170 mg Natriumborhydrid in 5 cm 3 Wasser hinzu. Die Mischung wird über Nacht gerührt, dann mit verdünnter Essigsäure abgestumpft und mit Wasser ausgefällt. Der Niederschlag besteht aus dem 3-Cyclopentyl-enoläther des Androstan-17p-ol-3-ons, der, nach Umkristallisieren aus Methanol, bei 120 bis 123'C schmilzt; [aID = +63' (Dioxan). 170 mg of sodium borohydride in 5 cm 3 of water are added to a solution of 1 g of 3-cyclopentyl-enol ether of androstane-3,17-dione in 40em3 95% ethanol. The mixture is stirred overnight, then blunted with dilute acetic acid and precipitated with water. The precipitate consists of the 3-cyclopentyl-enol ether of androstan-17p-ol-3-one, which, after recrystallization from methanol, melts at 120 to 123 ° C; [aID = +63 ' (dioxane).

Eine Lösung von 1 g 3-Cyclopentyl-enoläther des Androstan-17fl-ol-3-ons in 10 cm3 Pyridin wird mit 5 em3 Propionsäureanhydrid behandelt, um den 3-Cyclopentyl-enoläther des Androstanolonpropionats herzustellen. F. 109 bis 113'C, [XID = +27,5' (Dioxan). Beispiel 2 1,5g 3-Äthyl-enoläther des Testosteronpropionats in 150em3 Benzol werden mit 4cm3 n-Octylatkohol und20mgp-Toluolsulfonsäuregemischt.DieMischung wird erhitzt und so lange abdestilliert, bis der während der Austauschreaktion sich bildende Äthylalkohol vollständig entfernt wird. Zu der verbliebenen Lösung läßt man einige Tropfen Pyridin hinzutropfen, und die Mischung wird im Vakuum eingeengt. Der aus dem n-Octyl-enoläther des Testosteronpropionats bestehende Rückstand wird in 10 cm" Tetrahydrofuran gelöst und mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Caleiumcarbonat wie im Beispiel 1 hydriert, um den 3-n-Octyl-enoläther des Androstanolonpropionats, F. 35 bis 40'C; [XID # +l6,5' (Dioxan) herzustellen.A solution of 1 g of 3-cyclopentyl-enol ether of androstan-17fl-ol-3-one in 10 cm 3 of pyridine is treated with 5 cm 3 of propionic anhydride in order to produce the 3-cyclopentyl enol ether of androstanolone propionate. M.p. 109 to 113'C, [XID = +27.5 ' (dioxane). Example 2 1.5g of 3-ethylenol ether of testosterone propionate in 150em3 of benzene are mixed with 4cm3 of n-octylate alcohol and 20 mg of p-toluenesulfonic acid. The mixture is heated and distilled off until the ethyl alcohol formed during the exchange reaction is completely removed. A few drops of pyridine are added dropwise to the remaining solution, and the mixture is concentrated in vacuo. The residue consisting of the n-octyl enol ether of testosterone propionate is dissolved in 10 cm "tetrahydrofuran and hydrogenated with hydrogen in the presence of palladium on calcium carbonate as in Example 1 to obtain the 3-n-octyl enol ether of androstanolone propionate, F. 35 to 40'C; [XID # + 16.5 ' (dioxane).

Ersetzt man in diesem Beispiel den 3 Äthyl-enoläther des Testosteronpropionats durch den 3-Äthylenoläther des Testosteronacetats bzw. -butyrats, so erhält man den n-Oetyl-enoläther des Androstanolonacetats, F. 67 bis 68'C; [IXID = +35' (Dioxan), und den n-Octyl-enoläther des Androstanolonbutyrats, F. 36 bis 38'C; [XID = +35' (Dioxan). Beispiel 3 Eine Lösung von 2,5 g Äthyl-enoläther des Androstendions in 300 cm3 Benzol wird mit 30 mg Sulfosalicylsä-ure und 6 em3 Octylalkohol umgesetzt. Die wie im Beispiel 2 aufgearbeitete Mischung liefert den Octyl-enoläther des Androstendions.If, in this example, the 3 -ethylenol ether of testosterone propionate is replaced by the 3-ethylenol ether of testosterone acetate or butyrate, then the n-ethylenol ether of androstanolone acetate is obtained, m.p. 67 to 68'C; [IXID = +35 ' (dioxane), and the n-octyl-enol ether of androstanolone butyrate, m.p. 36 to 38'C; [XID = +35 ' (dioxane). Example 3 A solution of 2.5 g of ethyl enol ether of androstenedione in 300 cm 3 of benzene is reacted with 30 mg of sulfosalicylic acid and 6 cm 3 of octyl alcohol. The mixture worked up as in Example 2 gives the octyl enol ether of androstenedione.

Diese Verbindung (0,9 g) wird in 12 cm3 Tetrahydrofuran gelöst und mit Wasserstoff bei Raumtemperatur (etwa 18'C) in Gegenwart von 0,2 g Palladium auf Aluminiumoxyd hydriert. So erhält man den n-Oetyl-enoläther des Androstandions, der, nach üblicher Isolierung, bei 67 bis 68'C schmilzt; [XID = +99,5' (Dioxan).This compound (0.9 g) is dissolved in 12 cm 3 of tetrahydrofuran and hydrogenated with hydrogen at room temperature (about 18 ° C.) in the presence of 0.2 g of palladium on aluminum oxide. This gives the n-ethyl enol ether of androstandione, which, after the usual isolation, melts at 67 to 68 ° C; [XID = +99.5 '(dioxane).

Auf gleiche Weise erhält man den Cyclopentylpropyl-enoläther des Androstandions, F. 101 bis 103'C; [XID = +101' (Dioxan).The cyclopentylpropyl-enol ether of androstandions, m.p. 101 to 103 ° C., is obtained in the same way; [XID = +101 '(dioxane).

Beispiel 4 5 g Äthyl-enoläther des Testosterons werden wie im Beispiel 1 hydriert, und der entstehende Äthyl-enoläther des 5x-Androstan-17fl-ol-3-ons, F. 88 bis 90'C; [OCID = +52' (Dioxan), wird mit 5 cm3 Cyclohexanol in 400 cm3 Benzol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird erhitzt und bis zu einem Viertel des Anfangsvolumens abdestilliert. Die verbleibende Lösung wird mit Pyridin abgestumpft und im Vakuum eingeengt. Der mit Methanol aufgenommene Rückstand liefert den Cyclohexylenoläther des 5oc-Androstan-17p-ol-3-ons, F. 139 bis 141'C; [OCID = +49' (Dioxan).Example 4 5 g of ethyl enol ether of testosterone are hydrogenated as in Example 1 , and the resulting ethyl enol ether of 5x-androstan-17fl-ol-3-one, mp 88 to 90 ° C .; [OCID = +52 '(dioxane), is treated with 5 cm3 of cyclohexanol in 400 cm3 of benzene. The reaction mixture is heated and up to a quarter of the initial volume is distilled off. The remaining solution is truncated with pyridine and concentrated in vacuo. The residue taken up with methanol gives the cyclohexylenol ether of 5oc-androstan-17p-ol-3-one, mp 139 to 141 ° C; [OCID = +49 '(dioxane).

Ersetzt man in dem obigen Beispiel Cyclohexanol durch n-Amylalkohol, so erhält man den n-Amylenoläther des 5x-Androstan-17ß-ol-3-ons, F. 70 bis 73'C; [CCID = +50' (Dioxan).If, in the above example, cyclohexanol is replaced by n-amyl alcohol, the n-amylenol ether of 5x-androstan-17β-ol-3-one, mp 70 to 73 ° C; [CCID = +50 '(dioxane).

Beispiel 5 5g 3#Äthyl-enoläther des Testosterons in 400cm3 Benzol werden mit 10 cm3 n-Heptylalkohol und 40 mg p-Toluolsulfonsäure gemischt. Die Mischung wird erhitzt und so lange abdestilliert, bis der während der Austauschreaktion sich bildende Äthylalkohol vollständig entfernt wird. Zu der verbliebenen Lösung läßt man einige Tropfen Pyridin hinzutropfen, und die Mischung wird im Vakuum eingeengt. Der aus dem n-Heptyl-enoläther des Testosterons bestehende Rückstand wird in 10 cm3 Tetrahydrofuran gelöst und mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Aluminiumoxyd wie im Beispiel 1 hydriert. So erhält man den n-Heptyl-enoläther des 5x-Androstan-17fl-ol-3-ons, F. 53 Ks 55'C; [CCID # +44' (Dioxan).Example 5 5 g of 3 # ethyl enol ether of testosterone in 400 cm3 of benzene are mixed with 10 cm3 of n-heptyl alcohol and 40 mg of p-toluenesulfonic acid. The mixture is heated and distilled off until the ethyl alcohol which forms during the exchange reaction is completely removed. A few drops of pyridine are added dropwise to the remaining solution, and the mixture is concentrated in vacuo. The residue consisting of the n-heptyl-enol ether of testosterone is dissolved in 10 cm3 of tetrahydrofuran and hydrogenated with hydrogen in the presence of palladium on aluminum oxide as in Example 1 . This gives the n-heptyl-enol ether of 5x-androstan-17fl-ol-3-one, m.p. 53 Ks 55'C; [CCID # +44 '(dioxane).

Auf gleiche Weise erhält man die folgenden Enoläther des 5oc-Androstan-17ß-ol-3-ons: n-Oetyl-enoläther F. 58 bis 60'C; [MID # +40' (Dioxan) iso-Oetyl-enoläther F. 94 bis 95'C; [XID = +l9' (Dioxan) n-Nonyl-enoläther F. 56 bis 58'C; [XID # +40' (Dioxan) n-Decyl-enoläther F. 48 bis 50'C; [C#-ID # -1 42' (Dioxan) n-Undecyl-enoläther F. 62 bis 63'C; [IXID = +30' (Dioxan) n-Dodecyl-enoläther F. 68 bis 69'C; [OCID = +40,5' (Dioxan) Miristyl-enoläther F. 73 bis 74'C; [XID = +25' (Dioxan) Cetyl-enoläther F. 72 bis 74'C; [OCID = +30,5' (Dioxan) Stearyl-enoläther F. 69 bis 70'C; [XID = +25' (Dioxan) Cyclopentylpropyl-enoläther F. 74 bis 76'C; [o#].D = +37,5' (Dioxan) Benzyl-enoläther F. 129 bis 131'C; [XID = +l7,5' (Dioxan) Beispiel 6 1,5g 3-Äthyl-enoläther des Testosteronpropionats werden wie im Beispiel 1 hydriert, und der entstehende Äthyl-enoläther des 5,x-Androstan- 1 7ß-oi-3-on- 1 7-propionats, F. 123 bis 127'C; [OCID = +l4' (Dioxan), wird mit 3cm3 n-Heptylalkohol in 200cm3 Benzol behandelt. Durch Arbeiten, wie im Beispiel 4 beschrieben, erhält man den n-Heptyl-enoläther des 5x-Aridrostan-17ß-ol-3-on-17-propionats, F. 79 bis 80'C; [OCID = +21,5' (Dioxan).The following enol ethers of 5oc-androstan-17ß-ol-3-one are obtained in the same way: n-Oetyl-enolether M.p. 58 to 60'C; [MID # +40 '(dioxane) iso-ethyl enol ether M.p. 94 to 95 ° C; [XID = + 19 ' (dioxane) n-nonyl enol ether M.p. 56 to 58'C; [XID # +40 '(dioxane) n-decyl enol ether M.p. 48 to 50 ° C; [C # ID # -1 42 '(dioxane) n-undecyl enol ether M.p. 62 to 63'C; [IXID = +30 ' (dioxane) n-dodecyl enol ether M.p. 68 to 69'C; [OCID = +40.5 '(dioxane) Miristyl enol ether M.p. 73 to 74'C; [XID = +25 ' (dioxane) Cetyl enol ether M.p. 72 to 74'C; [OCID = +30.5 ' (dioxane) Stearyl enol ether M.p. 69 to 70'C; [XID = +25 ' (dioxane) Cyclopentylpropyl enol ether M.p. 74 to 76'C; [o #]. D = +37.5 ' (dioxane) Benzyl enol ether M.p. 129 to 131'C; [XID = + l7.5 ' (dioxane) Example 6 1.5 g of 3-ethyl-enol ethers of the Testosteronpropionats be hydrogenated as in Example 1, and the resulting ethyl enol ether of 5, x-androstane 1 7.beta.-ol-3-one-1 7-propionate, mp 123 to 127'C; [OCID = + 14 '(dioxane), is treated with 3 cm3 of n-heptyl alcohol in 200 cm3 of benzene. Working as described in Example 4 gives the n-heptyl-enol ether of 5x-aridrostan-17ß-ol-3-one-17-propionate, mp 79 to 80 ° C; [OCID = +21.5 ' (dioxane).

Auf gleiche Weise erhält man den n-Dodecyl-enoläther des 5oc-Androstan-17ß-ol-3-on-17-propionats, F. 68 bis 69'C; [CCID = +31' (Dioxan).The n-dodecyl-enol ether of 5oc-Androstan-17ß-ol-3-one-17-propionate is obtained in the same way, m.p. 68 to 69'C; [CCID = +31 '(dioxane).

Wenn man in diesem Beispiel statt des 3-Äthylenoläthers des Testosteronpropionats den 3-Äthylenoläther des Testosteronacetats hydriert und die nachfolgende Austauschreaktion mit iso-Octylalkohol durchführt, stellt man den iso-Octyl-enoläther des 5oc-Androstan-17p-ol-3-on-17-acetats her, F. 66 bis 67'C; [OJD = +5' (Dioxan). Beispiel 7 Der aus 2g 2,x-Methyltestosteron durch Um- setzung mit Orthoameisensäureäthylester erhältliche 3-Enol-äthyläther des 2x-Methyltestosterons wird in eine siedende Mischung von 300cm3 Benzol und 7 em3 n-Amyl-alkohol gegossen. Man destilliert einen Teil des Lösungsmittels ab, gibt der verbleibenden Lösung einige Tropfen Pyridin zu und entfernt das Lösungsmittel bei Unterdruck vollständig. Der mit Methanol aufgenommene Rückstand liefert den n-Amyl-enoläther des 2,x-Methyltestosterons, F. 108 bis HO'C; [a]D = -97,5' (Dioxan). Diese Verbindung wird wie im Beispiel 2 hydriert, um den 3-n-Amyl-enoläther des 2y.-Methyl-5m- androstan- 17ß-ol-3-ons herzustellen, F. 65 bis 67,5' C; [OXID # +28' (Dioxan). Auf gleiche Weise erhält man den n-Heptyl-enoläther des 2x-Methyl-5oc-androstan-17fl-ol-3-ons, F. 65 bis 67'C; [XID = +25' (Dioxan), und den n-Octyl-enol- äther des 2a-Methyl-5oc-androstan-17ß-ol-3-ons, F. 44 bis 48'C; [CCID = +l9,5' (Dioxan). Wenn man die 3-n-Amyl- bzw. -Heptyl- bzw. -Oetyl-enoläther des 2oc-Methyl- 5x-androstan- 17fl-ol- 3-ons mit Essigsäureanhydrid in Pyridin wie im Bei- spiel 1 verestert, erhält man die folgenden Verbin- dungen: 3-n-Amyl-enoläther des 2oc-Methyl-5x-an- drostan-17ß-ol-3-on-17-acetats, F. 112 bis 113'C; [IXID = +l5' (Dioxan), 3-n-Heptyl-enoläther des 2a-Methyl-5oc-androstan-17ß-ol-3-on-17-acetats, F. 105 bis 107'C, HD = + 15' (Dioxan), und 3-n-Ootyl-enol- äther des 2x - Methyl - 5oc - androstan - 17fl - ol - 3 - on- 17-acetats, F. 100 bis 103'C; [CCID = 16' (Dioxan). Beispiel 8 2 g Äthyl-enoläther des 2oc-Methyltestosterons werden wie im Beispiel 1 hydriert, um den 3-Äthylenoläther des 2,x-Methyl-5x-androstan-17fl-ol-3-ons, F. 92 bis 94'C; [XID # +26' (Dioxan), herzustellen. Diese Verbindung wird einer Austauschreaktion mit n-Dodecylalkohol nach dem Beispiel 1 unterworfen. So erhält man den n-Dodecyl-enoläther des 2x-Methylandrostan-17ß-ol-3-ons, F. 54 bis 56'C.If, in this example, instead of the 3-ethylenol ether of testosterone propionate, the 3-ethylenol ether of testosterone acetate is hydrogenated and the subsequent exchange reaction is carried out with iso-octyl alcohol, the iso-octyl-enol ether of 5oc-androstan-17p-ol-3-one is produced. 17-acetate her, m.p. 66 to 67'C; [OJD = +5 ' (dioxane). Example 7 The from 2g 2, x-Methyltestosterone by Um- available with ethyl orthoformate 3-enol ethyl ether of 2x-methyltestosterone is used in a boiling mixture of 300cc benzene and 7 em3 n-amyl alcohol poured. You distill one Part of the solvent gives off the remaining Add a few drops of pyridine to the solution and remove that Solvent completely under negative pressure. The one with The residue taken up in methanol provides the n-Amyl-enolether des 2, x-Methyltestosterons, F. 108 to HO'C; [a] D = -97.5 ' (dioxane). This compound is hydrogenated as in Example 2, around the 3-n-amyl enol ether of 2y.-methyl-5m- to produce androstan- 17ß-ol-3-ones, m.p. 65 to 67.5 ° C; [OXID # +28 ' (dioxane). The n-heptyl enol ether is obtained in the same way des 2x-methyl-5oc-androstan-17fl-ol-3-one, F. 65 bis 67'C; [XID = +25 ' (dioxane), and the n-octyl-enol- ether des 2a-methyl-5oc-androstan-17ß-ol-3-one, F. 44 to 48'C; [CCID = + 19.5 ' (dioxane). If one uses the 3-n-amyl or heptyl or -Oetyl-enolether des 2oc-methyl- 5x-androstan- 17fl-ol- 3-ons with acetic anhydride in pyridine as in the game 1 esterifies, you get the following compounds compounds: 3-n-amyl-enol ether of 2oc-methyl-5x-an- drostan-17β-ol-3-on-17-acetate, m.p. 112 to 113'C; [IXID = + 15 ' (dioxane), 3-n-heptyl-enol ether des 2a-methyl-5oc-androstane-17ß-ol-3-one-17-acetate, m.p. 105 up to 107'C, HD = + 15 ' (dioxane), and 3-n-ootyl-enol- ether des 2x - methyl - 5oc - androstane - 17fl - ol - 3 - on- 17-acetate, mp 100 to 103'c; [CCID = 16 ' (dioxane). Example 8 2 g of ethyl enol ether of 2oc-methyltestosterone are hydrogenated as in Example 1 to convert the 3-ethylenol ether of 2, x-methyl-5x-androstane-17fl-ol-3-one, mp 92 to 94 ° C; [XID # +26 ' (dioxane). This compound is subjected to an exchange reaction with n-dodecyl alcohol according to Example 1 . This gives the n-dodecyl enol ether of 2x-methylandrostan-17ß-ol-3-one, m.p. 54 to 56 ° C.

Beispiel 9 Einer Lösung von 11 g Methylmagnesiumbromid in 60 cm3 getrocknetem Äther fügt man unter Rühren und Stickstoffatmosphäre 1,5 g n-Amyl-enoläther des Androstandions, F. 91 bis 93'C; [XID = +116', der aus dem entsprechenden n-Amyl-enoläther des Androstendions durch Hydrierung nach dem Beispiel 2 hergestellt wurde, in 30 cm3 wasserfreiem Benzol hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die Grignard-Komplexverbindung wird mit wäßriger 30"/,iger Ammoniumchloridlösung zersetzt und die abgetrennte organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der mit verdünntem Methanol aufgenommene Rückstand liefert den n-Amyl-enoläther des 17x - Methyl - 5,x - androstan - 17fl - ol - 3 - ons, F. 112 bis 114'C, [XID = -1-26' (Dioxan').EXAMPLE 9 A solution of 11 g of methyl magnesium bromide in 60 cm3 of dried ether is added, with stirring and under a nitrogen atmosphere, to 1.5 g of n-amyl enol ether of androstandion, melting point 91 to 93 ° C .; [XID = +116 ', which was prepared from the corresponding n-amyl-enol ether of androstenedione by hydrogenation according to Example 2, in 30 cm3 of anhydrous benzene. The reaction mixture is refluxed for 1 hour and then left to stand at room temperature overnight. The Grignard complex compound is decomposed with aqueous 30 ″ ammonium chloride solution and the separated organic layer is washed with water, dried and evaporated to dryness. The residue taken up with dilute methanol yields the n-amyl enol ether of 17x - methyl - 5, x - androstan - 17fl - ol - 3 - ons, m.p. 112 to 114'C, [XID = -1-26 ' (dioxane').

Auf gleiche Weise erhält man n-Hexyl-enoläther des 17o# - Methyl - 5,x - androstan - Uß - ol - 3 - ons, F. 82 bis 84'C; [XID = +25' (Digxan). Beispiel 10 2 o, Äthyl-enoläther des 17,-x-Methyltestosterons werden nach dem Beispiel 1 hydriert, um den 3-Äthylenoläther des 5,x-Androstan-17,x-methyl-17ß-ol-3-ons, F. 98 bis 99'C; [OXID = + 11,5' (Dioxan), herzustellen. Diese Verbindung (1 g) wird mit 300 cm3 Benzol, 2,5 cm3 Cyclopentanol und 30 mg Pyridinchlorhydrat zum Sieden gebracht. Nach Abdestillieren von 250 cm3 Benzol werden einige Tropfen Pyridin zugegeben, und das Lösungsmittel wird im Vakuum vollständig entfernt. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol erhält man den 3-Cyclopentyl-enoläther des 17,x - Methyl - 5a - androstan - 17fl - ol - 3 - ons, F. 146 bis 148'C; [XID = +l6' (Dioxan). Beispiel 11 1,5 g Äthyl-enoläther des 19-Nor-testosteronacetats werden nach dem Beispiel 1 hydriert, um den 3-Äthylenoläther des 19-Nor-androstan-17fl-ol-3-on-17-acetats, F. 92 bis 95'C; [XID = +80' (Dioxan), herzustellen. Diese Verbindung (1,1 g) wird mit 300 cm3 Benzol, 2,5 cm3 Cyclopentanol und 30 mg Benzolsulfonsäure zum Sieden gebracht. Durch Arbeiten, wie im Beispiel 10 beschrieben, erhält man den 3-Cyclopentyl-enoläther des 19-Nor-androstan-17ß-ol-3-on-17-acetats, F. 121 bis 124'C; [CCID = +55' (Dioxan).In the same way, n-hexyl-enol ethers of 17o # - methyl - 5, x - androstane - Uß - ol - 3 - one , m.p. 82 to 84 ° C; [XID = +25 ' (Digxan). Example 10 2 o, ethyl enol ethers of 17, -x-methyltestosterone are hydrogenated according to Example 1 to convert the 3-ethylenol ether of 5, x-androstan-17, x-methyl-17ß-ol-3-one, F. 98 to 99'C; [OXID = + 1 1.5 ' (dioxane). This compound (1 g) is brought to the boil with 300 cm3 of benzene, 2.5 cm3 of cyclopentanol and 30 mg of pyridine chlorohydrate. After distilling off 250 cm3 of benzene, a few drops of pyridine are added and the solvent is completely removed in vacuo. Recrystallization of the residue from methanol gives the 3-cyclopentyl enol ether of 17, x - methyl - 5a - androstane - 17fl - ol - 3 - one , mp 146 to 148 ° C; [XID = + 16 ' (dioxane). Example 11 1.5 g of ethyl enol ether of 19-nor-testosterone acetate are hydrogenated according to Example 1 to convert the 3-ethylenol ether of 19-nor-androstane-17fl-ol-3-one-17-acetate, F. 92 bis 95'C; [XID = +80 '(dioxane). This compound (1.1 g) is brought to the boil with 300 cm3 of benzene, 2.5 cm3 of cyclopentanol and 30 mg of benzenesulfonic acid. Working as described in Example 10 gives the 3-cyclopentyl-enol ether of 19-nor-androstan-17β-ol-3-one-17-acetate, mp 121 to 124 ° C; [CCID = +55 ' (dioxane).

Auf gleiche Weise erhält man den n-Heptyl-enoläther des 19-Nor-androstan-17fl-ol-3-on-17-acetats (Öl); [IXID = +40,9' (Dioxan), n-Oetyl-enoläther des 19 - Nor - androstan - Uß - ol - 3 - on - 17 - acetats (Öl); [IXID = +39,6' (Dioxan), und n-Dodecyl-enoläther des 19 - Nor - androstan - 17p - ol - 3 - on - 17 - acetats, F. 39 bis 41'C; MD = +30,3' (Dioxan).The n-heptyl-enol ether of 19-nor-androstane-17fl-ol-3-one-17-acetate (oil) is obtained in the same way; [IXID = +40.9 '(dioxane), n-Oetyl-enoläther des 19 - nor - androstane - Uß - ol - 3 - one - 17 - acetate (oil); [IXID = +39.6 ' (dioxane), and n-dodecyl-enol ether of 19 - nor - androstane - 17p - ol - 3 - one - 17 - acetate, m.p. 39 to 41'C; MD = +30.3 '(dioxane).

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of new enol ethers from 3 - keto - 5x - androstane derivatives of the general formula wherein R is an aliphatic hydrocarbon radical containing 5 to 18 carbon atoms or a cycloaliphatic or araliphatic hydrocarbon radical, R, and R, hydrogen or methyl and R, a ketonic oxygen atom or a denotes in which X is hydrogen or the radical of an aliphatic carboxylic acid and R is hydrogen or a lower hydrocarbon radical containing 1 to 3 carbon atoms, characterized in that a compound of the general formula is used in a manner known per se in which R ", R2 and R, have the abovementioned meaning, reacts gradually in any order with 1 mol of hydrogen per mole of steroid compound and with the alcohol ROH, in which R has the abovementioned meaning, optionally then, if R is oxygen, in itself In a known manner, the compound thus obtained is treated with a reducing agent which reduces the 17-keto group and, if appropriate, the 17fl-hydroxy compound obtained is esterified or the 17-ketone is reacted with an alkyl magnesium halide or with an alkali acetylide.