DE3150918C1

DE3150918C1 - Process for the preparation of anilides in the ergoline series

Info

Publication number: DE3150918C1
Application number: DE3150918A
Authority: DE
Inventors: Gerhard 1000 Berlin Ast; Ulrich Dr. Eder; Günter Dr. Neef; Gerhard Dr. Sauer
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1981-12-18
Filing date: 1981-12-18
Publication date: 1983-04-21
Also published as: CS229948B2; JPS58150592A

Abstract

A process for the preparation of anilides in the ergoline series of the general formula <IMAGE> in which R1 denotes a hydrogen, chlorine or bromine atom, R2 denotes an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, X denotes the group R2, a free or substituted phenyl group, a free amino group or an amino group which is mono- or disubstituted by the radical R2, a group of the general formula NR'R'', in which R' represents a hydrogen atom or the radical R2, an acyl group having 1 to 4 carbon atoms or R' and R'', together with the nitrogen atom to which they are bonded, represent a 5- or 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic ring, in which a CH2 or CH group can be substituted by N, O or S, denotes a mercapto group substituted by R2 or the phenyl radical or denotes the group OR2, by reaction of corresponding lysergic acid methyl ester or lysergic acid ethyl esters with a dimethylaluminium anilide in an inert solvent is described. The compounds which can be prepared according to the process are useful pharmacologically active compounds.

Description

Es wurde nun gefunden, daß die Anilide der Ergolinreihe der allgemeinen Formel I It has now been found that the anilides of the ergoline series of the general formula I

worin R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X die Gruppe R2, eine freie oder substituierte Phenylgruppe, eine freie oder durch den Rest R2 mono-oder disubstituierte Aminogruppe, eine Gruppe der allgemeinen Formel NR'R", worin R' ein Wasserstoffatom oder den Rest R1 und R" eine Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder R' und R" gemeinsam mit dem Stlckstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring, in welchem eine CH2- bzw. CH-Gruppe durch N, 0 oder S substituiert sein kann, darstellen, eine durch R2 oder den Phenylrest substituierte Mercaptogruppe oder die Gruppe OR2 bedeuten, dadurch erhalten werden, daß man einen Lysergsäureester der allgemeinen Formel II worin R für eine Methyl- oder Ethylgruppe steht, mit dem aus äquimolaren Mengen Trimethylaluminlum und einem Anlllnderlvat der allgemeinen Formel III gebildeten Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel IV in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.wherein R1 is a hydrogen, chlorine or bromine atom, R2 is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, X is the group R2, a free or substituted phenyl group, a free or mono- or disubstituted amino group by the radical R2, a group of the general formula NR 'R ", in which R' is a hydrogen atom or the radicals R1 and R" are an acyl group with 1 to 4 carbon atoms or R 'and R "together with the nitrogen atom to which they are bonded form a 5- or 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic ring , in which a CH2 or CH group can be substituted by N, O or S, represent a mercapto group substituted by R2 or the phenyl radical or the group OR2, can be obtained by using a lysergic acid ester of the general formula II in which R stands for a methyl or ethyl group with which equimolar amounts of trimethylaluminum and an alien derivative of the general formula III formed reaction product of the general formula IV reacted in an inert solvent.

Die Umsetzung wird im Temperaturbereich von 0 bis 40° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt. The reaction is carried out in the temperature range from 0 to 40 ° C., preferably at room temperature.

Die gegebenenfalls substitulerte Phenylgruppe kann als Substltuenten die Methyl- oder Methoxygruppe sowie Fluor, Chlor oder Brom aufweisen. The optionally substituted phenyl group can be used as substituents the methyl or methoxy group as well as fluorine, chlorine or bromine.

Acyl mit 1 bis 4 C-Atomen leitet sich von aliphatlschen Carbonsäuren, wie z. B. der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure und Valeriansäure, ab. Acyl with 1 to 4 carbon atoms is derived from aliphatic carboxylic acids, such as B. acetic acid, propionic acid, butyric acid and valeric acid.

Falls die Substituenten R' und R" gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, sind damit Gruppen gemelnt, wie z. B. Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyridyl und Piperldyl. Im Fall der Substitution einer CH-bzw. CH2-Gruppe durch ein O-, S- oder N-Atom sind Gruppen wie beispielsweise Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Imldazolldinyl, Imldazolinyl, Pyrazolldinyl, Pyrazolinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Isothiazolindinyl gemeint. If the substituents R 'and R "together are a saturated or Form unsaturated ring, so groups are gemelnt such. B. pyrrolyl, pyrrolidinyl, Pyridyl and piperldyl. In the case of the substitution of a CH or. CH2 group through a O, S or N atom are groups such as imidazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, Imldazolldinyl, imldazolinyl, pyrazolldinyl, pyrazolinyl, piperazinyl, morpholinyl and isothiazolinedinyl meant.

Das erflndungsgemäße Verfahren wird so durchgeführt, daß man Trimethylaluminlum in einem Inerten Lösungsmittel unter Kühlung mit dem Anilin bzw. dem Anilinderivat umsetzt und anschließend den Lysergsäureester langsam zugibt. The process according to the invention is carried out in such a way that trimethylaluminum in an inert solvent with cooling with the aniline or the aniline derivative converts and then slowly adds the lysergic acid ester.

Als Lösungsmittel seien neben Toluoyl, Benzol, Hexan und Methylenchlorid genannt. In addition to toluoyl, benzene, hexane and methylene chloride can be used as solvents called.

Zweckmäßig ist das Arbeiten unter Schutzgas, wie z. B. unter Stickstoff- oder Argonatmosphäre. It is useful to work under protective gas, such as. B. under nitrogen or argon atmosphere.

Nach der Umsetzung gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Reaktlonsgemisch aufgearbeitet, wobei man wahlweise die freie Base oder ein Salz der freien Base erhält. Als Salz kommt insbesondere das Salz der Weinsäure in Frage. Geeignet sind aber auch andere Säuren, z. B. phosphorige Säure, wie Chiorwasserstoffsäure, Essigsäure, Benzolsulfonsäure und Maleinsäure Der Vorteil des erflndungsgemäßen Verfahrens liegt in seiner einfachen Handhabung von Reaktion und Aufarbeitung, in der hohen chemischen Ausbeute und vor allem in der überraschenden Tatsache, daß bei der Umsetzung der Lysergsäure-ester keine Isomerisierung auftritt, d. h., daß Isolysergsäure-anilide als unerwünschte Nebenprodukte nicht gebildet werden. After the reaction according to the process of the invention, the Worked up reaction mixture, optionally using the free base or a salt the free base receives. The salt of tartaric acid is particularly suitable as the salt. However, other acids are also suitable, e.g. B. phosphorous acid, such as hydrochloric acid, Acetic acid, benzenesulfonic acid and maleic acid The advantage of the invention The process lies in its simple handling of reaction and work-up the high chemical yield and, above all, the surprising fact that no isomerization occurs in the conversion of the lysergic acid ester, d. i.e. that Isolysergic acid anilides are not formed as undesirable by-products.

Diese Feststellung ist keineswegs selbstverständlich, wenn man bedenkt, daß Trimethylaluminlum und davon abgeleitete Derivate als hochwirksame Lewissäuren Verwendung finden. So hätte der Lewissäure-Charakter der Verbindungen der Formel IV kaum erwarten lassen, daß die Umsetzung von Lysergsäureestern unter Konfigurationserhalt verlaufen würde. Auch die hohen chemischen Ausbeuten sind für den Fachmann überraschend, da das Ergolingerüst weitere Gruppierungen aufweist (N-1, C-3, N-6), die mit einer Lewissäure in Wechselwirkung treten könnten. This statement is by no means self-evident when you consider that trimethylaluminum and derivatives derived therefrom as highly effective Lewis acids Find use. This would have the Lewis acid character of the compounds of the formula IV can hardly be expected that the implementation of lysergic acid esters with retention of configuration would run. The high chemical yields are also surprising for the person skilled in the art, because the Ergoline skeleton has other groupings (N-1, C-3, N-6) that start with a Lewis acid could interact.

Das folgende Beispiel soll das erfindungsgemäße Verfahren erläutern: Beispiel Zu 16,7 ml einer 10%gen Lösung von Trimethylaluminium (19,2 mmol) in Toluol tropft man unter Eiswasserkühlung und Argonbegasung 1,83 ml 4-Fluoranilin in 10 ml Toluol. Anschließend rührt man 30 Minuten bei Raumtemperatur und gibt danach tropfenweise eine Lösung von 2,72 g (9,6 mmol) 9.10-Didehydro-6-methylergolin-8ß-carbonsäuremethylester in 20 ml Toluol und 20 ml Methylenchlorid hinzu. Die Reaktionslösung wird dann noch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. The following example is intended to explain the method according to the invention: Example To 16.7 ml of a 10% solution of trimethylaluminum (19.2 mmol) in toluene 1.83 ml of 4-fluoroaniline in 10 are added dropwise while cooling with ice water and gassing with argon ml of toluene. The mixture is then stirred for 30 minutes at room temperature and then added a solution of 2.72 g (9.6 mmol) 9.10-didehydro-6-methylergoline-8ß-carboxylic acid methyl ester dropwise in 20 ml of toluene and 20 ml of methylene chloride. The reaction solution is then still Stirred for 1.5 hours at room temperature.

Das Reaktionsgemisch kann auf zwei Wege aufgearbeitet werden. The reaction mixture can be worked up in two ways.

Variante A Unter Eiswasserkühlung wird überschüssiges Reagenz durch tropfenweise Zugabe von 10 ml Wasser zerstört. Variant A Excess reagent is passed through while cooling with ice water dropwise addition of 10 ml of water destroyed.

Die Reaktionsiösung wird danach mit 80 ml Methylenchlorid und 50 ml Methanol verdünnt, über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Nach Umkristallisation des Rückstands aus Essigester/Diisopropylether erhält man 3,35 g 9.10-Didehydro-6-methyl-ergolin-8ß-carbonsäure-p-fluoranilid (96,2%) vom Schmelzpunkt 203 bis 206 C (Zersetzung).The reaction solution is then mixed with 80 ml of methylene chloride and 50 ml Diluted methanol, filtered through Celite and the filtrate was concentrated. After recrystallization the residue from ethyl acetate / diisopropyl ether gives 3.35 g of 9.10-didehydro-6-methyl-ergoline-8β-carboxylic acid p-fluoroanilide (96.2%) from melting point 203-206 C (decomposition).

Variante B Zur Reaktionslösung gibt man portionsweise 8,5 g festes Natriumfluorid bei Raumtemperatur hinzu, rührt weitere 30 Minuten, filtriert über Celite, wäscht den Filterrückstand mit Methylenchlorld und engt das Filtrat ein. Das so erhaltene Rohprodukt wird in ca. 20ml Methanol gelöst, mit 1,0 g 1(+)-Weinsäure versetzt und über Nacht bei -5° C zur Kristallisation belassen. Man erhält 4,4 g (89,2%) 9.10-Dldehydro-6-methyl-ergolin-8ß- Carbonsäure-p-fluoraniild als Hydrogentartrat vom Schmelzpunkt 152 bis 155 C (Zersetzung). Variant B 8.5 g of solid are added in portions to the reaction solution Add sodium fluoride at room temperature, stir for a further 30 minutes, filter through Celite, wash the filter residue with methylene chloride and concentrate the filtrate. The crude product obtained in this way is dissolved in approx. 20 ml of methanol with 1.0 g of 1 (+) - tartaric acid added and left overnight at -5 ° C to crystallize. 4.4 g are obtained (89.2%) 9.10-dehydro-6-methyl-ergoline-8ß- Carboxylic acid-p-fluoraniild as hydrogen tartrate with a melting point of 152 to 155 C (decomposition).

Analog werden hergestellt: a) 9.10-Didehydro-6-methyl-ergolin-8ß-carbonsäure-(3-fluoranilid), Hydrogentartrat, Fp. 144 bis 149 C (Zersetzung), Ausbeute 91% b) 9.10-Didehydro-6-methyl-ergolin-8ß-carbonsäure-(4-methoxyaniiid), Hydrogentartrat, Fp. 155 bis 158° C (Zersetzung), Ausbeute 100% c) 6-Methyl-ergolin-8ß-carbonsäure-(4-methylanilid), Fp 241 bis 244° C, Ausbeute 95% d) 6-Methyl-ergolin-8ß-carbonsäure-(2-aminoanilid) Fp. 249 bis 253 C, Ausbeute 85% e) 6-Methyl-ergolin-8ß-carbonsäureanilid, Fp. 231"C, Ausbeute 100% o 6-Methyl-ergolin-8ß-carbonsäure-(2.6-dichloranilid), Fp. 262 C (Zersetzung), Ausbeute 8696 g) 6-Methyl-ergolin-8ß-carbonsäure-(4-fluoranilid), Fp.The following are prepared analogously: a) 9.10-Didehydro-6-methyl-ergoline-8ß-carboxylic acid (3-fluoroanilide), Hydrogen tartrate, melting point 144 to 149 C (decomposition), yield 91% b) 9.10-Didehydro-6-methyl-ergoline-8ß-carboxylic acid (4-methoxyanide), Hydrogen tartrate, melting point 155 to 158 ° C (decomposition), yield 100% c) 6-methyl-ergoline-8ß-carboxylic acid (4-methylanilide), Mp 241 to 244 ° C, yield 95% d) 6-methyl-ergoline-8ß-carboxylic acid (2-aminoanilide) Mp. 249 to 253 C, yield 85% e) 6-Methyl-ergoline-8ß-carboxylic acid anilide, Mp. 231 "C, Yield 100% o 6-methyl-ergoline-8ß-carboxylic acid (2.6-dichloroanilide), melting point 262 C (decomposition), Yield 8696 g) 6-methyl-ergoline-8ß-carboxylic acid (4-fluoroanilide), m.p.

251 bis 255 C, Ausbeute 98% h) 6-Methyl-ergolin-8ß-carbonsäure-(4-chloranilid), Fp. 251 to 255 C, yield 98% h) 6-methyl-ergoline-8ß-carboxylic acid (4-chloroanilide), Fp.

247 bis 251 C, Ausbeute 100% i) 6-Methyl-ergolin-8ß-carbonsäure-(-diethylaminocarbonyianilld), Fp. 138 bis 141 C, Ausbeute 9796 j) 6-Methyl-ergolin-8ß-carbonsäure-(3-trlfluormethylanilin), Fp. 130 C, Ausbeute 8896 k) 9.10-Didehydro-6-n-propyl-ergolin-8ß-carbonsäure-(4-fluoranilid), Hydrogentartrat, Fp. 138 bis 142 C (Zersetzung), Ausbeute 92% 1) 2-Chlor-6-methyl-9. 10-didehydro-ergolin-8ß-carbonsäure-(4-methoxyanllid), Hydrogentartrat, Fp. 146 bis 148° C, Ausbeute 8796. 247 to 251 C, yield 100% i) 6-methyl-ergoline-8ß-carboxylic acid - (- diethylaminocarbonyianilld), Mp. 138 to 141 C, yield 9796 j) 6-methyl-ergoline-8ß-carboxylic acid (3-fluoromethylaniline), Mp. 130 C, yield 8896 k) 9.10-didehydro-6-n-propyl-ergoline-8ß-carboxylic acid (4-fluoroanilide), Hydrogen tartrate, m.p. 138 to 142 C (decomposition), yield 92% 1) 2-chloro-6-methyl-9. 10-didehydro-ergoline-8ß-carboxylic acid (4-methoxyanllide), hydrogen tartrate, m.p. 146 to 148 ° C, yield 8796.

Claims

Claim: Process for the production of anilides of the Ergolinrelhe of the general formula I. wherein R1 is a hydrogen, chlorine or bromine atom, R is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, X is the group R2, a free or substituted phenyl group, a free or mono- or disubstituted amino group by the radical R2, a group of the general formula NR 'R ", where R' is a hydrogen atom or the radical R2 and R" is an acyl group with 1 to 4 carbon atoms or R 'and R "together with the nitrogen atom to which they are bonded is a 5- or 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic * Ring in which a CH2 resp.

CH group can be substituted by W, O or S, a mercapto group substituted by R2 or the phenyl radical or the group OR2, characterized in that a lysergic acid ester of the general formula II wherein R stands for a methyl or ethyl group with which equimolar amounts of trimethylaluminum and an aniline derivative of the general formula III formed reaction product of the general formula IV Reacts in an inert solvent.

The invention relates to the subject matter of the claim.

It is known that anilides of lysergic acid and 9.10-dihydrolysergic acid are valuable pharmaceuticals whose properties and use are e.g. B. are described in a number of patents (DE-AS 28 02023, US 39 04 633, US 41 01 552 and DE-PS 6 59 085). The processes described therein are based on an acid of the general formula R2 = C14-alkyl R1 = H, Br, Cl from, which is first converted into a reactive, functional derivative such as acid chloride, acid azide or mixed anhydride, which is then reacted with an appropriately substituted aniline to form the desired anilide.

The known processes can generally be applied well to 9.10-dihydrolysergic acid apply, but often fail with the lysergic acid itself, as W. L. Garbrecht, J.Org.Chem. 24, 368 (1959) found in a comparative study. the thermal and chemical instability of lysergic acid leads to the known Process for the production of lysergic acid anilides mostly with poor chemical Yields run and even in cases where good chemical yields are achieved, reaction and / or work-up conditions lead to isomerization at C-8 of the molecular structure, with mixtures of lysergic acid anilide and isolysergic acid anllide can be obtained. The separation of the isomers is generally possible, however this reduces the yield of the desired product.

The object of the invention was to provide a process for the production of anilides to find in the ergoline series, the stereospecifically desired in high yield Anilide supplies.