DE3124091C2 - N- (3-Cyanopropanoyl) -aminocarboxylic acid esters and their use - Google Patents
N- (3-Cyanopropanoyl) -aminocarboxylic acid esters and their useInfo
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Description
in denen R1 einen Methyl-, Ethyl- oder Benzylrest, η 2, 3 oder 4 und R2 Wasserstoff oder einen der folgenden Reste bedeuten:in which R 1 is a methyl, ethyl or benzyl radical, η 2, 3 or 4 and R 2 is hydrogen or one of the following radicals:
-CH2-^f V-O- C — CHj-CH 2 - ^ f VO- C - CHj
— CH- O — C — O — CH,- CH- O - C - O - CH,
-CH2-CH2-S-CH3 -CH 2 -CH 2 -S-CH 3
O —C-CH3 O-C-CH 3
— CH-O —C —O —CH2-<f\- CH-O —C —O —CH 2 - <f \
40 CH3 40 CH 3
oderor
oderor
-CH2-O-C-O-C(CHj)3 -CH 2 -OCOC (CHj) 3
Il οIl ο
5050
2. Verwendung der N-(3-Cyanopropanoyl)-aminocarbonsäureester der allgemeinen Formeln (I) oder (!I) zur Herstellung von Dipeptiden der 4-Aminobuttersäure. 552. Use of the N- (3-cyanopropanoyl) aminocarboxylic acid esters of the general formulas (I) or (! I) for the preparation of dipeptides of 4-aminobutyric acid. 55
6060
6565
Gegenstand der Erfindung sind N-(3-Cyanopropanoyl)-aminocarbonsäureester der allgemeinen Formel -CH2-O-C-O-C(CHj)3 OThe invention relates to N- (3-cyanopropanoyl) -aminocarboxylic acid esters of the general formula -CH 2 -OCOC (CHj) 3 O
Die N-p-CyanopropanoylJ-aminocarbonsäureester der allgemeinen Formeln (I) und (II) sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Pharmazeutika, da sie sich durch katalytisch·,- Hydrierung der Cyanogruppe leicht in entsprechende Dipeptide der 4-Aminobuttersäure überführen lassen.The N-p-CyanopropanoylJ-aminocarboxylic acid esters of the general formulas (I) and (II) are valuable intermediates for the production of pharmaceuticals, since they can easily be converted into corresponding dipeptides of the Let 4-aminobutyric acid transfer.
Ein weitere; Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung der N-(3-Cyanopropanol)aminocarbonsäureester der allgemeinen Formeln (I) oder (II) zur Herstellung von Dipeptiden der 4-Amino-buttersäure.Another; The invention therefore relates to the use of the N- (3-cyanopropanol) aminocarboxylic acid esters of the general formulas (I) or (II) for the preparation of dipeptides of 4-amino-butyric acid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können da' durch hergestellt werden, daß 3*Cyano'propionsäure mit dem Methyl', Ethyl- oder Benzylester der entsprechenden Aminocarbonsäure in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimidj umgc setzt wird. Dabei können als Lösungsmittel Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran; Nitrile, wie Acetonitril; oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, dienen. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise beiThe compounds according to the invention can there ' be prepared by that 3 * cyano'propionic acid with the methyl ', ethyl or benzyl ester of corresponding aminocarboxylic acid in the presence of a coupling agent such as Dicyclohexylcarbodiimidj umgc is set. Halohydrocarbons such as dichloromethane and chloroform can be used as solvents or carbon tetrachloride; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane or Tetrahydrofuran; Nitriles such as acetonitrile; or aromatic hydrocarbons, such as benzene or toluene, to serve. The implementation is expediently carried out at
einer Temperatur zwischen -20 und +200C, vorzugsweise zwischen -10 und +100Ca temperature between -20 and +20 0 C, preferably between -10 and +10 0 C
Sofern der eingesetzte «-Aminocarbonsäureester neben der a-Aminogruppe noch eine Hydroxylgruppe enthält, muß diese Hydroxylgruppe nach den bekannten Methoden der Peptidchemie geschützt sein, beispielsweise durch die Benzyloxycarbonyl- oder die tert-Butyloxycarbonylgruppe. If the α-amino carboxylic acid ester used has a hydroxyl group in addition to the α-amino group contains, this hydroxyl group must be protected by the known methods of peptide chemistry, for example by the benzyloxycarbonyl or the tert-butyloxycarbonyl group.
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die Methyl-, Ethyl- oder BenzylestervonExamples of compounds of the general formula (I) according to the invention are methyl, ethyl or Benzyl esters of
N-(3-Cyanopropanoyl)-azetidincarbonsäure,N- (3-Cyanopropanoyl) -azetidinecarboxylic acid,
N-(3-CyanopropanoyI)-proIin oderN- (3-cyanopropanol) -proIine or
N-(3-Cyanopropanoyl)-pipecolinsäure.
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind die Methyl-, Ethyl- oder
Benzylester vonN- (3-Cyanopropanoyl) -pipecolic acid.
Examples of compounds of the general formula (II) according to the invention are the methyl, ethyl or benzyl esters of
N-(3-CyanopropanoyI)-glycin,N- (3-cyanopropanol) glycine,
N-(3-CyanopropanoyI)-aIanin,N- (3-cyanopropanol) -alanine,
N-(3-Cyano-propanoyI)valin,N- (3-cyano-propanoyI) valine,
N-ß-CyanoprojanoylJ-isoIeucin,N-ß-CyanoprojanoylJ-isoIeucine,
N-(3-CyanopropanoyI)-ieucin,N- (3-cyanopropanol) -ieucine,
N-(3-Cyanopropanol)-methionin,N- (3-cyanopropanol) methionine,
N-(3-CyanopropanoyI)-phenylalanin,N- (3-cyanopropanol) phenylalanine,
N-(3-CyanopropanoyI)-O-acetyltyrosin,N- (3-cyanopropanol) -O-acetyltyrosine,
N-(3-CyanopropanoyI)-O-(benzyIoxycarbonyI)-threonin oderN- (3-Cyanopropanol) -O- (benzyoxycarbonyI) -threonine or
N-(3-Cyanopropanoyl)-O-tert-butyIoxy-N- (3-cyanopropanoyl) -O-tert-butyIoxy-
carbonyl)-serin.carbonyl) serine.
Die den erfindungsgemäßen Verbindungen zugrunde liegenden «-Aminocarbonsäuren können, abgesehen vom Glycin, in der D-Form, in der L-Form oder als Racemat vorliegen.The α-amino carboxylic acids on which the compounds according to the invention are based can, apart from that of glycine, in the D-form, in the L-form or as a racemate.
Aus den N-p-CyanopropanoyO-aminocarbonsäureestern der allgemeinen Formeln (I) c'pr (II) können Dipeptide der 4-Amino-buttersäure zweckmäßigerweise dadurch hergestellt werden, daß man sie in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, eines Edelmetallkatalysators und von Chlorwasserstoff bei einer Temperatur zwischen 0 und 1500C hydriert. Sofern in der allgemeinen Formel (II) der Rest R2 eine Schutzgruppe aufweist, wird bei der Hydrierung normalerweise auch diese Schutzgruppe abgespalten, so daß man ein Dipeptid der 4-Amino-buttersäure erhält, das im Λ-Aminocarbonsäurerest eine weitere freie funktioneile Gruppe aufweist.Dipeptides of 4-amino-butyric acid can conveniently be prepared from the Np-cyanopropanoyO-aminocarboxylic acid esters of the general formulas (I) c'pr (II) by adding them in the presence of a solvent which is inert under the reaction conditions, a noble metal catalyst and hydrogen chloride a temperature between 0 and 150 0 C hydrogenated. If the radical R 2 in the general formula (II) has a protective group, this protective group is normally also split off during the hydrogenation, so that a dipeptide of 4-amino-butyric acid is obtained which has a further free functional group in the Λ-aminocarboxylic acid radical .
Im allgemeinen entstehen bei der Hydrierung zunächst die Hydrochloride der Dipeptide der 4- Aminobuttersäure, die gegebenenfalls auf sehr einfache Weise, so z. B. durch Behandlung mit einem basischen Ionenaustauscher oder mit einer geeigneten Base, in die freien Dipeptide der 4-Amino-buttersäure umgewandelt werden können.In general, the hydrochlorides of the dipeptides of 4-aminobutyric acid are formed first in the hydrogenation, which may be in a very simple way, such. B. by treatment with a basic ion exchanger or with a suitable base, can be converted into the free dipeptides of 4-amino-butyric acid can.
Die Hydrierung erfolgt in Gegenwart eines unter den Bedingungen der Hydrierungsreaktion inerten Lösungsmittels. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, primäre oder sekundäre Alkohole mit bis zu 6, vorzugsweise 1 bis 3, Kohlenstoffatomen oder deren Gemische untereinander oder mit Wasser. Die angewandte Menge an Lösungsmittel ist nicht kritisch, sie sollte aber zweckmäßigerweise so bemessen werden, daß der eingesetzte N-p-CyanopropanoylJ-aminocarbonsäureester bei der gewählten Reaktionstemperatur vollständig gelöst ist. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Ethanol oder Isopropylalkohol. Die Hydrierung erfordert ferner die Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators, insbesondere eines Platin-The hydrogenation takes place in the presence of a solvent which is inert under the conditions of the hydrogenation reaction. Suitable solvents are water, primary or secondary alcohols with up to 6, preferably 1 up to 3 carbon atoms or their mixtures with one another or with water. The amount applied of solvent is not critical, but it should expediently be measured so that the N-p-cyanopropanoyl / aminocarboxylic acid ester used is completely dissolved at the chosen reaction temperature. Particularly preferred solvents are water, methanol, ethanol or isopropyl alcohol. The hydrogenation also requires the presence a noble metal catalyst, especially a platinum
2020th
2525th
soso
3535
40 metallkatalysators. Besonders bevorzugte Katalysatoren sind metallisches Platin und Platin-IV-oxid, Ebensogut können auch Gemische von mehreren Edelmetallen oder Gemische von Edelmetallen mit Platin-IV-oxid eingesetzt werden. Die Katalysatoren können in freier Form oder als Trägerkatalysatoren (z. B. auf Aktivkohle niedergeschlagen) angewandt werden. Sie können nach beendeter Hydrierung wiedergewonnen und ohne weitere Reinigung wiederholt eingesetzt werden, wobei es im Falle des Platin-IV-oxids unerheblich ist, ob dieses nach dem ersten Gebrauch partiell oder vollständig zu Pt2+-Verbindungen oder metallischem Platin reduziert vorliegt Die einzusetzende Menge an Edelmetallkatalysator ist nicht kritisch. Zur Erzielung kurzer Hydrierungszeiten empfiehlt es sich jedoch, den Edelmetallkatalysator in solcher Menge einzusetzen, daß das Gewichtsverhältnis zwischen dem eingesetzten N-(3-CyanopropanoylJ-aminocarbonsäureester und dem Katalysator 300 :1 bis 1 :1, vorzugsweise 100 :1 bis 5 :1, beträgt 40 metal catalyst. Particularly preferred catalysts are metallic platinum and platinum IV oxide. Mixtures of several noble metals or mixtures of noble metals with platinum IV oxide can just as well be used. The catalysts can be used in free form or as supported catalysts (e.g. deposited on activated carbon). They can be recovered and used repeatedly without further purification after completion of hydrogenation, it being oxide platinum IV irrelevant in the case of, if it is present is reduced partially or completely after the first use to Pt 2 + compounds or metallic platinum The amount of noble metal catalyst is not critical. To achieve short hydrogenation times, however, it is advisable to use the noble metal catalyst in such an amount that the weight ratio between the N- (3-cyanopropanoylJ-aminocarboxylic acid ester used and the catalyst is 300: 1 to 1: 1, preferably 100: 1 to 5: 1) amounts to
Die Hydrierung erfolgt schließlich in Gegenwart von Chlorwasserstoff, der zweckmäßigerweise in äquimolarer Menge zu dem eingesetzten N-(3-CyanopropanoyI)-aminocarbonsäureester angewandt wird. Aber auch die Verwendung eines geringen Überschusses an Chlorwasserstoff ist möglich.The hydrogenation is finally carried out in the presence of hydrogen chloride, which is expediently in equimolar amounts Amount of the N- (3-cyanopropanol) -aminocarboxylic acid ester used is applied. But also the use of a small excess of hydrogen chloride is possible.
Die Hydrierung erfolgt bei einer Temperatur zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise zwischen 10 und 500C Sie kann drucklos vorgenommen werden, indem man Wasserstoff durch das Reaktionsgemisch hindurchleitet, oder in einem druckfesten Reaktionsgefäß unter einem Wasserstoffdruck bis zu 100 bar. Vorzugsweise erfolgt die Hydrierung bei Drücken bis zu 20 bar. Der Wasserstoffdruck hat zwar einen gewissen Einfluß auf die für die vollständige Hydrierung erforderliche Zeit, die mit zunehmendem Druck etwas verkürzt wird, aber kaum auf die Reinheit des gebildeten Dipeptide der 4-Amino-buttersäure.The hydrogenation takes place at a temperature between 0 and 150 ° C., preferably between 10 and 50 ° C. It can be carried out without pressure by passing hydrogen through the reaction mixture, or in a pressure-tight reaction vessel under a hydrogen pressure of up to 100 bar. The hydrogenation is preferably carried out at pressures of up to 20 bar. The hydrogen pressure has a certain influence on the time required for complete hydrogenation, which is shortened somewhat with increasing pressure, but hardly on the purity of the 4-amino-butyric acid dipeptides formed.
Die Erfindung wird durch die Beispiele näher erläuterLThe invention is explained in more detail by the examples
4545
Eine Lösung von 26,9 g (0,15MoI) L-Phenylalaninmethylester in 200 ml Dichlormethan wird bei 00C nacheinander tropfenweiseA solution of 26.9 g (0,15MoI) L-phenylalanine methyl ester in 200 ml dichloromethane at 0 0 C successively dropwise
a) mit einer Lösung von 30,9 g Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid in 75 ml Dichlormethan unda) with a solution of 30.9 g Ν, Ν'-dicyclohexylcarbodiimide in 75 ml of dichloromethane and
b) mit einer Lösung von 14,9 g (0,15 Mol) 3-Cyanopropionsäure in 30 ml Dichlormethanb) with a solution of 14.9 g (0.15 mol) of 3-cyanopropionic acid in 30 ml of dichloromethane
55 versetzt. Man läßt über Nacht stehen und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Ethylacetat und Petrolether umkristallisiert, Man erhält 26,8 g (68,6% der Theorie) N-(3-Cyanopropanoyl)-L-phenylaninmethylester. 55 offset. It is left to stand overnight and the precipitate which has separated out is filtered off. The filtrate is washed with water, dried and filtered and the solvent is stripped off on a rotary evaporator. The residue is recrystallized from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether. 26.8 g (68.6% of theory) of N- (3-cyanopropanoyl) -L-phenylanine methyl ester are obtained.
Schmelzpunkt: 71 -72° C
«g> +12,2° (c=4 in Methanol)Melting point: 71-72 ° C
«G> + 12.2 ° (c = 4 in methanol)
Elementaranalyse: ChHI6N2O3(260,29)Elemental analysis: ChH I6 N 2 O3 (260.29)
BerechnetCalculated
GefundenFound
ι I •I s ι I • I s
C
HC.
H
64,6064.60
6,206.20
10,7610.76
65,0065.00
5,995.99
10,8910.89
IR-Spektrum (Film):v(-C=N) 2270 cm'.IR spectrum (film): v (-C = N) 2270 cm '.
26 g (0,1 Mol) N-(3-Cyanopropanoyl)-L-phenylalaninmethylester werden in 150 ml Ethanol, das 0,1 MoI Chlorwasserstoff enthält, gelöst und in Gegenwart von 0,8 g Platin-IV-oxid bei Normaldruck und 30 bis 35° C hydriert Nach Vh Stunden ist die theoretisch berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen. Der Katalysator wi;a abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird zur Abspaltung der Estergruppierung 2 Stunden mit 0,2 Mol NaOH in Ethanol/Wasser gerührt. i3eim Neutralisieren auf pH 6 kristallisiert ein farbloser Niederschlag von N-(4-Aminobutyryl)-L-phenylaIaninaus.26 g (0.1 mol) of N- (3-cyanopropanoyl) -L-phenylalanine methyl ester are dissolved in 150 ml of ethanol containing 0.1 mol of hydrogen chloride, and in the presence of 0.8 g of platinum IV oxide at normal pressure and Hydrogenated from 30 to 35 ° C. After one hour, the theoretically calculated amount of hydrogen has been absorbed. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. The remaining residue is stirred for 2 hours with 0.2 mol of NaOH in ethanol / water to split off the ester group. When neutralized to pH 6, a colorless precipitate of N- (4-aminobutyryl) -L-phenylanine crystallizes out.
Ausbeute: 19,6 g(78,4% der Theorie)
Schmelzpunkt: 225 - 226° C
et 1S +32,6° (c= 1 in Wasser)Yield: 19.6 g (78.4% of theory)
Melting point: 225-226 ° C
et 1 S + 32.6 ° (c = 1 in water)
Die Substanz reagiert ninhydrinpositiv.
Beispiel 3The substance reacts positively to ninhydrin.
Example 3
Das Beispiel 1 wird wiederholt mit dem einzigen Unterschied, daß anstelle des L-Phenylalaninmethylesters der D-Phenylalaninmethylester eingesetzt wird.Example 1 is repeated with the only difference that instead of the L-phenylalanine methyl ester the D-phenylalanine methyl ester is used.
esters der D,L-Pbenylalaninmethylester eingesetzt wird,esters of the D, L-pbenylalanine methyl ester is used,
Ausbeute an N-(3-Cyano-propanoyl)-D,L-phenylalaninmethy!e5ter;22,l g(56,6% derTheorie)Yield of N- (3-cyano-propanoyl) -D, L-phenylalanine methyl ester; 22, l g (56.6% of theory)
Elementaranalyse:CHH|6N2O3(260,29)Elemental analysis: C H H | 6N2O 3 (260.29)
Ausbeute an N-(3-Cyanopropanoyl)-D-phenyIalaninmethylester:26,9 g(68,9% derTheorie)Yield of N- (3-cyanopropanoyl) -D-phenylalanine methyl ester: 26.9 g (68.9% of theory)
Schmelzpunkt: 72 - 73° CMelting point: 72-73 ° C
Mf-12,1* (c=4 in Methanol) IR-Spektium(Film):r(-C = N)2270cm-'. Mf- 12.1 * (c = 4 in methanol) IR spectrum (film): r (-C = N) 2270cm- '.
Das Beispiel 2 wird wiederholt mit dem einzigen Unterschied, daß anstelle des N-(3-Cyanopropano> I)-L-phenylalaninmethylesters das D-Isomere eingesetzt wird.Example 2 is repeated with the only difference that instead of the N- (3-cyanopropano> I) -L-phenylalanine methyl ester the D-isomer is used.
Man erhält 20,1 g(80,4% derTheorie)
N-(4-Amino-butyryl)-D-phenylalanin
Schmelzpunkt: 224 - 225° C
<xS> -31,9° (<?= 1 in Wasser)20.1 g (80.4% of theory) are obtained
N- (4-amino-butyryl) -D-phenylalanine
Melting point: 224-225 ° C
<xS> -31.9 ° (<? = 1 in water)
Die Substanz reagiert ninhydrinpositiv.
Beispiel 5The substance reacts positively to ninhydrin.
Example 5
Das Beispiel 1 wird wiederholt mit dem einzigen Unterschied, daß anstelle des L-Phenylaüaninmethyl-Example 1 is repeated with the only difference that instead of L-Phenylaüaninmethyl-
5050
BerechnetCalculated
GefundenFound
64,6064.60
6,206.20
10,7610.76
64,2964.29
5,995.99
10,8110.81
IR-Spektrum (Film):v(-C = N) 2270 cm-'. Beispiel 6IR spectrum (film): v (-C = N) 2270 cm- '. Example 6
Es wird nach Beispiel 1 verfahren. Anstelle des L-Phenylalaninmethylesters werden 19,4 g (0,15MoI) L-Prolinmethylester eingesetztThe procedure of example 1 is followed. Instead of the L-phenylalanine methyl ester, 19.4 g (0.15MoI) L-proline methyl ester used
Ausbeute an N-{3-Cyanopropanoy!)-L-pro!inincihy!- ester: 21,5g (68% der Theorie) als farbloses bis gelbliches Öl.Yield of N- {3-cyanopropanoy!) - L-pro! Inincihy! - ester: 21.5 g (68% of theory) as a colorless to yellowish oil.
DüniischichtchromatogrammThin-layer chromatogram
(SiO2; Laufmittel(SiO 2 ; solvent
= n-Butanol: Eisessig : Wasser =4:1 :1):RF=0,53= n-butanol: glacial acetic acid: water = 4: 1: 1): RF = 0.53
IR-Spektrum (KBr-Preßling):IR spectrum (KBr compact):
*(-C=N) 2245 cm-'* (- C = N) 2245 cm- '
v(-COOR) 1745 cm-'v (-COOR) 1745 cm- '
v(-CO-N=c) 1650cm-' v (-CO-N = c) 1650cm- '
4545
Das Beispiel 2 wird wiederholt mit dem einzigen Unterschied, daß anstelle des N-(3-Cyanopropanoyl)-L-phenylalanin-methylestcrs 0,1 MoI N-(3-Cyanopropanoyl)-L-prolinmethyIester eingesetzt werden.Example 2 is repeated with the only difference that instead of N- (3-cyanopropanoyl) -L-phenylalanine methyl ester 0.1 mol of N- (3-cyanopropanoyl) -L-proline methyl ester can be used.
Die Ausbeute an N-(4-Amino-butyryI)-L-prolin · HCI beträgt \2J5g (52£% der Theorie). Die Substanz ist ninhydrinpositiv. Im IR-Spektrum (KBr-Preßling) ist keine Nitrilbande mehr nachweisbar.The yield of N- (4-amino-butyryI) -L-proline · HCl is 2.5 g (52% of theory). The substance is ninhydrin positive. In the IR spectrum (KBr compact), no more nitrile bands can be detected.
Das Beispiel 6 wird wiederholt mit dem einzigen Unterschied, daß anstelle des L-Prolinmethylesters die gleiche Gewichtsmenge des D-Prolinmethylesters eingesetzt wird.Example 6 is repeated with the only difference that instead of the L-proline methyl ester the same amount by weight of the D-proline methyl ester is used will.
Ausbeute an l^-(3-Cyanopropanoyl)-D-prolinmethylester:
23,0 g (73% der Theorie).
DünnschichtchromatügrammYield of 1- (3-cyanopropanoyl) -D-proline methyl ester: 23.0 g (73% of theory).
Thin layer chromatogram
(SiO2; Laufmittel(SiO 2 ; solvent
= n-Butanol: Eisessig : Wasser = 4:1 :l):RF = 0,53.= n-butanol: glacial acetic acid: water = 4: 1: l): RF = 0.53.
Claims (1)
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