DE3120099A1

DE3120099A1 - NEW MEDICINAL EFFECT ON THE CENTRAL VENTILATION SYSTEM

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Publication number: DE3120099A1
Application number: DE19813120099
Authority: DE
Inventors: Hans Georg Dr. 8034 Germering Schlossberger
Original assignee: Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
Current assignee: Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
Priority date: 1981-05-20
Filing date: 1981-05-20
Publication date: 1982-12-09
Also published as: WO1982004045A1; JPS58500760A; EP0091436A1

Abstract

Drug exhibiting an activity on the central nervous system and characterized in that it comprises as an active substance beta -[7-hydroxy-naphtyle-(1)]-alanine and/or the alkyle ester thereof having from 1 to 4 carbon atoms in the alkyle residue.

Description

Beschreibung Es ist bekannt, daß L-Tryptophan, eine essentielle Aminosäure, schlaffördernde Eigenschaften besitzt. Es wird deshalb in Arzneimitteln mit schlafinduzierender Wirkung verwendet. Eine ähnliche Wirksamkeit besitzt das D,L-ß-(Naphthyl-1)-alanin (vgl. Pharmacol. Biochem. Description It is known that L-tryptophan, an essential amino acid Has sleep-promoting properties. It is therefore used in drugs with sleep inducing Effect used. D, L-ß- (naphthyl-1) -alanine has a similar effectiveness (cf. Pharmacol. Biochem.

Behav. 1979, Vol. 11, 319-323).Behav. 1979, Vol. 11, 319-323).

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel mit Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere mit schlaffördernder Wirksamkeit, die als Wirkstoff ß-[7-Hydroxy-naphthyl- (1)] -alanin und/oder deren Alkylester enthalten, sowie die neuen Alkylester von ß-[7-Hydroxynaphthyl- (1)] -alanin.The present invention relates to medicaments with an effect on the central nervous system, especially with sleep-inducing effectiveness, the contain ß- [7-hydroxy-naphthyl- (1)] -alanine and / or their alkyl esters as active ingredient, as well as the new alkyl esters of ß- [7-hydroxynaphthyl- (1)] -alanine.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß ß-[7-Hydroxynaphthyl-(1)]-alanin und deren Niederalkylester eine ausgeprägte Wirkung auf das Zentralnervensystem mit breitem Wirkungsspektrum besitzen. Sie zeigen vor allem eine starke allgemeine hypnotische Wirksamkeit mit insbesondere schlaffördernder Wirkung, daneben aber auch Wirksamkeit gegen überaktivität, antidepressive, krampflösende und analgetische Wirkung, insbesondere bei Kopfschmerzen. Ihre schlaffördernde Wirkung übertrifft in verschiedener Hinsicht, z.B. bei intraperitonealer Verabreichung, die der bisher bekannten Verbindungen dieser Klasse (L-Tryptophan, D,L-ß-(Naphthyl-l)-alanin), weshalb sie in Arzneimitteln mit schlafinduzierender Wirksamkeit vielseitig eingesetzt werden können.It has surprisingly been found that β- [7-hydroxynaphthyl- (1)] alanine and their lower alkyl esters have a pronounced effect on the central nervous system with a broad spectrum of activity. Above all, they show a strong general Hypnotic effectiveness with a particular sleep-inducing effect, but besides that also effectiveness against overactivity, antidepressant, antispasmodic and analgesic Effect, especially for headaches. Their sleep-promoting effect exceeds in various respects, e.g. in the case of intraperitoneal administration, which has been the case up to now known compounds of this class (L-tryptophan, D, L-ß- (naphthyl-l) -alanine), which is why they are used in many ways in drugs with sleep-inducing activity can be.

Insbesondere bewirken sie eine starke Verkürzung der Einschlaflatenz und verlängern die Dauer der Phase des langsamen Schlafes (slow wave sleep) in äußerst hohem Maße.In particular, they have the effect of greatly reducing sleep latency and greatly extend the duration of the slow wave sleep phase to a high degree.

Alkylester sind Ester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, und insbesondere der Äthylester. Die Wirksubstanzen können auch in Form ihrer Salze mit physiologisch verträgliche: anorganischen oder organischen Säuren und Basen eingesetzt werden. Die Niederalkylester werden vorzugsweise in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, insbesondere mit HCl, angewendet.Alkyl esters are esters with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radical, and especially the ethyl ester. The active substances can also be in the form of their salts with physiologically compatible: inorganic or organic acids and bases can be used. The lower alkyl esters are preferably in the form of their salts applied with physiologically compatible acids, especially with HCl.

Bei B-[7-Hydroxy-naphthyl-(i)l-alanin hat sich zur Erzielung einer Löslichkeitsverbesserung insbesondere das Salz mit Glutaminsäure als zweckmäßig erwiesen.With B- [7-hydroxy-naphthyl- (i) l-alanine has to achieve a Solubility improvement especially the salt with glutamic acid as expedient proven.

Neben der optisch inaktiven D,L-Form von ß-[7-Hydroxynaphthyl-(1)]-alanin und dessen Ester können vorteilhafterweise auch die optisch aktiven D- und/oder L-Formen eingesetzt werden, mit denn zum Teil noch bessere Ergebnisse erzielt werden können. Die Trennung der Antipoden kann nach den für Antipodentrennungen an sich bekannten Methoden erfolgen.In addition to the optically inactive D, L-form of ß- [7-hydroxynaphthyl- (1)] alanine and its esters can advantageously also be the optically active D- and / or L-shapes can be used, because in some cases even better results can be achieved can. The separation of the antipodes can after the antipodal separation per se known methods.

An Ratten (Wistar, 150 bis 200 g) zeigten die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen nach intraperitonealer (i.p.) Verabreichung eine ausgeprägte Wirkung auf das Zentralnervensystem im Sinne&ner hypnotischen Wirkung.Those used according to the invention showed in rats (Wistar, 150 to 200 g) Compounds after intraperitoneal (i.p.) administration have a pronounced effect on the central nervous system in the sense of a hypnotic effect.

Es wurden folgende Mengen appliziert: Für B-[7-Hydroxy-naphthyl-(l)l-alanin: 30 mg/kg, suspendiert in physiologischer Natriumchloridlösung, je 2 ml, und 150 mg/kg, suspendiert in 40%igem wässrigem Propylenglykol, je 2 ml, für t3- [7-Hydroxy-naphthyl- (1) ] -alanin-äthylester-Hydrochlorid: 120 mg/kg, wässrige Lösung, je 2 ml.The following amounts were applied: For B- [7-hydroxy-naphthyl- (l) l-alanine: 30 mg / kg, suspended in physiological sodium chloride solution, 2 ml each, and 150 mg / kg, suspended in 40% aqueous propylene glycol, 2 ml each, for t3- [7-Hydroxy-naphthyl- (1)] -alanine ethyl ester hydrochloride: 120 mg / kg, aqueous Solution, 2 ml each.

Zum Vergleich wurden 30 mg/kg D,L-ß-(Naphthyl-1)-alanin-HCl i.p. verabreicht. Dabei zeigte sich im gleichen Test keine Veränderung im bisherigen Verhalten der Tiere.For comparison, 30 mg / kg D, L-β- (naphthyl-1) -alanine HCl were administered i.p. administered. In the same test, there was no change in the previous behavior of the Animals.

Als Arzneimittelzubereitungen kommen alle üblichen Formen in Frage, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Zäpfchen, Sirup, Injektionslösungen usw. Die Herstellung der Präparate erfolgt nach den dafür üblichen bekannten Methoden.All common forms can be used as pharmaceutical preparations, such as tablets, capsules, coated tablets, suppositories, syrups, injection solutions, etc. The The preparations are produced according to the known methods customary for this purpose.

Die Wahl der Arzneimittelformen richtet sich insbesondere nach der beabsichtigten Verabreichungsform. ß-[7-Hydroxynaphthyl-(1)]-alanin ist in Wasser schwer löslich und wird deshalb vorzugsweise intraperitoneal, subkutan oder peroral verabreicht, während die Niederalkylester aufgrund ihrer Wasserlöslichkeit auch gut intracardial und intravenös appliziert werden können.The choice of drug forms depends in particular on the intended form of administration. ß- [7-Hydroxynaphthyl- (1)] - alanine is in water sparingly soluble and is therefore preferably used intraperitoneally, subcutaneously or orally administered, while the lower alkyl esters due to their water solubility also can be applied well intracardially and intravenously.

Die Arzneimittelzubereitungen enthalten ß-[7-Hydroxynaphthyl- (1) ]-alanin und/oder dessen Niederalkylester im allgemeinen als alleinige Wirkstoffe neben den üblichen pharmazeutischen Trägersubstanzen; es können aber zusätzlich auch noch andere Wirksubstanzen im Arzneimittel enthalten sein, die die gewünschte Wirkung nicht beeinflussen und gegebenenfalls sogar noch unterstützen, und die zu keiner Unverträglichkeitsreaktion führen, wie z.B. Vitamine, schmerzlindernde Substanzen, usw.The pharmaceutical preparations contain ß- [7-hydroxynaphthyl- (1) ] alanine and / or its lower alkyl esters in general as the sole active ingredients in addition to the usual pharmaceutical carrier substances; but it can also other active substances may also be contained in the medicament which produce the desired Do not influence the effect and, if necessary, even support it, and that too do not cause any intolerance reactions, such as vitamins, pain relievers, etc.

Zur Unterstützung der Wirksamkeit hat sich insbesonders die Gegenwart eines Decarboxylasehemmers als vorteilhaft erwiesen.In particular, the present has to support the effectiveness a decarboxylase inhibitor proved to be advantageous.

Im allgemeinen enthält eine Dosierungseinheit des Arzneimittels 10 bis 1000 mg, insbesondere 100 bis 500 mg Wirkstoff. Bei der Anwendung am Menschen werden im allgemeinen 1 bis 5 Dosierungseinheiten, vorzugsweise ca. 30 bis 60 min vor dem Schlafengehen, verabreicht.In general, a dosage unit of the medicament contains 10 up to 1000 mg, in particular 100 to 500 mg, of active ingredient. When used on humans are generally 1 to 5 dosage units, preferably about 30 to 60 min at bedtime.

Die Dosierung richtet sich dabei vor allem nach der Schwere der Schlafstörung und nach dem Allgemeinbefinden des Patienten.The dosage depends primarily on the severity of the sleep disorder and according to the general condition of the patient.

Ausgangssubstanz für die Synthese des ß-[7-Hydroxynaphthyl-<1)]-alanins und seiner Niederalkylester ist 7-Benzyloxy-1-hydroxymethyl-naphthalin (V), das auf zwei Wegen aus 7-Hydroxynaphthoesäure-(1) (1) Karol Dziewónski, H. Galitzerowna und A. Kocwa, Bull.Intern. de l'Acad.Starting substance for the synthesis of ß- [7-hydroxynaphthyl- <1)] - alanine and its lower alkyl ester is 7-benzyloxy-1-hydroxymethyl-naphthalene (V), the in two ways from 7-hydroxynaphthoic acid- (1) (1) Karol Dziewónski, H. Galitzerowna and A. Kocwa, Bull. Intern. de l'Acad.

Polon. des Sciences et Lettres, Classe D. Sci. Math.Polon. des Sciences et Lettres, Classe D. Sci. Math.

et Naturelles, Ser.A, 1926, 209-242, Univ. Krakau) dargestellt wird: a) Vesterung mit Diazomethan zum 7-Hydroxynaphthoesäure(1)-methylester (II) (L.C. Anderson u. D.G. Thomas, J. Amer. Chem. Soc. 65, 234, t943), anschließende Benzylierung und Reduktion des dabei entstandenen 7-Benzyloxynaphthoesäure-(1) -methylesters (III) mit LiAlH 4; b) LiAlH4-Reduktion des 7-Benzyloxynaphthoesäure-(1)-benzylesters (IV), der direkt aus 7-Hydroxynaphthoesäure-(1) erhältlich ist. V liefert mit SOCl2 7-Benzyloxy-1-chlormethyl-naphthalin (VI), dessen Kondensation mit Acylaminomalonsäureestern (Formylaminomalonsäuredimethylester, -diäthylester, Acetylaminomalonsäurediäthylester) zu den entsprechenden 3-[7-BenzyloYynaphthyl- (1)] -2-acylamino-2-carbomethoxy (bzw. 2-carbäthoxy-)propionsäureestern (VIIa-c) führt. (Anstelle der Acylaminomalonsäureester können auch Acylaminocyanessigester verwendet werden). Durch alkalische Verseifung dieser Kondensationsprodukte werden die entsprechenden Dicarbonsäuren erhalten, die ohne weitere Reinigung zur Decarboxylierung eingesetzt werden können. Die dabei entstehenden N-Formyl- bzw. N-Acetyl-D,L-ß-[7-benzyloxynaphthyl-(1)]-alanine(IXa bzw. b) werden, ebenfalls als Rohprodukte, zum D,L-(3- [7-Benzyloxynaphthyl- (1) jalanin (X) verseift. Katalytische Entbenzylierung ergibt schließlich D,L-ß-[7-Hydroxy-naphthyl-(1)]-alanin (XIa), dessen Veresterung mit Äthanol/HCl zum D,L-(3- [7-Hydroxy-naphthyl- (1) -alanin-äthylester (XIb) führt.et Naturelles, Ser. A, 1926, 209-242, Univ. Krakow): a) Esterification with diazomethane to give 7-hydroxynaphthoic acid (1) methyl ester (II) (L.C. Anderson and D.G. Thomas, J. Amer. Chem. Soc. 65, 234, t943), subsequent benzylation and reduction of the resulting 7-benzyloxynaphthoic acid (1) methyl ester (III) with LiAlH 4; b) LiAlH4 reduction of the 7-benzyloxynaphthoic acid (1) -benzyl ester (IV), which is available directly from 7-hydroxynaphthoic acid- (1). V delivers with SOCl2 7-Benzyloxy-1-chloromethyl-naphthalene (VI), its condensation with acylaminomalonic acid esters (Formylaminomalonic acid dimethyl ester, diethyl ester, acetylaminomalonic acid diethyl ester) to the corresponding 3- [7-BenzyloYynaphthyl- (1)] -2-acylamino-2-carbomethoxy (or 2-carbethoxy) propionic acid esters (VIIa-c) leads. (Instead of the acylaminomalonic acid ester Acylaminocyanoacetate can also be used). By alkaline saponification this Condensation products, the corresponding dicarboxylic acids are obtained without further purification for decarboxylation can be used. The resulting N-formyl- or N-acetyl-D, L-ß- [7-benzyloxynaphthyl- (1)] alanines (IXa or b) are, also as crude products, saponified to give D, L- (3- [7-benzyloxynaphthyl- (1) jalanine (X)). Catalytic debenzylation finally gives D, L-ß- [7-hydroxy-naphthyl- (1)] - alanine (XIa), its esterification with ethanol / HCl to give D, L- (3- [7-hydroxy-naphthyl- (1) -alanine-ethyl ester (XIb) leads.

Beispiele 7-Hydroxynaphthoesäure- (1) -methylester (II): Einer Lösung von 20 g 7-Hydroxy-naphthoesäure-(1) in 300 ml Aceton wird unter Rühren und Eiskühlung ätherische Diazomethan-Lösung bis zur konstanten Gelbfärbung zugetropft. Durch vorsichtige Zugabe von Essigsäure wird das überschüssige Diazomethan zerstörtlund nach Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand (18,2 g = 84 W d.Th.) aus Essigester/Petroläther umkristallisiert: schwach gelblich gefärbte Nädelchen vom Fp. 1250C.Examples 7-Hydroxynaphthoic acid (1) methyl ester (II): A solution of 20 g of 7-hydroxy-naphthoic acid- (1) in 300 ml of acetone is stirred and cooled with ice ethereal diazomethane solution was added dropwise until it became constant yellow. By careful Addition of acetic acid destroys the excess diazomethane and rotates off of the solvent, the residue (18.2 g = 84 W of theory) is obtained from ethyl acetate / petroleum ether recrystallized: pale yellowish needles of melting point 1250C.

C12H1003 (202,21) Ber. C 71,28 H 4,99 Gef. 71,58 5,02 7-Benzyloxynaphthoesäure-(1)-methylester (III): 43,4 g II werden mit 28,5 g Benzylchlorid und 29,6 g wasserfreiem K2CO3 in 500 ml Dimethylformamid unter Rühren 2 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Anschließend wird auf Eiswasser gegossen und III aus diesem Gemisch mit Toluol extrahiert. Nach dem Waschen, zuerst mit verd. Natronlauge und dann mit Wasser, werden die vereinigten Toluolphasen zur Trockne gebracht und der Rückstand (59,4 g = 94 % d. Th.) aus Toluol/Petroläther umkristallisiert: III bildet derbe Kristalle vom Fp. 480C. C12H1003 (202.21) calc. C 71.28 H 4.99 Found 71.58 5.02 7-Benzyloxynaphthoic acid (1) methyl ester (III): 43.4 g of II are mixed with 28.5 g of benzyl chloride and 29.6 g of anhydrous K2CO3 in 500 ml of dimethylformamide heated on a water bath for 2 hours while stirring. Afterward is poured onto ice water and III from this mixture with toluene extracted. After washing, first with dilute sodium hydroxide solution and then with water, the combined Bred toluene phases to dryness and the residue (59.4 g = 94% of theory) from toluene / petroleum ether recrystallized: III forms solid crystals with a melting point of 480C.

C19H1603: (292.34) Ber. C: 78,07 H: 5,52 Gef. 78,38 5,40 7-Benzyloxynaphthoesäure- (1) -benzylester (IV): 35,7 g 7-Hydroxy-naphthoesäure-(1) werden mit 56 g Benzylchlorid und 55 g wasserfreiem K2CO3 in 500 ml Dimethylformamid 2 Stunden unter Rühren auf dem Wasserbad erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie bei III. C19H1603: (292.34) calc. C: 78.07 H: 5.52 Found 78.38 5.40 7-Benzyloxynaphthoic acid- (1) -benzyl ester (IV): 35.7 g of 7-hydroxy-naphthoic acid- (1) are mixed with 56 g of benzyl chloride and 55 g of anhydrous K2CO3 in 500 ml of dimethylformamide for 2 hours with stirring heated in the water bath. The work-up is carried out as in III.

Der Rückstand (58,7 g = 80 % d.Th.) wird aus Äthanol umkristallisiert: IV bildet farblose Nadeln vom Fp. 890C.The residue (58.7 g = 80% of theory) is recrystallized from ethanol: IV forms colorless needles with a melting point of 890C.

C25H2003: (368,44) F-r. C: 81,50 H: 5,47 Gef. 81,76 5,57 7-Benzyloxy-1 -hydroxymethyl-naphthalln (V): a) aus III: Zu 3,5 g LiAlH4 in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran läßt man bei Raumtemperatur unter Rühren langsam eine Lösung von 15,3 g III in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran fließen. Anschließend wird noch eine Stunde weitergerührt. Nach Hydrolyse mit Wasser wird filtriert und das Filtrat zur Trockne gebracht. Aus Toluol/Petroläther kristallisiert V in farblosen Nadeln vom Fp. 12600 C18H1602: (264,33) Ber. C: 81,79 H: 6,10 Gef. 82,17 6,05 b) aus IV: Zu 11 g LiAlH4 in 700 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran läßt man bei Raumtemperatur unter Rühren langsam eine Lösung von 53.3 g IV in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran fließen. Die Aufarbeitung, wie oben, führt zu 32 g (= 83% d. Th.) V, das ebenfalls bei 126°C schmilzt und keine Fp.-Depression mit dem aus III erhaltenen Produkt zeigt. C25H2003: (368.44) F-r. C: 81.50 H: 5.47 Found 81.76 5.57 7-Benzyloxy-1 -hydroxymethyl-naphthalln (V): a) from III: To 3.5 g LiAlH4 in 250 ml anhydrous A solution of tetrahydrofuran is slowly left at room temperature with stirring 15.3 g of III flow in 70 ml of anhydrous tetrahydrofuran. Then it will be stirred for an hour. After hydrolysis with water, it is filtered and the filtrate brought to dryness. the end Toluene / petroleum ether crystallizes V in colorless needles with a melting point of 12600 C18H1602: (264.33) Ber. C: 81.79 H: 6.10 Found 82.17 6.05 b) from IV: To 11 g of LiAlH4 in 700 ml of anhydrous tetrahydrofuran is allowed to Room temperature while stirring slowly a solution of 53.3 g IV in 200 ml anhydrous Tetrahydrofuran flow. Working up, as above, leads to 32 g (= 83% of theory) V, which also melts at 126 ° C. and no melting point depression with that obtained from III Product shows.

7-Benzyloxy-1-chlormethyl-naphthalin (VI): In einem mit Rückflußkühler und CaC12-Rohr versehenen Rundkolben werden 30 g V in 150 ml Toluol mit 20 ml Thionylchlorid vorsichtig erwärmt. Die Reaktion läuft unter Gasentwicklung ab, nach deren Beendigung noch 90 minuten auf 60°C erhitzt wird. Dann werden Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid abrotiert und der Rückstand (26,5 g = 82xó d.Th.) aus Toluol/Petroläther umkristallisiert: Farblose Drusen, Fp 89°C C18H150C1: (282,78) Ber. C: 76,45 H: 5,35 Cl: 12,54 Gef. 7&,86 5,21 12,01 2-Acetylamino-2-carbäthoxy-3-f7-benzyloxynaphthyl-(1-propionsäure-äthylester (VII a): In 40 ml abs. Ä thanol werden nacheinander 0.6 g Natrium und 5.7 g Acetylaminomalonsäure-diäthylester gelöst, 7.4 g VI zugefügt und das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend filtriert man vom ausgeschiedenen NaC1 ab und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, die Essigesterlösung mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen einrotiert. Es hinterbleiben 9.5 g VII a (= 78 d. Th.), die aus Essigester/Petroläther in farblosen Nädelchen vom Fp. 98"C kristallisieren: C27H2N0 6: (463,52) Ber. C: 69,96 H: 6,31 N: 3,02 Gef. 69,69 6,29 3,00 In analoger Weise führt die Kondensation von VI mit Formylaminomalonsäure-diäthylester bzw. Formylaminomalonsauredimethylester zu 2-Formyl amino-2-carbäthoxy-3- t7-benzyloxynaphthyl- (1)1-propionsäureäthylester (VII b): Farblose Nadeln vom Fp. 111"C: 26H27N°6 (449,51) Ber. N: 3,12 Gef. 2,96 bzw.7-Benzyloxy-1-chloromethyl-naphthalene (VI): In one with a reflux condenser and a CaC12 tube fitted with a round bottom flask, add 30 g of V in 150 ml of toluene with 20 ml of thionyl chloride carefully warmed. The reaction proceeds with evolution of gas after it has ended is heated to 60 ° C for another 90 minutes. Then solvent and excess Thionyl chloride is spun off and the residue (26.5 g = 82xó of theory) from toluene / petroleum ether recrystallized: colorless drusen, mp 89 ° C C18H150C1: (282.78) calc. C: 76.45 H: 5.35 Cl: 12.54 Found 7 &, 86 5.21 12.01 2-Acetylamino-2-carbethoxy-3-f7-benzyloxynaphthyl- (1-propionic acid ethyl ester (VII a): In 40 ml abs. Ethanol are successively 0.6 g of sodium and 5.7 g of acetylaminomalonic acid diethyl ester dissolved, 7.4 g VI added and the mixture heated to boiling under reflux for 5 hours. Then the precipitated NaCl is filtered off and the filtrate is concentrated. The residue is taken up in ethyl acetate, and the ethyl acetate solution is washed with water and rotated in after drying. What remains is 9.5 g VII a (= 78 d. Th.), The Crystallize from ethyl acetate / petroleum ether in colorless needles with a melting point of 98 "C: C27H2N0 6: (463.52) calc. C: 69.96 H: 6.31 N: 3.02 Found 69.69 6.29 3.00 In analogous Way leads to the condensation of VI with formylaminomalonic acid diethyl ester or Dimethyl formylaminomalonate to 2-formylamino-2-carbethoxy-3- t7-benzyloxynaphthyl- (1) Ethyl 1-propionate (VII b): Colorless needles with a melting point of 111 "C: 26H27N ° 6 (449.51) Ber. N: 3.12 found. 2.96 and

2-Formylamino-2-carbomethoxy-3- 7-benzyloxynaphthyl -(1)1 -propionsäure-methylester (VII c): Farblose Nädelchen vom F.p. 152°C: C24H23N06: (421,45) Ber. C: 68,40 ' H: 5,50 N: 3,32 Gef. 68,42 5,57 3,52 Aus Benzol/Petroläther kristallisiert VII C mit 1/2 Mol Benzol: C24H23N06-1/2 C6H6: (460,52) Ber. C: 70,42 H: 5,69 N: 3.64 Gef. 70,61 5,77 3,30 D,L-ß-[7-Benzyloxynaphthyl-(1)]-alanin (X): Eine Lösung von 18 g VII a und 15 g KOH in 100 ml 50°Óigem wässrigem Methanol wird20 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Beim Abkühlen des Reaktionsgemisches fällt das Dikaliumsalz der 2-Acetylamino-2-carboxy-3-[7-benzyloxynaphthyl-(1)]-propionsäure (VIII a) aus. Es wird durch Zugabe von Wasser wieder in Lösung gebracht und die freie Dicarbonsäure VIII a durch Ansäuern mit Essigsäure ausgefällt.2-Formylamino-2-carbomethoxy-3- 7-benzyloxynaphthyl - (1) 1-propionic acid methyl ester (VII c): Colorless needles from F.p. 152 ° C: C24H23N06: (421.45) calc. C: 68.40 ' H: 5.50 N: 3.32 Found 68.42 5.57 3.52 VII C crystallizes from benzene / petroleum ether with 1/2 mole of benzene: C24H23N06-1 / 2 C6H6: (460.52) calc. C: 70.42 H: 5.69 N: 3.64 Found. 70.61 5.77 3.30 D, L-ß- [7-Benzyloxynaphthyl- (1)] alanine (X): A solution of 18 g VII a and 15 g of KOH in 100 ml of 50 ° aqueous methanol are refluxed for 20 hours heated to boiling. When the reaction mixture cools, the dipotassium salt falls of 2-acetylamino-2-carboxy-3- [7-benzyloxynaphthyl- (1)] propionic acid (VIII a). It is brought back into solution by adding water and the free dicarboxylic acid VIII a precipitated by acidification with acetic acid.

Zur Decarboxylierung erhitzt man VIII a in 250 ml 50°,oiger Essigsäure solange zum Sieden, bis die CO2- Entwicklung beendet ist. Beim Abkühlen der Reaktionslösung scheidet sich ein Niederschlag von D,L-N-Acetyl-8-[7-benzyloxynaphthyl-(1)] alanin (IX a) ab. Er wird abgesaugt und in 800 ml 20°'iger wässriger KOH 72Stunden am Rückfluß erhitzt. Beim Neutralisieren der Reaktionslösung fällt X aus, das durch Umfällen aus äthanolisch salzsaurer Lösung mit Wasser und Natriumacetat gereinigt wird. X bildet farblose Kriställchen vom Fp. 223°C (Zers.) , 8.5 g (= 68 d. Th.) C20H19N03: (321,38) Ber. C: 74,74 H: 5,96 N: 4,36 Gef. 74,31 6,07 4,42 Aus einer Lösung von X in äthanolischer HC1 kristallisiert X-HC1 nach vorsichtiger Zugabe von Ather in Form farbloser Nädelchen vom Fp. 230°C aus: C20H 19N03HCl (357,85) Ber. C: 67,13 H: 5,63 N: 3,82 Gef. 66,91 5,64 3,82 D,L-3-[7-Hydroxynaphtyl-(1)3-alanin (XI a): 1,5 g X-HC1 werden in 30 ml Athanol in Gegenwart von Pd (vorhydriert aus 200 mg PdO) bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme filtriert man vom Kata1ysator ab und engt das Filtrat weitgehend ein. Durch Zugabe von Wasser fällt XI a als farbloser Niederschlag aus. Es wird aus salzsaurer Lösung mit Natriumacetat umgefällt und bildet kleine Kristalle vom Fp. 300-305°C; Ausbeute 775 mg = 80% d. Th.For decarboxylation, VIII a is heated in 250 ml of 50 ° acetic acid to the boil until the evolution of CO2 has ended. When cooling the reaction solution a precipitate of D, L-N-acetyl-8- [7-benzyloxynaphthyl- (1)] alanine separates (IX a). It is filtered off with suction and refluxed in 800 ml of 20 ° aqueous KOH for 72 hours heated. When the reaction solution is neutralized, X precipitates out by reprecipitation is purified from ethanolic hydrochloric acid solution with water and sodium acetate. X forms colorless crystals of m.p. 223 ° C (dec.), 8.5 g (= 68 d. Th.) C20H19N03: (321.38) calc. C: 74.74 H: 5.96 N: 4.36 Found 74.31 6.07 4.42 Aus from a solution of X in ethanolic HC1, X-HC1 crystallizes after careful addition of ether in the form of colorless needles with a melting point of 230 ° C: C20H 19N03HCl (357.85) Ber. C: 67.13 H: 5.63 N: 3.82 Found 66.91 5.64 3.82 D, L-3- [7-hydroxynaphthyl- (1) 3-alanine (XI a): 1.5 g of X-HC1 are in 30 ml of ethanol in the presence of Pd (pre-hydrogenated from 200 mg PdO) hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure. After the The uptake of hydrogen is filtered off from the catalyst and the filtrate is largely concentrated a. By adding water, XI a precipitates out as a colorless precipitate. It will Reprecipitated from hydrochloric acid solution with sodium acetate and forms small crystals of Mp 300-305 ° C; Yield 775 mg = 80% of theory Th.

C13H13N03: (231,25 Ber. C: 67,52 H: 5,66 N: 6,06 Gef. 67,54 5,70 6,05 D,L-ß- [7-Hydroxynaphtyl-(1)]-alanin-äthylester-hydrochlorid (X; b-HC1) In eine Suspension von 1.3 g XI a in 20 ml abs. ethanol wird trockenes HC1-Gas eingeleitet, wobei sich unter Erwärmen eine klare Lösung bildet. Sie wird sodann mit Eis gekühlt und mit HC1-Gas gesättigt. Man beläßt die Reaktionslösung dann noch einige Stunden bei Raumtemperatur, ehe man im Rotationsverdampfer Lösungsmittel und überschüssige HC1 entfernt. Der Rückstand bildet aus Athanol/Ather farblose Kristalle von XI b-HC1, Fp. 193°C; Ausbeute 1.3 g (= 86% d. Th.). Eine weitere Kristallform schmilzt bei 145 OC. C13H13N03: (231.25 Calcd. C: 67.52 H: 5.66 N: 6.06 Found 67.54 5.70 6.05 D, L-ß- [7-hydroxynaphtyl- (1)] -alanine ethyl ester hydrochloride (X; b-HC1) In a suspension of 1.3 g of XI a in 20 ml of abs. ethanol, dry HC1 gas is introduced, being under heating forms a clear solution. She will then cooled with ice and saturated with HC1 gas. The reaction solution is then left in place a few hours at room temperature before using a rotary evaporator solvent and excess HC1 removed. The residue forms colorless from ethanol / ether Crystals of XI b-HC1, m.p. 193 ° C; Yield 1.3 g (= 86% of theory). Another crystal shape melts at 145 OC.

C15Hl7NO3 HC1: (295,779) Ber. C: 60,91 H: 6,13 N: 4,74 Gef. 60,89 6,22 4,73 C15Hl7NO3 HC1: (295,779) calc. C: 60.91 H: 6.13 N: 4.74 Found 60.89 6.22 4.73

Claims

New drug with effects on the central nervous system Patent claims S Medicines with an effect on the central nervous system, characterized by that it is ß- [7-hydroxy-naphthyl- (1)] - aianine and / or their alkyl esters as the active substance with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radical.

2. Medicament according to claim 1, characterized in that it is as Active substance ß- [7-Hydroxy-naphthyl- (1)] - contains alanine.

3. Medicament according to claim 1, characterized in that it is as Active substance ß- [7-Hydroxy-naphthyl- (1)] - contains alanine ethyl ester hydrochloride.

4. Alkyl esters of ß - [7-hydroxy-naphthyl- (1) -alanine with 1 to 4 Carbon atoms in the alkyl radical 0