DE3039848A1 - METHOD FOR PRODUCING AMINOPROPANEDIOL DERIVATIVES - Google Patents

METHOD FOR PRODUCING AMINOPROPANEDIOL DERIVATIVES

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DE3039848A1 DE19803039848 DE3039848A DE3039848A1 DE 3039848 A1 DE3039848 A1 DE 3039848A1 DE 19803039848 DE19803039848 DE 19803039848 DE 3039848 A DE3039848 A DE 3039848A DE 3039848 A1 DE3039848 A1 DE 3039848A1
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Abstract

The invention relates to a process for preparing therapeutically useful aminopropanediol derivatives of the general formula <IMAGE> in which R<1> denotes hydrogen or lower alkyl, R<2> denotes lower alkyl, and R<3> denotes a cycloalkyl radical have 5-7 C atoms, a phenyl radical, which optionally carries one or more substituents from the group comprising halogen, nitro, cyano, amino, acylamino, alkylamino, or dialkylamino, where each alkyl group contains 1-4 C-atoms, alkyl having 1-6 C-atoms, alkenyl, alkoxy having 1-5 C atoms, unsaturated alkoxy, 2-methoxyethyl, alkyloxyaryl, aryloxy or acyloxy, or denotes an indenyl, naphthyl, styrylphenyl, indolyl, quinolyl or carbazolyl radical, or the 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl radical, which process is characterised in that a 2,3-epoxypropylamine of the formula <IMAGE> is initially reacted with an aliphatic or aromatic sulfonic acid to give a salt of a corresponding 3-alkyl-or arylsulfonyloxy-2-hydroxypropylamine which is converted into the desired end product by reaction with a hydroxy compound of the formula R<3>-OH.

Description

Verfahren zur Herstellung von Aminopropan-Process for the production of aminopropane

diolderivaten Beschreibung Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Aminopropandiols die eine ß-adrenergisch blockierende Wirkung aufweisen und weitreichende therapeutische Anwendungen ermöglichen (siehe beispielsweise Arzneimittel Forsch. 27, 1022 (1977)), der allgemeinen Formel in der R1 und R2, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder -verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R3 einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der gegebenenfalls eine oder mehrere zusätzliche Substituenten (Halogene, Nitrile, primäre Aminogruppen, Acylaminoreste, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylarylreste, Alkoxyreste mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, Aryloxyreste, ungesättigte Alkoxyreste, O-Acylreste, 0-Alkyl-arylreste, O-Arylreste, Arylreste, Arylcycloalkylreste, Heteroarylreste mit 1 bis 3 Ringen, Nitrogruppen) trägt, bedeuten bzw. deren Salze.Diol derivatives Description The present invention relates to a process for the preparation of derivatives of aminopropanediol which have a ß-adrenergic blocking effect and enable wide-ranging therapeutic applications (see, for example, Arzneimittel Forsch. 27, 1022 (1977)), of the general formula in which R1 and R2, which can be the same or different from one another, each represent a hydrogen atom or a straight-chain or branched alkyl radical having 1-4 carbon atoms, and R3 is a cycloalkyl radical having 5 to 7 carbon atoms, a phenyl radical, optionally one or more additional Substituents (halogens, nitriles, primary amino groups, acylamino groups, secondary or tertiary amino groups with up to 4 carbon atoms, alkyl groups with up to 6 carbon atoms, alkenylaryl groups, alkoxy groups with a maximum of 5 carbon atoms, aryloxy groups, unsaturated alkoxy groups, O-acyl groups, 0-alkyl-aryl groups , O-aryl radicals, aryl radicals, arylcycloalkyl radicals, heteroaryl radicals with 1 to 3 rings, nitro groups) are or are salts thereof.

Kennzeichnend für das erfindungsgemäße Verfahren ist, daß man das Salz eines Sulfonsäureesters der allgemeinen Formel in der R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Halogenalkylrest, einen Arylrest oder einen substituierten Arylrest (Alkylsubstituiert, Halogensubstituiert oder N02-substituiert), Heteroarylrest darstellt und R1 und R2 die obige Bedeutung haben, insbesondere die entsprechenden Salze der angewandten ³ Sulfonsäuren mit einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel R -OH, wobei R3 die obige Bedeutung hat, in einem Lösungsmittel umsetzt. Die Temperatur kann 20 bis 15o0C betragen, als Lösungsmittel kann Wasser, oder ein organisches mit Wasser mischbares polares Lösungsmittel vorteilhaft in Gegenwart von Alkalien wie Alkalihydroxyde oder Erdalkalihydroxyden bzw. Stickstoffbasen, verwendet werden. Nach beendeter Reaktion kann das Umsetzungsprodukt durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel isoliert werden.A characteristic of the process according to the invention is that the salt of a sulfonic acid ester of the general formula in which R is an alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms, a haloalkyl radical, an aryl radical or a substituted aryl radical (alkyl-substituted, halogen-substituted or N02-substituted), heteroaryl radical and R1 and R2 have the above meaning, in particular the corresponding salts of the ³ sulfonic acids used with a hydroxy compound of the general formula R —OH, where R3 has the above meaning, is reacted in a solvent. The temperature can be 20 to 150C, the solvent used can be water or an organic, water-miscible polar solvent, advantageously in the presence of alkalis such as alkali hydroxides or alkaline earth hydroxides or nitrogen bases. After the reaction has ended, the reaction product can be isolated by extraction with an organic solvent.

Das Verfahren ist somit sehr einfach, da die Ausgangsstoffe und die Lösungsmittel billig sind und die Ausbeute gut ist. Außerdem wird das gewünschte Endprodukt in sehr reiner Form erhalten, wodurch sich das geschilderte Verfahren von nahezu allen bekannten Vorschriften unterscheidet.The process is therefore very simple because the starting materials and the Solvents are cheap and the yield is good. In addition, the desired The end product is obtained in a very pure form, resulting in the process described differs from almost all known regulations.

Ein weiterer Vorteil des genannten Verfahrens besteht darin, daß die eingesetzten Salze der Sulfonsäureester der Formel II gut kristallisierende Substanzen von hoher Reinheit und Stabilität sind und die in den meisten Fällen relativ wertvolle Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel R3-OH erst in der letzten Stufe des Verfahrens und mit guter Ausbeute eingesetzt wird.Another advantage of the process mentioned is that the salts of the sulfonic acid esters of the formula II used which crystallize well are of high purity and stability and are in most cases relatively valuable Hydroxy compound of the general formula R3-OH only in the last stage of the process and is used with good yield.

Die Aminopropandiolderivate der Formel I wurden bis jetzt durchwegs so hergestellt, daß man Hydroxyalkylaminverbindungen oder entsprechende Epoxyde derselben mit z.T. schwierig herzustellenden, d.h. teuren Phenolen umsetzt. Da es sich bei den genannten Hydroxyalkylaminverbindungen (R3-0 = Halogen, bzw. die entsprechenden Epoxyde = tert.Butyl-2,3-epoxypropylamin) um hochreaktive und z.T. leicht zersetzliche Verbindungstypen handelt, stellt es einen ganz erheblichen technischen Fortschritt dar, zunächst die Sulfonsäureester-Salze, welche praktisch unbegrenzt haltbar sind, herzustellen und diese erst dann mit den wertvollen Phenolen zu den Endprodukten umzusetzen.The aminopropanediol derivatives of Formula I have been widely used up to now prepared by using hydroxyalkylamine compounds or corresponding epoxides converts the same with phenols, some of which are difficult to produce, i.e. expensive. Because it in the case of the hydroxyalkylamine compounds mentioned (R3-0 = halogen, or the corresponding Epoxides = tert-butyl-2,3-epoxypropylamine) around highly reactive and partly easily decomposable Connection types are involved, it represents a very significant technical advance represent, first of all, the sulfonic acid ester salts, which practically unlimited are durable to produce and only then to the valuable phenols To implement end products.

Gegenüber anderen bekannten Verfahren stellt außerdem der Sulfonsäureester eine Abgangsgruppe mit bedeutend erhöhter Reaktionsgeschwindigkeit gegenüber z.B. Halogenen dar.Compared to other known processes, the sulfonic acid ester also represents a leaving group with a significantly increased reaction rate compared to e.g. Halogens.

Die Salze der Sulfonsäureester der Formel II können z.B. in sehr guten Ausbeuten aus den entsprechenden 2,3-Epoxypropylaminen und den angegebenen Sulfonsäuren erhalten werden.The salts of the sulfonic acid esters of the formula II can be used, for example, in very good Yields from the corresponding 2,3-epoxypropylamines and the indicated sulfonic acids can be obtained.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie einzuschränken.The following examples illustrate the invention without restricting it.

Beispiel la): 34,4 g (o,2 Mol) wasserfreie p-Toluolsulfonsäure werden in 200 ml Äther vorgelegt und unter Rühren 12,9 g (o,1 Mol) tert.-Butyl-2,3-epoxypropylamin in So ml Äther zugetropft. Es wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der Äther abdekantiert und der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt. Nach einiger Zeit werden 43,o g (91% d.Th.) N-tert.Butyl-N-(2-hydroxy-3-tosyloxy-propyl)-ammoniumtosylat abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt: 980C Analyse nach der Formel C21H31NO7S2 . H20 Ber.: C 51,30 H 6,76 N 2,84 0 26,12 Gef.: C 50,94 H 6,68 N 2,86 0 26,o3 Ib): 47,3 g (o, 1 Mol) N-tert.Butyl-N.-(2-hydroxy-3-tosyloxy-propyl)-ammoniumtosylat werden zusammen mit 14,4 g (o,1 Mol) 1-Naphthol in 500 ml 25%iger wässeriger Natronlauge 1 Stunde am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und 3 mal mit je 100 ml Äther extrahiert. Der Äther wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und nach dem Abdampfen erhält man 23,7 g (87% d.Th.) 1-tert.Butylamino-3-(1-naphthoxy)-2-propanol, das in das Hydrogenoxalat, Schmelzpunkt 23o0C, übergeführt werden kann.Example la): 34.4 g (0.2 mol) of anhydrous p-toluenesulfonic acid become placed in 200 ml of ether and 12.9 g (0.1 mol) of tert-butyl-2,3-epoxypropylamine with stirring added dropwise in 50 ml of ether. It is stirred for 5 hours at room temperature, the ether decanted off and the residue mixed with 200 ml of water. After a while it will be 43.0 g (91% of theory) of N-tert-butyl-N- (2-hydroxy-3-tosyloxypropyl) ammonium tosylate suctioned off and recrystallized from water. Melting point: 980C analysis according to the formula C21H31NO7S2. H20 Calc .: C 51.30 H 6.76 N 2.84 0 26.12 Found: C 50.94 H 6.68 N 2.86 0 26, o3 Ib): 47.3 g (0.1 mol) of N-tert-butyl-N .- (2-hydroxy-3-tosyloxypropyl) ammonium tosylate are together with 14.4 g (0.1 mol) of 1-naphthol in 500 ml of 25% aqueous sodium hydroxide solution Heated under reflux for 1 hour, cooled and extracted 3 times with 100 ml of ether each time. The ether is washed with water, dried and after Evaporation 23.7 g (87% of theory) of 1-tert-butylamino-3- (1-naphthoxy) -2-propanol are obtained, the can be converted into hydrogen oxalate, melting point 23o0C.

Beispiel 2a): 34,4 g (o,2 Mol) wasserfreie p-Toluolsulfonsäure werden in 200 ml Äther vorgelegt und unter Rühren 11,5 g (o,1 Mol) Isopropyl-2,3-epoxypropylamin in 50 ml Äther zugetropft. Aufarbeitung analog Beispiel la) Ausbeute 40,4 g (88% d.Th.) N-Isopropyl-N-(2-hydroxy-3-tosyloxy-propyl )-ammonium-tosylat.Example 2a): 34.4 g (0.2 mol) of anhydrous p-toluenesulfonic acid become placed in 200 ml of ether and 11.5 g (0.1 mol) of isopropyl-2,3-epoxypropylamine with stirring added dropwise in 50 ml of ether. Work-up as in Example la) Yield 40.4 g (88% d.Th.) N-isopropyl-N- (2-hydroxy-3-tosyloxy-propyl) ammonium tosylate.

Schmelzpunkt: 68-7o0C Analyse nach der Formel C2oH29N07S2 . H20 Ber.: C 50,29 H 6,54 N 2,93 Gef.: C 49,97 H 6,48 N 2,88 2b): 45,9 g (o,1 Mol) N-Isopropyl-N-(2-hydroxy-3-tosyloxy-propyl)-ammonium-tosylat werden zusammen mit 14,4 g (o,1 Mol) 1-Naphthol in 650 ml 2obiger wässeriger Natronlauge 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und 3 mal mit je 100 ml Äther extrahiert. Der Äther wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und nach dem Abdampfen kristallisieren 21,2 g (82% d.Th.) 1-Isopropylamino-3-(1-naphthoxy)-2-propanol aus; Schmelzpunkt: 94-960C (Cyclohexan).Melting point: 68-7o0C analysis according to the formula C2oH29N07S2. H20 Ber .: C 50.29 H 6.54 N 2.93 Found: C 49.97 H 6.48 N 2.88 2b): 45.9 g (0.1 mole) N-isopropyl-N- (2-hydroxy -3-tosyloxy-propyl) ammonium tosylate are together with 14.4 g (0.1 mol) of 1-naphthol in 650 ml of 2obiger aqueous sodium hydroxide solution Heated under reflux for 2 hours, cooled and extracted 3 times with 100 ml of ether each time. The ether is washed with water, dried and crystallized after evaporation 21.2 g (82% of theory) 1-isopropylamino-3- (1-naphthoxy) -2-propanol from; Melting point: 94-960C (cyclohexane).

Analyse nach der Formel C16H21NO2 Ber. %: C 74,o9 H 8,16 N 5,40 Gef. %: C 74,o3 H 8,20 N 5,42 Beispiel 3a): 655 g (3,44 Mol) p-Toluolsulfonsäurehydrat werden in 1500 ml Methylenchlorid vorgelegt und eine Lösung von 200 g (1,72 Mol) Isopropyl-2,3-epoxy-propylamin in 600 ml Methylenchlorid so zugegeben, daß die Temperatur 150C nicht übersteigt. Nach 5 stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Methylenchlorid abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen und nach Abkühlen auf 50C das Produkt, N-Isopropyl-N-(2-hydroxy-3-tosyloxy-propyl)-ammoniumtosylat, isoliert.Analysis according to the formula C16H21NO2 Ber. %: C 74.09 H 8.16 N 5.40 found. %: C 74.03 H 8.20 N 5.42 Example 3a): 655 g (3.44 mol) of p-toluenesulfonic acid hydrate are placed in 1500 ml of methylene chloride and a solution of 200 g (1.72 mol) Isopropyl-2,3-epoxy-propylamine in 600 ml of methylene chloride was added so that the temperature Does not exceed 150C. After standing for 5 hours at room temperature, the methylene chloride becomes distilled off, the residue taken up in water and after cooling to 50C the product, N-isopropyl-N- (2-hydroxy-3-tosyloxy-propyl) ammonium tosylate, isolated.

3b): 12,o g (o,o83 Mol) GG-Naphthol werden in 200 ml 1obiger NaOH gelöst und mit 40 g (o,o84 Mol) N-Isopropyl-N-(2-hydroxy-3-tosyloxy-propyl)-ammonium-tosylat versetzt. Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur kann praktisch reines 1-Isopropylamino-3-(1-naphthoxy)-2-propanol (Schmp. 950C) isoliert werden. Aus der Mutterlauge können durch Extraktion mit Äther oder Methylenchlorid nach ca.3b): 12.0 g (0.083 mol) of GG-naphthol are dissolved in 200 ml of the above NaOH dissolved and with 40 g (0.084 mol) of N-isopropyl-N- (2-hydroxy-3-tosyloxypropyl) ammonium tosylate offset. After standing for several hours at room temperature, practically pure 1-isopropylamino-3- (1-naphthoxy) -2-propanol can be used (M.p. 950C) can be isolated. From the mother liquor can by extraction with ether or methylene chloride after approx.

20% Ausbeute an Produkt gewonnen werden.20% yield of product can be obtained.

Beispiel 4: 2,o g 2-Allylphenol werden in 30 ml Aceton gelöst und mit 4,o g Kaliumcarbonat versetzt. Nach Zugabe von 4,8 g N-Isopropyl-N-(2-hydroxy-3-tosyloxypropyl)-ammoniumtosylat wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, der Niederschlag abgesaugt und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Nach Aufnahme in Methylenchlorid wird mit 2n NaOH und Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. 1-(2-Allyl-phenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol, Schmp. 58-59 0C Hydrochlorid Schmp. 107-109°C.Example 4: 2.0 g of 2-allylphenol are dissolved in 30 ml of acetone and mixed with 4.0 g of potassium carbonate. After adding 4.8 g of N-isopropyl-N- (2-hydroxy-3-tosyloxypropyl) ammonium tosylate is heated under reflux for 2 hours, the precipitate is filtered off and the filtrate to Concentrated dry. After taking up in methylene chloride, 2N NaOH and water are used washed, dried over MgSO4 and the solvent removed in vacuo. 1- (2-allyl-phenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol, M.p. 58-59 0C hydrochloride m.p. 107-109 ° C.

Beispiel 5: 5,o g 2-Chlor-5-methylphenol werden in 50 ml 1o%iger NaOH gelöst und mit einer Lösung von 12,5 g N-tert.Butyl-N-(2-hydroxy-3-tosyloxy-propyl)-ammonium-tosylat in 50 ml Methylenchlorid versetzt. Das 2-phasige System wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser (1ewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Petroläther behandelt, man erhält 3-tert.Butylamino-1-(2-chlor-5-methyl-phenoxy)-2-propanol, das Hydrochlorid schmilzt bei 222-2240C.Example 5: 5. o g of 2-chloro-5-methylphenol are dissolved in 50 ml of 10% strength NaOH dissolved and with a solution of 12.5 g of N-tert-butyl-N- (2-hydroxy-3-tosyloxypropyl) ammonium tosylate added in 50 ml of methylene chloride. The 2-phase system is used for 18 hours at room temperature stirred, the organic phase separated off, washed with water (1, dried and the solvent removed in vacuo. The residue is treated with petroleum ether, 3-tert-butylamino-1- (2-chloro-5-methyl-phenoxy) -2-propanol, the hydrochloride, is obtained melts at 222-2240C.

Beispiel 6: 2,1 g 3-N-Dimethylaminophenol werden in 30 ml 1obiger NaOH gelöst und nach Zugabe von 7,2 g N-Isopropyl-N-(2-hydroxy-3-tosyloxy-propyl)-ammoniumtosylat 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird mit Kaliumcarbonat qesättigt, ausgeäthert, der Äther über MgS04 getrocknet. Nach Abd(mpfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Petroläther behandelt, man erhält 1-(3-Dimethylamino-phenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol vom Smp. 97-980C.Example 6: 2.1 g of 3-N-dimethylaminophenol are dissolved in 30 ml of the above Dissolved NaOH and after adding 7.2 g of N-isopropyl-N- (2-hydroxy-3-tosyloxypropyl) ammonium tosylate Left to stand at room temperature for 12 hours. The solution is made with potassium carbonate saturated, etherified, the ether dried over MgS04. After evaporation of the solvent if the residue is treated with petroleum ether, 1- (3-dimethylaminophenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol is obtained of m.p. 97-980C.

Analyse nach der Formel C14H24N202 Ber.: C 66,63 H 9,59 N 11,10 Gef.: C 66,81 H 9,89 N 11,16 Beispiel 7: 3,o g 8-Hydroxychinolin werden in 40 ml 1obiger KOH gelöst und mit 7,5 q N-lsopropyl-N-(2-hydroxy-3-tosyloxy-propyl)-ammonium-tosylat versetzt.Analysis according to the formula C14H24N202 Calc .: C 66.63 H 9.59 N 11.10 Found: C 66.81 H 9.89 N 11.16 Example 7: 3.0 g of 8-hydroxyquinoline are dissolved in 40 ml of the above KOH dissolved and 7.5 q N-isopropyl-N- (2-hydroxy-3-tosyloxypropyl) ammonium tosylate offset.

Nach 3-stündiqem Erwärmen auf 3o0C wird noch 12 Stunden bei Raumtemperatur steangelassen, mit Äther extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, trocknet und der Äther im Vakuum entfernt. Man erhält das 1-Isopropylamino-3-(8-chinolinyloxy)-2-propanol als farbloses öl mit folgenden spektrokopischen Daten: 1H-NMR-Spektrum (CDC13): 1,oo (s, CH3), 1,11 (s, CH3) 7,oo-7,50(m4H), 8,13 (d,1H), 8,83(d,1H) ppm.After 3 hours of warming to 30 ° C., it is still 12 hours at room temperature stirred, extracted with ether, the organic phase washed with water, dries and the ether is removed in vacuo. 1-Isopropylamino-3- (8-quinolinyloxy) -2-propanol is obtained as a colorless oil with the following spectroscopic data: 1H-NMR spectrum (CDC13): 1, oo (s, CH3), 1.11 (s, CH3) 7, oo-7.50 (m4H), 8.13 (d, 1H), 8.83 (d, 1H) ppm.

Analyse nach der Formel C15H20N202 Ber.: C 69,20 H 7,74 N 10,76 Gef.: C 68,76 H 7,48 N 10,52 Beispiel 8: 5,o g 4-Hydroxystilben werden in loo ml 20%iger NaOH in der Siedehitze gelöst. Nach Zugabe von 12,o g N-Isopropyl-N-(2-hydroxy-3-tosyloxypropyl)-dmmoniumtosylat wird noch 20 min auf 800C gehalten. Nach dem Abkühlen werden weitere loo ml obige NaOH zugesetzt und anschließend mit Äther extrahiert.Analysis according to the formula C15H20N202 Calc .: C 69.20 H 7.74 N 10.76 Found: C 68.76 H 7.48 N 10.52 Example 8: 5, o g of 4-hydroxystilbene are dissolved in 100 ml of 20% strength NaOH dissolved at the boiling point. After adding 12.0 g of N-isopropyl-N- (2-hydroxy-3-tosyloxypropyl) ammonium tosylate is held at 80 ° C. for a further 20 minutes. After cooling down Further 100 ml of the above NaOH were added and then extracted with ether.

Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Man erhält 1-(4-Stilboxy)-3-isopropylamino-2-propanol vom Schmelzpunkt 0 113-114 C.The organic phase is washed with water, dried and used Concentrated to dryness. 1- (4-stilboxy) -3-isopropylamino-2-propanol with a melting point is obtained 0 113-114 C.

Analyse nach der Formel C20H25N02 Ber.: C 77,14 H 8,o9 N 4,50 Gef.: C 77,11 H 7,82 N 4,43 Beispiel 9: 3,5 g 4-Methoxyäthyl-phenol werden in So ml Methanol gelöst und mit 3,5 g Natriummethylat versetzt. Nach Zugabe von 8,4 g N-Isopropyl-N-(2-hydroxy-3-tosyloxypropyl)-ammonium-tosylat wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.Analysis according to the formula C20H25N02 Calc .: C 77.14 H 8, o9 N 4.50 Found: C 77.11 H 7.82 N 4.43 Example 9: 3.5 g of 4-methoxyethyl-phenol are dissolved in 50 ml of methanol dissolved and mixed with 3.5 g of sodium methylate. After adding 8.4 g of N-isopropyl-N- (2-hydroxy-3-tosyloxypropyl) ammonium tosylate is stirred for 24 hours at room temperature.

Der ausgefallene Niederschlag wird filtriert, das Filtrat zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Methylenchlorid/Wasser aufgenommen. Nach dem Trocknen der organischen Phase wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit Petroläther kristallisiert. Man erhält 1,4-(2-methoxyäthyl)-phenoxy-3-isopropylamino-2-propanol in Form zerfließlicher KristaIle mit folgenden spektrokopischen Daten: lH-NMR-Spektrum(CDCl3): 1,ovo (s, CH3), 1,11(s, CH3), 3,30 (s, CH3), 6,70-7,20 (m,4H) ppm. Analyse nach der Formel C15H25N03 Ber.: C 67,38 H 9,43 N 5,24 Gef.: C 67,01 H 9,32 N 5,33 Beispiel 10: 4,o g 2-Cyanphenol werden in 40 ml 1o%iger NaOH gelöst, mit 1o,o 9 N-tert.Butyl-N-(2-hydroxy-3-tosyloxy-propyl)-ammonium-tosylat versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wird mit Äther extrahiert, der Äther gewaschen, getrocknet und im Vakuum entfernt. Man erhält das 1-<2-Cyanphenoxy)-3-tert.butylamino-2-propanol als farbloses öl.The deposited precipitate is filtered, the filtrate to dryness concentrated and the residue taken up with methylene chloride / water. After drying the organic phase, the solvent is removed and the residue with petroleum ether crystallized. 1,4- (2-methoxyethyl) -phenoxy-3-isopropylamino-2-propanol is obtained in the form of deliquescent crystals with the following spectroscopic data: 1 H-NMR spectrum (CDCl3): 1, ovo (s, CH3), 1.11 (s, CH3), 3.30 (s, CH3), 6.70-7.20 (m, 4H) ppm. Analysis according to of the formula C15H25N03 Calc .: C 67.38 H 9.43 N 5.24 Found: C 67.01 H 9.32 N 5.33 Example 10: 4. o g of 2-cyanophenol are dissolved in 40 ml of 10% strength NaOH, with 10, o 9 N-tert-butyl-N- (2-hydroxy-3-tosyloxypropyl) ammonium tosylate added and left to stand for 24 hours at room temperature. It is extracted with ether, the ether washed, dried and removed in vacuo. The 1- <2-cyanophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol is obtained as a colorless oil.

Claims (18)

Patentans prüche 1. kerfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Aminopropandiolderistern der alIgemeinen Formel in der R1 und R2, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R3 einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der gegebenenfalls eine oder mehrere zusätzliche Substituenten (Halogene, Nitrile, primäre Aminogruppen, Acylaminoreste, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylarylrestem Alkoxyreste mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, Aryloxyreste, ungesättigte Alkoxyreste, O-Acylreste, O-Alkylarylreste, O-Arylreste, Arylreste, Arylcycloalkylreste, Heteroarylreste mit 1 bis 3 Ringen, Nitrogruppen) trägt, bedeuten bzw. deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man das Salz eines Sulfonsäureesters der allgemeinen Formel in der R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Halogenalkylrest, einen Arylrest oder einen substituierten Arylrest (Alkylsubstituiert, Halogensubstituiert oder N02-substituiert), Heteroarylrest darstellt und R1 und R2 die obige Bedeutung haben, mit einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel R3-0H, wobei R3 die obige Bedeutung hat in einem Lösungsmittel umsetzt.Patent claims 1. Process for the production of therapeutically valuable aminopropanediol deristers of the general formula in which R1 and R2, which can be the same or different from one another, each represent a hydrogen atom or a straight-chain or branched alkyl radical having 1-4 carbon atoms, and R3 is a cycloalkyl radical having 5 to 7 carbon atoms, a phenyl radical which optionally has one or more additional substituents (Halogens, nitriles, primary amino groups, acylamino groups, secondary or tertiary amino groups with up to 4 carbon atoms, alkyl groups with up to 6 carbon atoms, alkenylaryl groups, alkoxy groups with a maximum of 5 carbon atoms, aryloxy groups, unsaturated alkoxy groups, O-acyl groups, O-alkylaryl groups, O-aryl groups , Aryl radicals, arylcycloalkyl radicals, heteroaryl radicals with 1 to 3 rings, nitro groups) or their salts, characterized in that the salt of a sulfonic acid ester of the general formula in which R is an alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms, a haloalkyl radical, an aryl radical or a substituted aryl radical (alkyl-substituted, halogen-substituted or N02-substituted), heteroaryl radical and R1 and R2 have the above meaning, with a hydroxy compound of the general formula R3-0H , where R3 has the above meaning in a solvent. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Wasser oder ein organisches, mit Wasser mischbares polares Lösungsmittel vorteilhaft in Gegenwart von Alkalien wie Alkalihydroxyde oder Erdalkalihydroxyde bzw. Stickstoffbasen, verwendet wird.2. The method according to claim 1, characterized in that the solvent Water or an organic, water-miscible polar solvent is advantageous in the presence of alkalis such as alkali hydroxides or alkaline earth hydroxides or nitrogen bases, is used. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 20 bis 150C durchgeführt wird.3. The method according to claim 1, characterized in that the implementation is carried out at a temperature of 20 to 150C. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, zur Herstellung einer Verbindung-der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man 2,3,6-Trimethyl-4-O-acetylphenol mit N-Isopropyl-N-(2-hydroxy-3-tosyloxy-propyl )-ammonium-tosylat umsetzt.4. Process according to Claims 1 to 3, for the preparation of a compound of the formula characterized in that 2,3,6-trimethyl-4-O-acetylphenol is reacted with N-isopropyl-N- (2-hydroxy-3-tosyloxypropyl) ammonium tosylate. 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, zur Herstellung einer Verbindung der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Hydroxyinden mit N-Isopropyl-N-(2-hydroxy-3-tosyloxy-propyl)-ammonium-tosylat umsetzt.5. Process according to Claims 1 to 3, for the preparation of a compound of the formula characterized in that 7-hydroxyindene is reacted with N-isopropyl-N- (2-hydroxy-3-tosyloxypropyl) ammonium tosylate. 6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, zur Herstellung einer Verbindung der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Hydroxyindol mit.N-Isopropyl-N-(2-hydroxy-3-tosyloxy-propyl)ammonium-tosylat umsetzt.6. The method according to claims 1 to 3, for the preparation of a compound of the formula characterized in that 4-hydroxyindole is reacted with N-isopropyl-N- (2-hydroxy-3-tosyloxypropyl) ammonium tosylate. 7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, zur Herstellung einer Verbindung der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Cyan-phenol mit N-tert.Butyl-N-(2-hydroxy-3-tosyloxy-propyl )ammonium-tosylat umsetzt.7. The method according to claims 1 to 3, for the preparation of a compound of the formula characterized in that 2-cyano-phenol is reacted with N-tert-butyl-N- (2-hydroxy-3-tosyloxypropyl) ammonium tosylate. 8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, zur Herstellung einer Verbindung der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man 8-Hydroxychinolin mit N-Isopropyl-N-(2-hydroxy-3-tosyloxy-propyl)ammonium-tosylat umsetzt.8. The method according to claims 1 to 3, for the preparation of a compound of the formula characterized in that 8-hydroxyquinoline is reacted with N-isopropyl-N- (2-hydroxy-3-tosyloxypropyl) ammonium tosylate. 9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, zur Herstellung einer Verbindung der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man 8-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin- mit N-tert.Butyl-N-(2-hydroxy-3-tosyloxy-propyl)ammonium-tosylat umsetzt.9. The method according to claims 1 to 3, for the preparation of a compound of the formula characterized in that 8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene is reacted with N-tert-butyl-N- (2-hydroxy-3-tosyloxypropyl) ammonium tosylate. 10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, zur Herstellung einer Verbindung der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Hydroxy-carbazol mit N-Isopropyl-N-(2-hydroxy-3-tosyloxy-propyl)-ammonium-tosylat umsetzt.10. The method according to claims 1 to 3, for the preparation of a compound of the formula characterized in that 4-hydroxy-carbazole is reacted with N-isopropyl-N- (2-hydroxy-3-tosyloxypropyl) ammonium tosylate. 11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, zur Herstellung einer Verbindung der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Hydroxystilben mit N-Isopropyl-N-(2-hydroxy-3-tosyloxy-propyl)-ammonium-tosylat umsetzt.11. The method according to claims 1 to 3, for the preparation of a compound of the formula characterized in that 4-hydroxystilbene is reacted with N-isopropyl-N- (2-hydroxy-3-tosyloxypropyl) ammonium tosylate. 12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, zur Herstellung einer Verbindung der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Allylphenol mit N-Isopropyl-N-(2-hydroxy-3-tosyloxy-propyl)-ammonium-tosylat umsetzt.12. The method according to claims 1 to 3, for the preparation of a compound of the formula characterized in that 2-allylphenol is reacted with N-isopropyl-N- (2-hydroxy-3-tosyloxypropyl) ammonium tosylate. 13. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, zur Herstellung einer Verbindung der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Chlor-5-methyl-phenol mit N-tert.Butyl-N-(2-hydroxy-3-tosyloxy-propyl)-ammonium-tosylat umsetzt.13. The method according to claims 1 to 3, for the preparation of a compound of the formula characterized in that 2-chloro-5-methyl-phenol is reacted with N-tert-butyl-N- (2-hydroxy-3-tosyloxypropyl) ammonium tosylate. 14. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, zur Herstellung einer Verbindung der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Methyl-phenol mit N-Isobutyl-N-(2-hydroxy-3-tosyloxy-propyl)-ammonium-tosylat umsetzt.14. The method according to claims 1 to 3, for the preparation of a compound of the formula characterized in that 3-methylphenol is reacted with N-isobutyl-N- (2-hydroxy-3-tosyloxypropyl) ammonium tosylate. 15. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, zur Herstellung einer Verbindung der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Naphthol mit N-sopropyl-N-(2-hydroxy-3-tosyloxy-propyl)ammonium-tosylat umsetzt.15. The method according to claims 1 to 3, for the preparation of a compound of the formula characterized in that 1-naphthol is reacted with N-sopropyl-N- (2-hydroxy-3-tosyloxypropyl) ammonium tosylate. 16. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, zur Herstellung einer Verbindung der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Acetyl-4(3,3-diäthyl-ureido)-phenol mit N-tert.-Butyl-N-(2-hydroxy-3-tosyloxv-propyl)ammonium-tosylat umsetzt.16. The method according to claims 1 to 3, for the preparation of a compound of the formula characterized in that 2-acetyl-4 (3,3-diethyl ureido) phenol is reacted with N-tert-butyl-N- (2-hydroxy-3-tosyloxy-propyl) ammonium tosylate. 17. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, zur Herstellung einer Verbindung der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Methoxy-åthylphenol mit N-Isopropyl-N-(2-hydroxy-3-tosyloxy-propyl ) -ammonium-tosylat umsetzt.17. The method according to claims 1 to 3, for the preparation of a compound of the formula characterized in that 4-methoxy-ethylphenol is reacted with N-isopropyl-N- (2-hydroxy-3-tosyloxypropyl) ammonium tosylate. 18. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, zur Herstellung einer Verbindung der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Dimethylamino-phenol mit N-Isopropyl-N-(2-hydroxy-3-tosyloxy-propyl )-ammonium-tosylat umsetzt.18. The method according to claims 1 to 3, for the preparation of a compound of the formula characterized in that 3-dimethylaminophenol is reacted with N-isopropyl-N- (2-hydroxy-3-tosyloxypropyl) ammonium tosylate.
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