DE3030695A1 - N-di:ethylamino:ethyl-phthalimide derivs. - are antiarrhythmic agents and local anaesthetics - Google Patents
N-di:ethylamino:ethyl-phthalimide derivs. - are antiarrhythmic agents and local anaestheticsInfo
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Abstract
Description
ß-Diäthylaminoäthylphthalimide mit lokalanästhetischerß-Diethylaminoäthylphthalimide with local anesthetic
und antiarrytmischer Aktivität, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten Die Erfindung betrifft die Herstellung von ß-Diäthylaminoäthylphthalimiden, die in 3- oder 4-Stellung mit einer Amino-oder einer Norbutylamingruppe (Formel I) oder in der 3-Stellung mit einer Hydroxylgruppe oder mit Niedrigalkoxygruppen (Formel IV) substituiert sind. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung von 3-Alkoxyphthalsäuren (Formel II) und den entsprechenden 3-Alkoxyphthalsäureanhydriden (Formel III), die bisher nicht in der Literatur beschrieben sind und die als Ausgangsverbindungen zur Herstellung von ß-Diäthylaminoäthylphthalimiden, die in 3-Stellung durch eine Hydroxyl- oder eine Niedrigalkoxygruppe substituiert sind (Formel IV) verwendet werden. Die Erfindung betrifft auch die hergestellten Verbindungen und Arzneimittel, welche diese Verbindungen enthalten.and anti-arrhythmic activity, processes for their preparation and Medicaments Containing These The invention relates to the manufacture of ß-Diethylaminoäthylphthalimiden, the 3- or 4-position with an amino or a norbutylamine group (formula I) or in the 3-position with a hydroxyl group or are substituted by lower alkoxy groups (Formula IV). The invention relates to also the production of 3-alkoxyphthalic acids (formula II) and the corresponding 3-alkoxyphthalic anhydrides (formula III) not previously described in the literature and which are used as starting compounds for the production of ß-diethylaminoethylphthalimides, substituted in the 3-position by a hydroxyl or a lower alkoxy group are (Formula IV) can be used. The invention also relates to the manufactured Compounds and drugs containing these compounds.
Phthalimide mit Alkoxygruppen in 4-Stellung sind aus der Literatur bekannt: S. I. Kanewskaya und V. B. Brasyunas, Zhur. Obshchei Khim. 29, 1930-1932 (1959) und C. A., 54, 8710 a-e (1960).Phthalimides with alkoxy groups in the 4-position are from the literature known: S. I. Kanewskaya and V. B. Brasyunas, Zhur. Obshchei Khim. 29, 1930-1932 (1959) and C. A., 54, 8710 a-e (1960).
Einige Phthalimide der allgemeinen Formel (I) und der allgemeinen Formel (IV) haben lokalanästhetische und antiarrytmische Aktivität, die wesentlich verbessert sind gegelber bekannten Produkten, wie Novesin und Lidocain.Some phthalimides of the general formula (I) and the general Formula (IV) have local anesthetic and anti-arrhythmic activity which are essential Well-known yellow products such as Novesin and Lidocaine have been improved.
Für die spätere Bezugnahme werden die allgemeinen Formeln (I) bis (IV) nachfolgend gezeigt: worin R H oder nor-C4Hg bedeutet; worin R C2H5, nor-C3H7 oder nor-C4Hg bedeutet; worin R nor-C3H7 oder nor-C4Hg bedeutet; worin R H, CH3, C2H5, nor-C3H7 oder nor-C4Hg bedeutet.For future reference, general formulas (I) through (IV) are shown below: wherein R is H or nor-C4Hg; wherein R is C2H5, nor-C3H7 or nor-C4Hg; wherein R is nor-C3H7 or nor-C4Hg; wherein RH, CH3, C2H5, nor-C3H7 or nor-C4Hg is.
In den nachfolgenden Beispielen werden einige Produkte gemäss der Erfindung und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben, ohne dass dadurch eine Begrenzung vorliegt.In the following examples, some products are made according to the Invention and method for their production described, without thereby a Limitation exists.
Beispiel 1 Herstellung von 3-Amino-ß-diäthylaminoäthylphthalimid (Ia) Ein Gemisch aus 0,1 Mol 3-Aminophthalsäure und O,11 Mol N,N-Diäthyläthylendiamin wird 60 bis 90 Minuten auf 1700C erhitzt. Das erhaltene Produkt wird aus Benzin (Petrol) kristallisiert oder mit einem apolaren Lösungsmittel (wie Benzol) extrahiert und die Lösung wird über Aluminiumoxid durch Eluieren mit dem gleichen Lösungsmittel chromatografiert: Man erhält 3-Amino-ß-diäthylaminoäthylphthalimid als gelbe Kristalle, F 64-66°C. Die Ausbeute beträgt etwa 50 % der Theorie. Das Hydrochlorid schmilzt bei 248-251 0C.Example 1 Preparation of 3-amino-ß-diethylaminoethylphthalimide (Ia) A mixture of 0.1 mol of 3-aminophthalic acid and 0.11 mol of N, N-diethylethylenediamine is heated to 1700C for 60 to 90 minutes. The product obtained is made from gasoline (Petrol) crystallized or extracted with an apolar solvent (such as benzene) and the solution is eluted over alumina with the same solvent chromatographed: 3-amino-ß-diethylaminoethylphthalimide is obtained as yellow crystals, F 64-66 ° C. The yield is about 50% of theory. The hydrochloride melts at 248-251 ° C.
Beispiel 2 Herstellung von 4-Amino-ß-diäthylaminoäthylphthalimid (Ib) Man arbeitet in gleicher Weise wie in Beispiel 1, wobei man das 3-Aminoisomer in einer Ausbeute von etwa 60 % der Theorie erhält. Das Produkt besteht aus gelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 85-880C. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 237-2400C.Example 2 Preparation of 4-amino-ß-diethylaminoethylphthalimide (Ib) Man works in the same way as in Example 1, with the 3-amino isomer in one Yield of about 60% of theory is obtained. The product consists of yellow crystals with a melting point of 85-880C. The corresponding hydrochloride melts at 237-2400C.
Beispiel 3 Herstellung von 3-Butylamino-ß-diäthylaminoäthylphthalimid (Ic) Zu einer heissen gerührten Mischung von 1 Mol (Ia), 4 Molen Eisessig, 4 Molen Zinkstaub und einem Uberschuss an Benzol wird tropfenweise eine Lösung aus 1,1 Mol Butanal in einem apolaren Lösungsmittel gegeben. Das Gemisch wird 90 bis 120 Minuten unter Rückfluss gerührt und anschliessend noch heiss filtriert und der Rückstand wird auf dem Filter mit Essigsäure gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der ölige Rückstand wird in Wasser gelöst.Example 3 Preparation of 3-butylamino-ß-diethylaminoethylphthalimide (Ic) To a hot stirred mixture of 1 mole (Ia), 4 moles of glacial acetic acid, 4 moles Zinc dust and an excess of benzene is a solution of 1.1 mol Butanal given in a non-polar solvent. The mixture is 90 to 120 minutes stirred under reflux and then filtered while still hot and the residue is washed on the filter with acetic acid. The filtrate becomes dry in vacuo evaporated and the oily residue is dissolved in water.
Die wässrige Lösung wird mit 10 % NaOH alkalisch gemacht und dann mit einem chlorierten Lösungsmittel extrahiert.The aqueous solution is made alkaline with 10% NaOH and then extracted with a chlorinated solvent.
Der Extrakt wird getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Benzol aufgenommen und die Lösung wird über neutralem Aluminiumoxid chromatografiert. Man erhält 3-Butylamino-ß-diäthylaminoäthylphthalimid (Ic) als gelbes öl in einer Ausbeute von 58 % der Theorie.The extract is dried and evaporated to dryness in vacuo. The oily residue is taken up with benzene and the solution becomes neutral Chromatographed aluminum oxide. 3-Butylamino-ß-diethylaminoethylphthalimide is obtained (Ic) as a yellow oil in a yield of 58% of theory.
Das Hydrochlorid ist ein hochhygroskopischer gelber Feststoff, der in einem geschlossenen Kapillarrohr bei 91-94°C schmilzt.The hydrochloride is a highly hygroscopic yellow solid that melts in a closed capillary tube at 91-94 ° C.
Beispiel 4 Herstellung von 4-Butylamino-ß-diäthylaminophthalimid (Id) Diese Verbindung wird in einer Ausbeute von annähernd 50 % der Theorie in Form eines gelben ls aus (Ib) von Beispiel 2 erhalten, wobei man in gleicher Weise arbeitet wie oben für das 3-Butylaminoisomerid (Ic, Beispiel 3) beschrieben.Example 4 Preparation of 4-butylamino-ß-diethylaminophthalimide (Id) This compound is in a yield of approximately 50% of theory in the form of a yellow oil obtained from (Ib) of Example 2, operating in the same way as described above for the 3-butylamino isomeride (Ic, Example 3).
Das Hydrochlorid ist ein hochhygroskopischer gelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt, gemessen in einem geschlossenen Kapillarrohr, von 130-1330C.The hydrochloride is a highly hygroscopic yellow solid with a melting point, measured in a closed capillary tube, of 130-1330C.
Beispiel 5 Herstellung von 3-Äthoxyphthalsäure (IIc) Zu einer Lösung von 10 mmol 3-Hydroxyphthalsäure (oder Phthalsäureanhydrid) in etwa 16 Molen einer 10 %-igen Lösung von NaOH werden 50 mmol eines Äthylhalogenids gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden rückflussbehandelt.Example 5 Preparation of 3-ethoxyphthalic acid (IIc) To a solution of 10 mmol of 3-hydroxyphthalic acid (or phthalic anhydride) in about 16 moles of one 10% solution of NaOH are given 50 mmol of an ethyl halide. The reaction mixture is refluxed for 24 hours.
Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert.After cooling, the mixture is extracted with chloroform and then acidified with concentrated hydrochloric acid.
Der gebildete Niederschlag wird gesammelt und aus Wasser und 3-Äthoxyphthalsäure kristallisiert. Man erhält ihn in Form von hellgelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 177-1800C in einer Ausbeute von etwa 65 % der Theorie. Das 3-Sthoxyphthalsäureanhydrid ist aus der Literatur bekannt: Michio Takido, Chem. Pharm. Bull., 6, 397-400 (1958) und C.A. 53, 3168f (1959).The precipitate formed is collected and made up of water and 3-ethoxyphthalic acid crystallized. It is obtained in the form of light yellow crystals with a melting point from 177-1800C in a yield of about 65% of theory. The 3-sthoxyphthalic anhydride is known from the literature: Michio Takido, Chem. Pharm. Bull., 6, 397-400 (1958) and C.A. 53, 3168f (1959).
Beispiel 6 Herstellung von 3-nor.Propoxyphthalsäure (IId) und dessen Anhydrid (IIId) 3-nor.Propoxyphthalsäure (IId) wird, wie für die Herstellung von 3-Äthoxyphthalsäure beschrieben, hergestellt.Example 6 Preparation of 3-nor.propoxyphthalic acid (IId) and its Anhydride (IIId) 3-nor.propoxyphthalic acid (IId) is used as for the production of 3-ethoxyphthalic acid described, prepared.
Beim Auskristallisieren aus Wasser erhält man 3-nor.Propoxyphthalsäure, ein schwach-gelbes kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 18-190°C in einer Ausbeute von 64 % der Theorie.When crystallizing out of water, 3-nor.propoxyphthalic acid is obtained, a pale yellow crystalline product with a melting point of 18-190 ° C in one Yield of 64% of theory.
3-nor.Propoxyphthalsäureanhydrid (IIId) erhält man durch Subli,mation von 3-nor.Propoxyphthalsäure bei 160-1800C bei einam absoluten Druck von 0,3 bis 0,2 mmHg. Das schwachgelbe kristalline Produkt hat einen Schmelzpunkt von 121-124 0C.3-nor.propoxyphthalic anhydride (IIId) is obtained by sublimation of 3-nor.propoxyphthalic acid at 160-1800C at an absolute pressure of 0.3 to 0.2 mmHg. The pale yellow crystalline product has a melting point of 121-124 0C.
Beispiel 7 Herstellung von 3-nor.Butoxyphthalsäure (IIe) und dessen Såureanhydrid (IIIe) 3-nor.Butoxyphthalsäure (IIe) wird in gleicher Weise, wie für 3-Äthoxyphthalsäure beschrieben, hergestellt. Beim Kristallisieren aus Benzol erhält man 3-nor.Butoxyphthalsäure als hellgelbes kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 145-1480C in einer Ausbeute von etwa 33 % der Theorie.Example 7 Preparation of 3-nor.Butoxyphthalic acid (IIe) and its Acid anhydride (IIIe) 3-nor.Butoxyphthalic acid (IIe) is used in the same way as for 3-ethoxyphthalic acid described, prepared. Obtains when crystallizing from benzene one 3-nor.Butoxyphthalic acid as a light yellow crystalline product with a melting point from 145-1480C in a yield of about 33% of theory.
Das 3-nor.Butoxyphthalsäureanhydrid erhält man durch Sublimation von 3-nor.Butoxyphthalsäure bei 160-1800C bei einem absoluten Druck von 0,3 bis 0,2 mmHg als hellgelbes kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 129-1300C.The 3-nor.Butoxyphthalic anhydride is obtained by sublimation of 3-nor.Butoxyphthalic acid at 160-1800C at an absolute pressure of 0.3 to 0.2 mmHg as a light yellow crystalline product with a melting point of 129-1300C.
Beispiel 8 Herstellung von 3-Hydroxy-ß-diäthylaminophthalimid (IVa) 1 Mol 3-Hydroxyphthalsäureanhydrid und 2 bis 2,1 Mole N,N-Diäthyläthylendiamin werden 60 bis 90 Minuten auf 10 bis 170°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt in verdünnter HCl gelöst und die Lösung mit Alkali neutralisiert.Example 8 Preparation of 3-hydroxy-ß-diethylaminophthalimide (IVa) 1 mole of 3-hydroxyphthalic anhydride and 2 to 2.1 moles of N, N-diethylethylenediamine are used Heated to 10 to 170 ° C for 60 to 90 minutes. After cooling, the product becomes in Dissolved dilute HCl and neutralized the solution with alkali.
Der gebildete Niederschlag wird gesammelt und durch Kristallisieren aus Benzol gereinigt. Man erhält ein gelbes Produkt (IVa) mit einem Schmelzpunkt von 134-1360C. Die Ausbeute beträgt erwa 40 % der Theorie. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 183-1850C.The precipitate formed is collected and crystallized purified from benzene. A yellow product (IVa) with a melting point is obtained from 134-1360C. The yield is about 40% of theory. The corresponding hydrochloride melts at 183-1850C.
Herstellung von 3-Alkoxy-ß-diäthylaminophthalimiden (IVb, IVc, IVd, IVe= Beispiel 9 Herstellung von 3-Methoxy-ß-diäthylaminophthalimid (IVb) 1 Mol 3-Methoxyphthalsäureanhydrid (oder die entsprechende Säure) und 1,1 Mol N,N-Diäthyläthylendiamin werden 60 bis 90 Minuten auf 1700C erhitzt. Das Reaktionsprodukt kann aus Benzin (Petrol) umkristallisiert werden oder man kann es mit Benzol in der Wärme extrahieren und die Lösung wird dann über Aluminiumoxid durch Eluieren mit Benzol chromatografiert. Das schwach-gelbe Produkt schmilzt bei 58-600C.Production of 3-alkoxy-ß-diethylaminophthalimides (IVb, IVc, IVd, IVe = Example 9 Preparation of 3-methoxy-β-diethylaminophthalimide (IVb) 1 mol of 3-methoxyphthalic anhydride (or the corresponding acid) and 1.1 moles of N, N-diethylethylenediamine are 60 to Heated to 1700C for 90 minutes. The reaction product can be made from petrol (Petrol) can be recrystallized or it can be extracted with hot benzene and the solution is then chromatographed on alumina eluting with benzene. The pale yellow product melts at 58-600C.
Die Ausbeute beträgt etwa 40 * der Theorie. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 179-181°C.The yield is about 40% of theory. The corresponding hydrochloride melts at 179-181 ° C.
Beispiel 10 Herstellung von 3-Äthoxy-ß-diäthylaminoäthylphthalimid (IVc) Dies Wird in gleicher Weise wie für 3-Methoxy-ß-diäthylaminoäthylphthalimid beschrieben hergestellt. Beim Kristallisieren aus Petroläther erhält man die obige Verbindung als weiss-kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 70-72 0C in einerAusbeute von 66 z der Theorie. Das entsprechende Hydrochlorid ist ein weisses kristallines Pulver, das einen Schmelzpunkt von 172-1750C hat.Example 10 Preparation of 3-ethoxy-ß-diethylaminoethylphthalimide (IVc) This is done in the same way as for 3-methoxy-ß-diethylaminoethylphthalimide described manufactured. Crystallizing from petroleum ether gives the above Compound as a white crystalline product with a melting point of 70-72 0C in a yield of 66 z of theory. The corresponding hydrochloride is a white one crystalline powder that has a melting point of 172-1750C.
Beispiel 11 Herstellung von 3-nor.ProEoxy-ß-diäthylaminoSthylEhthalimid (IVd) Diese Verbindung wird in gleicher Weise wie zur Herstellung von 3-Methoxy-ß-diäthylaminophthalimid angewendet (Beispiel 10, IVb) hergestellt. Durch Extraktion des Reaktionsgemisches mit Petroläther wird diese Verbindung als hellgelbes Ol in einer Ausbeute von 81 % der Theorie erhalten. Das entsprechende Hydrochlorid ist ein weiss-kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 152-156°C.Example 11 Preparation of 3-nor.ProEoxy-ß-diethylaminoSthylEhthalimid (IVd) This compound is used in the same way as for the preparation of 3-methoxy-ß-diethylaminophthalimide applied (Example 10, IVb) produced. By extracting the reaction mixture with petroleum ether this compound is obtained as a light yellow oil in a yield of 81 % of theory received. That corresponding hydrochloride is a white crystalline powder with a melting point of 152-156 ° C.
Beispiel 12 Herstellung von 3-nor.Butoxy-ß-diäthylaminoäthylphthalimid (IVe) Diese Verbindung wird, wie für die Herstellung von 3-Methoxyß-diäthylaminoäthylphthalimid (IVb) in Beispiel 10 beschrieben, hergestellt. Beim Extrahieren des Reaktionsgemisches mit Petroläther wird diese Verbindung als schwach-gelbes öl in einer Ausbeute von 90 % der Theorie erhalten. Das entsprechende Hydrochlorid ist ein hellgelbes kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 136-1400C.Example 12 Preparation of 3-nor.Butoxy-ß-diethylaminoethylphthalimide (IVe) This compound is used as for the preparation of 3-methoxyß-diethylaminoäthylphthalimid (IVb) described in Example 10, prepared. When extracting the reaction mixture with petroleum ether, this compound is a pale yellow oil in a yield of 90% of theory received. The corresponding hydrochloride is a light yellow crystalline Product with a melting point of 136-1400C.
Alle vorerwähnten Produkte wurden hinsichtlich C, H und N analysiert und ergaben Analysenwerte, die innerhalb + 0,3 %, bezogen auf die theoretischen Werte, übereinstimmten. Die IR- und NMR-Spektren zeigten eindeutig den angegebenen Aufbau.All of the above-mentioned products were analyzed for C, H and N and gave analytical values that were within + 0.3% of the theoretical Values, matched. The IR and NMR spectra clearly showed that indicated Construction.
PHARMAKOLOGISCHE VERSUCHE ZUR BESTIMMUNG DER LOKALANÄSTHE-TISCHEN WIRKUNG Die Wirkung eines der erfindungsgemässen Produkte, nämlich ADF7, wird in der nachfolgenden Tabelle mit Novesin und Lidocain verglichen.PHARMACOLOGICAL EXPERIMENTS TO DETERMINE THE LOCAL ANESTHETIC TABLES EFFECT The effect of one of the products according to the invention, namely ADF7, is shown in in the table below compared with Novesin and Lidocaine.
LOKALNAÄSTHETISCHE WIRKUNG BEIM HORNHAUTREFLEX-VERSUCH BEI KANINCHEN
(2) Die Tabellenwerte sind Durchschnittswerte der Stimulierung/min, gemessen zum Zeitpunkt des Auftretens eines Spitzenwertes und solche, die unmittelbar vor und unmittelbar nach den Kontrollzeiten gemessen wurden.(2) The table values are average values of stimulation / min, measured at the time of occurrence of a peak value and those immediately were measured before and immediately after the control times.
(3) (Stim./min. - Basal) = % Aktivitöt 100 - Basal (4) Bestimmung gemäss Lichtfield J. und Wilcoxon F., J. Pharmacol. 95, 99 (1949) Die Figuren sind grafische Darstellungen, welche die anästhetische Wirkungsweise und die antiarrythmische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen, wie sie hier besonders in Betracht kommt, beschreibt. Es zeigen: Fig. 1 eine Aufzeichnung,welche die lokalanästhetische Aktivität beim Hornhautreflex-Test vom Kaninchen zeigt, Fig. 2 eine ähnliche Aufzeichnung wie in Fig. 1, In Fig. 1 und 2 wird auf der Abszisse die Kontrollzeit in Minuten und auf der Ordinate die Stimulierung pro Minute gezeigt.(3) (Stim./min. - Basal) =% Activity 100 - Basal (4) Determination according to Lichtfield J. and Wilcoxon F., J. Pharmacol. 95, 99 (1949) the Figures are graphic representations showing the anesthetic mode of action and the anti-arrhythmic action of the compounds according to the invention, as they are here in particular comes into consideration, describes. The figures show: FIG. 1 a recording showing the local anesthetic Activity in rabbit corneal reflex test shows, Figure 2 shows a similar record as in Fig. 1, In Figs. 1 and 2, the control time in minutes is on the abscissa and pacing per minute is shown on the ordinate.
Fig. 3 zeigt eine vergleichende grafische Darstellung, welche die antiarrythmische Aktivität der erfindungsgemässen Verbindung, wie sie in dem Versuch verwendet wurde, zeigt, im Vergleich mit anderen bekannten antiarrythmischen Arzneimitteln.Fig. 3 shows a comparative graph showing the anti-arrhythmic activity of the compound according to the invention as used in the experiment used shows in comparison with other known anti-arrhythmic drugs.
Fig. 4, 5, 6 und 7 sind ECG-Aufzeichnungen, die an Ratten durchgeführt wurden und die die Wirkung unterschiedlicher Dosierungen der erfindungsgemässen, für den Versuch verwendeten Verbindung im Vergleich zu unbehandelten Versuchstieren zeigt.Figures 4, 5, 6 and 7 are ECG recordings made on rats were and the effect of different dosages of the inventive, Compound used for the test compared to untreated test animals shows.
Die Kurve in Fig. 1 bezieht sich auf die lokalanästhetische Aktivität (Hornhautreflex-Test bei Kaninchen): Die durchgezogene, weissgepunktete Linie entspricht 31,25 Mikrogramm/0,1 ml/ Bindehautsack der Verbindung gemäss der Erfindung. Die punktierte, schwarzgepunktete Linie entspricht einer Dosis von 20,00 Mikrogramm Novesin/0,1 ml/Bindehautsack.The curve in Fig. 1 relates to the local anesthetic activity (Corneal reflex test in rabbits): The solid, white-dotted line corresponds 31.25 micrograms / 0.1 ml / conjunctival sac of the compound according to the invention. the dotted, black dotted line corresponds to a dose of 20.00 micrograms novesin / 0.1 ml / conjunctival sac.
In Fig. 2 haben die Kurven die gleiche Bedeutung wie in Fig. 1 und entsprechen 62,50 Mikrogramm/0,1 ml/Bindehautsack bzw. 70,00 Mikrogramm Novesin/0,1 ml/Bindehautsack.In Fig. 2 the curves have the same meaning as in Fig. 1 and corresponds to 62.50 micrograms / 0.1 ml / conjunctival sac or 70.00 micrograms novesin / 0.1 ml / conjunctival sac.
PHARMAKOLOGISCHE VERSUCHE FÜR DIE ANTIARRYTHMISCHE WIRKUNG Die erfindungsgemässe Verbindung, die hier als Beispiel ausgewählt wurde, nämlich ADF 7, wurde auf antiarrythmische Aktivität bei Ratten in unterschiedlichen Dosierungen geprüft.PHARMACOLOGICAL TESTS FOR THE ANTIARRYTHMIC EFFECT The invention Compound selected here as an example, namely ADF 7, has been tested for anti-arrhythmic Activity tested in rats at different doses.
Die antiarrythmische Aktivität der Verbindung wird bei einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht deutlich und sie kann 10 mg pro Kg Körpergewicht betragen, ohne dass schädliche Wirkungen auf das Herz eintreten. Bei höheren Dosierungen treten solche Nebenwirkungen jedoch auf. Bei niedrigeren Dosierungen wurde keine Schutzaktivität gegenüber dem Herz festgestellt.The antiarrhythmic activity of the compound is at one dose of 1 mg / kg body weight and it can be 10 mg per kg body weight, without damaging the heart. Occur at higher dosages however, such side effects occur. At lower doses there was no protective activity noted against the heart.
Durch einen Vergleich der erfindungsgemässen Verbindung, die hier beispielsweise verwendet wird, mit der Aktivität von bekannten Arzneimitteln und durch Messung der Wirksamkeit der ausgewählten, erfindungsgemässen Verbindung am Meerschweinchen, bei dem Arrythmien durch Verabreichung von Aconitin verursacht wurden, wurde der Schutzfaktor des Arzneimittels für das Herz bestimmt.By comparing the compound according to the invention here for example, is used with the activity of known drugs and by measuring the effectiveness of the selected compound according to the invention on Guinea pig in which arrhythmias caused by administration of aconitine the protective factor of the drug for the heart was determined.
In der Aufzeichnung in Fig. 3 haben die auf der horizontalen Achse angegebenen Ziffern folgende Bedeutung: 1) Kontrolle - 32,8 Mikrogramm Aconitin 2) Erfindungsgemässe Verbindung 1 mg/kg Körpergewicht: zur Verursachung von Arrythmien werden 41,8 Mikrogramm/ kg Körpergewicht Aconitin benötigt.In the plot in Fig. 3, have on the horizontal axis the following meaning: 1) Control - 32.8 micrograms Aconitine 2) compound according to the invention 1 mg / kg body weight: to cause of arrhythmias, 41.8 micrograms / kg of body weight aconitine are required.
3) Erfindungsgemässe Verbindung 2 mg/kg Körpergewicht: zur Verursachung von Arrythmien werden 49,8 Mikrogramm/ kg Körpergewicht Aconitin benötigt.3) Compound according to the invention 2 mg / kg body weight: for causation of arrhythmias, 49.8 micrograms / kg body weight aconitine are required.
4) Erfindungsgemässe Verbindung 5 mg/kg Körpergewicht: zur Verursachung von Arrythmien werden 62,5 Mikrogramm/ kg Körpergewicht Aconitin benötigt.4) Compound according to the invention 5 mg / kg body weight: to cause of arrhythmias, 62.5 micrograms / kg of body weight aconitine are required.
5) Erfindungsgemässe Verbindung 10 mg/kg Körpergewicht: zur Verursachung von Arrythmien werden 93,1 Mikrogramm/ kg Körpergewicht benötigt.5) Compound according to the invention 10 mg / kg body weight: to cause of arrhythmias, 93.1 micrograms / kg body weight are required.
6) Xylocain 20 mg/kg Körpergewicht: zur Verursachung von Arrythmien werden 59,5 Mikrogramm/kg Körpergewicht benötigt.6) Xylocaine 20 mg / kg body weight: to cause arrhythmias 59.5 micrograms / kg body weight are required.
7) Procainamid 20 mg/kg Körpergewicht: zur Verursachung von Arrythmien werden 58,7 Mikrogramm/kg Körpergewicht benötigt.7) Procainamide 20 mg / kg body weight: to cause arrhythmias 58.7 micrograms / kg body weight are required.
Untersucht man die ECG-Aufzeichnungen, so wird ersichtlich, dass die erfindungsgemässe Verbindung, die hier beispielhaft ausgewählt wurde, eine anomale Aktivität schon bei Dosierungen von 5 mg/kg Körpergewicht aufweist und eine Blockierung verursacht.Examination of the ECG records reveals that the compound according to the invention, which was selected here by way of example, an abnormal Has activity even at doses of 5 mg / kg body weight and a blockage caused.
Eine Teilblockierung kann man feststellen und bei 7 untersuchten Ratten wurden folgende Merkmale gefunden: - 3 Ratten zeigten keinerlei Veränderung - 2 Ratten zeigten eine Veränderung, die nach den ersten 3 Minuten verschwand, - 1 Ratte zeigte eine Veränderung, die allmählich abklang, die aber in den ersten 3 Minuten beibehalten wurde, - 1 Ratte zeigte eine konstante Veränderung.Partial blockage can be seen in 7 rats examined the following characteristics were found: - 3 rats showed no change - 2 Rats showed one change that disappeared after the first 3 minutes - 1 rat showed a change that gradually subsided but did not last for the first 3 minutes was maintained - 1 rat showed constant change.
Es list'jedoch festzustellen, dass, je grösser die Veränderung umso grösser auch die Schutzwirkung ist.It should be noted, however, that the greater the change, the greater the change the protective effect is also greater.
In den Fig. 4, 5 und 6 werden die ECG-Aufzeichnungen unter verschiedenen Bedingungen gezeigt, nämlich: Fig. 4 zeigt die ECG-Aufzeichnung für eine unbehandelte Kontrollratte.In Figures 4, 5 and 6, the ECG records are shown under various Conditions shown, namely: Figure 4 shows the ECG recording for an untreated one Control rat.
Fig. 5 zeigt die ECG-Aufzeichnung für eine Ratte, die mit 1 mg/kg Körpergewicht der erfindungsgemässen Verbindung behandelt wurde.Figure 5 shows the ECG recording for a rat fed at 1 mg / kg Body weight of the compound of the invention was treated.
Fig. 6 zeigt die ECG-Aufzeichnung für eine Ratte, die mit 3 mg/kg Körpergewicht der erfindungsgemässen Verbindung behandelt wurde.Figure 6 shows the ECG recording for a rat fed at 3 mg / kg Body weight of the compound of the invention was treated.
Fig. 7 zeigt die ECG-Aufzeichnung für eine Ratte, die mit 10 mg/kg Körpergewicht der erfindungsgemässen Verbindung behandelt wurde.Figure 7 shows the ECG recording for a rat fed at 10 mg / kg Body weight of the compound of the invention was treated.
Bei der Aufzeichnung in Fig. 7 kann die Blockierung, die durch die Arzneimittel bewirkt wird, festgestellt werden und diese Blockierung kann bei einigen der Kontrollversuche auch bei Dosierungen von 5 mg/kg Körpergewicht festgestellt werden.When recording in Fig. 7, the blocking caused by the Medicinal effects will be noticed and this blockage may occur in some of the control experiments also found at doses of 5 mg / kg body weight will.
Die ECG-Aufzeichnungen werden wie folgt gelesen: Fig. 4: A = Kontrolle; B = nach Injizierung von physiologischer Flüssigkeit; C = Auftreten von Arrythmien (Aconitin: 32,8 Mikrogramm/kg Körpergewicht); D = Auftreten von Kammerflimmern.The ECG records are read as follows: Figure 4: A = control; B = after injection of physiological fluid; C = occurrence of arrhythmias (Aconitine: 32.8 micrograms / kg body weight); D = occurrence of ventricular fibrillation.
Fig. 5: A = Kontrolle; B = nach Injizierung der erfindungsgemä-sen Verbindung in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht; C = Auftreten von Arrythmien (Aconitin: 41,8 Mikrogramm/kg Körpergewicht); D = Auftreten von Kammerflimmern.Figure 5: A = control; B = after injection of the inventive Compound at a dose of 1 mg / kg body weight; C = occurrence of arrhythmias (Aconitine: 41.8 micrograms / kg body weight); D = occurrence of ventricular fibrillation.
Fig. 6: A = Kontrolle; B = nach Injektion der erfindungsgemässen Verbindung in einer Dosis von 3 mg/kg Körpergewicht; C = Auftreten von Arrythmien (Aconitin: 49,8 Mikrogramm/kg Körpergewicht).Figure 6: A = control; B = after injection of the compound according to the invention at a dose of 3 mg / kg body weight; C = occurrence of arrhythmias (aconitine: 49.8 micrograms / kg body weight).
Fig. 7: A = Kontrolle; B = nach Injektion der Verbindung gemäss der Erfindung in einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht; C = Auftreten von Arrythmien (Aconitin: 93,1 Mikrogramm/kg Körpergewicht); D = Auftreten von Kammerflimmern.Figure 7: A = control; B = after injection of the compound according to FIG Invention at a dose of 10 mg / kg body weight; C = occurrence of arrhythmias (Aconitine: 93.1 micrograms / kg body weight); D = occurrence of ventricular fibrillation.
Das Verfahren, das zur Bestimmung der obigen Werte angewendet wurde, wird von B. Vargaftig und J. L. Coignet in "A Critical Evaluation of three Methods for the study of adrenergic Betablocking and anti-arrythmic agents, European Journal of Pharmacology, 6, 49-55 (1969) beschrieben.The method used to determine the above values is reviewed by B. Vargaftig and J. L. Coignet in "A Critical Evaluation of three Methods for the study of adrenergic beta-blocking and anti-arrythmic agents, European Journal of Pharmacology, 6, 49-55 (1969).
Die Erfindung wurde anhand einiger Ausführungsformen beschrieben. Veränderungen und Modifizierungen sind möglich, ohne vom Geist und Umfang der Erfindung abzuweichen.The invention has been described on the basis of a few embodiments. Changes and modifications are possible without departing from the spirit and scope of the invention to deviate.
L e e r s e i t eL e r s e i t e
Claims (13)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803030695 DE3030695A1 (en) | 1980-08-14 | 1980-08-14 | N-di:ethylamino:ethyl-phthalimide derivs. - are antiarrhythmic agents and local anaesthetics |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| DE19803030695 DE3030695A1 (en) | 1980-08-14 | 1980-08-14 | N-di:ethylamino:ethyl-phthalimide derivs. - are antiarrhythmic agents and local anaesthetics |
Publications (1)
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| DE3030695A1 true DE3030695A1 (en) | 1982-03-18 |
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ID=6109566
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE19803030695 Withdrawn DE3030695A1 (en) | 1980-08-14 | 1980-08-14 | N-di:ethylamino:ethyl-phthalimide derivs. - are antiarrhythmic agents and local anaesthetics |
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| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3030695A1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0703232A3 (en) * | 1994-08-11 | 1996-10-09 | Hoechst Roussel Pharma | 2,3-Dihydro-1H-isoindole derivates, a process for their preparation and their use as serotonin reuptake inhibitors |
-
1980
- 1980-08-14 DE DE19803030695 patent/DE3030695A1/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0703232A3 (en) * | 1994-08-11 | 1996-10-09 | Hoechst Roussel Pharma | 2,3-Dihydro-1H-isoindole derivates, a process for their preparation and their use as serotonin reuptake inhibitors |
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