DE3425007C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Salz des Ambroxols, nämlich das Ambroxol-theophyllin-7-acetat der FormelThe invention relates to a new salt of ambroxol, namely the ambroxol-theophylline-7-acetate of the formula
das eine weiße, kristalline Verbindung darstellt, deren Analysewerte mit der oben angegebenen Stukturformel vollkommen übereinstimmen.which represents a white, crystalline compound whose Analytical values with the structural formula given above are perfect to match.
Das einen Gegenstand der Erfindung bildende neue Ambroxol- theophyllin-7-acetat der vorstehend angegebenen Formel kann nach einem einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man äquimolare Mengen von Theophyllin-7-essigsäure und Ambroxol-Base in einem aprotischen Lösungsmittel miteinander reagieren läßt und die dabei erhaltene Verbindung durch Aus fällen mit einem Nicht-Lösungsmittel isoliert.The subject of the invention forming new Ambroxol Theophylline-7-acetate of the formula given above after forming another object of the invention Be made method, which is characterized that equimolar amounts of theophylline-7-acetic acid and Ambroxol base in an aprotic solvent with each other react and the resulting compound by off isolated with a non-solvent.
Als aprotisches Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Dimethylformamid und als Nicht-Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Ethylacetat.As the aprotic solvent is preferably used Dimethylformamide and used as a non-solvent preferably ethyl acetate.
Das erfindungsgemäße Ambroxol-theophyllin-7-acetat besitzt interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine auswurffördernde und sekretolytische Aktivität neben einer bronchodilatorischen Aktivität, aufgrund deren es her vorragend geeignet ist zur Behandlung akuter und chronischer Erkrankungen der Atmungsorgane, die sich durch hypersekreto rische und bronchospasmische Symptome auszeichnen, wie beispiels weise die akute und chronische Bronchitis, Bronchialasthma und Lungenemphysem.The ambroxol-theophylline-7-acetate according to the invention possesses interesting pharmacological properties, in particular an ejection-promoting and secretolytic activity in addition a bronchodilator activity on the basis of which it is derived is outstandingly suitable for the treatment of acute and chronic Diseases of the respiratory system, characterized by hypersekreto and bronchospasmic symptoms, such as show the acute and chronic bronchitis, bronchial asthma and pulmonary emphysema.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher eine pharma zeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff das erfindungsge mäße Ambroxol-theophyllin-7-acetat der vorstehend angegebenen Formel enthält.Another object of the invention is therefore a pharma ceutical composition which erfindungsge as the active ingredient Proper ambroxol-theophylline-7-acetate of the above Contains formula.
Wie sich in praktischen Versuchen gezeigt hat, weist das erfindungsgemäße Ambroxol-theophyllin-7-acetat insbesondere eine ausgeprägte bronchodilatorische Wirkung auf, welche die Summe der bronchodialatorischen Aktivitäten der es aufbauenden beiden Ausgangskomponenten (Ambroxol-Base und Theophyllin-7-essig säure) bei weitem übersteigt und somit gegenüber den beiden Ausgangsverbindungen einen synergistischen Effekt aufweist, der auch für den Fachmann auf diesem Gebiet keineswegs vorher sehbar war.As has been shown in practical experiments, this shows Ambroxol-theophylline-7-acetate according to the invention, in particular a pronounced bronchodilator effect on which the sum the bronchodialatory activities of the two building up Starting components (ambroxol base and theophylline-7-acetic acid Acidity) by far exceeds and thus opposite the two Starting compounds has a synergistic effect, even for the expert in this field by no means before was visible.
Um diesen synergistischen Effekt nachzuweisen, wurden Vergleichs versuche mit Meerschweinchen durchgeführt, die zeigten, daß die bronchodilatorische Aktivität des erfindungsgemäßen Ambro xol-theophyllin-7-acetat bei unterschiedlichen Dosen von 10 bis 31,6 bzw. 100 mg/kg i. p. deutlich höher war als diejenige der Ambroxol-Base allein bzw. als diejenigen der 7-Theophyllin- essigsäure allein bei den gleichen Dosen. Die ED₅₀ i. p. der erfindungsgemäßen Verbindung in µM/kg bei diesen Ver suchen etwa ¹/₃ derjenigen der Ambroxol-Base und etwa ¹/₇ derjenigen der 7-Theophyllin-essigsäure, so daß von einem echten synergistischen Effekt des erfindungsgemäßen Salzes gesprochen werden kann. Im einzelnen wurden die Versuche wie folgt durchgeführt:To demonstrate this synergistic effect, comparative Tried with guinea pigs, which showed that the bronchodilatory activity of the ambro according to the invention xol-theophylline-7-acetate at different doses of 10 to 31.6 or 100 mg / kg i. p. was significantly higher than the one the ambroxol base alone or as those of the 7-theophylline acetic acid alone at the same doses. The ED₅₀ i. p. the Compound of the invention in μM / kg in this Ver seek about ¹ / ₃ that of the ambroxol base and about ¹ / ₇ that of 7-theophylline-acetic acid, so that of a true synergistic effect of the salt of the invention can be spoken. In detail, the experiments were like follows:
Männliche Albino-Meerschweinchen mit einem durchschnittlichen Gewicht von 350 bis 500 g einzeln jeweils unter eine zylindrische Glaskuppel mit einem Innendurchmesser von 20 cm und eine Höhe von 45 cm gesetzt und einem Histamin-Aerosol ausgesetzt (Histaminhydrochlorid in einer Konzentration von 0,25% in destilliertem Wasser).Male albino guinea pig with an average Weight from 350 to 500 g each individually under one cylindrical glass dome with an inner diameter of 20 cm and set a height of 45 cm and a histamine aerosol exposed (histamine hydrochloride in a concentration of 0.25% in distilled water).
Die Zeitspanne zwischen dem Beginn der Einwirkung des Aerosols und dem Auftreten der Dyspnö-Symptome beim Meerschweinchen wurde unter Verwendung eines Chronometers aufgezeichnet. Diese Messung wurde überprüft zum Zeitpunkt 0 (Basiswert) am Morgen und wiederholt nach den Behandlungen mit den zu untersuchenden Verbindungen am Abend.The time between the onset of aerosol exposure and the occurrence of dyspnoea symptoms in the guinea pig was recorded using a chronometer. This measurement was checked at time 0 (underlying) in the morning and repeated after the treatments with the too examining compounds in the evening.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden intraperitoneal in einer Dosis von 10 ml/kg 30 min vor dem zweiten Besprühen mit einem Histamin-Aerosol verabreicht. Die 7-Theophyllin essigsäure wurde mit einem Äquivalent von 0,1 N NaOH in Wasser gelöst; die Ambroxol-Base wurde mit einem Äquivalent von 0,1 N HCl in Wasser gelöst und das Amboroxol-therophyllin- 7-acetat wurde in Wasser gelöst.The compounds to be tested were intraperitoneally in a dose of 10 ml / kg 30 min before the second spraying administered with a histamine aerosol. The 7-theophylline Acetic acid was treated with one equivalent of 0.1 N NaOH Water dissolved; the ambroxol base was used with one equivalent of 0.1 N HCl dissolved in water and the amboroxol-therophylline 7-acetate was dissolved in water.
Die bronchodilatorische Aktivität wurde bewertet als Prozent satz des Anstiegs der zweiten Bronchospasmenzeit im Vergleich zur ersten Bronchospasmenzeit. Der Kontrollwert betrug 36,07 ±0,80 s (n=45) ohne Differenzen zwischen den beiden Messungen.Bronchodilatory activity was rated as percent by comparison with the increase in the second bronchospasm period to the first bronchospasm time. The control value was 36.07 ± 0.80 s (n = 45) with no differences between the two Measurements.
Die Wechselwirkung zwischen den Werten der einzelnen verabreichten Verbindungen 7-Theophyllin-essigsäure und Ambroxol- Base und den Werten des verabreichten Ambroxol-theophyllin- 7-acetats wurde nach der Berembaum-Methode errechnet (vgl. "Clin. Exp. Immunol., 28, 118, 1977).The interaction between the values of each administered Compounds 7-theophylline-acetic acid and ambroxol Base and the values of the administered ambroxol-theophylline 7-acetate was calculated according to the Berem tree method (cf. "Clin. Exp. Immunol., 28, 118, 1977).
Die intraperitoneale Verabreichung von 10; 31,6 und 100 mg/kg 7-Theophyllin-essigsäure ergab eine bronchodilatorische Akti vität mit einer ED₅₀ von 85,11 mg/kg (357 µM/kg).The intraperitoneal administration of 10; 31.6 and 100 mg / kg 7-theophylline-acetic acid gave bronchodilatory activity with an ED₅₀ of 85.11 mg / kg (357 μM / kg).
Die intraperitonelae Verabreichung von 10; 31,6 und 100 mg/kg Ambroxol-Base ergab eine deutlich höhere bronchodilatorische Aktivität als die 7-Theophyllin-essigsäure mit einem ED₅₀-Wert von 50,12 mg/kg (132 µM/kg).Intraperitoneal administration of 10; 31.6 and 100 mg / kg Ambroxol base gave a significantly higher bronchodilatory Activity as the 7-theophylline-acetic acid with an ED₅₀ value of 50.12 mg / kg (132 μM / kg).
Die gleiche Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Ambroxol theophyllin-7-acetat ergab eine sehr ausgeprägte bronchodilato rische Aktivität mit einem ED₅₀-Wert von 28,84 mg/kg (47 µM/kg).The same treatment with the ambroxol according to the invention Theophylline-7-acetate gave a very pronounced bronchodilato activity with an ED₅₀ value of 28.84 mg / kg (47 μM / kg).
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, die das Ambroxol-theophyllin-7-acetat der oben angegebenen Formel als Wirkstoff enthält, kann oral, parenteral oder inhalatorisch verabreicht werden, wobei sie neben dem Wirkstoff die für die jeweiligen Verabreichungsarten üblichen Zusätze und Hilfs stoffe enthalten kann. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann beispielsweise vorliegen in Form von Kapseln, Dragees, Tabletten, Sirupen, Tropfen, sterilen Injektionsampullen und Aerosolen.The pharmaceutical composition according to the invention, which is the Ambroxol theophylline-7-acetate of the formula given above Contains active ingredient, can be oral, parenteral or inhalational be administered, in addition to the active ingredient for the the usual modes of administration and additives may contain substances. The composition of the invention can be present for example in the form of capsules, dragees, Tablets, syrups, drops, sterile injection vials and Aerosols.
Die erfindungsgemäße Verbindung wird hergestellt, indem man äquimolare Mengen der Ambroxol-Base und der Theophyllin- 7-essigsäure in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dime thylformamid, miteinander reagieren läßt. Beim Verdünnen der dabei erhaltenen Lösung mit einem Nicht-Lösungsmittel, wie z. B. Ethylacetat, fällt die erfindungsgemäße Verbindung mit einem ausgezeichneten Reinheitsgrad aus. The compound of the invention is prepared by equimolar amounts of ambroxol base and theophylline 7-acetic acid in an aprotic solvent, such as Dime Thylformamide, react with each other. When diluting the thereby obtained solution with a non-solvent, such as z. As ethyl acetate, the compound of the invention falls with an excellent degree of purity.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert.The invention is further illustrated by the following example.
238,2 g (1 Mol) Theophyllin-7-essigsäure und 378 g Ambroxol- Base (1 Mol) werden in 2 l Dimethylformamid bei 40°C bis zur vollständigen Auflösung gerührt. Es wird mit 10 l Ethylacetat verdünnt, auf 10°C abgekühlt, 1 h lang bei dieser Temperatur gerührt und dann wird durch Verdünnen mit weiteren 10 l Ethyl acetat die Ausfällung abgeschlossen.238.2 g (1 mol) of theophylline-7-acetic acid and 378 g of ambroxol Base (1 mole) in 2 l of dimethylformamide at 40 ° C until stirred to complete dissolution. It is mixed with 10 l of ethyl acetate diluted, cooled to 10 ° C, for 1 h at this temperature stirred and then by dilution with another 10 l of ethyl acetate completes the precipitation.
Anschließend wird filtriert, gründlich mit Ehtylacetat gewaschen, bei 50°C unter Vakuum getrocknet, wobei man Ambroxol- theophyllin-7-acetat in einer Ausbeute von 525 g (85% der Theorie) mit den folgenden Analysenwerten erhält:It is then filtered, washed thoroughly with ethyl acetate, dried at 50 ° C under vacuum to give ambroxol Theophylline-7-acetate in a yield of 525 g (85% of Theory) with the following analytical values:
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Legal Events
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| D2 | Grant after examination | ||
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