DE3030561A1

DE3030561A1 - Cardio:selective beta-blocker, 1-amino-3-phenoxy-2-propanol derivs. - which are 2- 2'-hydroxy-tert.-butylamino-propoxy-5'-acylamino-phenyl- 1,3,4-oxadiazole cpds.

Info

Publication number: DE3030561A1
Application number: DE19803030561
Authority: DE
Inventors: Erich Dipl.-Chem. Dr. 2000 Hamburg Cohnen
Original assignee: Beiersdorf AG
Current assignee: Beiersdorf AG
Priority date: 1980-08-13
Filing date: 1980-08-13
Publication date: 1982-03-25

Abstract

2-(2-(2-Hydroxy-3-tert-butyl aminopropoxy)-5-acylaminophenyl)- 1,3,4-oxadiazole derivs. of formula (I) and their acid addn. salts are new: (where R is n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl or n-decyl). The new cpds. have a specific beta-1-adrenolytic and hypotensive activity and can therefore be used for the treatment of angina pectoris, hypertension and arrhythmias. A dosage of 0.2 mg/kg i.v. in rabbits gives a 50% reduction in isoprenaline-induced tachycardia. Dosage for humans is 20-50 mg/day. The cpds. are cardioselective, i.e. do not affect bronchial smooth muscle, and are free from local anaesthetic side effects and intrinsic sympathomimetic activity.

Description

2- E2- (2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy) -5-acylamino- 2- E2- (2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -5-acylamino-

phenyl9-1,3,4-oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen Gegenstand der Erfindung sind neue 2-r2-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-prapoxy) -5-acyl amino-phenyl -1,3,4-oxadiazole der allgemeinen Formel I in der R die n-Pentylgruppe, n-Hexylgruppe, n-Heptylgruppe, n-Octylgruppe, n-Nonylgruppe oder n-Decylgruppe darstellt, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten.phenyl9-1,3,4-oxadiazoles, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds The invention relates to new 2-r2- (2-hydroxy-3-tert-butylamino-prapoxy) -5-acylamino-phenyl -1,3,4-oxadiazoles of the general formula I in which R represents the n-pentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, n-octyl group, n-nonyl group or n-decyl group, as well as their physiologically acceptable acid addition salts, processes for their production and their use in pharmaceutical preparations.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Säureadditionssalze besitzen eine überlegene therapeutische Wirksamkeit. Sie zeichnen sich in überraschender Weise durch eine spezifische ß1-adrenolytische und blutdrucksenkende Wirkung aus und können daher sehr vorteilhaft zur Behandlung von Angina pectoris, Hypertonie und Arrhytmien eingesetzt werden. Die Verbindungen können oral oder parenteral angewendet werden. Eine Dosierung von 0,2 mg/kg i.v. senkt beim Kaninchen die isoprenalinbedingte Tachykardie um 50%. Die Dosierung beim Menschen beträgt 25 bis 50 mg pro Tag, vorzugsweise in unterteilten Dosen. The compounds according to the invention and their acid addition salts have superior therapeutic efficacy. They stand out in surprising Show through a specific ß1-adrenolytic and antihypertensive effect and can therefore be very beneficial for the treatment of angina pectoris, hypertension and arrhythmias are used. The compounds can be used orally or parenterally will. A dosage of 0.2 mg / kg i.v. lowers the isoprenaline-related in rabbits Tachycardia by 50%. The dosage in humans is 25 to 50 mg per day, preferably in divided cans.

Die meisten im Handel befindlichen sowie in der Struktur ähnliche/ß -Adrenolytika beeinflussen sowohl ß1-wie ß2-Rezeptoren d.h. sie hemmen den Einfluß des Sympathicus auf das Herz ebenso wie auf die peripheren Gefäße oder die Bronchialmuskulatur. Die Blockierung der2-Rezeptoren führt zu einer Tonuserhöhung der glatten Muskulatur mit Bronchospasmen und Widerstandserhöhung der peripheren Gefäße. Die erfindungsgemäßen Substanzen blockieren dagegen überraschenderweise vorwiegend die /1-Rezeptoren des Herzens. Diese Cardioselektivität ist bei akuten und chronisch obstruktiven Bronchialerkrankungen von besonders großer Bedeutung, dap 2-rezeptorenblockierende Substanzen aufgrund ihrer bronchokonstriktorischen Wirkung bei Bronchialerkrankungen (Asthma) nicht verabreicht werden dürfen, eine Behandlung der obengenannten Krankheiten mit /-Adrenolytika aber erforderlich ist. Most of the / ß are commercially available and have a similar structure -Adrenolytics influence both ß1 and ß2 receptors, i.e. they inhibit the influence of the sympathetic nerve on the heart as well as on the peripheral vessels or the bronchial muscles. The blocking of the 2 receptors leads to an increase in the tone of the smooth muscles with bronchospasm and increased resistance of the peripheral vessels. The invention In contrast, substances surprisingly predominantly block the / 1 receptors of the Heart. This cardioselectivity is common in acute and chronic obstructive bronchial diseases of particularly great importance due to dap 2-receptor-blocking substances its bronchoconstrictor effect in bronchial diseases (asthma) does not may be administered, a treatment of the above diseases with / -Adrenolytika but is required.

Eine weitere unspezifische Eigenschaft vieler bekannter /-Adrenolytica ist ihre lokalanästhetische Wirkung, die zu cardiodepressiven Effekten (Kontraktilitätshemmung) führt. Die agonistische Wirkkomponente, die auch als intrinsische Aktivität (ISA) bezeichnet wird, ist ebenfalls eine unerwünschte Nebenwirkung einer Reihe von-Blockern, die sich bei der Hypertoniebehandlung nachteilig bemerkbar macht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich dagegen durch das Fehlen sowohl der lokalanästhetischen als auch der agonistischen Wirkung aus, wodurch das Ausmaß der genannten Nebenwirkungen sehr erheblich vermindert wird. Another unspecific property of many known / -Adrenolytica is their local anesthetic effect, which leads to cardiodepressive effects (inhibition of contractility) leads. The agonistic active component, also called intrinsic activity (ISA) is also an undesirable side effect of a number of blockers, which is noticeable in the treatment of hypertension. The invention Connections are, however, characterized by the lack of both the local anesthetic as well as the agonistic effect, reducing the extent of the side effects mentioned is reduced very considerably.

Aufgabe der Erfindung ist es, neue, spezifisch am Herz wirksame Verbindungen aufzuzeigen, die diese genannten nachteiligen Nebenwirkungen nicht oder nur in sehr geringem Maß aufweisen. The object of the invention is to find new compounds that are specifically active on the heart to show that these mentioned adverse side effects are not or only to a great extent have a low level.

Zur Lösung dieser Aufgabe wurden umfangreiche Forschungsarbeiten seitens des Erfinders durchgeführt, in der Absicht, unter Berücksichtigung der Vielzahl ähnlich strukturierter Verbindungen, die erfindungsgemäßen, überraschend selektiv- und hochwirksamen Verbindungen aufzufinden.To solve this problem, extensive research work was carried out on the part carried out by the inventor, with the intention of taking into account the multitude similarly structured compounds that surprisingly selectively according to the invention and find highly effective compounds.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen diese hervorragenden Eigenschaften gegenüber anderen, in der Struktur ähnlichen Verbindungen in nicht vorhersehbarer Weise. Man nimmt an, daß diese besonderen, spezifischen Wirkungen von der speziellen Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen abhängen. The compounds according to the invention have these outstanding properties Properties compared to other, structurally similar compounds in not predictable way. It is believed that these special, specific effects depend on the specific structure of the compounds of the invention.

Diese überraschende überlegene Wirksamkeit der neuen Verbindungen ist unter anderem auf die ortho-Stellung der 3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-l-propoxy-Seitenkette des Phenylrings zusammen mit der meta-Stellung der erfindungsgemäßen Acylaminogruppen zum 1,3,4-Oxadiazol-Ring zurückzuführen. This surprising, superior effectiveness of the new compounds is inter alia on the ortho position of the 3-tert-butylamino-2-hydroxy-1-propoxy side chain of the phenyl ring together with the meta position of the acylamino groups according to the invention to the 1,3,4-oxadiazole ring.

Ein weiterer erheblicher Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen ist ihre sehr große Halbwertszeit. Another significant advantage of the compounds according to the invention is their very large half-life.

Besonders wirksam und vorteilhaft sind erfindungsgemäße 2-[2-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-5-acylaminophenyl]-1,3,4-oxadiazole der allgemeinen Formel I, in der der n-Alkylsubstituent R in der 5-Acylgruppe 6, 7, 8 oder 9 Kohlenstoffatome enthält und deren Salze. Es sind dies die folgenden Verbindungen: a) 2-[2-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-5-n-heptanoyl amino-phenyl] -1,3, 4-oxadiazol b) 2-[2-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-5-n-octanoylamino-phenyl]-1,3,4-oxadiazol c) 2-[2-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-5-n-nonanoylamino-phenyl] -1,3, 4-oxadiazol d) 2-[2-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-5-n-decanoylamino-phenyl] -1,3, 4-oxadiazol Diese Verbindungen zeichnen sich insbesondere durch eine überragende Cardioselektivität aus. 2- [2- (2-Hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -5-acylaminophenyl] -1,3,4-oxadiazoles according to the invention are particularly effective and advantageous of the general formula I, in which the n-alkyl substituent R in the 5-acyl group 6, Contains 7, 8 or 9 carbon atoms and their salts. They are the following Links: a) 2- [2- (2-Hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -5-n-heptanoyl aminophenyl] -1,3,4-oxadiazole b) 2- [2- (2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -5-n-octanoylamino-phenyl] -1,3,4-oxadiazole c) 2- [2- (2-Hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -5-n-nonanoylamino-phenyl] -1,3,4-oxadiazole d) 2- [2- (2-Hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -5-n-decanoylamino-phenyl] -1,3,4-oxadiazole These compounds are characterized in particular by an outstanding cardioselectivity the end.

Die bevorzugten selektiv wirksamen Verbindungen innerhalb dieser Auswahl sind die Verbindungen a) und b).The preferred selectively active compounds within this selection are the compounds a) and b).

In der folgenden Tabelle 1 sind die wichtigen pharmakologischen Eigenschaften von überlegen wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen mit der angegebenen Bedeutung von R gemäß der allgemeinen Formel I sowie der bekannten strukturähnlichen, als Vergleichssubstanzen dienenden Verbindungen Acebutolol und 2-[2-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-phenyl]-1,3,4-oxadiazol aufgeführt. Die letztgenannte Verbindung fällt unter die allgemeine Formel einer Vorveröffentlichung, die eine große Vielzahl oxadiazolsubstituierter Aryloxyaminopropanole beschreibt. In the following table 1 are the important pharmacological properties of superiorly effective compounds according to the invention with the meaning given of R according to the general formula I and the known structurally similar, as Compounds acebutolol and 2- [2- (2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy) -phenyl] -1,3,4-oxadiazole which serve as comparison substances listed. The latter compound falls under the general formula one Prior publication showing a wide variety of oxadiazole substituted aryloxyaminopropanols describes.

Auch einige der erfindungsgemäßen Verbindungen könnten unter diese Formel fallen, sind dort aber weder beschrieben noch genannt.Some of the compounds according to the invention could also be among these Formulas, but are neither described nor mentioned there.

Tabelle 1 Verbindung R pA2 pA2 Cardio- ISA lokaldes Beisp. (Atrium) (Trachea) selek- anäst.Table 1 Connection R pA2 pA2 Cardio- ISA local example (atrium) (Trachea) selec- anaesthetized.

Nr. tivität %Iso- Wirkung antilog prenalinpA2 (A) -pA2(T) Wirkung 1 CH3(CH2)5 7,3 5,9 25 0 0 3 CH3(CH2)5 7,4 5,9 32 0 0 5 CH3(CH2)5 7,1 5,8 20 27 0 Acebutolol x) 6,29 5,01 19 27 vorhanden (Vergleichssubstanz 1) 2-[2-(2-Hydroxy-3-tert. -butylaminopropoxy)-phenyl]-1,3,4-oxadiazol 7,3 6,8 3 79 0 (Vergleichssbstanz 2) x) 1-(2-Acetyl-4-n-butyramidophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan-hydroxhlorid Die in der Tabelle 1 genannten Begriffe haben die folgenden, aus der Literatur (B.J. Clark: "Pharmacology ofß -Adrenoceptor blocking agentsin "g-AdreroceDtor blockinq auents", ed. P.R.No. activity% iso-effect antilog prenalinpA2 (A) -pA2 (T) effect 1 CH3 (CH2) 5 7.3 5.9 25 0 0 3 CH3 (CH2) 5 7.4 5.9 32 0 0 5 CH3 (CH2) 5 7.1 5.8 20 27 0 acebutolol x) 6.29 5.01 19 27 present (comparison substance 1) 2- [2- (2-hydroxy-3-tert. -butylaminopropoxy) -phenyl] -1,3,4-oxadiazole 7.3 6.8 3 79 0 (comparative standard 2) x) 1- (2-Acetyl-4-n-butyramidophenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylamino-propane-hydroxhloride the Terms mentioned in Table 1 have the following, from the literature (B.J. Clark: "Pharmacology of [beta] -Adrenoceptor blocking agentsin" g-AdreroceDtor blockinq auents ", ed. P.R.

S2xona und R.P. Forsyth) bekannten Bedeutungen: pA2: Ausdruck für die Stärke eines 4-Adrenoceptorenblockers.S2xona and R.P. Forsyth) known meanings: pA2: term for the strength of a 4-adrenoceptor blocker.

Entspricht dem negativen Logarithmus der molaren Konzentration eines Antagonisten, die eine Verdopplung der molaren Konzentration des Agonisten erfordert, um einen vorgegebenen Effekt am isolierten Gewebe zu erzielen. Corresponds to the negative logarithm of the molar concentration of a Antagonist, which requires a doubling of the molar concentration of the agonist, to achieve a given effect on the isolated tissue.

Als Testgewebe dienen der Herz-Vorhof und die Trachea des Meerschweinchens. The atrium of the heart and the trachea of the guinea pig serve as test tissue.

Cardioselektivität: antilog pA2 (Atrium) - pA2(Trachea) ISA: "intrinsic sympathomimetic activity (ß1-agonistische Wirkung). Angegeben ist der prozentuale Anstieg der Herzfrequenz, die durch eine Substanz induziert wird, bezogen auf die maximale Reaktion von Isoprenalin (100%). Die Messungen werden an mit Reserpin vorbehandelten Ratten durchgeführt, die keinen sympathischen Tonus mehr aufweisen.Cardioselectivity: antilog pA2 (atrium) - pA2 (trachea) ISA: "intrinsic sympathomimetic activity (ß1-agonistic effect). The percentage is given Increase in heart rate induced by a substance related to the maximum response of isoprenaline (100%). The measurements are made on pre-treated with reserpine Rats that no longer have a sympathetic tone.

Aus der Tabelle 1 ist die überlegene pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ersichtlich. Sie besitzen im Gegensatz zur Vergleichssubstanz 1 keine nachteilige Isoprenalinwirkung, während die Cardioselektivität vergleichbar gut oder besser ist. Gegenüber der Vergleichssubstanz 2 zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch ihre überragende Cardioselektivität aus. Die hohe Isoprenalinwirkung der Vergleichssubstanz 2 ist dagegen unvorteilhaft. From Table 1 is the superior pharmacological effectiveness of the compounds according to the invention can be seen. In contrast to the comparison substance, they possess 1 no adverse isoprenaline effect, while the cardioselectivity is comparable is good or better. Compared to the comparison substance 2, those according to the invention stand out Compounds are characterized by their outstanding cardioselectivity. The high effect of isoprenaline the comparative substance 2, on the other hand, is disadvantageous.

Gemäß der Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen geschaffen, die eine Verbindung der Formel I oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten. According to the invention, pharmaceutical compositions are provided, the one compound of the formula I or its pharmaceutical tolerable Salts, together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier contain.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägern und gegebenenfalls mit anderen Hilfsmitteln vermischt und beispielsweise oral oder parenteral verabreicht werden. Sie können oral in Form von Tabletten, Dragees, Sirups, Suspensionen und Flüssigkeiten, oder parenteral in Form von Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Oral zu verabreichende Präparate können ein oder mehrere Zusätze, wie Süßungsmittel, Aromatisierungsmittel, Farbstoffe und Konservierungsmittel, enthalten. Tabletten können den Wirkstoff mit üblichen, pharmazeutisch verträglichen Hilfsmitteln vermischt enthalten, z.B. inerten Verdünnungsmitteln wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talk, Granulierungsmitteln und Mitteln, die den Zerfall der Tabletten bei oraler Verabreichung fördern, wie Stärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesium.-tearat, Stearinsäure und Talk. The compounds according to the invention can be used pharmaceutically with customary compatible diluents or carriers and optionally with other auxiliaries mixed and administered, for example, orally or parenterally. You can orally in the form of tablets, dragees, syrups, suspensions and liquids, or administered parenterally in the form of solutions or suspensions. To be administered orally Preparations can contain one or more additives, such as sweeteners, flavoring agents, Contains colorants and preservatives. Tablets can contain the active ingredient conventional, pharmaceutically acceptable auxiliaries mixed, e.g. inert Diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose and talc, granulating agents and agents that promote tablet disintegration when administered orally, such as Starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as Magnesium.-tearate, stearic acid and talc.

Geeignete Trägerstoffe sind beispielsweise Milchzucker (Lactose), Gelatine, Maisstärke, Stearinsäure, Äthanol, Propylenglycol, Äther des TetrahydrofurfUrylalkohOls und Wasser, Die Tabletten können nach bekannten Arbeitsweisen überzogen werden, um den Zerfall und die Resorption im Magen-Darmtrakt zu verzögern, wodurch die Aktivität des Wirkstoffs sich über eine längere Zeitspanne erstrecken kann. Ebenso kann in den Suspensionen der Wirkstoff mit Hilfsmitteln vermischt sein, die für die Herstellung solcher Zusammensetzungen üblich sind, z.B. Suitable carriers are, for example, milk sugar (lactose), Gelatine, corn starch, stearic acid, ethanol, propylene glycol, ethers of tetrahydrofuranic alcohol and water, the tablets can be coated according to known procedures, to delay the disintegration and absorption in the gastrointestinal tract, increasing the activity of the active ingredient can extend over a longer period of time. Likewise, in the suspensions of the active ingredient mixed with auxiliaries necessary for the production such compositions are common, e.g.

Suspendiermitteln wie Methylcellulose, Tragacanth oder Natriumalginat, Netzmitteln wie Lecithin, Polyäthylenstearat und Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, und Konservierungsmitteln wie Äthylparahydroxybenzoat. Kapseln können den Wirkstoff als einzigen Bestandteil oder vermischt mit einem festen Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin enthalten. Die injizierbaren Präparate werden ebenfalls in an sich bekannter Weise formuliert. Die pharmazeutischen Präparate können den Wirkstoff in einer Menge von 0,1 bis 90%, insbesondere 1 bis 90%, enthalten, wobei der Rest ein Trägerstoff oder Zusatzstoff ist.Suspending agents such as methyl cellulose, tragacanth or sodium alginate, Wetting agents such as lecithin, polyethylene stearate and polyoxyethylene sorbitan monooleate, and preservatives such as ethyl parahydroxybenzoate. Capsules can contain the active ingredient as the only component or mixed with a solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin. Injectables are also formulated in a manner known per se. Pharmaceutical preparations can contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 90%, in particular 1 to 90%, the remainder being a carrier or additive.

Im Hinblick auf die Herstellung und Verabreichung werden feste Präparate, wie Tabletten und Kapseln, bevorzugt. Vorzugsweise enthalten die Präparate den Wirkstoff in einer Menge von 25 oder 50 mg entsprechend der bevorzugten Tagesdosis.With regard to the production and administration, solid preparations, such as tablets and capsules, are preferred. The preparations preferably contain the active ingredient in an amount of 25 or 50 mg according to the preferred daily dose.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte Oxadiazole der allgemeinen Formel II in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin zu einem Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV umsetzt, worin R die angegebene Bedeutung hat und X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, und dieses anschließend mit tert.-Butylamin zu Verbindungen der Formel I umsetzt.The process for the preparation of the compounds of the formula I is characterized in that substituted oxadiazoles of the general formula II in which R has the meaning given above, reacts with epichlorohydrin or epibromohydrin to give a mixture of compounds of the general formulas III and IV, where R has the meaning given and X is a chlorine or bromine atom, and this is then reacted with tert-butylamine to give compounds of the formula I.

Die erfindungsgemäßen freien Basen werden gegebenenfalls mit Säuren nach üblichen Verfahren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt. Geeignete Säuren sind beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefel-, Oxal-, Fumar- oder Maleinsäure, die z.B. in alkoholischer oder ätherischer Lösung mit der Base umgesetzt werden. The free bases according to the invention are optionally with acids converted into the corresponding acid addition salts by customary processes. Suitable Acids are, for example, hydrochloric or hydrobromic acid, sulfuric, oxalic, fumaric or maleic acid, e.g. in alcoholic or ethereal solution with the base implemented.

Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der Formel II können aus den entsprechenden Hydroxybenzoesäureestern hergestellt werden: Xhat hierin die oben angegebene Bedeutung und R' bedeutet eine niedere Alkylgruppe.The compounds of the formula II used according to the process can be prepared from the corresponding hydroxybenzoic acid esters: Here, X has the meaning given above and R 'denotes a lower alkyl group.

Eine bevorzugte Ausführungsform dieses Verfahrens umfaßt folgende Stufen: a) Reaktion des entsprechenden Esters V mit Hydrazinhydrat in Methanol oder Äthanol in der Siedehitze zu den Hydraziden VI b) Cyclisierung der Verbindungen VI mit einem Orthoameisensäureester zu den 1,3,4-Oxadiazolen II. A preferred embodiment of this method includes the following Steps: a) Reaction of the corresponding ester V with hydrazine hydrate in methanol or Boiling ethanol to give the hydrazides VI b) Cyclization of the compounds VI with an orthoformic acid ester to give the 1,3,4-oxadiazoles II.

Die Ausgangsverbindungen V sind bekannt oder nach bekannten, ih der Literatur beschriebenen Methoden zugänglich. Sie können durch Acylierung der Aminosalicylsäureester oder Umacylierung bekannter Acylaminosalicylsäureester erhalten werden. The starting compounds V are known or known, ih the Methods described in the literature accessible. You can do this by acylating the aminosalicylic acid ester or transacylation of known acylaminosalicylic acid esters can be obtained.

Die Reaktion der Verbindung II mit Epichlor- oder Epibromhydrin zu den Substanzen III und IV wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 bis 50°C in Epichlor- bzw. Epibromhydrin ausgeführt. Das Gemisch der Verbindungen III und IV oder die Einzelkomponenten werden nach Reinigung mit tert.-Butylamin bei Raumtemperatur zu den erfindungsgemäßen Verbindungen I umgesetzt, wobei ein Alkohol als Lösungsmittel dient. The reaction of the compound II with epichlorohydrin or epibromohydrin too Substances III and IV are preferably used at temperatures between 20 and 50.degree carried out in epichlorohydrin or epibromohydrin. The mixture of compounds III and IV or the individual components are after cleaning with tert-butylamine at room temperature converted to the compounds I according to the invention, an alcohol being used as the solvent serves.

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung: Beispiel 1 2-[2-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-5-n-heptanoyl-aminophenyl7-1,3,4-oxadiazol a) 35 g (0, l2M ) 5-n-Heptanoylamino-salicylsäure-methylester werden in 200 ml Äthanol suspendiert und mit 11,6 ml (0,24M ) Hydrazinhydrat 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden 28,2 g des Hydrazid durch Filtration isoliert. The following examples serve to illustrate the invention: Example 1 2- [2- (2-Hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -5-n-heptanoyl-aminophenyl7-1,3,4-oxadiazole a) 35 g (0.12M) of 5-n-heptanoylamino-salicylic acid methyl ester are dissolved in 200 ml of ethanol suspended and heated to boiling with 11.6 ml (0.24M) hydrazine hydrate for 6 hours. After cooling, 28.2 g of the hydrazide are isolated by filtration.

Fp. 204 - 2060C. M.p. 204-2060C.

b) 28 g (0,1 M) 5-n-Heptanoylamino-salicylsäurehydrazid werden mit 250 ml OrthoaneisenSäuretrläthylester 3 Stunden unter gleichzeitiger Abdestillation von Äthanol erhitzt. Nach Abkühlen kristallisieren 14,1 g des Oxadiazols aus.b) 28 g (0.1 M) 5-n-heptanoylamino-salicylic acid hydrazide are with 250 ml of triethyl orthoane iron for 3 hours with simultaneous distillation heated by ethanol. After cooling, 14.1 g of the oxadiazole crystallize out.

Fp. 207 - 2090C. Mp 207-2090C.

c) 1,45 g 2- (2-Hydroxy-5-n-heptanoylaminophenyl) -1, 3, Lt-oxadlazol werden in 50 ml Butanon gelöst und nach Zusatz von 0,7 q Kaliumcarbonat und 0,85 ml Epibromhydrin 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abtrennung des nicht umgesetzten Ausgangsprodukts wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch HPLC an Kieselgel gereinigt. Man erhält 0, Sg 2-E2-(2 3-Epoxipropoxy)-5-n-heptanoylaminophenylj -1,3,4-oxadiazol.c) 1.45 g of 2- (2-hydroxy-5-n-heptanoylaminophenyl) -1, 3, Lt-oxadlazole are dissolved in 50 ml of butanone and after adding 0.7 q potassium carbonate and 0.85 ml of epibromohydrin heated to boiling for 8 hours. After separating the unreacted Starting material, the solvent is distilled off and the residue by HPLC Purified on silica gel. 0.1 Sg 2-E2- (2 3-epoxypropoxy) -5-n-heptanoylaminophenylj is obtained -1,3,4-oxadiazole.

Fp. 135 - 1360C. M.p. 135-1360C.

d) 0,7 g 2-[2-(2,3-Epoxypropoxy)-5-n-heptanoylaminophenyl]-1,3,5-oxadiazol, werden in 20 ml t-Butanol und 20 ml t-eutylamin 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels, wird der Rückstand in wenig Äthanol gelöst und durch Zugabe von Oxalsäure (0,12 g) das Oxalat des (2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-5-n-heptanoylaminophenyl]-1,3,4-oxadiazole gefällt (Oxalat + 0,5 H2O).d) 0.7 g of 2- [2- (2,3-epoxypropoxy) -5-n-heptanoylaminophenyl] -1,3,5-oxadiazole, are stirred in 20 ml of t-butanol and 20 ml of t-eutylamine for 20 hours at room temperature. After evaporation of the solvent, the residue is dissolved in a little ethanol and by adding oxalic acid (0.12 g) the oxalate of (2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -5-n-heptanoylaminophenyl] -1,3,4-oxadiazole precipitated (oxalate + 0.5 H2O).

Fp. 152 - 153°C (Z.). M.p. 152-153 ° C (T.).

Analog Beispiel 1 wurden folgende erfindungsgemäße Verbindungen erhalten: Beispiel 2 2-[2-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-5-n-hexanoylaminophenyl]-1,3,4-oxadiazol Fp. 140 - 1420C.The following compounds according to the invention were obtained analogously to Example 1: Example 2 2- [2- (2-Hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -5-n-hexanoylaminophenyl] -1,3,4-oxadiazole M.p. 140-1420C.

Beispiel 3 2-[2-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-5-n-octanoylaminophenyl]-1,3,4-oxadiazol Fp. 182 - 1830C (Oxalat + 0,5 H20) Beispiel 4 2-[2-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-5-n-nonanoylaminophenyl]-1,3,4-oxadiazol Fp. 130 - 1320C Beispiel 5 2-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-5-n-decanoylaminophenylj-l, 3, 4-oxadiazql Fp. 135 - 1360C Beispiel 6 2-[2-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-5-n-undecanoylamino phenyl]-1,3,4-oxadiazol Pf. 130 - 132°C Als Zwischenprodukte obengenannter Verbindungen wurden, ausgehend von den entsprechenden Acylamino-salicylsäureestern ( die durch Acylierung der Aminosalicylsäureester oder Umacylierung bekannter Acylaminosalicylsäureester hergestellt werden können), analog Beispiel 1 die folgenden Verbindungen erhalten: 5-n-Hexanoylamino-salicylsäurehydrazid Fp. 206 - 2080C 5-n-Octanoylamino-salicylsäurehydrazid Fp. 202 - 2040C 5-n-Nonanoylamino-salicylsäurehydrazid Fp. 204 - 2060C 5-n-Decanoylamino-salicylsäurehydrazid Fp. 203 - 2050C 5-n-Undecanoylamino-salicylsäurehydrazid Fp. 205 - 2060C 2-(2-Hydroxy-5-n-hexanoylamino-phenyl)-1,3,4-oxadiazol Fp. 210 - 211 0C 2- (2-Hydroxy-5-n-octanoylamino-phenyl) -1,3, 4-oxadiazol Fp. 206 - 2070C 2-(2-Hydroxy-5-n-nonanoylamino-phenyl)-1,3,4-oxadiazol Fp. 204 - 205°C 2-(2-Hydroxy-5-n-decanoylamino-phenyl)-1,3,4-oxadiazol Fp. 204 - 207°C 2-(2-Hydroxy-5-n-undecanoylamino-phenyl)-1,3,4-oxadiazol Fp. 206 - 2080C Die Herstellung von Arzneimitteln unter Verwendung einer Verbindung gemäß der Erfindung wird nachstehend anhand eines Beispiels näher erläutert. Example 3 2- [2- (2-Hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -5-n-octanoylaminophenyl] -1,3,4-oxadiazole M.p. 182-1830C (oxalate + 0.5 H20) Example 4 2- [2- (2-Hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -5-n-nonanoylaminophenyl] -1,3,4-oxadiazole Mp. 130-1320C Example 5 2- (2-Hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -5-n-decanoylaminophenylj-1, 3,4-oxadiazql M.p. 135-1360C Example 6 2- [2- (2-Hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -5-n-undecanoylamino phenyl] -1,3,4-oxadiazole Pf. 130 - 132 ° C As intermediates of the above compounds were, starting from the corresponding acylamino-salicylic acid esters (the Acylation of the aminosalicylic acid esters or transacylation of known acylaminosalicylic acid esters can be prepared), the following compounds are obtained analogously to Example 1: 5-n-Hexanoylamino-salicylic acid hydrazide m.p. 206-2080C 5-n-Octanoylamino-salicylic acid hydrazide M.p. 202-2040C 5-n-nonanoylamino-salicylic acid hydrazide M.p. 204-2060C 5-n-decanoylamino-salicylic acid hydrazide Mp 203-2050C, 5-n-Undecanoylamino-salicylic acid hydrazide, Mp 205-2060C 2- (2-Hydroxy-5-n-hexanoylaminophenyl) -1,3,4-oxadiazole M.p. 210-211 ° C 2- (2-Hydroxy-5-n-octanoylaminophenyl) -1,3,4-oxadiazole M.p. 206 - 2070C 2- (2-Hydroxy-5-n-nonanoylaminophenyl) -1,3,4-oxadiazole M.p. 204-205 ° C 2- (2-Hydroxy-5-n-decanoylaminophenyl) -1, 3,4-oxadiazole Mp 204-207 ° C 2- (2-Hydroxy-5-n-undecanoylaminophenyl) -1,3,4-oxadiazole Mp 206 - 2080C The manufacture of medicinal products using a compound in accordance with the invention is explained in more detail below using an example.

Beispiel 7 Herstellung von Tabletten und Kapseln Tabletten und Kapseln, welche die nachstehend angegebenen Bestandteile enthalten, werden nach bekannten Arbeitsweisen hergestellt. Diese sind für die Behandlung von Hypertonie in Dosierungsmengen von jeweils einer Tablette oder Kapsel einbis zweimal täglich geeignet. Example 7 Production of tablets and capsules Tablets and capsules, which contain the components indicated below are according to known Working methods established. These are for the treatment of hypertension in dosage quantities of one tablet or capsule once or twice a day.

Bestandteile Gewicht (mg) Tablette Kapsel 2-[2-(2-Hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy) -5-n-heptanoy l-amino-phenyl -1,3, 4-oxadiazol 25 50 Tragacanth 10 Lactose 297,5 350 Maisstärke 50 Talk 15 Magnesiumstearat 2,5 400 400Ingredients Weight (mg) Tablet Capsule 2- [2- (2-Hydroxy-3-tert-butylaminopropoxy) -5-n-heptanoy l-aminophenyl -1,3,4-oxadiazole 25 50 tragacanth 10 lactose 297.5 350 corn starch 50 talc 15 magnesium stearate 2.5 400 400

Claims

Claims 1. 2- [2- (2-Hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -5-acylaminophenylj -1,3,4-oxadiazoles of the general formula I. in which R represents the n-pentyl group, n-hexyl group, n-eptyl group, n-octyl group, n-nonyl group or n-decyl group, as well as their physiologically acceptable acid addition salts.

2 Process for the preparation of the compounds according to Claim 1, characterized in that substituted oxadiazoles of the general formula II in which R has the meaning given above, reacts with epichlorohydrin or epibromohydrin to give a mixture of compounds of the general formulas III and IV in which R has the meaning given above and X stands for a chlorine or bromine atom, and this then reacts with tert-butylamine to give compounds of the general formula I and optionally converts the free bases with acids into the corresponding acid addition salts.

3. Pharmaceutical preparation, characterized in that it is a or more of the compounds according to Claim 1 and, if appropriate, customary carriers and / or contains diluents.

4. Use of compounds of the general formula I or their physiologically compatible acid addition salts for the treatment of angina pectoris, Hypertension and arrhythmias.