DE3015816A1 - Beta-carboline-3-carboxylic acid derivs. - useful as psychotherapeutic agents, esp. tranquillisers and anticonvulsant (PT 10.2.81) - Google Patents

Beta-carboline-3-carboxylic acid derivs. - useful as psychotherapeutic agents, esp. tranquillisers and anticonvulsant (PT 10.2.81)

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Abstract

Beta-carboline derivs. of formula (I) are new: (where Q is CN or CXR3; X is O, S or NR10; R10 is H, 1-6C alkyl, 2-6C alkenyl or 3-7C cycloalkyl or cycloalkenyl. R3 is (a) a 1-10C alkoxy, 2-10C alkenyloxy, 6-10C anyloxy, 7-11C aralkoxy or 8-12C aralkenyloxy gp. opt. substd. by one or more OH, halogen, CF3, 1-10C alkoxy or 2-4C alkenyloxy gps. or by a NH2, di(1-6C alkyl)amino, 2-11C alkoxycarbonyl or 3-11C alkenyloxycarbonyl gp., or (b) NR11R12, where R11 and R12 are (i) H or OH, (ii) 1-10C alkyl, 2-10C alkenyl, 6-10C aryl, 7-11C aralkyl, 8-12C aralkenyl, 3-7C cycloalkyl or 3-7C cycloalkenyl gps. opt. substd. by OH, CONH2, COOH, 2-11C alkoxycarbonyl or 3-11C alkenyloxycarbonyl, or (iii) amino opt. substd. by 1-10C alkyl, 2-10C alkenyl, 6-10C aryl, 7-11C aralkyl, 8-12C aralkenyl, 3-7C cycloalkyl or 3-7C cycloalkenyl, or NR11R12 is a 5- to 7-membered heterocyclic ring opt. contg. another N or O atom and opt. substd. as in (ii), with the proviso that R11 and R12 are not both OH, that R11 and R12 are not both H when X is 0 and R4 is R is R9 is H, that one of R11 and R12 is not H when the other is NH2 and X is O and R4 is R is R9 is H, and that R4, R and R9 are not all H when X is O and R3 is MeO. R4 is H, 1-10C alkyl, 2-10C alkenyl, 3-7C cycloalkyl or cycloalkenyl, 7-10C aralkyl, 8-10C aralkenyl, phenyl, 7-10C alkoxyphenyl or 8-10C alkenyloxyphenyl. x is 1-4 and each R is independently F, Cl, Br, I, NO2, NR13R14, NHCOR13, CN, COOR13, OR13, SMe or SO2NR11R12, where R13 and R14 are H or 1-6C alkyl opt. substd. by OH or halogen. R9 is H, 1-8C alkyl, 2-8C alkenyl, 2-9C alkoxycarbonyl, 3-9C alkenyloxycarbonyl or 2-8C alkenyloxy).

Description

4-Subst.-ß-carbolin-3-carbonsäure-4-Subst.-ß-carboline-3-carboxylic acid

derivate, ihre Herstellung und Verwendung Die Erfindung betrifft neue 4-substituierte ß-Carbolin-3-säurederivate gemäß Anspruch 1, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.derivatives, their manufacture and use The invention relates to new 4-substituted ß-carboline-3-acid derivatives according to claim 1, method for their manufacture and use.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutika mit Wirkung auf das Zentralnervensystem.The compounds of the invention are valuable pharmaceuticals with Effect on the central nervous system.

Unter Alkyl, Alkoxy oder Aralkoxy sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung gesättigte und ungesättigte bzw. gerad- und verzweigtkettige Gruppen zu verstehen.Under alkyl, alkoxy or aralkoxy are in the context of the present Invention saturated and unsaturated or straight and branched groups to to understand.

Beispielsweise seien genannt Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, i-Butyl, Benzyl und tert.-Butyl bzw.Examples include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, i-butyl, benzyl and tert-butyl or

deren Oxy-Analoga.their oxy analogs.

In der kanadischen PS 786.351 werden Derivate des l-Methyl-9H-pyrido3 4-bjindols beschrieben, die in 3-Stellung eine Carboxamidfunktion haben.In Canadian PS 786.351, derivatives of l-methyl-9H-pyrido3 4-bjindols described, which have a carboxamide function in the 3-position.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem Substituenten in 4-Stellung zeigen überraschenderweise im Vergleich zu den bekannten Verbindungen mit einem Alkylsubstituenten in 1-Stellung im pharmakologischen Test überlegene psychotrope Eigenschaften.The compounds according to the invention with a substituent in the 4-position surprisingly show in comparison to the known compounds with a Alkyl substituents in the 1-position are superior psychotropic in the pharmacological test Properties.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit als Neuropsychopharmaka in der Humanmedizin verwendet werden Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt.The compounds according to the invention can thus be used as neuropsychopharmaceuticals can be used in human medicine The compounds according to the invention are according to methods known per se.

Hierzu wird ein 9H-Pyrido 9 .4~bglndolderivat der allgemeinen Formel II worin R3 Alkoxy mit bis zu 6 C-Atomen bedeutet und R4 die oben angegebene Bedeutung hat, dehydriert und gewünschtenfalls umgeestert oder mit einem Amin amidiert.For this purpose, a 9H-pyrido 9 .4 ~ bglindole derivative of the general formula II in which R3 is alkoxy with up to 6 carbon atoms and R4 has the meaning given above, dehydrated and, if desired, transesterified or amidated with an amine.

Die Dehydrierung wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. Eine Methode besteht darin, daß man das Ausgangsmaterial in einem inerten Lösungsmittel löst bzw suspendiert. Geeignet sind an sich alle Lösungsmittel, deren Siedepunkt über 100 OC liegt und die gegenüber dem Ausgangsmaterial inert sind Genannt sei beispielsweise Xylol, Mesitylen, Anisol, Toluol und Chlorbenzol.The dehydration is carried out according to methods known per se. One method is to put the starting material in an inert solvent dissolves or suspends. All solvents with their boiling point are suitable per se is above 100 OC and which are inert to the starting material for example xylene, mesitylene, anisole, toluene and chlorobenzene.

Anschließend wird elementarer Schwefel hinzugegeben; dessen Menge in etwa so bemessen ist, daß pro Doppelbindung ein Moläquivalent Schwefel verwendet wird. Ein geringer Überschuß ist nicht nur unschädlich, sondern zweckmäßig.Elemental sulfur is then added; its amount is dimensioned approximately so that per double bond a mole equivalent Sulfur is used. A small excess is not only harmless, but expedient.

Das Reaktionsgemisch wird mehrere Stunden am Rückfluß gekocht, wobei der Reaktionsverlauf dünnschichtchromatographisch wird.The reaction mixture is refluxed for several hours, with the course of the reaction is thin-layer chromatography.

Eine andere Methode ist die Dehydrierung mit DDQ (Dichlordicyanobenzochinon) oder Chloranil in Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethoxyäthan bei Temperaturen von 0-60 OC bei Reaktionszeiten von 0,5-4 Stunden.Another method is dehydration with DDQ (dichlorodicyanobenzoquinone) or chloranil in benzene, toluene, xylene, dioxane, tetrahydrofuran and dimethoxyethane at temperatures of 0-60 ° C with reaction times of 0.5-4 hours.

Eine weitere Methode ist die Dehydrierung mit Palladium-Mohr oder Palladium-Kohle in Xylol, Mesitylen oder Cumol bei 120-180 OC und Reaktionszeiten von 2-16 Stunden.Another method is dehydration with palladium or black Palladium-carbon in xylene, mesitylene or cumene at 120-180 OC and reaction times from 2-16 hours.

Die Aufarbeitung ist bei allen diesen Methoden gleich.The work-up is the same for all of these methods.

Die Umesterung der erhaltenen Alkylester erfolgt gleichfalls nach an sich bekannten Methoden. Sie läßt sich entweder mit überschüssigem Alkohol in Gegenwart von Kupfer-II-bromid bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur oder basisch durch das entsprechende Alkalialkoholat oder sauer durch Einleiten von Salzsäuregas in die Alkohol-Lösung bis zur Sättigung bei Temperaturen unterhalb Raumtemperatur.The transesterification of the alkyl esters obtained also takes place after methods known per se. You can either settle in with excess alcohol Presence of copper (II) bromide at temperatures above room temperature or basic by the corresponding alkali alcoholate or acidic by introducing hydrochloric acid gas into the alcohol solution until saturation at temperatures below room temperature.

Die Amidierung des Alkylesters erfolgt ebenfalls- nach an sich bekannten Methoden. Hierzu wird der Alkylester in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Ethylenglykol oder Dioxan, suspendiert bzw. gelöst und das entsprechende Amin im Uberschuß hinzugesetzt, wobei es zweckmäßig sein kann, das Reaktionsgemisch zu erwärmen.The amidation of the alkyl ester is also carried out according to known methods Methods. For this purpose, the alkyl ester is in a high-boiling solvent such as ethylene glycol or Dioxane, suspended or dissolved and the corresponding amine added in excess, it may be useful to heat the reaction mixture.

Das verwendete Ausgangsmaterial, soweit es nicht schon bekannt war, kann nach der Methode von Cook hergestellt werden (J.M. Cook et al., J.Org.Chemistry 44(1979)535).The raw material used, if it was not already known, can be prepared by Cook's method (J.M. Cook et al., J.Org.Chemistry 44 (1979) 535).

Hierzu wird ein ß-(R4-subst.)-tryptophan-alkylester in der Wärme mit Formaldehyd kondensiert. Das Reaktionsprodukt kann direkt, d.h. ohne weitere Aufarbeitung, als Ausgangsmaterial verwendet werden.For this purpose, a ß- (R4-subst.) - tryptophan-alkyl ester is heated with Formaldehyde condenses. The reaction product can be used directly, i.e. without further work-up, can be used as starting material.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.The following examples are intended to illustrate the process according to the invention explain.

Beispiel 1 10,2 g 4-Methyl-1.2.3.4-Tetrahydro-9H-pyrido(3.4-b)indoi-3-carbonsäure-ethylester werden in 300 ml Xylol gelöst bzw. suspendiert und zur Entfernung von Feuchtigkeit für 10 Minuten am Wasserabscheider gekocht. Nach Abkühlen auf 100-110 OC fügt man 2,1 Moläquivalente Schwefel hinzu und kocht für 5 Stunden unter Rückfluß. Die Vollständigkeit der Reaktion wird durch DC-Proben ermittelt. Anschliessend wird das Xylol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und an Kieselgel zur Abtrennung von nicht umgesetztem Schwefel chromatographisch gereinigt (Chloroform-Ethanol-Gradienten).Example 1 10.2 g of 4-methyl-1.2.3.4-tetrahydro-9H-pyrido (3.4-b) indoi-3-carboxylic acid ethyl ester are dissolved or suspended in 300 ml of xylene and used to remove moisture boiled for 10 minutes on the water separator. After cooling to 100-110 ° C., one adds Add 2.1 molar equivalents of sulfur and reflux for 5 hours. The completeness the reaction is determined by TLC samples. Then the xylene is in vacuo distilled off, the residue taken up in chloroform and on silica gel for separation Purified by chromatography to remove unreacted sulfur (chloroform-ethanol gradient).

Es wird in 72%iger Ausbeute 4-Methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 235-239 °C.It becomes ethyl 4-methyl-ß-carboline-3-carboxylate in 72% yield from melting point 235-239 ° C.

erhalten.obtain.

Beispiel 2 Analog Beispiel 1 werden aus den entsprechenden 4-subst.Example 2 Analogously to Example 1, the corresponding 4-subst.

1 .2.3.4-Tetrahydro-9H-pyrido(3.4-b) indol-3-carbonsäureethylestern die R4-subst. ß-Carbolin-3-carbonsäure-ethylester der allgemeinen Formel I hergestellt, die in der nachfolgenden Tabelle angegeben sind. R4 R Ausbeute F PCjl C2H5 2 5 83 174 - 194 (Zers. ) 3 7 n 56 142 - 160 (Zers.) iC H lt 61 190 - 192 37 n-C 4H9 1l 50 166 - 169 ft 65 130 (Zersetzung) D l 72 197 - 201 C6H5 t 85 237 - 242 p-CHO -c H IV 46 - 180 (Zersetzung) 3 64 C5H11 w a 51 172 - 175 Beispiel 3 3,1 g 4-Ethyl-1.2.3.4.-tetrahydro-9H-pyrido[3.4.-b]indol-3-carbonsäureethylester werden in 50 ml absolutem Toluol gelöst, auf 15 °C abgekühlt und nach Zusatz von 5 g Dichlordicyanobenzochinon 1 Stunde lang bei 15 °C gerührt.1 .2.3.4-Tetrahydro-9H-pyrido (3.4-b) indole-3-carboxylic acid ethyl esters the R4-subst. ß-Carboline-3-carboxylic acid ethyl ester of the general formula I prepared, which are shown in the table below. R4 R yield F PCjl C2H5 2 5 83 174 - 194 (decomp.) 3 7 n 56 142 - 160 (decomp.) iC H lt 61 190 - 192 37 nC 4H9 1l 50 166 - 169 ft 65 130 (decomposition) D l 72 197-201 C6H5 t 85 237-242 p-CHO -c H IV 46 - 180 (decomposition) 3 64 C5H11 wa 51 172-175 Example 3 3.1 g of 4-ethyl-1.2.3.4.-tetrahydro-9H-pyrido [3.4.-b] indole-3-carboxylic acid ethyl ester are dissolved in 50 ml of absolute toluene, cooled to 15 ° C. and, after addition of 5 g Dichlorodicyanobenzoquinone was stirred at 15 ° C. for 1 hour.

Nach Verdünnen mit 150 ml Essigester wird mehrfach mit 5%igem wässrigem Ammoniak ausgeschüttelt und anschliessend mit verdünnter Kochsalzlösung neutral gewaschen.After dilution with 150 ml of ethyl acetate, it is repeated several times with 5% aqueous Ammonia extracted and then neutral with dilute saline solution washed.

Nach Trocknen mit Natriumsulfat, Filtrieren und Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 2,95 g 4-Ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, der aus Diisopropylether kristallisiert wird. Es werden 2,25 g vom Zersetzungspunkt 174-190 °C erhalten.After drying with sodium sulfate, filtering and distilling off the Solvent in vacuo gives 2.95 g of 4-ethyl-ß-carboline-3-carboxylic acid ethyl ester, which is crystallized from diisopropyl ether. There are 2.25 g from the decomposition point 174-190 ° C obtained.

Beispiel 4 6,21 g 4-MethyL-l.2.3.4-Tetrahydro-9H-pyrido3.4-bÇindol-3-carbonsSureethylester werden in 120 ml Mesitylen in der Wärme gelöst und nach Zugabe von 4,1 g Palladium-Kohle (10%ig) 7 Stunden lang unter Rückfluß gekocht (Temperatur 165 OC). Nach dem Abkühlen wird vom Katalysator abf iltriert, der Katalysator intensiv mit Methylenchlorid ausgewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingeengt. Nach Kristallisation aus Aceton erhält man 4,98 g 4-Methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 234-237 OC.Example 4 6.21 g of 4-methyl-1.2.3.4-tetrahydro-9H-pyrido3.4-indole-3-carboxylic acid ethyl ester are dissolved in 120 ml of mesitylene in the heat and after adding 4.1 g of palladium-carbon (10%) refluxed for 7 hours (temperature 165 OC). After cooling down is filtered off from the catalyst, the catalyst intensively with methylene chloride washed out and the combined filtrates concentrated in vacuo. After crystallization 4.98 g of 4-methyl-β-carboline-3-carboxylic acid ethyl ester with a melting point are obtained from acetone 234-237 OC.

Beispiel 5 Methode A: . . - - z 1 g des R -subst. ß-Carbolin-3-carbonsäure-ethylesters wird in 10 ml eines Alkohols suspendiert bzw. gelöst und nach Zugabe von 20 mg Kupfer-lI-bromid 5 - 24 h auf 50 0C erwärmt. Die Reaktionszeit wird durch Dünnschichtproben ermittelt. Zur Aufarbeitung wird in Eis/Wasser eingerührt und das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und anschliessend umkristallisiert.Example 5 Method A:. . - - z 1 g of the R -subst. ß-Carboline-3-carboxylic acid ethyl ester is suspended or dissolved in 10 ml of an alcohol and after adding 20 mg of copper-III-bromide Heated to 50 ° C. for 5 - 24 h. The reaction time is determined by thin-film samples. For work-up, it is stirred into ice / water and the precipitated product is filtered off, washed with water, dried and then recrystallized.

Methode B: In 10 ml eines Alkohols werden 100 mg Natrium gelöst, dann fügt man l g des Ethylesterderivats hinzu und erwärmt auf 60 - 80 OC, Zur Aufarbeitung wird in Sis/Wasser eingerührt und wie bei Methode A weiterverfahren.Method B: 100 mg of sodium are dissolved in 10 ml of an alcohol, then 1 g of the ethyl ester derivative is added and the mixture is heated to 60-80 ° C. for work-up is stirred into Sis / water and proceed as with method A.

Methode C: In die Lösung bzw. Suspension von 1 g des Ethylesterderivats in 10 ml eines Alkohols wird bei Eiskühlung bis zur Sättigung Salzsäuregas eingeleitet. Anschliessend rührt man 6 - 24 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionszeit wird durch Dünnschichtproben ermittelt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung in Eis/Wasser eingerührt und durch Zugabe von konzentriertem wässrigem Ammoniak bei Eiskühlung auf ein PH von 9-10 eingestellt. Das ausgefallene Produkt wird wie bei Methode A weiterverarbeitetw Es werden so hergestellt nach Methode A: 4-Methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-n-propylestex vom Schmelzpunkt 210-213 OC und 4-Ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 208-210 OC; nach Methode C: 4-i-Propyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-methylester, 4-Methyl-ß -carbolin-3 -carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 243-246 OC und 4-Methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-2' -hydroxyethylester vom Schmelzpunkt 208-210 OC und nach Methode B: 4-i-Propyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-2'-hydroxyethylester, 4-i-Propyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-benzylester, 4-Ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-n-propylester 4-Ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-i-propylester 4-n-Propyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-methylester 4-n-Propyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-n--propylester 4-n-Propyl-B-carbolin-3-carbonsäure-2'-hydroxyethylester 4-i-Propyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-methylester 4-i-Propyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-n-propylester 4-i-Propyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-i-propylester 4-n-Butyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-methylester 4-n-Butyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-2' -hydroxyethylester 4-n-Butyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-n-propylester 4-Cyclohexyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-methylester 4-Cyclohexyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-propylester 4-Phenyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-methylester 4-Phenyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-n-propylester 4-Phenyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-i-propylester 4-Phenyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-n-butylester 4-Phenyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-2' -hydroxyethylester 4-n-Pentyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-methylester Beispiel 6 1 g 4-Methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester wird in 20 ml Ethylenglykoll suspendiert bzw. gelöst.Method C: In the solution or suspension of 1 g of the ethyl ester derivative hydrochloric acid gas is introduced into 10 ml of an alcohol while cooling with ice until saturation. The mixture is then stirred for 6 to 24 hours at room temperature. The response time will determined by thin film samples. For work-up, the reaction mixture is in Stir in ice / water and add concentrated aqueous ammonia Ice cooling adjusted to a pH of 9-10. The failed product will be like at Method A further processed. In this way according to method A: 4-methyl-ß-carboline-3-carboxylic acid-n-propylestex of melting point 210-213 OC and 4-ethyl-ß-carboline-3-carboxylic acid methyl ester of Melting point 208-210 ° C; according to method C: 4-i-propyl-ß-carboline-3-carboxylic acid methyl ester, 4-Methyl-ß-carboline-3-carboxylic acid methyl ester with a melting point of 243-246 OC and 4-methyl-ß-carboline-3-carboxylic acid 2 '-hydroxyethyl ester of melting point 208-210 OC and according to method B: 4-i-propyl-ß-carboline-3-carboxylic acid 2'-hydroxyethyl ester, 4-i-Propyl-ß-carboline-3-carboxylic acid benzyl ester, 4-ethyl-ß-carboline-3-carboxylic acid n-propyl ester 4-ethyl-ß-carboline-3-carboxylic acid i-propyl ester, 4-n-propyl-ß-carboline-3-carboxylic acid methyl ester 4-n-Propyl-ß-carboline-3-carboxylic acid-n-propyl ester 4-n-Propyl-B-carboline-3-carboxylic acid-2'-hydroxyethyl ester 4-i-Propyl-ß-carboline-3-carboxylic acid methyl ester, 4-i-propyl-ß-carboline-3-carboxylic acid n-propyl ester 4-i-Propyl-ß-carboline-3-carboxylic acid i-propyl ester, 4-n-Butyl-ß-carboline-3-carboxylic acid methyl ester 4-n-Butyl-ß-carboline-3-carboxylic acid 2'-hydroxyethyl ester, 4-n-Butyl-ß-carboline-3-carboxylic acid n-propyl ester 4-Cyclohexyl-ß-carboline-3-carboxylic acid methyl ester 4-Cyclohexyl-ß-carboline-3-carboxylic acid propyl ester 4-Phenyl-ß-carboline-3-carboxylic acid methyl ester 4-Phenyl-ß-carboline-3-carboxylic acid n-propyl ester 4-Phenyl-ß-carboline-3-carboxylic acid i-propyl ester 4-Phenyl-ß-carboline-3-carboxylic acid n-butyl ester 4-Phenyl-ß-carboline-3-carboxylic acid 2'-hydroxyethyl ester, 4-n-pentyl-ß-carboline-3-carboxylic acid methyl ester Example 6 1 g of ethyl 4-methyl-β-carboline-3-carboxylate is dissolved in 20 ml of ethylene glycol suspended or dissolved.

Zu diesem Gemisch fügt man 20 - 25 Moläquivalente eines Amins und rührt 16 - 24 Stunden bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis 110 OC. Die Zeit und die Temperatur ist abhängig von der Reaktivität des entsprechenden Amins. Die Reaktion wird durch Dünnschichtproben überwacht. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und das ausgefallene Produkt abfiltriert oder extrahiert. überschüssiges hochsiedendes Amin, das durch Extraktion zusammen mit dem Endprodukt erhalten wird, wird durch Destillation im Hochvakuum abgetrennt.20-25 molar equivalents of an amine are added to this mixture stirs for 16-24 hours at temperatures in the range from room temperature to 110 ° C. The time and temperature depends on the reactivity of the corresponding Amines. The reaction is monitored by thin film samples. For work-up the reaction mixture was poured onto ice water and the precipitated product was filtered off or extracted. excess high-boiling amine that is collected by extraction is obtained with the end product, is separated by distillation in a high vacuum.

Nach Umkristallisation werden erhalten: 4-Methyl-9H-pyridog3.4-bÇindo1-3-carboxamid (Ausbeute 95, Schmelzpunkt 279-290 OC), N.4-Dimethyl-gH-pyridog3.4-bÇindol-3-carboxamid (Ausbeute 86,5 %, Schmelzpunkt 285-286 OC) und N.N.4-Trimethyl-9H-pyrido.4-bJindol-3-carboxamid (Ausbeute 76,8 %, Schmelzpunkt 251-254 0).After recrystallization the following are obtained: 4-methyl-9H-pyridog3.4-bÇindo1-3-carboxamide (Yield 95, melting point 279-290 ° C.), N.4-Dimethyl-gH-pyridog3.4-bçindole-3-carboxamide (Yield 86.5%, melting point 285-286 OC) and N.N.4-trimethyl-9H-pyrido.4-b-jindole-3-carboxamide (Yield 76.8%, melting point 251-2540).

4-Ethyl-ß-carbolin-3-carboxamid, N-Methyl-4-ethylß-carbolin-3-carboxamid, N-Methyl-4-n-propyl-ß-carbolin-3-carboxamid, N-Methyl-4-i-propyl-ß-carbolin-3-carboxamid, N-MethyL-4-n-butyl-ß-carbolin-3-carboxamid, N-Methyl-4-cyclohexyl-ß-carbolin-3-carboxamid, N . N-Dimethyl-4-phenylß-carbolin-3-carboxamid, N-Ethyl-4-Phenyl-ß-carbolin-3-carboxamid, 4-Phenyl-ß-carbolin-3-carboxamid und N-Methyl-4-phenyl-ß-carbolin-3-carboxamid.4-ethyl-ß-carboline-3-carboxamide, N-methyl-4-ethylß-carboline-3-carboxamide, N-methyl-4-n-propyl-ß-carboline-3-carboxamide, N-methyl-4-i-propyl-ß-carboline-3-carboxamide, N-methyl-4-n-butyl-ß-carboline-3-carboxamide, N-methyl-4-cyclohexyl-ß-carboline-3-carboxamide, N N-dimethyl-4-phenylß-carboline-3-carboxamide, N-ethyl-4-phenyl-ß-carboline-3-carboxamide, 4-phenyl-ß-carboline-3-carboxamide and N-methyl-4-phenyl-ß-carboline-3-carboxamide.

Claims (1)

Patentansprüche 1. 4-Substituierte ß-Carbolin-3-saurederivate der allgemeinen Formel 1 worin R Alkoxy und Aralkoxy mit bis zu 8 C-Atomen, das gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert sein kanng sowie NR1 R2, wobei R1 und R2 Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen und R4 Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, Aralkyl mit bis zu 8 C-Atomen, Phenyl und Alkoxyphenyl Init bis zu 8 C-Atomen bedeuten.Claims 1. 4-Substituted ß-carboline-3-acid derivatives of the general formula 1 wherein R is alkoxy and aralkoxy with up to 8 carbon atoms, which can optionally be substituted by hydroxyl, and NR1 R2, where R1 and R2 are hydrogen or alkyl with up to 6 carbon atoms and R4 is alkyl with up to 6 carbon atoms, cycloalkyl with 3-6 carbon atoms, aralkyl with up to 8 carbon atoms, phenyl and alkoxyphenyl Init are up to 8 carbon atoms. 2 4-Methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester 3 4-Ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester 4 4-n-Propyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester 5 4-i-Propyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester 6. 4-n-Butyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester 7. 4-Cyclopentyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester 8. 4-Cyclohexyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester 9. 4-Phenyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester 10. 4-p-Methoxyphenyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester Ii. 4-Pentyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester 12. 4-Methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-methylester 13. 4-Methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-2'-hydroxyethylester 14. 4-Methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-n-propylester 15. 4-Ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-methylester 16. 4-Ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-n-propylester 17. 4-Ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-i-propylestser 18. 4-n-Propyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-methylester 19. 4-n-Propyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-n-propylester 20. 4-n-Propyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-2'-hydroxyethylester 21. 4-i-Propyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-methylester 22. 4-i-Propyl-ß-carbolin-3--carbonsäure-n-propylester 23. 4-i-Propyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-i-propylester 24. 4-n-Butyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-methylester 25. 4-n-Butyl-ß-carbolin-3-2' -hydroxyethylester 26. 4-n-Butyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-n-propylester 27. 4-Cyclohexyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-methylester 28. 4-Cyclohexyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-propylester 29. 4-Phenyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-methylester 30 4-Phenyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-n-propylester 31. 4-Phenyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-i-propylester 32. 4-Phenyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-n-butylester 33 4-Phenyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-2'-hydroxyethylester 34 4-n-Pentyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-methylester 35 4-Methyl-ß-carbolin-3-carboxamid 36 N.4-Dimethyl-ß-carbolin-3-carboxamid 37 N.N. 4-Trimethyl-ß-carbolin-3-carboxamid 38 4-Ethyl-ß-carbolin-3-carboxamid 390 4-Ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-N-methylamid 400 4-n-Propyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-N-methylamid 41. 4-i-Propyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-N-methylamid 42. 4-n-Butyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-N-methylamid 43 4-Cyclohexyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-N-methylamid 44. 4-Phenyl-ß-carbolin-3-carboxamid 45. 4-Phenyl-ß carbolin-3-carbonsäure-N-methylamid 46 4-Phenyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-N.N-dimethylamid 47. 4-Phenyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-N-ethylamid 48. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 9H-Prido 9 .4-bjindolderivate der allgemeinen Formel II worin R3 für Alkoxy mit bis zu 6 C-Atomen bedeutet und R4 die oben angegebene Bedeutung hat, dehydriert und das so erhaltene Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise umestert oder mit einem Amin amidiert.2 ethyl 4-methyl-ß-carboline-3-carboxylate 3 ethyl 4-ethyl-ß-carboline-3-carboxylate 4 ethyl 4-n-propyl-ß-carboline-3-carboxylate 5 4-i-propyl -ß-carboline-3-carboxylic acid ethyl ester 6. 4-n-butyl-ß-carboline-3-carboxylic acid ethyl ester 7. 4-cyclopentyl-ß-carboline-3-carboxylic acid ethyl ester 8. 4-cyclohexyl-ß- ethyl carboline-3-carboxylate 9. ethyl 4-phenyl-β-carboline-3-carboxylate 10. ethyl 4-p-methoxyphenyl-β-carboline-3-carboxylate II. 4-Pentyl-ß-carboline-3-carboxylic acid ethyl ester 12. 4-Methyl-ß-carboline-3-carboxylic acid methyl ester 13. 4-Methyl-ß-carboline-3-carboxylic acid-2'-hydroxyethyl ester 14. 4- Methyl-ß-carboline-3-carboxylic acid n-propyl ester 15. 4-Ethyl-ß-carboline-3-carboxylic acid methyl ester 16. 4-Ethyl-ß-carboline-3-carboxylic acid n-propyl ester 17. 4-Ethyl -ß-carboline-3-carboxylic acid i-propyl ester 18. 4-n-Propyl-ß-carboline-3-carboxylic acid methyl ester 19. 4-n-Propyl-ß-carboline-3-carboxylic acid n-propyl ester 20. 4-n-Propyl-ß-carboline-3-carboxylic acid-2'-hydroxyethyl ester 21. 4-i-Propyl-ß-carboline-3-carboxylic acid methyl ester 22. 4-i-Propyl-ß-carboline-3-- n-propyl carboxylate 23. 4-i-Propyl-β-carboline-3-carboxylic acid i-propyl ester 24. 4-n-Butyl-β-carboline-3-carboxylic acid methyl ester 25. 4-n-Butyl-β -carboline-3-2'-hydroxyethyl ester 26. 4-n-Butyl-β-carboline-3-carboxylic acid n-propyl ester 27. 4-Cyclohexyl-β-carboline-3-carboxylic acid methyl ester 28. 4-Cyclohexyl-β -carboline-3-carboxylic acid propyl ester 29. 4-phenyl-β-carboline-3-carboxylic acid methyl ester 30 4-Phenyl-ß-carboline-3-carboxylic acid n-propyl ester 31. 4-Phenyl-ß-carboline-3-carboxylic acid i-propyl ester 32. 4-phenyl-ß-carboline-3-carboxylic acid n-butyl ester 33 4-phenyl-ß-carboline-3-carboxylic acid 2'-hydroxyethyl ester 34 4-n-pentyl-ß-carboline-3-carboxylic acid methyl ester 35 4-methyl-ß-carboline-3-carboxamide 36 N.4-dimethyl -ß-carboline-3-carboxamide 37 NN 4-trimethyl-ß-carboline-3-carboxamide 38 4-ethyl-ß-carboline-3-carboxamide 390 4-ethyl-ß-carboline-3-carboxylic acid-N-methylamide 400 4-n-propyl-ß-carboline-3-carboxylic acid-N-methylamide 41.4-i-propyl-ß-carboline-3-carboxylic acid-N-methylamide 42.4-n-butyl-ß-carboline-3- carboxylic acid N-methylamide 43 4-Cyclohexyl-ß-carboline-3-carboxylic acid-N-methylamide 44. 4-phenyl-ß-carboline-3-carboxamide 45. 4-phenyl-ß-carboline-3-carboxylic acid-N-methylamide 46 4-Phenyl-ß-carboline-3-carboxylic acid-NN-dimethylamide 47. 4-Phenyl-ß-carboline-3-carboxylic acid-N-ethylamide 48. Process for the preparation of compounds of the formula I, characterized in that in known manner 9H-Prido 9 .4- bjindole derivatives of the general formula II in which R3 is alkoxy with up to 6 carbon atoms and R4 has the meaning given above, dehydrogenated and the reaction product thus obtained is, if desired, transesterified in a manner known per se or amidated with an amine. 49. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Arzneimittel.49. Use of the compounds according to claim 1 as medicaments.
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