DE3007251A1 - ORAL APPLICABLE MEDICINE FORM - Google Patents
ORAL APPLICABLE MEDICINE FORMInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine oral applizierbare Arzneiform mit einem Alkylsulfonsäureester des Äthinylöstradiols, vorzugsweise mit dem PropylBulfonsäureester des Äthinylöstradiols, nachstehend als Athinylöstradiolsulfonat bezeichnet. Diese Arzneiform zeichnet sich durch eine besonders hohe Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes aus.The invention relates to an orally administrable drug form with an alkyl sulfonic acid ester of ethinyl estradiol, preferably with the propyl sulfonic acid ester of ethinyl estradiol, hereinafter referred to as ethinyl estradiol sulfonate. This dosage form is characterized by a particularly high bioavailability of the active ingredient.
Bei festen oralen Arzneizubereitungen ist die möglichst 100 folge biologische Verfügbarkeit von ausschlaggebender Bedeutung. Dabei müssen im allgemeinen die Wirkstoffe in eine solche Anwendungsform gebracht werden, daß sie bei möglichst vollständiger Absorption, im Magen-Darm-Trakt eine bestimmte Wirkungsgeschwindigkeit, «-dauer und -intensität aufweisen. Gegenwärtig sind zahlreiche Methoden bekannt, wie durch entsprechende galenische Bearbeitung bzw. Formulierung eine Beeinflussung der biologischen Verfügbarkeit und der davon direkt abhängigen Wirkungsparameter erreicht werden kann. Die dafür verwendeten üblichen Verfahren laeeen erkennen, daß zur Erzielung einer optimalen biologischen Verfügbarkeit meist substanzspezifische Verfahren eingesetzt werden müssen; <z. B. Reserpin: M. H. Malone, H. I. HochmanIn the case of solid oral medicinal preparations, the 100 consecutive biological availability is of decisive importance. In general, the active ingredients must be put into such an application form that they have a certain speed, duration and intensity of action in the gastrointestinal tract with as complete absorption as possible. At present, numerous methods are known how, through appropriate pharmaceutical processing or formulation, an influence on the biological availability and the action parameters directly dependent on it can be achieved. The usual methods used for this indicate that substance-specific methods usually have to be used in order to achieve optimal biological availability; <z. B. Reserpine: MH Malone, HI Hochman
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und K. A. Nieforth; J. Pharm. Sei. 55., 972 (1966); Digoxin: H. Plasch, B. Asmussen und N. Heinz: Arznei-Forsch. 2_8, 326 (1978); Digoxin: B. P. Johnson, Glynne Jones und G. A. Sabey: Br. J. elin. Pharmac. 3, 349 P (1976); Mtrofurantoin: R. B. Stoll, T. Ro Bates und J. Swarbrick: J. Pharm. Sei. 6g_, 65 (1973)).and K. A. Nieforth; J. Pharm. Sci. 55, 972 (1966); Digoxin: H. Plasch, B. Asmussen and N. Heinz: Arznei-Forsch. 2_8, 326 (1978); Digoxin: B.P. Johnson, Glynne Jones, and G.A. Sabey: Br. J. elin. Pharmac. 3, 349 P (1976); Mtrofurantoin: R. B. Stoll, T. Ro Bates and J. Swarbrick: J. Pharm. Sci. 6g_, 65 (1973)).
Aufgrund der gegenwärtigen Erkenntnis besitzen kleine Wi rkstoffkristallteilchen eine bessere Absorption als große. Durch besonders kleine Teilchen, wie sie sich durch eine Mikronisierung erreichen lassen, kann nicht in jedem Fall eine hohe Bioverfügbarkeit erzielt werden, wie z. B-. vom Digoxin (Offenlegungsschrift 2545973) bekannt ist.Based on the current knowledge, have small material crystal particles better absorption than large. By particularly small particles, as they are by a Allow micronization to be achieved, a high bioavailability cannot be achieved in every case, such as. B-. from the Digoxin (laid-open specification 2545973) is known.
Öle werden als Vehikel von Steroidderivaten vom Typ der Karbonsäureester, in Gelatine verkapselt, speziell mit dem Ziel nach oraler Applikation eingesetzt, das Portalvenensystem zu umgehen und dabei eine verstärkte lymphatische Absorption zu erreichen, wie z. B. beim Testosteronundekanoat (H.-J. Horst, W. J. Höltje, M. Dennis, A. Coert, J. Geelen und K. D. Voigt: Klin. Wschr. 54, 875 (1976) und beim Östradioldekanoat (P. M. Kicovic, M. Luisi, P. Pranchi und E. Alicicco: Clin. Endocrinol. 7, 73 (1977)). Das Ziel dieser Verfahren ist es, den lymphatischen Transport zur Umgehung der direkten Leberpassage zu nutzen, um damit einen Teil der Steroidkarbonsäureester einer hepatischen Hydrolyse zu entziehen. Es folgt weiter eine metabοIisehe Inaktivierung des Steroids.Oils are used as a vehicle for steroid derivatives of the carboxylic acid ester type, encapsulated in gelatine. B. with testosterone undecanoate (H.-J. Horst, WJ Höltje, M. Dennis, A. Coert, J. Geelen and KD Voigt : Klin. Wschr. 54, 875 (1976) and with estradiol decanoate (PM Kicovic, M. Luisi , P. Pranchi and E. Alicicco: Clin. Endocrinol. 7, 73 (1977)) The aim of these methods is to use the lymphatic transport to bypass the direct liver passage in order to withdraw some of the steroid carboxylic acid esters from hepatic hydrolysis A metabolic inactivation of the steroid also follows.
Der Effekt der Verbesserung der Absorption und damit der oralen Wirksamkeit bei Gaben in öliger Lösung anstelle von Tabletten und wäßriger Suspension wurde für die Gruppe der o> -3-Ketosteroidenoläther beschrieben IT-Pat.-Ur. 31 533; G. Bruni, P. Galetti und A. Ercoli: European J. Steroids I-, 29 (1966)).The effect of improving the absorption and thus the oral effectiveness when administered in an oily solution instead of tablets and aqueous suspension has been described for the group of o> -3-keto steroid ethers. IT-Pat.-Ur. 31,533; G. Bruni, P. and A. Galetti Ercoli: European J. Steroids I -, 29 (1966)).
Von den phenolischen Steroiden Athinylöstradiol und Quinestrol ist bekannt, daß die Applikation in öliger Lösung im Vergleich zu wäßrigen Suspensionen weder zu höheren Plasmaspiegeln noch zu höheren biologischen Aktivitäten führt (B. G. Steinetz, A. MeIi, V. L. Beach und T. Giannina: Proc. Soc. exp. Biol. Med. ^23_, 183 (1966)).Of the phenolic steroids ethinyl estradiol and quinestrol it is known that the application in oily solution in comparison to aqueous suspensions neither leads to higher plasma levels nor leads to higher biological activities (B. G. Steinetz, A. MeIi, V. L. Beach and T. Giannina: Proc. Soc. exp. Biol. Med. ^ 23_, 183 (1966)).
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Eine Tablette oder ein Dragee mit einem phenolischen Steroid, wie z. B. auch mit dem Athinylöstradiolsulfonat, kann zwar die richtige Dosis enthalten, es besteht jedoch die Möglichkeit, daß nur ein Teil der -^osis im Magen-Darm-Trakt absorbiert wird. Um die Absorption des Wir-KsToffes günstig beeinflussen zu können, muß also die Auflösegeschwindigkeit der Arzneiform erhöht werden. Sine weitere Möglichkeit der Beeinflussung der Absorption des Wirkstoffes besteht in der Verlängerung der Darmpassagezeit.A tablet or dragee containing a phenolic steroid, such as B. also with the Athinylestradiolsulfonat, although the contain the correct dose, however, there is a possibility that only part of the - ^ osis will be absorbed in the gastrointestinal tract. In order to be able to influence the absorption of the We-KsToffes favorably, the rate of dissolution of the dosage form must therefore be increased. Another way of influencing the absorption of the Active ingredient consists in the extension of the intestinal transit time.
Die Nachteile der Applikation von Alkylsulfonsäureestern des Äthinylöstradiols als kristalline Substanz in Taoletten oder Dragees, die am Beispiel des Äthinylöstradiolsulfonates erläutert wurden, bestehen in einer unzureichenden Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes in der ArzneifertigwareThe disadvantages of the application of Alkylsulfonsäureestern des Ethinyl estradiol as a crystalline substance in Taoletten or dragees, which is explained using the example of ethinyl estradiol sulfonate consist in insufficient bioavailability of the active ingredient in the finished medicinal product
Ziel?.äer Erfindung ist es, die Bioverfügbarkeit der oral applizierbaren Depotöstrogene vom Typ der Alkylsulfonsäureester des Äthinylöstradiols zu steigern. Ein weiteres Ziel besteht darin, zu erreichen, daß durch die oral applizierbare Arzneiform ein gleichbleibend hoher Teil der Dosis der Alkylsulfonsäureester des Äthinylöstradiols vom Organismus aufgenommen wird ·The aim of the invention is to improve the bioavailability of those which can be administered orally To increase depot estrogens of the type of alkyl sulfonic acid esters of ethinyl estradiol. There is another goal in achieving that a consistently high proportion of the dose of the alkyl sulfonic acid ester through the orally administrable drug form of ethinyl estradiol is absorbed by the body
Bei der angestrebten oral applizierbaren Arzneiform sollen außerdem die von der Darmpassagezeit und alimentären Faktoren abhängigen Absorptionsschwankungen v/eitgehend ausgeschlossen werden, ohne daß aber Absorptionsverzögerungen in Kauf genommen werden müssen.In the case of the desired orally administrable dosage form, the aim is also to the absorption fluctuations, which are dependent on the intestinal transit time and dietary factors, are completely ruled out, but without absorption delays having to be accepted.
Ziel der Erfindung ist es gleichzeitig, neue Indikationsgebiete für die Alkr/lsulfonsäureester des Äthinylöstradiols, speziell für das Athinylöstradiolsulfonat zu erschließen.The aim of the invention is at the same time to find new areas of indication for the alcohol / lsulfonic acid esters of ethinyl estradiol, especially for the ethinyl estradiol sulfonate to be developed.
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, als oral applizierbare Arzneiform Arzneikapseln zu verwenden, in die der Wirkstoff vom Typ der Alkylsulfonsäureester des Äthinylöstradiols durch Anwendung einer besonderen Hilfsstoffkombination in gelöster IJOrm eingebracht wird.The invention is based on the object of using medicament capsules as the medicament form which can be administered orally, into which the active ingredient of the alkylsulfonic acid ester type of ethinyl estradiol by using a special combination of additives in dissolved IJOrm is introduced.
Es wurde überraschenderv/eise gefunden, daß eine Arzneiform, die aus einer Kapsel besteht, die einen Alkylsulfonsäureester des Äthinylöstradiols sowie eine Kombination eines lipophilen Lösungsmittels mit geringen Mengen eines Co-Solvens enthält, bei oraler Anwendung hohe Werte der Bioverfügbarkeit aufweist. Mit dieser Wirkstoff-Lösungsmittel-Kombination wurde es ermöglicht, die Alkjrlsulfonsäureester des Äthinylöstradiols in einer solchen Konzentration zu lösen, daß Weichgelatinekapseln geringer Größe hergestellt werden können. Die Konzentration des Steroids kann so zwischen 1 und maximal 20 mg Alkylsulfonsäureester des Äthinylöstradiols pro ml des Lösungsmittelsystems betragen. Das lipophile Lösungsmittelsystem besteht aus einem Öl pflanzlichen und bzw. oder tierischen Ursprungs sowie einem Co-Solvens.It was surprisingly found that a dosage form, which consists of a capsule containing an alkyl sulfonic acid ester of ethinyl estradiol and a combination of a lipophilic Contains solvent with small amounts of a co-solvent, exhibits high bioavailability values when administered orally. This combination of active ingredients and solvents made it possible to to dissolve the Alkjrlsulfonsäureester of Äthinylestradiols in such a concentration that soft gelatin capsules lower Size can be made. The concentration of the steroid can be between 1 and a maximum of 20 mg of alkyl sulfonic acid ester of ethinyl estradiol per ml of solvent system be. The lipophilic solvent system consists of an oil of vegetable and / or animal origin and an oil Co-solvent.
Als Öle pflanzlicher Herkunft, die bei Zimmertemperatur flüssig sind kommen in ErageAs oils of vegetable origin that are liquid at room temperature are coming into erage
Srdnußöl, Sonnenblumenöl, Olivenöl, Seaamöl, Sojabohnenöl oder ähnliche. Erdnußöl wird dabei bevorzugt. Als Öl tierischer Herkunft kommt insbesondere Rinderklauenöl in Betracht. Andere ölige Lösungsmittel für die Alkylsulfonsäureester des Äthinylöstradiols stellen synthetische Mono-, Di- oder Triglyzeride oder auch Ester von aliphatischen Karbonsäureestern mit 12 bis 25 Kohlenstoffatomen daro Diese Lösungsmittel können für sich allein oder als Gemisch eingesetzt werden.Peanut oil, sunflower oil, olive oil, seaam oil, soybean oil or the like. Peanut oil is preferred. As an oil of animal origin, beef neat oil is particularly suitable. Other oily solvent for the alkylsulphonic esters of Äthinylöstradiols provide synthetic mono-, di- or triglycerides or esters of aliphatic Karbonsäureestern having 12 to 25 carbon atoms o These solvents may be used alone or as a mixture.
Diese Öle werden mit relativ kleinen Mengen eines Co-Solvens, wie z. B. Benzylalkohol, versetzt, weil dadurch eine hohe Konzentration an Alkylsulfonsäureester des Äthinylöstradiols im Lösungsmittelsystem erzielt wird. Somit wird es möglich, auchThese oils are made with relatively small amounts of a co-solvent, such as B. benzyl alcohol, because it has a high concentration of alkyl sulfonic acid esters of ethinyl estradiol in the Solvent system is achieved. So it becomes possible, too
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hohe Dosen dieser Steroidester in kleinen Kapseln einzuschließen.Enclose high doses of these steroid esters in small capsules.
Derartige Kapseln können durch zusätzliche Dragierung oder Härtung eine Erhöhung der Gebrauchswerteigenschaften hinsichtlich Fettigkeit, Lagertemperatur und Konfektionierung erfahren.Such capsules can increase the utility properties with regard to additional coating or hardening Find out greasiness, storage temperature and packaging.
Die oral applizierbare Arzneiform mit einem Alkylsulfonsäureester des Äthinylöstradiols dient insbesondere auch der nichtkontrazeptiven Ostrogentherapie, beispielsweise der Laktationshemmung, der Behandlung orchidektomierter Männer, der Behandlung des Prostata- und des Mammakarzinoms und des Postklimakteriums. Desgleichen läßt sich die erfindungsgemäße Arzneiform mit dem Athinylöstradiolsulfonat zur Aufhellungstherapie bei der Krebsfährtensuche anwenden.The orally administrable drug form with an alkyl sulfonic acid ester of ethinyl estradiol is also used in particular for non-contraceptive oestrogen therapy, for example lactation inhibition, the treatment of orchidectomized men, the treatment prostate and breast cancer and post-menopausal disease. Likewise, the pharmaceutical form according to the invention can be used with ethinyl estradiol sulfonate for lightening therapy in the search for cancer use.
Alle Indikationsgebiete setzen eine gleichbleibende Absorption von Athinylöstradiolsulfonat voraus, um einen pharmakologisch wirksamen Wirkstoffspiegel zu erreichen. Das ist bei dieser Substanzgruppe von besonderer Bedeutung, da sie, oral appliziert, eine Langzeitwirkung hervorruft und daher die Applikationsintervalle wiederholt mehrere Tage betragen und damit die einmalige verminderte Absorption zu einem pharmakologisch unwirksamen Plasmaspiegel über mehrere Tage führt.All areas of indication require constant absorption of ethinyl estradiol sulfonate in order to achieve a pharmacological level to achieve effective drug levels. That is with this one Group of substances of particular importance, since they, when administered orally, produce a long-term effect and therefore the application intervals are repeated for several days and are therefore unique decreased absorption leads to a pharmacologically inactive plasma level for several days.
Die in Gelatine eingekapselten Lösungen der Alkylsulfonsäureester des Äthinylöstradiols besitzen die Vorteile einer Dosierungsform, welche in Lösung vorliegt, jedoch ebenso bequem wie Tabletten oder Dragees eingenommen werden kann, ohne daß dabei die Probleme der zu kurzen Darmpassagezeit und der Auflösegeschwindigkeit wie bei Tabletten oder Dragees auftreten.The solutions of the alkyl sulfonic acid esters encapsulated in gelatin of ethinyl estradiol have the advantages of a dosage form which is in solution, but can be taken just as conveniently as tablets or dragees without it the problems of the intestinal transit time being too short and the dissolving speed as with tablets or coated tablets occur.
Es wird eine biologische Verfügbarkeit von nahezu 100 % gewährleistet und ein Plasmaspiegel erreicht, der über dem liegt, der durch eine fast vollständige Absorption von Alkylsulfonsäureestern des Ithinylöstradiols, speziell des Äthinylöstradiolsulfonats, kleinster Teilchengröße (fO % der Teilchen "=· 5/Um) hervorgerufen wird. Dies führt wiederum zuA biological availability of almost 100% is guaranteed and a plasma level is reached that is above that caused by almost complete absorption of alkyl sulfonic acid esters of ithinyl estradiol, especially ethinyl estradiol sulfonate, smallest particle size (fO % of the particles "= · 5 / µm) This in turn leads to
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einer Wirkungeveretärkung und -Verlängerung.a strengthening and prolongation of effects.
Mit dieser Arzneiform werden enterale Abeorptionßunterschiede durch Magen-Darm-Passagedauer und alimentäre Paktoren hervorgerufen - weitgehend ausgeschaltet. Dies hat seinen Grund in der bevorzugten Absorption der Alkylsulfonsäureester des Äthinylöstradiols in der erfindungegeraäßen Formulierung in den oberen Dünndarmabschnitten. Die Erfindung gestattet es, die therapeutisch notwendige Dosis unter Beibehaltung des therapeutischen Effektes der Alkylsulfonsäureester des Äthinylöstradiols um mindestens 40 % zu senken. Athinylöstradiolsulfonat führt im Gegensatz zu Athinylöstradiol und zum Zyklopentyläther des Äthinylöstradiole, des Quinestrols, bei Verabreichung in öliger Lösung zu signifikant höheren Plasmaspiegelwerten im Vergleich zu wäßrigen Suspensionen. Die Plasmaspiegelwerte nach oraler Gabe im erfindungsgemäßen Vehikel lagen dabei sogar über denen, die nach intravenöser Verabreichung von Äthinylöstradiolsulfo— nat in Propylenglykol erreicht werden (Tabelle 1).With this drug form, enteral absorption differences are caused by gastrointestinal passage times and alimentary factors - largely eliminated. This is due to the preferred absorption of the alkyl sulfonic acid esters of ethinyl estradiol in the formulation according to the invention in the upper sections of the small intestine. The invention allows the therapeutically necessary dose to be reduced by at least 40% while maintaining the therapeutic effect of the alkyl sulfonic acid esters of ethinyl estradiol. Ethinyl estradiol sulfonate, in contrast to ethinyl estradiol and the cyclopentyl ether of ethinyl estradiol, quinestrol, when administered in an oily solution leads to significantly higher plasma level values compared to aqueous suspensions. The plasma level values after oral administration in the vehicle according to the invention were even higher than those achieved after intravenous administration of ethynyl estradiol sulfonate in propylene glycol (Table 1).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen oralen Arzneiform der Alkylsulfonsäureester des Äthinylöstradiols erfolgt zweckmäßigerweise wie folgt:The oral pharmaceutical form according to the invention of the alkyl sulfonic acid esters of ethinyl estradiol is expediently prepared as follows:
Die erste Stufe betrifft das Lösen im öligen Lösungsmittelsystem. Der Alkylsulfonsäureester des Äthinylöstradiols wird in dem Co-Solvens vollständig oder teilweise aufgelöst, wobei dieses Lösen durch Erwärmen beschleunigt werden kann. Dabei sollen Temperaturen über 100 0C vermieden werden, um einer Zersetzung des Esters vorzubeugen. Danach wird das Öl bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur unter ständigem Rühren bis zum Lösen des Esters hinzugefügt. Eine weitere Möglichkeit besteht im Eintragen des Arzneistoffes, der in fein zerkleinerter, möglichst mikronisierter Form vorliegen soll, in das erwärmte Gemisch aus Co-Solvens und Öl. Die Temperaturen sollen dabei ebenfalls nicht mehr als 100 0C betragen.The first stage involves dissolving in the oily solvent system. The alkyl sulfonic acid ester of ethinyl estradiol is completely or partially dissolved in the co-solvent, it being possible for this dissolution to be accelerated by heating. Temperatures above 100 ° C. should be avoided in order to prevent decomposition of the ester. The oil is then added at room temperature or at an elevated temperature with constant stirring until the ester has dissolved. Another possibility consists in introducing the medicinal substance, which should be in finely ground, preferably micronized form, into the heated mixture of co-solvent and oil. The temperatures should also not be more than 100 ° C. here.
In gleicher Weise kann verfahren werden, wenn statt des Öles pflanzlichen oder tierischen Ursprungs ein Gemisch vonThe same procedure can be used if instead of the oil of vegetable or animal origin a mixture of
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aliphatischen Karbonaäureestern mit 12 bis 25 Kohlenstoffatomen zusammen mit einem Öl eingesetzt wird. aliphatic carbonic acid esters with 12 to 25 carbon atoms is used together with an oil.
Alle aufgeführten Möglichkeiten haben das Ziel zu erreichen, daß der Arzneistoff in einer solchen Endkonzentration vorliegt, daß er aus dem öligen Lösungsmittelsystem bei normaler Zimmertemperatur nicht auskristallisiert.All of the options listed have the goal of achieving that the drug is present in such a final concentration that it can be removed from the oily solvent system at normal room temperature not crystallized out.
Die zweite Stufe der Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneiform stellt die Einkapselung der öligen Lösung des Steroidesters dar, bei der üblicherweise die Arzneistofflösung von einer flüssigen Weichgelatine umhüllt wird, wobei sich eine Kapsel bildet, die ebenfalls in bekannter V/eise gehärtet bzw. mit einer festen Drageehülle überzogen werden kann.The second stage in the production of the pharmaceutical form according to the invention is the encapsulation of the oily solution of the steroid ester represents, in which usually the drug solution of a liquid soft gelatin is wrapped, forming a capsule, which is also hardened or hardened in a known manner. can be covered with a solid coated tablet.
Tabelle 1 zeigt den Plasmaspiegelverlauf der Gesamtradioaktivität bei Ratten nach intravenöser Gabe und nach oraler Applikation von radioaktiv markiertem Äthinylöstradiolsulfonat als .kristalline Substanz in wäßriger Methylzellulose-Suspension (90 % der Teilchen -v 10 /um) und in öliger Lösung. Die Dosis betrug jeweils 1 mg/kg Körpergewicht, die Konzentration des Athinylöstradiolsulfonats lag bei der Methylzellulose-Suspension bei 0,2 mg/ml und in dem erfindungsgemäßen Vehikel ebenfalls bei 0,2 mg/ml. Das erfindungsgemäße Vehikel bestand aus Erdnußöl mit 3 % Benzylalkohol.Table 1 shows the course of the plasma level of the total radioactivity in rats after intravenous administration and after oral administration of radioactively labeled ethinyl estradiol sulfonate as a crystalline substance in aqueous methyl cellulose suspension (90 % of the particles -v 10 μm) and in oily solution. The dose was 1 mg / kg body weight, the concentration of ethinyl estradiol sulfonate was 0.2 mg / ml in the methyl cellulose suspension and 0.2 mg / ml in the vehicle according to the invention. The vehicle of the invention consisted of peanut oil with 3 % benzyl alcohol.
Dabei ist ohne weiteres ersichtlich, daß durch Applikation von Äthinylöstradiolsulfonat im erfindungsgemäßen Vehikel eine beträchtlich höhere biologische Verfügbarkeit erreicht wurde im Vergleich zur kristallinen Substanz in Methylzellulose-Suspension und zur intravenösen Gabe als Propylenglykol/Äthanol-Lösung. It is readily apparent that the application of ethinyl estradiol sulfonate in the vehicle according to the invention a considerably higher bioavailability was achieved compared to the crystalline substance in methyl cellulose suspension and for intravenous administration as a propylene glycol / ethanol solution.
Während bei der vorgenannten niedrigen Dosis bereits signifikante Unterschiede in der Höhe der Plasmaspiegel der Gesamtradioaktivität nachgewiesen werden konnten, wobei die Absorption mit steigender Dosis bekannterweise abnimmt, konnte gezeigt werden, daß sich der Effekt der Absorptxonsverbesserung durch Applikation im erfindungsgemäßen Vehikel bei höherenWhile at the aforementioned low dose there were already significant differences in the level of the plasma level of the total radioactivity could be demonstrated, the absorption decreasing with increasing dose as is known, it could be shown that the effect of the absorption improvement by application in the vehicle according to the invention at higher
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Dosen verstärkt bemerkbar macht·. So wurde bei Hatten 24 Stunden nach oraler Applikation von Athinylöstradiolsulfonat in einer Dosierung von 25 mg/kg als kristalline Substanz in Methylzelllulose-Suspension und im erfindungsgemäßen Vehikel ein Plasmaspiegel an nichtmetabolisiertem Athinylöstradiolsulfonat gefunden, der bei dem erfindungsgemäßen Vehikel mit 15,23yUg/ 10 ml Plasma 10mal so hoch war wie der nach Applikation der kristallinen Substanz in wäßriger Methylzellulose-Suspension mit 1,45/Ug/1O ml Plasma.Makes doses more noticeable ·. Thus, in Hatten, 24 hours after oral administration of ethinyl estradiol sulfonate in a dosage of 25 mg / kg as a crystalline substance in methyl cellulose suspension and in the vehicle of the invention, a plasma level of unmetabolized ethinyl estradiol sulfonate found that in the vehicle according to the invention with 15.23yUg / 10 ml of plasma was 10 times as high as that after application of the crystalline substance in aqueous methyl cellulose suspension with 1.45 / Ug / 10 ml plasma.
Aus diesen Ergebnissen ist erkennbar, daß sich besonders bei höheren Dosen die Verbesserung der biologischen Verfügbarkeit durch die Erfindung bemerkbar macht.It can be seen from these results that the bioavailability is improved, particularly at higher doses made noticeable by the invention.
In Tabelle 2 sind die Ergebnisse eines Experimentes dargestellt, wobei anhand der renalen Exkretion die biologische Verfügbarkeit von kristallinem Athinylöstradiolsulfonat auf Laktose in Hartgelatinekapseln (80 % der Teilchen ■<- 10 /um) im Vergleich zur erfindungsgemäßen Arzneiform am Menschen untersucht wurde.Table 2 shows the results of an experiment, the biological availability of crystalline ethinyl estradiol sulfonate on lactose in hard gelatin capsules (80 % of the particles <- 10 μm) compared to the pharmaceutical form according to the invention in humans being examined on the basis of the renal excretion.
Das Verhältnis der 10tägigen renalen Exkretion. bei der Zubereitung - jeweils an der gleichen Probandin untersucht - beweist, daß eine wesentlich höhere renale Exkretion nach Applikation von Athinylöstradiolsulfonat in der erfindungsgemäßen Arzneiform vorliegt. Das zeigt in diesem Fall, daß durch die Erfindung ermöglicht wird, die biologische Verfügbarkeit, um 40 % gegenüber der kristallinen Substanz zu erhöhen. Weiterhin ist aus der Tabelle zu ersehen, daß die kristalline Substanz starken Absorptionsschwankungen unterliegt, die bei der öligen Lösung nicht auftreten. (Tabelle 1 und 2).The ratio of 10-day renal excretion. in the preparation - examined in each case on the same test person - proves that there is a significantly higher renal excretion after administration of ethinyl estradiol sulfonate in the pharmaceutical form according to the invention. In this case, this shows that the invention makes it possible to increase the biological availability by 40% compared to the crystalline substance. It can also be seen from the table that the crystalline substance is subject to strong absorption fluctuations which do not occur with the oily solution. (Tables 1 and 2).
Lösungsmittelsystem: Srdnußöl/Benzylalkohol 97 % : 3 %. Erdnußöl und Benzylalkohol werden auf 80 0C erwärmt und Äthinv.löstradiolsulfonat darin gelöst in einer Konzentration von 7 mg/ml Lösungsmittelsystem. Fach dem Abkühlen wird die Lösung in bekannter Weise in Weichgelatine verkapselt.Solvent system: peanut oil / benzyl alcohol 97 % : 3 %. Peanut oil and benzyl alcohol are heated to 80 0 C and Äthinv.löstradiolsulfonat dissolved therein in a concentration of 7 mg / ml solvent system. After cooling, the solution is encapsulated in soft gelatin in a known manner.
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Lösuft**mltteUyeU»i Sonnenbluiienöl/BenEylalkohol 90 % χ 10 %, Kthtnylöetradtolßulfonat wird in Benzylalkohol bei 60 0C gelöst unl 44ftHth *it Sonnenblumenöl versetzt und gemischt. Dl· KoneentrttHtfi »n Xthtnylöstradiolsulfonat beträgt 10 mg/ml LöeunglÄltteleyetem. Kach dem Abkühlen wird die Lösung in bekannttt1 W«L«e in Weichgelatine verkapselt.Solvent ** mltteUyeU »i sunflower oil / benEyl alcohol 90 % 10 %, Kthtnylöetradtolßulfonat is dissolved in benzyl alcohol at 60 0 C and added 44% with sunflower oil and mixed. The concentration of ethyl estradiol sulfonate is 10 mg / ml of solution. After cooling, the solution is encapsulated in the known 1 % of soft gelatin.
Peippj.pl 3Peippj.pl 3
Lösungemittelsystem: Sesamöl/Benzylalkohol 90 % ι 10 %. ÄthinylöstradiolBUlfonat wird mit Sesamöl und Benzylalkohol unter Rühren auf 100 0C erwärmt bis eich dieses Steroid gelöst hat. Die Konzentration an Äthinylöstradiolsulfonat beträgt dabei 15 mg/ml Löaungsraittelsystern. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in bekannter V/eise in Weichgelatine verkapselt.Solvent system: sesame oil / benzyl alcohol 90 % ι 10 %. ÄthinylöstradiolBUlfonat is heated with sesame oil and benzyl alcohol with stirring to 100 0 C to calibration of this steroid has dissolved. The concentration of ethinyl estradiol sulfonate is 15 mg / ml Löaungsraittelsystern. After cooling, the solution is encapsulated in soft gelatin in a known manner.
Lösungsmittelsystem: Erdnußöl/Äthyloleat 50 % : 50 %, In dem auf 100 0C erwärmten Gemisch aus Erdnußöl und iithyloleat wird Äthinylöstradiolsulfonat unter Rühren gelöst, so daß eine Konzentration von 8 mg/ml Lösungsmittelsystem erreicht wird. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in bekannter Yfeise in Weichgelatine verkapselt.Solvent system: peanut oil / ethyl oleate 50%: 50%, In the heated to 100 0 C mixture of peanut oil and iithyloleat Äthinylöstradiolsulfonat is dissolved with stirring, so that a concentration of 8 mg / ml solvent system is achieved. After cooling, the solution is encapsulated in soft gelatin in a known manner.
Lösungsmittelsystem: Athyloleat 100 %. Solvent system: ethyl oleate 100 %.
Äthinylöstradiolsulfonat wird in einer Konzentration von 10 mg/ml Athyloleat bei einer Temperatur von 100 0C unter Rühren gelöst. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in bekannter Weise in Weichgelatine verkapselt.Äthinylöstradiolsulfonat is dissolved in a concentration of 10 mg / ml Athyloleat at a temperature of 100 0 C with stirring. After cooling, the solution is encapsulated in soft gelatin in a known manner.
Lösungsmittelsystem: Erdnußöl/Äthyloleat/BenzylalkoholSolvent system: peanut oil / ethyl oleate / benzyl alcohol
60 % t 35 % : 5 %. Athyloleat wird zusammen ait Benzylalkohol auf 100 0C erwärmt60 % t 35 % : 5 %. Athyloleat together ait benzyl alcohol at 100 0 C heated
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- Al - - Al -
und 2thinylöstradiolsulfonat in diesem Gemisch gelöst. Zu dieser klaren Lösung wird das Erdnußöl unter Rühren zugegeben. Die abgekühlte Lösung wird in bekannter Weise in vVeichgelatine verkapselt. Die Konzentration der Lösung beträgt dabei 10 mg/ ml Lösungsraittelsystem.and 2-thynyl estradiol sulfonate dissolved in this mixture. To this clear solution, the peanut oil is added with stirring. The cooled solution is in a known manner in vVeichgelatine encapsulated. The concentration of the solution is 10 mg / ml solvent system.
LöBungsmittslsystem: Fettsäureester (12 und 14 C) mitSolvent system: fatty acid esters (12 and 14 C) with
2-Äthylhexanol/Benzylalkohol 95 % : 5 %.2-ethylhexanol / benzyl alcohol 95 % : 5%.
In dem euf 1CO C erwärmten Gemisch dieser Fettsäureester mit Benzylalkohol wird Athinylöstradiolsulfonat unter Rühren gelöst, so daß eine Konzentration von 8 mg/ml Lösungsmittelsvstem entsteht, !fach dem Abkühlen wird die Lösung in bekannter V/'eise in V/eichgelatine verkapselt.In the heated mixture of 1CO C these fatty acid esters with Benzyl alcohol, ethinyl estradiol sulfonate is dissolved with stirring, so that a concentration of 8 mg / ml solvent system arises,! times the cooling, the solution becomes known in V / 'ice encapsulated in V / calibration gelatine.
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fabeile 1: Piasinaspiegel der Gesamtradioaktivität nach Gabe von bei Ratten (Angaben in % der Dosis/10 ml Plasma)fabeile 1: Piasin level of the total radioactivity after administration of in rats (data in % of the dose / 10 ml plasma)
— 3 — ■<- 3 - ■ <
J)»11- HZ-AthinylöstradiolsulfonatJ) »11-HZ-ethinyl estradiol sulfonate
ApplikationHours after
application
in öliger Lösung
(n = 6)Oral application
in oily solution
(n = 6)
zellulose-Suspension
(n = 6)Oral application in methyl
cellulose suspension
(n = 6)
(nIntravenous
(n
= 6)application
= 6)
Tabelle 2: Renale Exkretion der Gesamtradioaktivität beim enschen nach oraler Applikation vom Table 2 : Renal excretion of total radioactivity in humans after oral administration from
l_ H/-Äthinylöstradiolsulfonat in Hart- und Weichgelatinekapseln bis zum 10. Tag nach Applikation und relative biologische Verfügbarkeit beider Formulierungen l_ H / -ethinyl estradiol sulfonate in hard and soft gelatine capsules up to the 10th day after application and relative biological availability of both formulations
Probandin I II III IV V VI VII VIII IXSubject I II III IV V VI VII VIII IX
Hartgelatinekapseln 1^,65 12,23 11,15 22,76 16,95 12,55 8,28 16,91 14,51 (Angaben in % der Dosis)Hard gelatine capsules 1 ^, 65 12.23 11.15 22.76 16.95 12.55 8.28 16.91 14.51 (figures in % of the dose)
ο Weichgelatine-ο soft gelatin
° kapseln 26,09 20,66 15,01 24,29 29,99 20,06 16,69 20,52 19»49° capsules 26.09 20.66 15.01 24.29 29.99 20.06 16.69 20.52 19 »49
* (Angaben in % der Dosis)* (Data in % of the dose)
relative Bioverfüg-relative bioavailability
barkeit 56,1 59,3 74,5 93,0 57,2 63,8 49,0 89,3 72,7availability 56.1 59.3 74.5 93.0 57.2 63.8 49.0 89.3 72.7
(Ji der fyioverfügbarkeit der Hartgelatinekapseln su Weichgelatinekapseln)(Ji of fyioavailability of hard gelatine capsules see below soft gelatine capsules)
Claims (9)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD79213022A DD148185A1 (en) | 1979-05-21 | 1979-05-21 | PROCESS FOR PREPARING AN ORAL APPLICABLE MEDICAMENT |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3007251A1 true DE3007251A1 (en) | 1980-12-04 |
Family
ID=5518244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19803007251 Withdrawn DE3007251A1 (en) | 1979-05-21 | 1980-02-27 | ORAL APPLICABLE MEDICINE FORM |
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| DE (1) | DE3007251A1 (en) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0461290A1 (en) | 1990-06-14 | 1991-12-18 | HENNING BERLIN GmbH CHEMIE- UND PHARMAWERK | Capsules with a liquid content |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7506407A (en) * | 1975-05-30 | 1976-12-02 | Akzo Nv | PROCESS FOR PREPARING AN ORAL ACTIVE PHARMACEUTICAL PREPARATION. |
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- 1980-05-20 FR FR8011221A patent/FR2457101A1/en active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0461290A1 (en) | 1990-06-14 | 1991-12-18 | HENNING BERLIN GmbH CHEMIE- UND PHARMAWERK | Capsules with a liquid content |
Also Published As
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| FR2457101A1 (en) | 1980-12-19 |
| JPS55154914A (en) | 1980-12-02 |
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| IT8048714A0 (en) | 1980-05-16 |
| IT1145677B (en) | 1986-11-05 |
| DD148185A1 (en) | 1981-05-13 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |