DD148185A1

DD148185A1 - PROCESS FOR PREPARING AN ORAL APPLICABLE MEDICAMENT

Info

Publication number: DD148185A1
Application number: DD79213022A
Authority: DD
Inventors: Claus Claussen; Klaus H Chemnitius; Annemarie Naumann
Original assignee: Claus Claussen; Klaus H Chemnitius; Annemarie Naumann
Priority date: 1979-05-21
Filing date: 1979-05-21
Publication date: 1981-05-13
Also published as: DE3007251A1; IT1145677B; JPS55154914A; IT8048714A0; GB2048672A; FR2457101A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung oral applizierbarer Arzneiformen von Alkylsulfonsaeureestern des Aethinyloestradiols mit hohem Wirkstoffgehalt und hoher biologischer Verfuegbarkeit, die dadurch gekennzeichnet ist, dasz die erforderliche therapeutische Dosis fuer orale Applikation durch Zusatz geringer Mengen eines Co-Solvens in einem pflanzlichen oder tierischen Oel bzw. einem Gemisch aus aliphatischen Karbonsaeureestern von 12 bis 25 C-Atomen mit Oel geloest in einer Kapsel von kleiner Groesze versiegelt wird, wobei Konzentrationen bis zu 20 mg/ml Loesungsmittelsystem erreicht werden. Die Kapsel besteht aus einem wasserloeslichen und im oeligen Loesungsmittelsystem unloeslichen und zugleich mit dem Loesungsmittel vertraeglichen Material.The invention relates to a process for the preparation of orally administrable dosage forms of Alkylsulfonsaeureestern the Aethinyloestradiols with high active ingredient content and high biological Verfuegbarkeit, dasz the required therapeutic dose for oral administration by adding small amounts of a co-solvent in a vegetable or animal oil or A mixture of aliphatic carboxylic acid esters of 12 to 25 carbon atoms dissolved with oil dissolved in a capsule of small size, wherein concentrations up to 20 mg / ml of solvent system can be achieved. The capsule consists of a water-soluble and in oeligen solvent system unloeslichen and at the same time with the solvent available material.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer oralen Arzneiform von Alkylsulfonsäurееstern des Äthinylöstradiols, vorzugsweise des Äthinylöstradiolsulfonats. Dieses Verfahren zeichnet sich durch Verwendung von speziellen pharmazeutischen Hilfsstoffen zu einem Präparat mit besonders hoher Bioverfügbarkeit aus, so daß es möglich ist, Wirkstoffspiegel zu erreichen, die mit bekannten Mitteln nicht erzielt werden.The invention relates to a process for the preparation of an oral dosage form of alkylsulfonic acid esters of ethinyl estradiol, preferably of ethinyl estradiol sulfonate. This method is characterized by the use of special pharmaceutical excipients to a preparation with particularly high bioavailability, so that it is possible to achieve drug levels that are not achieved by known means.

Characteristic of the known technical solutions

Bei der Herstellung von festen oralen Arzne!Zubereitungen ist die möglichst 100 v°lge biologische Verfügbarkeit von ausschlaggebender Bedeutung. Dabei müssen im allgemeinen die Wirkstoffe in eine solche Anwendungsform gebracht werden, daß sie bei möglichst vollständiger Absorption im Magen-Darm-Trakt eine bestimmte ΐ/irkungsgeschwindigkeit, -dauer und -intensität aufweisen. Gegenwärtig sind zahlreiche Methoden bekannt, wie durch entsprechende galenischeIn the production of solid oral pharmaceutical preparations the 100 % biological availability is of crucial importance. In general, the active ingredients must be brought into such an application form that they have a certain ΐ / irkungsgeschwindigkeit, duration and intensity with the most complete absorption in the gastrointestinal tract. At present, numerous methods are known, such as by appropriate galenic

Bearbeitung bzw. Formulierung eine Beeinflussung der biologischen Verfügbarkeit und der davon direkt abhängigen Wirkungsparameter erreicht werden kann. Die dafür verwendeten üblichen Verfahren lassen erkennen, daß zur Erzielung einer optimalen biologischen Verfügbarkeit meist substanz spezifische Verfahren eingesetzt werden müssen (z. B. Reserpin: M. H. Mal one, H. I. Hochman und K. A. Hieforth; J. Pharm. Sei. £5_, 972 (1966); Digoxin: H. Flasch, B. Asmussen und N. Heinz: Arzneim.-Forsch. 28_, 326 (1978); Digoxin: B. F. Johnson, Glynne Jones und G. A. Sabey: Br. J. elin. Pharmac. ,3_, 349 P (1976); Hitrofurantoin: R. B. Stoll, T. E. Bates und J. Swarbrick: J. Pharm. Sei. 6_2_, 65 (1973)).Processing or formulation influencing the biological availability and its directly dependent effect parameters can be achieved. The customary methods used for this purpose show that to achieve optimal biological availability, substance-specific procedures must be used in most cases (eg reserpine: MH Mal one, HI Hochman and KA Hieforth, J. Pharm. Digoxin: H. Flasch, B. Asmussen, and N. Heinz: Arzneim.-Forsch., 28, 326 (1978); Digoxin: BF Johnson, Glynne Jones, and GA Sabey: Br. J. elin. Pharmac., 3_ , 349 P (1976); Hitrofurantoin: RB Stoll, TE Bates and J. Swarbrick: J. Pharm. Sci. 6_2_, 65 (1973)).

Aufgrund der gegenwärtigen Erkenntnis besitzen kleine Wirkstoffkristall teile hen eine bessere Absorption als große. Durch besonders kleine Teilchen, wie sie sich durch eine Mikronisierung erreichen lassen, kann nicht in jedem Fall eine hohe BioVerfügbarkeit erzielt werden, wie з. В. vom Digoxin (Patent der BRD, Offenlegungsschrift 2545973) bekannt ist.Due to the current knowledge have small active ingredient crystal hen hen a better absorption than large. By particularly small particles, as they can be achieved by a micronization, not always a high bioavailability can be achieved, such as з. В. Digoxin (Patent FRG, Patent Application 2545973) is known.

Öle werden als Vehikel von Steroidderivaten vom Typ der Karbonsäureester, in Gelatine verkapselt, speziell mit dem Ziel nach oraler Applikation eingesetzt, das Portalvenensystem zu umgehen und dabei eine verstärkte lymphatische Absorption zu erreichen, wie z. B. beim Testosteronundekanoat (H.-J. Horst, W. J. Holtje, M. Dennis, A. Coert, J. Geelen und K. D. Voigt: Klin. Wschr. £4, 875 (1976)) und beim Östradioldekanoat (P. M. Kicovic, M. Luisi, F. Franchi und E. Alicicco: Clin. Endocrinol. 7, 73 (1977)). Das Ziel dieser Verfahren ist es, den lymphatischen Transport zur Umgehung der direkten beberpassage zu nutzen, um damit einen Teil der Steroidkarbonsäureester einer hepatischen Hydrolyse zu entziehen. Es folgt weiter eine metabolische Inaktivierung des Steroids.Oils are used as vehicles of steroid derivatives of the carboxylic acid ester type, encapsulated in gelatin, especially with the aim of oral administration, to circumvent the portal vein system and thereby achieve increased lymphatic absorption, such. For example, testosterone undecanoate (H.J. Horst, WJ Holtje, M. Dennis, A. Coert, J. Geelen and KD Voigt: Klin. Wschr. £ 4, 875 (1976)) and estradiol decanoate (PM Kicovic, M Luisi, F. Franchi and E. Alicicco: Clin. Endocrinol., 7, 73 (1977)). The aim of these methods is to use the lymphatic transport to bypass the direct beberpassage in order to withdraw some of the Steroidkarbonsäureester hepatic hydrolysis. It further follows a metabolic inactivation of the steroid.

Der Effekt der Verbesserung der Absorption und damit oralen Wirksamkeit bei Gaben in öliger Lösung anstelle von Tabletten und wäßriger Suspension wurde für die Gruppe der Δ^-3-Eetosteroidenoläther beschrieben ITfat.-iir. 31 533; G. Bruni, F. Galetti und A. Ercoli: European J. Steroids 1_, 29 (1966)).The effect of improving the absorption and thus oral effectiveness of administration in oily solution instead of tablets and aqueous suspension has been described for the group of Δ 3 -3 -etetosteroid ethers ITfat.-iir. 31,533; G. Bruni, F. Galetti and A. Ercoli: European J. Steroids 1_, 29 (1966)).

Ton den phenolischen Steroiden Äthinylöstradiol und Quinestrol ist bekannt, daß die Applikation in öliger Lösung im Vergleich zu wäßrigen Suspensionen weder zu höheren Plasmaspiegeln noch zu höheren biologischen Aktivitäten führt (B. G. Steinetz, A. MeIi, V. L. Beach und T. Giannina: Proc. Sog. exp. Biol. Med. Ij^, 183 (1966)).Clay to the phenolic steroids ethinyl estradiol and quinestrol it is known that the application in oily solution in comparison to aqueous suspensions neither leads to higher plasma levels nor to higher biological activities (BG Steinetz, A. MeIi, VL Beach and T. Giannina: Proc. Sog. exp. Biol. Med., 183 (1966)).

Äthinylöstradiolsulfonat gehört zur Gruppe der Alkylsulfonsäureester des Äthinylöstradiols. Diese Gruppe ist gekennzeichnet aufgrund ihrer biologischen Aktivität durch den Einsatz bei folgenden Indikationen: Kontrazeption, Xaktationshemmung, Prostatakarzinom, Behandlung bei orchidektomierten Männern, Behandlung des Mammakarzinoms und Postklimakteriums sowie zur Aufhellungstherapie bei Krebsfährtensuche. Alle Indikationsgebiete setzen eine gleichbleibende Absorption von Äthinylöstradiolsulfonat voraus, um einen pharmakologisch wirksamen Wirkstoffspiegel zu erreichen. Das ist bei dieser oubstanzgruppe von besonderer Bedeutung, da sie, oral appliziert, eine Langzeitwirkung hervorruft und daher die Applikationsintervalle wiederholt mehrere Tage betragen und damit die einmalige verminderte Absorption zu einem pharmakologisch unwirksamen Plasmaspiegel über mehrere Tage führt. Eine Tablette oder ein Dragee eines Alkylsulfonsäureesters des Äthinylöstradiols, speziell des Äthinylöstradiolsulfonats, kann zwar die richtige Dosis enthalten, jedoch besteht die Möglichkeit, daß nur ein Teil der Dosis im Magen-Darm-Trakt absorbiert wird. Die Auflösegeschwindigkeit der Tablette oder des Dragees bedingt bekannterweise die Absorption.Ethinyl estradiol sulfonate belongs to the group of alkyl sulfonic acid esters of ethinyl estradiol. This group is characterized by its biological activity through use in the following indications: contraception, inhibition of xactivity, prostate cancer, treatment in orchidectomized men, treatment of breast cancer and post-menopausal symptoms and brightening therapy in cancer track search. All indication areas require a constant absorption of Ethinylöstradiolsulfonat in order to achieve a pharmacologically active ingredient level. This is of particular importance in this oubstance group because it, administered orally, causes a long-term effect and therefore the application intervals repeated several days and thus the one-time reduced absorption leads to a pharmacologically ineffective plasma levels over several days. Although a tablet or dragee of an ethynyl estradiol alkylsulfonate, especially ethinyl estradiol sulfonate, may contain the correct dose, there is a possibility that only a portion of the dose will be absorbed in the gastrointestinal tract. The dissolution rate of the tablet or dragee is known to cause the absorption.

Außerdem ist bekannt, daß die Teilchengröße von Bedeutung für den Umfang und die Geschwindigkeit der Absorption ist. Entscheidend wird die Absorption von der Darmpassagezeit beeinflußt. Es wurde gefunden, daß bei schneller Darmpassage ein Teil der Alkylsulfonsäureester des Äthinylöstradiols, speziell des Äthinylöstradiolsulfonats, der vom Organismus absorbiert wird, z.B. bei Applikation in kristalliner Form in Hartgelatinekapseln, auf etwa 60 ^σβ> der Dosis absinkt. Dagegen können bei längerer Darmpassagezeit Absorptionsquoten von nahezu 100 $> erreicht werden.It is also known that the particle size is important for the extent and speed of absorption. The absorption is decisively influenced by the intestinal transit time. It has been found that with rapid intestinal transit a portion of the Alkylsulfonsäureester of Äthinylöstradiols, especially the Äthinylöstradiolsulfonats that is absorbed by the body, for example, when applied in crystalline form in hard gelatin capsules, to about 60 ^σ β> the dose decreases. In contrast, absorption rates of almost $ 100 > can be achieved with longer intestinal transit time.

Die Nachteile der Applikation von Alkylsulfonsäureestern des Äthinylöstradiols als kristalline Substanz in Tabletten oder Dragees, die am Beispiel des Äthinylöstradiolsulfonats erläutert wurden, führen zu einer Qualitätsminderung der Arzneifertigware in Form von Tabletten und Dragees und ergeben sich aus der beschriebenen ungleichmäßigen Bioverfügbarkeit.The disadvantages of the application of Alkylsulfonsäureestern of Ethinylöstradiols as a crystalline substance in tablets or dragees, which have been explained using the example of Äthinylöstradiolsulfonats lead to a reduction in the quality of the drug in the form of tablets and dragees and result from the described uneven bioavailability.

Object of the invention

Ziel der Erfindung ist es, die Bio Verfügbarkeit der oral applizierbaren Depotöstrogene vom Typ der Alkylsulfonsäureester des Äthinylöstradiols zu steigern und dabei ein Verfahren zur Herstellung einer geeigneten oralen Arzneiform zu finden. Ein weiteres Ziel bestand darin, daß durch die oral applizierbare Arzneiform ein gleichbleibend hoher Teil der Dosis der Alkylsulfonsäureester des Äthinylöstradiols vom Organismus aufgenommen wird und somit mögliche produktionsbedingte Schwankungen der Tabletten- und Drageezerfallszeiten ausgeschlossen werden.The aim of the invention is to increase the bioavailability of orally administrable depot estrogens of the alkyl sulfonic acid ester type of ethinyl estradiol and to find a process for the preparation of a suitable oral dosage form. A further aim was that a consistently high proportion of the dose of the Alkylsulfonsäureester of Ethinylöstradiols is absorbed by the organism by the orally administrable dosage form and thus possible production-related fluctuations of the tablet and dragee decay times are excluded.

Ziel der Erfindung ist es weiterhin, ein Verfahren der Arzneiformulierung zur oralen Applikation von Alkylsulfonsäureestern des Äthinylöstradiols zu finden, die die von der Darmpassage-The object of the invention is furthermore to find a method of the pharmaceutical formulation for the oral administration of alkyl sulfonic acid esters of ethinyl estradiol, which

zeit und alimentären Faktoren abhängigen Absorptionsschwankungen weitgehend ausschließt, ohne dabei zu Absorptionsverzögerungen zu führen.Time and alimentary factors dependent absorption fluctuations largely precludes without leading to absorption delays.

Explaining the nature of the invention

Es wurde ein Verfahren zur Herstellung von oral applizierbaren Alkyl sulfonsäur ее stern des Äthinylöstradiols mit besonders hoher Bioverfügbarkeit gefunden, das eine hohe konstante biologische Verfügbarkeit dieser Ester in oralen Einzeldosierungen gewährleistet. Dabei wurde überraschenderweise gefunden, daß z. B. Athinylöstradiolsulfonat im Gegensatz zu Äthinylöstradiol und zum Zyklopentyläther des Äthinylöstradiols, des Quinestrols, bei Verabreichung in öliger Lösung zu signifikant höheren Plasmaspiegelwerten im Vergleich zu wäßrigen Suspensionen führt. Die Plasmaspiegelwerte nach oraler Gabe im erfindungsgemäßen Vehikel lagen dabei sogar über denen, die nach intravenöser Verabreichung von Athinylöstradiolsulfonat in Propylenglykol erreicht v/erden (Tabelle 1).A process for the preparation of orally administrable alkyl sulfonic acid of the ethinyl estradiol with particularly high bioavailability has been found, which ensures a high constant bioavailability of these esters in single oral doses. It was surprisingly found that z. B. Athinylöstradiolsulfonat in contrast to ethinylestradiol and cyclocyclopentyl ether of Ethinylöstradiols, quinestrol, when administered in oily solution to significantly higher plasma levels compared to aqueous suspensions leads. The plasma levels after oral administration in the vehicle according to the invention were even higher than those achieved after intravenous administration of ethinyl estradiol sulfonate in propylene glycol (Table 1).

Die Alkylsulfonsäureester des Äthinylöstradiols sind Östrogene mit Langzeitwirkung, die oral verabreicht werden entweder allein oder in Kombination mit anderen Sexualsteroiden. Überraschenderweise wurde gefunden, daß der Effekt der Absorptionsverbesserung, der schon mittels Lösen der Alkyl sulfensäureester des Äthinylöstradiols in Öl beobachtet werden konnte, durch Zugabe eines Co-Solvens weiter verbessert wurde, wobei es erst möglich war, die Ester in einer solchen Konzentration zu lösen, daß Weichgelatinekapseln von kleiner Größe hergestellt werden konnten. Das lipophile Lösungsmittelsystem ist dadurch gekennzeichnet, daß es mit Gelatine kompatibel ist und Kapseln aus Weichgelatine nicht aufzulösen noch zu durchdringen vermag. Derartige Lösungsmittelsysteme bestehen im allgemeinen aus Ölen pflanzlicherThe alkyl sulfonic acid esters of ethinyl estradiol are long-acting estrogens which are administered orally, either alone or in combination with other sex steroids. Surprisingly, it has been found that the effect of absorption improvement, which could already be observed by dissolving the alkyl sulfensäureester of Äthinylöstradiols in oil, was further improved by the addition of a cosolvent, it was only possible to dissolve the esters in such a concentration, that soft gelatin capsules of small size could be produced. The lipophilic solvent system is characterized in that it is compatible with gelatin and capsules of soft gelatin can not dissolve or penetrate. Such solvent systems generally consist of vegetable oils

Herkunft, die bei Zimmertemperatur flüssig sind, wie z. B. Erdnußöl, Sonnenblumenöl, Olivenöl, Sesamöl, Sojabohnenöl, Rinderklauenöl oder ähnlichen. Erdnußöl wird als pflanzliches Öl bevorzugt, aber auch andere ölige !Lösungsmittel wie synthetische Mono-, Di- oder Triglyzeride oder auch Ester von aliphatischen Karbonsäureestern mit 12 bis 25 Kohlenstoffatomen sowie deren Gemische aus pflanzlichen und tierischen Ölen können eingesetzt werden.Origin, which are liquid at room temperature, such. Peanut oil, sunflower oil, olive oil, sesame oil, soybean oil, cattle claw oil or the like. Peanut oil is preferred as a vegetable oil, but other oily solvents such as synthetic mono-, di- or tri-glycerides or esters of aliphatic carboxylic acid esters having 12 to 25 carbon atoms and their mixtures of vegetable and animal oils can be used.

Diese Öle können mit relativ kleinen Mengen eines Co-Solvens wie Benzylalkohol oder ähnl. versetzt werden, um die Löslichkeit der Alkylsulfonsäureester des Äthinylöstradiols in Öl und damit deren Konzentration in öligen Lösungsmitteln zu erhöhen. Somit wird es möglich, auch hohe Dosen dieser Ester in relativ kleinen Kapseln einzuschließen. Auf den Zusatz von Co-Solvens kann verzichtet werden, sofern Ester von aliphatischen Karbonsäuren mit 12 bis 25 Kohlenstoffatomen eingesetzt v/erden, die eine hohe lösende Eigenschaft für die Alkylsulfensäureester des Äthinylöstradiols besitzen.These oils can be treated with relatively small amounts of a cosolvent, such as benzyl alcohol or the like. be added to increase the solubility of the Alkylsulfonsäureester of Äthinylöstradiols in oil and thus their concentration in oily solvents. Thus, it becomes possible to include even high doses of these esters in relatively small capsules. The addition of cosolvents can be dispensed with if esters of aliphatic carboxylic acids having 12 to 25 carbon atoms are used, which have a high dissolving property for the alkyl sulphate esters of ethinyl estradiol.

Derartige Kapseln können durch zusätzliche Dragierung oder Härtung eine Erhöhung der Gebrauchswerteigenschaften hinsichtlich festigkeit, Lagertemperatur und Konfektionierung erreichen.Such capsules can achieve an increase in the usability properties with regard to strength, storage temperature and packaging by additional coating or curing.

Die in Gelatine eingekapselten Lösungen der Alkylsulfonsäureester des Äthinylöstradiols besitzen die Vorteile einer Dosierungsform, welche in Lösung vorliegt, jedoch ebenso bequem wie Tabletten oder Dragees eingenommen werden kann, ohne daß dabei die Probleme der Gleichförmigkeit und der Auflösegeschwindigkeit wie bei Tabletten oder Dragees auftreten.The gelatin-encapsulated solutions of ethinyl estradiol alkylsulfonic acid esters have the advantages of a dosage form which is in solution, but as convenient as tablets or dragees, without the problems of uniformity and rate of dissolution found with tablets or dragees.

Es ist darauf hinzuweisen, daß Öle als Lösungsmittel für Arzneistoffe zur Herstellung von in Kapseln konfektionierten Arzneistofflösungen eingesetzt werden. Uicht bekannt ist bisher jedoch, daß sich durch das erfindungsgemäße VehikelIt should be noted that oils are used as solvents for drugs for the preparation of capsule-formulated drug solutions. It is not known hitherto, however, that the vehicle according to the invention provides

und damit die erfindungsgemäße Arzneiform eine wesentliche Erhöhung der biologischen Verfügbarkeit von Alkylsulfonsäureestern des Äthinylöstradiols erreichen läßt. Hierbei wird eine biologische Verfügbarkeit von nahezu 100 $ ge-TKährleistet und ein Plasmasp iege-1 erreicht, der über dem liegt, der durch eine fast vollständige Absorption von Alkylsulfonsäurее stern des Äthinylöstradiols, speziell des Äthinylöstradiolsulfonats, kleinster Teilchengröße (70 $> der Teilchen <C[ 5/iMi) hervorgerufen wird. Dies führt wiederum zu einer Wirkungsverstärkung und -Verlängerung.and thus the dosage form according to the invention can achieve a substantial increase in the bioavailability of alkyl sulfonic acid esters of ethinyl estradiol. Here, a bioavailability of almost $ 100 is achieved and a plasma peak-1 is achieved which is above that which results from almost complete absorption of alkylsulfonic acid ether of ethinyl estradiol, especially of the smallest particle size ethinyl estradiol sulfonate ( $ 70) C [5 / iMi] is caused. This in turn leads to an effect enhancement and extension.

Ein weiteres Merkmal der Erfindung liegt darin, daß mit dieser Arzneiform enterale Absorptionsunterschiede - durch Magen-Darm-Passagedauer und alimentäre Paktoren hervorgerufen - weitgehend ausgeschaltet werden. Dies hat seinen Grund in der bevorzugten Absorption der Alkyl sulfonsäureester des Äthinylöstradiols in der erfindungsgemäßen Formulierung in den oberen Dünndarmabschnitten. Die Erfindung gestattet es, die therapeutisch notwendige Dosis unter Beibehaltung des therapeutischen Effektes der Alkylsulfonsäureester des Äthinylöstradiols um mindestens 40 ⁰Jo zu senken.Another feature of the invention is that with this dosage form enteral absorption differences - caused by gastrointestinal passage time and alimentary pactors - are largely eliminated. This is due to the preferred absorption of the alkyl sulfonic acid esters of ethinyl estradiol in the formulation of the invention in the upper small intestine sections. The invention makes it possible to reduce the therapeutically necessary dose while maintaining the therapeutic effect of Äthinylöstradiol Alkylsulfonsäureester by at least 40 ⁰ Jo .

Erfindungsgemäß ist es möglich, z. B. den Gehalt einer Einzeldosis von Athinylöstradiolsulfonat für ein wöchentlich zu verabreichendes Kontrazeptivum (DEPOSISTON als sog. Wochenpille) so zu senken, daß die wöchentlich aufgenommene Äthinylöstradiolmenge von 1,2/umol, die bekannter v/ei se als optimal zu betrachten ist, mit 1,5/umol nur wenig überschritten wird.According to the invention it is possible, for. B. to reduce the content of a single dose of Athinylöstradiolsulfonat for a weekly contraceptive administered (DEPOSISTON as a so-called weekly pill) so that the weekly recorded Ethinylöstradiolmenge of 1.2 / umol, the known v / ei se is considered to be optimal, with 1.5 / umol is exceeded only slightly.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der oralen Arzneiform der Alkylsulfonsäureester des Äthinylöstradiols, das durch folgenden Ablauf gekennzeichnet isttThe invention relates to a process for the preparation of the oral dosage form of the Alkylsulfonsäureester of Äthinylöstradiols, which is characterized by the following sequence

Die erste Stufe betrifft das bösen im öligen Iiösungsmittelsystem. Der Alkylsulfonsäureester des Äthinylöstradiols wirdThe first stage concerns the evil in the oily solvent system. The Alkylsulfonsäureester of Äthinylöstradiols is

in dem Co-Solvens vollständig oder teilweise aufgelöst, wobei dieses Lösen durch Erwärmen beschleunigt werden kann. Dabei sollen Temperaturen über 100⁰C vermieden werden, um einer Zersetzung des Esters vorzubeugen. Danach wird das öl. bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur unter ständigem Rühren bis zum bösen des Esters hinzugefügt. Eine weitere Möglichkeit besteht im Eintragen des Arzneistoffes, der in fein zerkleinerter, möglichst mikronisierter Form vorliegen soll, in das erwärmte Gemisch aus Co-Solvens und Öl. Die Temperaturen sollen dabei nicht mehr als 100⁰C betragen, um ein Zersetzen des Esters zu verhindern.in the co-solvent completely or partially dissolved, this dissolution can be accelerated by heating. In this case, temperatures above 100 ⁰ C should be avoided to prevent decomposition of the ester. After that, the oil becomes. at room temperature or elevated temperature with constant stirring until the ester is bad. Another possibility is to introduce the drug, which should be in finely chopped, preferably micronized form, into the heated mixture of cosolvent and oil. The temperatures should not be more than 100 ⁰ C to prevent decomposition of the ester.

Bei dem beschriebenen Verfahren kann statt des Systems von Co-Solvens und Öl pflanzlichen oder tierischen Ursprungs auch ein Gemisch von aliphatischen Karbonsäureestern mit 12 bis 25 Kohlenstoffatomen zusammen mit einem Öl eingesetzt werden. Alle aufgeführten Möglichkeiten haben das Ziel, daß der Arzneistoff in einer solchen Endkonzentration vorliegt, daß er aus dem öligen Lösungsmittelsystem bei normaler Zimmertemperatur nicht auskristallisiert.In the method described, instead of the system of co-solvent and oil of vegetable or animal origin, a mixture of aliphatic carboxylic acid esters of 12 to 25 carbon atoms may be used together with an oil. All of the listed options have the goal that the drug is present in such a final concentration that it does not crystallize out of the oily solvent system at normal room temperature.

Die weitere Einkapselung erfolgt nach den bekannten Einkapselung sverfahren, wobei üblicherweise die Arzneistofflösung von einer flüssigen 7/eichgelatine umhüllt wird und sich dabei eine Kapsel bildet.The further encapsulation is carried out according to the known encapsulation method, wherein usually the drug solution is enveloped by a liquid gelatin and thereby forms a capsule.

Tabelle 1 zeigt den Plasmaspiegelverlauf der Gesamtradioaktivität bei Ratten nach intravenöser Gabe und nach oraler Applikation von radioaktiv markiertem Xthinylöstradiolsulfonat als kristalline Substanz in wäßriger Methylzellulose-Suspension (90 io der Teilchen <O0/um) und in öliger Lösung. Die Dosis betrug jeweils 1 mg/kg Körpergewicht, die Konzentration des Äthinylöstradiolsulfonats lag bei der Methylzellulose-Suspension bei 0,2 mg/ml und in dem erfindungsgemäßen Vehikel ebenfalls bei 0,2 mg/ml. Das erfindungsgemäße Vehikel bestand aus Erdnußöl mit 3 i° Benzylalkohol.Table 1 shows the plasma level profile of the total radioactivity in rats after intravenous administration and after oral administration of radiolabelled Xthinylöstradiolsulfonat as a crystalline substance in aqueous methyl cellulose suspension (90 io of particles <O0 / um) and in oily solution. The dose was 1 mg / kg body weight, the concentration of ethinyl estradiol sulfonate was 0.2 mg / ml for the methyl cellulose suspension and also 0.2 mg / ml in the vehicle according to the invention. The vehicle according to the invention consisted of peanut oil 3 i ° benzyl alcohol.

Dabei ist ohne -weiteres ersichtlich, daß durch Applikation von Athinylöstradiolsulfonat im erfindungsgemäßen Vehikel eine be'fcrächtlich höhere biologische Verfügbarkeit erreicht wurde im Vergleich zur kristallinen Substanz in Methylzellulose-Suspension und zur intravenösen Gabe als Iropylenglykol/Äthanol-Lo sung·It can be seen without further explanation that a considerably higher bioavailability was achieved by the application of ethinyl estradiol sulfonate in the vehicle according to the invention in comparison to the crystalline substance in methyl cellulose suspension and for intravenous administration as an ethanol / ethanol solution.

Während bei der vorgenannten niedrigen Dosis bereits signifikante Unterschiede in der Höhe der Plasmaspiegel der Gesamtradioaktivität nachgewiesen werden konnten, wobei die Absorption mit steigender Dosis bekannterweise abnimmt, konnte gezeigt werden, daß sich der Effekt der Absorptionsverbesserung durch Applikation im erfindungsgemäßen Vehikel bei höheren Dosen verstärkt bemerkbar machte. So wurde bei Ratten 24 Stunden nach oraler Applikation von Athinylöstradiolsulfonat in einer Dosierung von 25 mg/kg als kristalline Substanz in Methylzellulose-Suspension und im erfindungsgemäßen Vehikel ein Plasmaspiegel an nichtmetabolisiertem Athinylöstradiolsulfonat gefunden, der bei dem erfindungsgemäßen Vehikel mit 15,23/ug/ 10 ml Plasma 10mal so hoch war wie der nach Applikation der kristallinen Substanz in wäßriger Methylzellulose-Suspension mit 1,45/u-g/IO ml Plasma.While significant reductions in the level of total radioactivity plasma levels could already be detected at the aforementioned low dose, with absorption decreasing as the dose increases, it has been shown that the effect of absorption enhancement by application in the vehicle of the invention was more pronounced at higher doses , Thus, in rats 24 hours after oral administration of Athinylöstradiolsulfonat in a dosage of 25 mg / kg as a crystalline substance in methyl cellulose suspension and in the vehicle according to the invention a plasma level of non-metabolized Athinylöstradiolsulfonat found that in the inventive vehicle with 15,23 / ug / 10 ml plasma was 10 times as high as that after application of the crystalline substance in aqueous methyl cellulose suspension with 1.45 / μg / 10 ml plasma.

Aus diesen Ergebnissen ist erkennbar, daß sich besonders bei höheren Dosen die Verbesserung der biologischen Verfügbarkeit durch die Erfindung bemerkbar macht.From these results it can be seen that, especially at higher doses, the improvement of the bioavailability is noticeable by the invention.

In Tabelle 2 sind die Ergebnisse eines Experimentes dargestellt, wobei anhand der renalen Exkretion die biologische Verfügbarkeit von kristallinem Athinylöstradiolsulfonat auf !Laktose in Hartgelatinekapseln (80 jo der Teilchen <^10/um) im Vergleich zur erfindungsgemäßen Arzneiform am Menschen untersucht wurde.Table 2 shows the results of an experiment in which the bioavailability of crystalline Athinylöstradiolsulfonat on! Lactose in hard gelatin capsules (80 jo of the particles <^ 10 / um) compared to the human dosage form according to the invention was examined by renal excretion.

Das Verhältnis der 10tägigen renalen Exkretion bei der Zubereitung - jeweils an der gleichen Probandin untersucht - beweist, daß eine wesentlich höhere renale Exkretion nach ApplikationThe ratio of the 10-day renal excretion in the preparation - examined in each case on the same subject - proves that a significantly higher renal excretion after administration

von Äthinylöstradiolsulfonat in der erfindungsgemäßen Arzneiform vorliegt. Das zeigt in diesem Pail, daß durch die Erfindung ermöglicht wird, die biologische Verfügbarice it um 4-0 $ gegenüber der kristallinen Substanz zu erhöhen. Weiterhin ist aus der Tabelle zu ersehen, daß die kristalline Substanz starken Absorptionsschwankungen unterliegt, die bei der öligen Lösung nicht auftreten. (Tabelle 1 und 2).of ethinyl estradiol sulfonate in the dosage form according to the invention. This shows in this Pail that the invention makes it possible to increase the biological availability by 4-0 $ over the crystalline substance. Furthermore, it can be seen from the table that the crystalline substance is subject to strong absorption fluctuations, which do not occur in the oily solution. (Table 1 and 2).

example 1

Lösungsmittelsystem: Erdnuß öl/ Benzyl aiko hol 97" $ : 3 І°· Erdnußöl und Benzylalkohol werden auf 8O⁰C erwärmt und Äthinylöstradiolsulfonat darin gelöst in einer Konzentration von 7 mg/ml bösungsmittelsystem. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in bekannter Weise in Yfeichgelatine verkapselt.Solvent system: Peanut oil / benzyl Aiko hol 97 "$: 3 І ° · peanut oil and benzyl alcohol are heated to 8O ⁰ C and Äthinylöstradiolsulfonat dissolved therein in a concentration of 7 mg / ml bösungsmittelsystem After cooling, the solution is in a known manner in Yfeichgelatine. encapsulated.

Example 2

bösungsmittelsystem: Sonnenblumenöl/Bensylalkohol 90 $ : 10 ^. Äthinylöstradiolsulfonat wird in Benzylalkohol bei 60⁰C gelöst und danach mit Sonnenblumenöl versetzt und gemischt. Die Konzentration an Äthinylöstradiolsulfonat beträgt 10 mg/ml Lösungsmittelsystem. lach dem Abkühlen wird die Lösung in bekannter Weise in Weichgelatine verkapselt.solvent system: Sunflower oil / Bensyl alcohol 90 $: 10 ^. Äthinylöstradiolsulfonat is dissolved in benzyl alcohol at 60 ⁰ C and then treated with sunflower oil and mixed. The concentration of ethinyl estradiol sulfonate is 10 mg / ml solvent system. After cooling, the solution is encapsulated in a known manner in soft gelatin.

Example 3

Lösungsmittelsystem: Sesamöl/Benzylalkohol 90 $ : 10 ^. Äthinylöstradiolsulfonat wird mit Sesamöl und Benzylalkohol unter Rühren auf 100⁰C erwärmt bis sich dieses Steroid gelöst hat. Die Konzentration an Äthinylöstradiolsulfonat beträgt dabei 15 mg/ml Lösungsmittel sy st em. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in bekannter Weise in Weichgelatine verkapselt.Solvent system: sesame oil / benzyl alcohol 90 $: 10 ^. Äthinylöstradiolsulfonat is heated with sesame oil and benzyl alcohol with stirring to 100 ⁰ C until this steroid has dissolved. The concentration of ethinyl estradiol sulfonate is 15 mg / ml of solvent sy st em. After cooling, the solution is encapsulated in a known manner in soft gelatin.

Example 4

Lösungsmittelsystem: Erdnußöl/Äthyloleat 50 ^ : 50 #.Solvent system: peanut oil / ethyl oleate 50: 50 #.

In dem auf 10O⁰C erwärmten Gemisch aus Erdnußöl und ÄthyloleatIn the heated to 10O ⁰ C mixture of peanut oil and Äthyloleat

wird Xthinylöstradiolsulfonat unter Rühren gelöst, so daß eine Konzentration von 8 mg/ml Lösungsmittelsystem erreicht wird. Mach dem Abkühlen wird die Lösung in bekannter Weise in. Weichgelatine verkapselt.Xthinylöstradiolsulfonat is dissolved with stirring, so that a concentration of 8 mg / ml solvent system is achieved. When cooling, the solution is encapsulated in a known manner in. Soft gelatin.

Example 5

bösungsmittelsystem: Äthyloleat 100 $>. solvent system: ethyl oleate 100 $>.

Äthinylöstradiolsulfonat wird in einer Konzentration von 10 mg/ml Äthyloleat bei einer Temperatur von 10O⁰C unter Rühren gelöst. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in bekannter Weise in Weichgelatine verkapselt.Äthinylöstradiolsulfonat is dissolved in a concentration of 10 mg / ml of ethyl oleate at a temperature of 10O ⁰ C with stirring. After cooling, the solution is encapsulated in a known manner in soft gelatin.

Example 6

bösungsmittelsystem: Erdnußöl/Äthyloleat/Benzylalkoholsolvent system: peanut oil / ethyl oleate / benzyl alcohol

60 # : 35 # : 5 #.60 #: 35 #: 5 #.

Äthyloleat wird zusammen mit Benzylalkohol auf 100⁰C erwärmt und Äthinylöstradiolsulfonat in diesem Gemisch gelöst. Zu dieser klaren Lösung wird das Erdnußöl unter Rühren zugegeben. Die abgekühlte Lösung wird in bekannter Weise in Weichgelatine verkapselt. Die Konzentration der Lösung beträgt dabei 10 mg/ ml· Lösungsmittelsystem.Äthyloleat is heated together with benzyl alcohol to 100 ⁰ C and Äthinylöstradiolsulfonat dissolved in this mixture. To this clear solution, the peanut oil is added with stirring. The cooled solution is encapsulated in soft gelatin in a known manner. The concentration of the solution is 10 mg / ml · solvent system.

Example 7

Lösungsmittelsystem: Fettsäureester (12 und 14 C) mitSolvent system: fatty acid esters (12 and 14 C) with

2-ÄVthylhexanol/Benzylalkohol 95 & : 5 #.2-ÄVthylhexanol / benzyl alcohol 95: 5 #.

In dem auf 100 C erwärmten Gemisch dieser Fettsäureester mit Benzylalkohol wird Äthinylöstradiolsulfonat unter Rühren gelöst, so daß eine Konzentration von 8 mg/ml Lösungsmittelsystem entsteht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in bekannter Weise in Weichgelatine verkapselt.In the heated to 100 C mixture of these fatty acid esters with benzyl alcohol Äthinylöstradiolsulfonat is dissolved with stirring, so that a concentration of 8 mg / ml of solvent system is formed. After cooling, the solution is encapsulated in a known manner in soft gelatin.

Claims

1. A process for the preparation of an orally administrable dosage form with Alkylsulfonsäureestern of Ethinylöstradiols in the form of single therapeutic doses to achieve a high Bioverfügbarlceit characterized in that an alkylsulfonic the Äthinylöstradiols in an oil or in an aliphatic carboxylic acid ester or a mixture of both at temperatures up to 1000C wherein the addition of a small amount of a cosolvent causes a higher solubility of the alkyl sulfonic acid esters of ethinyl estradiol such that their concentration, especially that of the ethinyl estradiol sulfonate, is at least 1 mg / ml and a maximum of 20 mg / ml of the solvent and therapeutic doses the Alkylsulfensäureester of Äthinylöstradiols in a conventional manner in capsules, which consist of a non-toxic, in Y / asser soluble, but insoluble in the solvent system material, encapsulated and the capsules with a solid Drageeülle coated or hardened. 2. The method according to item 1, characterized in that the single-dose form of Alkylsulfonsäureestern of Ethinylöstradiols is an orally effective dose, which is dissolved in a lipophilic solvent. 3 · Method according to item 1 and 2, characterized in that the solvent consists of oils of vegetable or animal origin. 4. The method according to item 1 to 3 · characterized in that the solvent consists of aliphatic carboxylic acid esters having 12-25 carbon atoms. Process according to items 1 to 4, characterized in that the solvent consists of a mixture of oils of plant or animal origin with aliphatic carboxylic esters having 12 to 25 carbon atoms. 6. Process according to item 1 to 5, characterized in that the oils of vegetable or animal origin, the aliphatic carboxylic acids having 12 to 25 carbon atoms or the mixtures of both contain an addition of a cosolvent, benzyl alcohol being a cosolvent is particularly suitable. 7. Method according to item 1 to 6, characterized in that the weekly therapeutic dose is between 0.15 and 0.6 mg 8. Method according to items 1 to 7, characterized in that at application intervals for the pharmaceutical form according to the invention up to 8 days the dose is between 0.15 and 0.6 mg Table 1: Total radioactivity plasma levels after administration of J9,11-Hj-ethinyl estradiol sulfonate in rats ($ $ / 10 ml plasma ) Hours after application Oral application in oily solution (n = 6) Oral administration in methylcellulose suspension (n = 6) Intravenous administration (n = 6) tr, 24 30 48 72 144 192 240

1,360
1,567
1,195
0.445
0,295
0.172
0.109
0.043
0.028

0.023

0.507 '

0,555

0.415

0.229

0,152

0.084

0.053

0.017 '

0,004

table

2: Renal excretion of total radioactivity in humans following oral administration of ^ HJ-ethinyl estradiol sulfonate in hard and soft gelatine capsules up to the 10th day after application and relative bioavailability of both formulations

relative bioavailability 56.1 59.3 74.5 93.0 57.2 63.8 49.0 89.3 72.7

{Φ bioavailability of hard gelatin capsules on V-wing gelatin capsules)