DE2934925A1 - IMPROVED METHOD FOR PRODUCING 4 (5) -HYDROXYMETHYL-5 (4) -LOWER ALKYL-IMIDAZOLES AND THEIR ACID ADDITION SALTS - Google Patents
IMPROVED METHOD FOR PRODUCING 4 (5) -HYDROXYMETHYL-5 (4) -LOWER ALKYL-IMIDAZOLES AND THEIR ACID ADDITION SALTSInfo
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Description
- 4 - 293492b- 4 - 293492b
Gegenstand der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4(5)-Hydroxymethyl-5(4)-niederalkyl-imidazolen der FormelnThe invention relates to an improved process for the preparation of 4 (5) -hydroxymethyl-5 (4) -lower-alkyl-imidazoles of the formulas
worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, sowie von deren Säureadditionssalzen.wherein R denotes a lower alkyl group, as well as their acid addition salts.
Wie vorstehend angedeutet, liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen in den beiden Gleichgewichtsformen (I) und (I1) vor, wobei die Form (I) den 4-Hydroxymethyl-5-niederalkylimida2olen und die Form (I1) den 5-Hydroxymethyl-4-niederalkylimidazolen entspricht. Unter die beanspruchte Erfindung fallen beide Formeln.As indicated above, the compounds according to the invention are in the two equilibrium forms (I) and (I 1 ), with form (I) denoting 4-hydroxymethyl-5-lower alkylimidols and form (I 1 ) denoting 5-hydroxymethyl-4- corresponds to lower alkylimidazoles. Both formulas fall under the claimed invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bieten ein nicht zu verneinendes praktisches Interesse im Sinne von Zwischenstufen bei der Arzneimittelsynthese. Insbesondere das 4(5)-Hydroxymechyl-5(4)-methyl-imidazol ist eine Zwischenstufe bei der Synthese von Cimecidin, einem notorisch bekannten geschwürhemmenden Arzneimittel.The compounds according to the invention offer something that cannot be negated practical interest in terms of intermediate stages in drug synthesis. In particular 4 (5) -hydroxymechyl-5 (4) -methyl-imidazole is an intermediate step in the synthesis of cimecidine, a notoriously well-known anti-ulcer Drug.
Eines der bislang zur Herstellung der Gegenstand der Erfindung bildender Verbindungen bekannten Verfahren besteht in der Reduktion eines Esters der FormelOne of the previously used to manufacture the subject of the invention Forming compounds known method consists in the reduction of an ester of the formula
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-s--s-
(ID(ID
worin R1 eine niedere Alkylgruppe ist und R die gleiche Bedeutung wie in den obigen Formeln (I) und (I1) besitzt, zu. dem primären Alkohol der Formelnwherein R 1 is a lower alkyl group and R has the same meaning as in the above formulas (I) and (I 1 ). the primary alcohol of the formulas
(D R(D R
Ein solches Verfahren ist insbesondere in der GB-PS 1 341 und den BE-PS'en 832 660 und 844 830 beschrieben. Dieses Verfahren ist jedenfalls in der Praxis von ge^vigem Interesse, da es die folgenden beiden Hauptnachteile aufweist:Such a method is in particular in GB-PS 1,341 and BE-PS's 832 660 and 844 830. This method is of any interest in practice, because it has the following two main disadvantages:
Es benützt aufwendige Reduktionssysteme, sei es aufgrund des hohen Prsises des Reduktionsmittels (AlLiH.), das verwendet wird, sei es aufgrund der komplizierten Apparatur, die es verwendet (elektrolytische Reduktion und Reduktion mit Natrium in flüssigem Ammoniak);It uses complex reduction systems, be it because of the high price of reducing agent (AlLiH.) that is used is due to the complicated apparatus that it uses (electrolytic reduction and reduction with Sodium in liquid ammonia);
es liefert ein Rohprodukt, das im allgemeinen eine erhebliche Menge Mineralsalze enthält, deren Beseitigung aufgrund der hohen Löslichkeiten der Verbindungen der Formeln (I), (I1) und der Hydrochloride in Wasser schwierig ist.it gives a crude product which generally contains a considerable amount of mineral salts, the elimination of which is difficult because of the high solubilities of the compounds of the formulas (I), (I 1 ) and the hydrochlorides in water.
Im übrigen haben Autoren wie Windaus (Berichte 42, 758-762 Π 909)), Ewins (J. Chem. Soc. 9£, 2052-2055 (1911)) und v. Erlenmeyer et al. (HeIv. Chim. Acta 3_1_, 32-40 (1948)) ein Verfahren zur Synthese der Verbindung der Formeln (I) , (I1)» worin R = CH3, beschrieben, das in der Einwirkung In addition, authors such as Windaus (Reports 42, 758-762 Π 909)), Ewins (J. Chem. Soc. 9 £, 2052-2055 (1911)) and v. Erlenmeyer et al. (HeIv. Chim. Acta 3_1_, 32-40 (1948)) describes a process for the synthesis of the compound of the formulas (I), (I 1 ) »wherein R = CH 3 , which in the action
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CRiGiNAL INSPECTEDCRiGiNAL INSPECTED
von Formol in wässriger Lösung auf die Verbindung der Formelof formol in aqueous solution to the compound of the formula
N aN / A
(X(X
N-N-
(IV)(IV)
besteht, mit einer Ausbeute, die nicht über etwa 43 % im besten Falle (in Form des Pikrats) hinausgeht, wobei bei 1200C unter Druck mit einem Überschuß an Formaldehyd über 100 % der Theorie und auf Kosten einer schweren Zwischenreinigung durch Fällen des Produkts in Form des Pikrats, das dann in die Base oder in ein Hydrochlorid überführt wird, gearbeitet wird. Es sind nur einige g dieser Verbindung der Formeln (I), (I1) nach diesem Verfahren hergestellt worden, und unter Berücksichtigung der vorstehenden Ausführungen ist es einleuchtend, daß es auf die Produktion großer Mengen der gewünschten Verbindung schwer extrapolierbar ist.is, with a yield which is not higher than about 43% in the best case (in the form of the picrate), said at 120 0 C under pressure with an excess of formaldehyde over 100% of theory, and at the expense of a severe intermediate purification by precipitation of the product is worked in the form of the picrate, which is then converted into the base or into a hydrochloride. Only a few grams of this compound of formulas (I), (I 1 ) have been prepared by this process and, in view of the foregoing, it is evident that it is difficult to extrapolate to the production of large quantities of the desired compound.
So ist es auch Aufgabe der Erfindung, eine Verbesserung dieses Verfahrens beizusteuern, die die leichte Erlangung der
Verbindungen der Formeln (I), (I1) und ihrer Säureadditionssaize
in großer Menge und guter Qualität ermöglicht. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der Formeln (I), (I1) und ihrer Säureadditionssalze,
bei dem Formaldehyd auf die Verbindungen
der Formel So it is also the object of the invention to contribute to an improvement of this method, which makes it easy to obtain the
Compounds of the formulas (I), (I 1 ) and their acid addition salts in large quantities and in good quality made possible. In particular, the invention relates to a process for the preparation of compounds of the formulas (I), (I 1 ) and their acid addition salts, in which formaldehyde acts on the compounds
the formula
(V)(V)
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worin R die gleiche Bedeutung wie in den Formeln (I), (I1) besitzt, einwirkt, das sich dadurch auszeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart einer starken Base erfolgt. Letztere spielt eine katalytische Rolle und beschleunigt die Reaktion stark, was das Arbeiten unter viel leichteren Bedingungen erlaubt, d.h. bei Normaldruck und Temperaturen deutlich unter denen, die beim herkömmlichen Verfahren nötig sind. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 30 und 950C und vorzugsweise zwischen 50 und 800C. Diese Verbesserung hat im übrigen den Vorteil, ein saubereres Reaktionsmedium zu liefern, und ermöglicht es, das Säureadditionssalz direkt in einem geeigneten Kristallisationslösungsmittel zu kristallisieren, was die zwischengeschaltete Reinigung der Verbindungen der Formeln (I), (I1) in Form eines in Wasser unlöslichen Salzes, wie des Pikrats, vermeidet. Zu bemerken ist, daß das Kristallisationslösungsmittel vorzugsweise aus einem Gemisch von Alkohol, wie Äthanol oder Isopropanol, und Aceton besteht.wherein R has the same meaning as in the formulas (I), (I 1 ), acts, which is characterized in that the reaction takes place in the presence of a strong base. The latter plays a catalytic role and accelerates the reaction strongly, which allows working under much easier conditions, ie at normal pressure and temperatures well below those required in the conventional process. The reaction temperature is between 30 and 95 ° C. and preferably between 50 and 80 ° C. This improvement also has the advantage of providing a cleaner reaction medium and makes it possible to crystallize the acid addition salt directly in a suitable crystallization solvent, which is the intermediate purification of the compounds of the formulas (I), (I 1 ) in the form of a water-insoluble salt, such as the picrate, avoids. It should be noted that the crystallization solvent preferably consists of a mixture of alcohol, such as ethanol or isopropanol, and acetone.
Schließlich können durch das erfindungsgemäße Verfahren Ausbeuten des Salzes im allgemeinen über 60 % erzielt werden.Finally, the process according to the invention can yield yields of the salt can generally be achieved over 60%.
Die erfindungsgemäße Umsetzung erfolgt ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines Lösungsmittels aus der Gruppe Wasser, Alkohole mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, tertiäre Amine, vorzugsweise niederen Molekulargewichts.The reaction according to the invention takes place without a solvent or in the presence of a solvent from the group consisting of water, alcohols having 1 to 5 carbon atoms, tertiary amines, preferably low molecular weight.
Ist das Lösungsmittel ein Alkohol, verwendet man vorteilhafterweise Äthanol oder Isopropanol, da diese schon genau eines der Elemente des bevorzugten Kristallisationslösungsmittels darstellen. Zum Zeitpunkt der Kristallisation muß man also nur noch Aceton zugeben.If the solvent is an alcohol, it is advantageous to use Ethanol or isopropanol, as these are exactly one of the elements of the preferred crystallization solvent represent. At the time of crystallization, you only have to add acetone.
Die erfindungsgemäß verwendete starke Base kann entweder eine anorganische (mineralische) Base, wie z.B. Natron- oder Kalilauge, oder eine organische Base aus der Gruppe der tertiärenThe strong base used according to the invention can either be an inorganic (mineral) base, such as sodium or potassium hydroxide, or an organic base from the group of the tertiary
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Amine, der qu.arternären Ammoniumbasen, der Alkalimetallalkoholate sein.Amines, the qu.arternary ammonium bases, the alkali metal alcoholates be.
Vorteilhafterweise besteht die Base aus einer stark flüchtigen Base, wie einem tertiären Amin mit niederem Molekulargewicht, z.B. Triäthylamin. Die Verwendung dieser Art von Base ermöglicht deren Beseitigung nach der Reaktion durch ein~ fache Destillation und somit die Erlangung von Verbindungen der Formeln (I), (I1) oder ihrer Salze frei von mineralischen Verunreinigungen.The base advantageously consists of a highly volatile base, such as a tertiary amine with a low molecular weight, for example triethylamine. The use of this type of base makes it possible to remove it after the reaction by simple distillation and thus to obtain compounds of the formulas (I), (I 1 ) or their salts free of mineral impurities.
Nach einer besonderen Ausführungsform der Erfindung verwendet man Paraformaldehyd als Quelle für Formaldehyd. Tatsächlich bestehen die industriellen Quellen für Formaldehyd entweder in wässrigen Lösungen von Formaldehyd (im allgemeinen 40 %) oder in festem Paraformaldehyd. Die Verwendung von Paraformaldehyd umgeht das Einbringen von Wasser in das Reaktionsmedium und somit das langwierige und aufwendige Verdampfen dieses Wassers im Verlauf der Isolierung der erhaltenen Verbindungen .According to a particular embodiment of the invention, paraformaldehyde is used as the source of formaldehyde. Indeed the industrial sources of formaldehyde consist either in aqueous solutions of formaldehyde (generally 40%) or in solid paraformaldehyde. The use of paraformaldehyde avoids the introduction of water into the reaction medium and thus the lengthy and costly evaporation this water in the course of the isolation of the compounds obtained .
Um die Bildung von Nebenprodukten minimal zu halten, sollte die Menge des mit den Verbindungen der Formel (V) zur Umsetzung gebrachten Formaldehyds vorzugsweise auch so nahe wie möglich an der stöchiometrischen Menge gewählt werden und i."i>. 1 bis 1,4 Mol pro Mol der Verbindung der Forraal (V) sein.In order to keep the formation of by-products to a minimum, the amount of the compounds of the formula (V) for reaction should Brought formaldehyde are preferably chosen as close as possible to the stoichiometric amount and i. "i>. 1 to 1.4 moles per mole of the compound of forraal (V) be.
Schließlich wird die Menge der einzusetzenden starken Base von der Stärke der gewählten Base und der Reaktionstemperatur abhängen, liegt aber vorzugsweise sehr weit unter der stöchiometrischen Menge, und der Fachmann wird die Meng e der Base, die unter Berücksichtigung der Natur der verwendeten Base und der gewählten Reaktionstemperatur optimale Ergebnisse liefert, sehr leicht bestimmen können. So kann imFinally, the amount of strong base to be used depends on the strength of the base chosen and the reaction temperature depend, but is preferably very far below the stoichiometric amount, and the person skilled in the art will determine the amount e the base, the optimum results taking into account the nature of the base used and the chosen reaction temperature supplies, can be determined very easily. So can im
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Falle der Kalilauge die zu verwendende Menge z.B. zwischen etwa 0,01 und 1 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (V) liegen; die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise etwa 95°C, wenn die Kaliumhydroxidmenge 0,01 Mol pro Mol der Verbindung der Fcrmel (V) ist, und sie sinkt, wenn der Gehalt an Base zunimmt, bis sie etwa 30°C für einen Basengehalt von 1 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (V) erreicht. In the case of potassium hydroxide, the amount to be used, for example between about 0.01 and 1 mol per mol of the compound of the formula (V) lie; the reaction temperature is preferably about 95 ° C when the amount of potassium hydroxide is 0.01 mole per mole of Compound of Formula (V), and it decreases as the base content increases until it is about 30 ° C for base content of 1 mole per mole of the compound of formula (V).
Zur Vera-vschauliohung der Erfindung sind nachfolgend einige nicht begrenzende Herstellungsbeispiele wiedergegeben. Die vier in Betracht gezogenen Beispiele führen zur Bildung des flydrochiorids von 4(5)-Hydroxymethyl-5(4)-methylimidazol und unterscheiden sich durch die Art der verwendeten Base und/oder des verwendeten Lösungsmittels.In order to illustrate the invention, the following are some reproduced non-limiting production examples. The four examples considered lead to education of the flydrochioride of 4 (5) -hydroxymethyl-5 (4) -methylimidazole and differ in the type of base and / or solvent used.
In einen Reaktor bringt man (2605 g) 4(5)-Methyl-imidazol, (4725 ml) Wasser und (1182 g) Paraformaldehyd. Dann gibt man (788 g) Triäthylamin zu und hält 6 h unter Rühren bei 60 bis 65°C. Das Wasser und das Triäthylamin destilliert man unter vermindertem Druck ab, fügt ein Isopropanol/ Aceton-Gemisch hinzu und säuert mit gasförmigem Chlorwasserstoff an. Dann preßt und trocknet man den erhaltenen Niederscnlag. So isoliert man 3165 g der erwarteten Verbindung (Ausbeute 67,1 %) , dessen acidimetrisch bestimmter Gehalt 97,7 % ist.(2605 g) 4 (5) -methyl-imidazole are placed in a reactor, (4725 ml) water and (1182 g) paraformaldehyde. Then there (788 g) of triethylamine are added and the mixture is kept at 60 to 65 ° C. for 6 hours with stirring. The water and the triethylamine are distilled the mixture is removed under reduced pressure, an isopropanol / acetone mixture is added and the mixture is acidified with gaseous hydrogen chloride at. The precipitate obtained is then pressed and dried. In this way, 3165 g of the expected compound are isolated (Yield 67.1%), the acidimetrically determined content of which is 97.7%.
In einen Reaktor bringt man (30 g) 4(5)-Methyl-imidazol, (285 ml) Wasser, (13,7 g) Paraformaldehyd und (13,5 g) Kaliumhydroxid„ Man bringt 1 h auf 500C und säuert mit Salzsäure in wässriger Lösung an. Dann verdampft man das Wasser, nimmt mit Isopropanol auf und filtriert die Mineral-In a reactor is brought (30 g) 4 (5) -methyl-imidazole, (285 ml) water (13.7 g) and paraformaldehyde (13.5 g) of potassium hydroxide "is brought for 1 h at 50 0 C and acidified with hydrochloric acid in aqueous solution. Then the water is evaporated, taken up with isopropanol and the mineral
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salze in der Wärme. Dann kühlt man das Filtrat ab, filtriert und trocknet den Niederschlag. So erhält man 28 g des erwarteten Hydrochlorids (Ausbeute 51,5 %), dessen acidimetrisch bestimmter Gehalt 97,7 % ist.salt in the warmth. The filtrate is then cooled, filtered and the precipitate is dried. So you get 28 g of the expected Hydrochloride (yield 51.5%), the acidimetrically determined content of which is 97.7%.
In einen Reaktor bringt man (30 g) 4(5)-Methyl-imidazol, (120 ml) Wasser und (13,7 g) Paraformaldehyd. Dazu gibt man (32 g) 30%ige Natronlauge, und man hält 1 h bei 500C. Dann säuert man mit Salzsäure in wässriger Lösung an, verdampft das Wasser, nimmt mit einem großen Volumen absolutem Äthanol auf und filtriert in der Kälte die Mineralsalze. Dann engt man das Äthanol ein, bis man einen Niederschlag erhält, den man trockendrückt und trocknet. So isoliert man 34,5 g des erwarten Hydrochlorids (Ausbeute 63,5 %), dessen acidimetrisch bestimmter Gehalt 97,4 % ist.(30 g) 4 (5) -methylimidazole, (120 ml) water and (13.7 g) paraformaldehyde are placed in a reactor. To this is added (32 g) 30% sodium hydroxide, and is maintained for 1 h at 50 0 C. Then the mixture is acidified with hydrochloric acid in aqueous solution, the water is evaporated, taken up in a large volume of absolute ethanol and filtered in the cold, the Mineral salts. The ethanol is then concentrated until a precipitate is obtained, which is squeezed dry and dried. In this way, 34.5 g of the expected hydrochloride (yield 63.5%), the acidimetrically determined content of which is 97.4%, is isolated.
In einen Reaktor bringt man (266,5 g) 4(5)-Methyl-imidazol, (266,5 ml) Isopropanol, (97,5 g) Paraformaldehyd und (3 g) Kaliumhydroxid. Man erwärmt 5 h auf Rückfluß, kühlt dann ab„ säuert mit gasförmigem Chlorwasserstoff an, gibt Aceton hinzu, filtriert und trocknet den Niederschlag. S isoliert man 263 g des erwarteten Hydrochlorids (Ausbeute E4,5 %; , dessen acidimetrisch bestimmter Gehalt 93,5 % ist.(266.5 g) 4 (5) -methyl-imidazole are placed in a reactor, (266.5 ml) isopropanol, (97.5 g) paraformaldehyde, and (3 g) potassium hydroxide. The mixture is heated to reflux for 5 h and cooled then acidified with gaseous hydrogen chloride, gives Add acetone, filter and dry the precipitate. 263 g of the expected hydrochloride are isolated (yield E4.5%; , its acidimetrically determined content 93.5% is.
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Claims (12)
worin R die gleiche Bedeutung wie in den Formeln (I) und (I1) besitzt, einwirken läßt, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart einer starken Base erfolgt, worauf dann die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit einer Säure zur Erlangung der gewünschten Salze behandelt werden.H
wherein R has the same meaning as in the formulas (I) and (I 1 ), characterized in that the reaction takes place in the presence of a strong base, whereupon the resulting compounds of the formula (I) are optionally treated with an acid Obtaining the desired salts are treated.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |