DE1593989C - Process for the preparation of the optical antipodes of the alpha methyl beta (3,4 dihydroxyphenyl) alanms - Google Patents

Process for the preparation of the optical antipodes of the alpha methyl beta (3,4 dihydroxyphenyl) alanms

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DE1593989C DE19671593989 DE1593989A DE1593989C DE 1593989 C DE1593989 C DE 1593989C DE 19671593989 DE19671593989 DE 19671593989 DE 1593989 A DE1593989 A DE 1593989A DE 1593989 C DE1593989 C DE 1593989C
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Toshinon Kanagawa Fukuda Mitsukazu Honuchi Masahide Tokio Kurano, (Japan)
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Sankyo Chemical Industries Ltd , Tokio
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der optischen Antipoden des a-Methyl-/i-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanins durch Impfen einer gesättigten Lösung des Racemats eines N-Acyl-a-methyl-/?-(3,4-oxysubstituierten-phenyl)-alanins mit Kristallen der entsprechenden l- bzw. D-Verbindung, Abtrennen des selektiv auskristallisierenden optischen Antipoden und anschließende Hydrolyse in Gegenwart eines Phenols.The invention relates to a method of manufacture the optical antipodes of a-methyl- / i- (3,4-dihydroxyphenyl) -alanine by seeding a saturated solution of the racemate of an N-acyl-a-methyl - /? - (3,4-oxysubstituted-phenyl) -alanine with crystals of the corresponding I or D compound, separation of the selectively crystallizing optical antipode and subsequent hydrolysis in the presence of a phenol.

Sowohl die dabei erhältliche L-Verbindung als auch das dabei erhältliche D-Isomere stellen wertvolle Produkte dar, von denen das erstgenannte unter der Bezeichnung »L-Methyldopa« bekannt ist.Both the L compound obtainable in this way and the D isomer obtainable in this way are valuable Products, of which the first is known under the name "L-methyldopa".

Es sind bereits drei Verfahren bekannt, mit deren Hilfe es möglich ist, »L-Methyldopa« herzustellen:There are already three known methods with the help of which it is possible to produce "L-methyldopa":

1. Die D- und L-Salze von DL-N-Acetyl-a-methyl-,ö-(3,4-dimethoxyphenyl)-alaninund l-(—)-a-Phenyläthylamin werden hergestellt und das L-SaIz wird unter Ausnutzung der verschiedenen Löslichkeiten in einem bestimmten Lösungsmittel von dem D-Salz getrennt; das L-SaIz wird als L-N-Acetyl-a-methyl-/?-(3,4-dimethoxyphenyl)-alain freigesetzt und anschließend hydrolysiert, wobei »L-Methyldopa« erhalten wird [vgl. »Journal of Organic Chemistry«, Bd. 29 (1964), S. 2053].1. The D- and L-salts of DL-N-acetyl-a-methyl-, ö- (3,4-dimethoxyphenyl) -alanine and l - (-) - a-Phenylethylamine are produced and the L-SaIz is made taking advantage of the different solubilities in a given solvent separated from the D salt; the L-salt is called L-N-acetyl-a-methyl - /? - (3,4-dimethoxyphenyl) -alain released and then hydrolyzed, "L-methyldopa" is obtained [cf. "Journal of Organic Chemistry ", 29, 2053 (1964)].

2. dl- α- Methyl - (3,4 - dihydroxyphenyl) - alanin wird direkt optisch zerlegt unter Bildung von »L - Methyldopa« (vgl. die USA.-Patentschrift 3 158 648).2. dl-α-methyl- β - (3,4-dihydroxyphenyl) -alanine is directly optically broken down to form “L-methyldopa” (cf. US Pat. No. 3,158,648).

3. DL-a-Acetamid-a-vanillylpropionitril wird direkt optisch zerlegt unter Bildung von l-(—)-a-Acetamid-a-vanillylpropionitril, das unter Bildung von »L-Methyldopa« hydrolysiert wird (vgl. japanische Patentschrift 482 080).3. DL-α-acetamide-α-vanillylpropionitrile is used directly optically broken down to form l - (-) - a-acetamide-a-vanillylpropionitrile, which is hydrolyzed to form "L-methyldopa" (see Japanese patent specification 482 080).

Diese bekannten Verfahren haben jedoch verschiedene Nachteile, wenn sie zur technischen Herstellung von »L-Methyldopa« angewendet werden. So muß beispielsweise bei dem Verfahren 1 das l-(—)-a-Phenyläthylamin getrennt synthetisiert werden, und es ist verhältnismäßig teuer. Außerdem ist es flüssig und deshalb schwierig abzutrennen. In dem Verfahren 2 sollte das D-Methyldopa zweckmäßig nach der Reduktion zum DL-Methyldopa in einem komplexen Verfahren wiederverwendet werden. BeiHowever, these known methods have various disadvantages when they are used for industrial production of "L-methyldopa" can be used. For example, in method 1, the l - (-) - a-Phenylethylamine can be separately synthesized and it is relatively expensive. Also is it is fluid and therefore difficult to separate. In procedure 2, the D-methyldopa should be useful can be reused in a complex process after reduction to DL-methyldopa. at

dem Verfahren 3 muß das Ausgangsmaterial dla-Acetamid-a-vanillylpropionitril aus dem verhältnismäßig teuren und schwer zugänglichen Vanillin synthetisiert werden. Darüber hinaus weist die zuletzt genannte Verbindung nur ein geringes Ubersättigungsvermögen auf, so daß die Menge an pro Ansatz auskristallisierenden optischen Isomeren außerordentlich . gering ist.For method 3, the starting material must be dla-acetamide-a-vanillylpropionitrile can be synthesized from the relatively expensive and difficult to access vanillin. In addition, the last said compound only has a low supersaturation capacity, so that the amount of crystallizing per approach optical isomers extraordinary. is low.

Ziel der Erfindung ist es nun, ein wirtschaftliches und technisch einfaches Verfahren zur Herstellung der optischen Antipoden des a-Methyl-/?-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanins durch direkte optische Trennung anzugeben.The aim of the invention is now to provide an economical and technically simple method of production the optical antipodes of a-methyl - /? - (3,4-dihydroxyphenyl) -alanine to be indicated by direct optical separation.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß dieses Ziel dadurch erreicht werden kann, daß man von einem bestimmten DL-N-Acyl-a-methyl-/S(3,4-oxysubstituierten-phenyl)-alanin ausgeht und dieses durch selektive Kristallisation in die entsprechenden optischen Antipoden auftrennt.It has now been found, surprisingly, that this goal can be achieved by one of a certain DL-N-acyl-a-methyl- / S (3,4-oxysubstituted-phenyl) -alanine goes out and this through selective crystallization in the corresponding optical Antipodes separates.

Das den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildende Verfahren der eingangs geschilderten Art ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man als racemisches Gemisch DL-N-Formyl-a-methyl-/S-(3,4-methyldioxy- C~ \ phenylalanin oder DL-N-Acetyl-a-methyl-/?-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin einsetzt, die nachstehend als »DL-Acylalanin« bezeichnet werden.The process of the type described above which forms the subject of the present invention is characterized in that the racemic mixture DL-N-formyl-α-methyl- / S- (3,4-methyldioxy- C ~ \ phenylalanine or DL-N -Acetyl-a-methyl - /? - (3,4-methylenedioxyphenyl) -alanine, which are hereinafter referred to as "DL-acylalanine".

Bei dem erfindungsgemäß eingesetzten DL-Formylalanin bzw. DL-Acetyl-alanin handelt es sich um neue Verbindungen, die auf an sich bekannte Weise durch Formylierung bzw. Acetylierung von DL-Alanin hergestellt werden können. Anschließend wird aus dem dabei erhaltenen racemischen Gemisch eine übersättigte Lösung hergestellt, und diese wird mit Impfkristallen eines der beiden optischen Isomeren (der L- oder D-Form) geimpft, worauf das dem Impfkristall entsprechende optische Isomere selektiv auskristallisiert. In the case of the DL-formylalanine used according to the invention or DL-acetyl-alanine are new compounds that are carried out in a manner known per se Formylation or acetylation of DL-alanine can be produced. Then the The resulting racemic mixture produces a supersaturated solution, and this is seeded with crystals one of the two optical isomers (the L- or D-form) is seeded, whereupon the seed crystal corresponding optical isomers selectively crystallized out.

Die zurückbleibende Mutterlauge wird durch Zugabe einer weiteren Menge des »DL-Acylalanins« wiederum übersättigt und dann mit dem anderen optischen Isomeren (der D- oder L-Form) geimpft, wobei wiederum die dem Impfkristall entsprechende optisch aktive Form selektiv erhalten wird.The remaining mother liquor is made by adding another amount of the »DL-acylalanine« again supersaturated and then inoculated with the other optical isomer (the D- or L-form), again, the optically active form corresponding to the seed crystal is selectively obtained.

Durch Wiederholung dieses Verfahrens können ab- r~- wechselnd die beiden optischen Isomeren Chargen- ^-' weise hergestellt werden, so daß schließlich das eingesetzte »DL-Acylalanin« in die entsprechenden L- und D-Formen zerlegt wird. Wenn man die dabei erhaltene L-Form (bzw. die D-Form) in Gegenwart eines Phenols mit Halogenwasserstoffsäure auf übliche Art und Weise hydrolysiert, so erhält man in hoher Ausbeute das gewünschte »L-Methyldopa«.Be 'as prepared so that eventually the "DL-acylalanine" inserted into the corresponding L- and D-forms is broken - By repeating this process can off r ~ - changing the optical isomers both batch ^. If the L-form (or the D-form) obtained in this way is hydrolyzed in the presence of a phenol with hydrohalic acid in the usual way, the desired "L-methyldopa" is obtained in high yield.

Es war nun außerordentlich überraschend, daß sich DL-N-Formyl- bzw. DL-N-Acetyl-a-methyl-/?-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin auf diese einfache und wirksame Art und Weise durch selektive Kristallisation direkt in die optischen Antipoden zerlegen läßt. Dies war insbesondere deshalb überraschend, weil es bisher nicht möglich war, durch selektive Kristallisation Verbindungen in ihre optischen Antipoden zu zerlegen, die dem erfindungsgemäß eingesetzten Alanin strukturell sehr nahe stehen, wie z. B. DL-N-Acetyla-methyl-/i(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin, Di.-N-Acetyl-ri-methyl-/y-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-alanin, DL-N-Acetyl-«-methyl-/i-(3,4-diacetoxyphenyl)-alanin und- Di.-N- Acetyl - β - (3,4 - methylendioxyphenyl)-alanin. Aus der in der folgenden Tabelle angegebenen Gegenüberstellung von strukturell nahe verwandtenIt was now extremely surprising that DL-N-formyl- or DL-N-acetyl-a-methyl - /? - (3,4-methylenedioxyphenyl) -alanine in this simple and effective way by selective crystallization directly can be broken down into the optical antipodes. This was particularly surprising because it was previously not possible to break down compounds into their optical antipodes by selective crystallization, which are structurally very close to the alanine used according to the invention, such as. B. DL-N-Acetyla-methyl- / i (3,4-dimethoxyphenyl) -alanine, Di.-N-Acetyl-ri-methyl- / y- (3-methoxy-4-hydroxyphenyl) -alanine, DL- N-acetyl - «- methyl- / i- (3,4-diacetoxyphenyl) -alanine and -di.-N-acetyl- β - (3,4-methylenedioxyphenyl) -alanine. From the comparison of structurally closely related ones given in the following table

Verbindungen mit der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung (Verbindung Nr. 9) geht insbesondere hervor, daß bezüglich der Zerlegbarkeit in die optischen Antipoden durch selektive Kristallisation auch bei sehr naher struktureller Verwandtschaft keinerlei 5 feste Regeln bestehen.Compounds with the compound used according to the invention (compound no. 9) goes in particular shows that with regard to the decomposability into the optical antipodes by selective crystallization as well if there is a very close structural relationship, there are no 5 fixed rules.

So sind z. B. die Verbindungen Nr. 1, 2, 3 und 9 der nachfolgenden Tabelle durch selektive Kristallisation direkt in ihrer optischen Antipoden zerlegbar, während die übrigen Verbindungen der nachfolgenden Tabelle trotz ihrer nahen strukturellen Verwandtschaft nicht zerlegbar sind. Ein Vergleich der Verbindungen Nr. 1 mit Nr. 10, Nr. 2 mit Nr. 4, Nr. 2 mit Nr. 5, Nr. 2 mit Nr. 11 zeigt, daß selbst Verbindungen, die sich bezüglich der Stellung der Substituenten bzw. bezüglich der Substituenten selbst nur geringfügig voneinander unterscheiden, in bezug auf ihre optische Zerlegbarkeit durch selektive Kristallisation grundsätzlich voneinander verschieden sind. Das zeigt auch der Vergleich der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung Nr. 9 mit den Verbindungen Nr. 5, 6, 7 und 8 sowie mit den Verbindungen Nr. 13 und 14, die sich strukturell außerordentlich nahestehen und dennoch in bezug auf ihre optische Zerlegbarkeit durch selektive Kristallisation grundsätzlich voneinander verschieden sind.So are z. B. Compounds No. 1, 2, 3 and 9 of the table below by selective crystallization can be dismantled directly in their optical antipodes, while the remaining compounds of the following Table cannot be dismantled despite their close structural relationship. A comparison of the connections No. 1 with No. 10, No. 2 with No. 4, No. 2 with No. 5, No. 2 with No. 11 shows that even compounds that differ only slightly with regard to the position of the substituents or with regard to the substituents themselves differ from each other, in terms of their optical decomposability through selective crystallization are different from each other. This is also shown by the comparison of the compound used according to the invention No. 9 with compounds No. 5, 6, 7 and 8 as well as with compounds No. 13 and 14, which are structurally extremely close and yet with regard to their optical dismantling by selective Crystallization are fundamentally different from one another.

Strukturstructure

Optische Zerlegung durch
selektive Kristallisation
Optical decomposition by
selective crystallization

H0H0

CH3 CH 3

CH2CCOOHCH 2 CCOOH

NH2 NH 2

ZerlegbarCan be dismantled

HOHO

CH2CCNCH 2 CCN

NHCOCH,NHCOCH,

\/— CH2CHCOOH · Ammoniumsalz \ / - CH 2 CHCOOH · ammonium salt

ZerlegbarCan be dismantled

ZerlegbarCan be dismantled

H,CH, C

NHCOCH3 NHCOCH 3

CH3 CH 3

CH2CCOOHCH 2 CCOOH

NHCOCH3 NHCOCH 3

CH3 CH 3

CH2CCNCH 2 CCN

NHCOCH, Nicht zerlegbarNHCOCH, cannot be dismantled

Nicht ZerlegbarCannot be dismantled

Nicht zerlegbarCannot be dismantled

H, CH, C

CH7CHCOOHCH 7 CHCOOH

NHCOCH3 Nicht zerlegbarNHCOCH 3 Cannot be dismantled

Fortsetzungcontinuation

Struktur Optische Zerlegung durch selektive KristallisationStructure Optical decomposition through selective crystallization

H7CH 7 C

H2CH 2 C

O OO O

CH3 CH 3

CH2CCOOH · Ammoniumsalz NHCOCH3 CH 2 CCOOH · ammonium salt NHCOCH 3

CH3 CH9CCOOHCH 3 CH 9 CCOOH

OHOH

NHCOCH,NHCOCH,

CH,CH,

CHXCOOHCHXCOOH

OH
OCH,
OH
OCH,

NH7 NH 7

CH3 CH 3

CH2CCNCH 2 CCN

NHCOCH,NHCOCH,

OCH,OCH,

H2
C
H 2
C.

O OO O

CH,CH,

\/= CH2CCOOH · Ammoniumsalz\ / = CH 2 CCOOH · ammonium salt

H2 H 2

NHCOCH3 NHCOCH 3

H7CH 7 C

H7CH 7 C

O OO O

/ N/ N

CH3 ^-CH2CCOOHCH 3 ^ -CH 2 CCOOH

NHCOCH3 NHCOCH 3

CH3 CH2CCOOHCH 3 CH 2 CCOOH

NHCOCH2CH3 NHCOCH 2 CH 3

CH3 CH 3

CH2CCOOH NHCO Nicht zerlegbarCH 2 CCOOH NHCO Cannot be dismantled

ZerlegbarCan be dismantled

Nicht zerlegbarCannot be dismantled

Nicht zerlegbarCannot be dismantled

Nicht zerlegbarCannot be dismantled

Nicht zerlegbar Nicht zerlegbar Nicht zerlegbarCannot be dismantled. Cannot be dismantled. Cannot be dismantled

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die erste Stufe des Verfahrens, d. h. die Formylierung bzw. Acetylierung (nachfolgend unter dem Begriff »Acylierung« zusammengefaßt) in an sich bekannter Weise durchgeführt. Der hier verwendete Ausdruck »Acyl« steht für Formyl und und Acetyl.When carrying out the process according to the invention, the first stage of the process, i. H. the Formylation or acetylation (summarized below under the term "acylation") in an carried out in a known manner. The term "acyl" used here stands for formyl and and acetyl.

Bei der Einführung der Acetylgruppe in das dl-Alanin kann die Acetylierung vorzugsweise durch Umsetzung des DL-Alanins mit dem Anhydrid oder Halogenid, vorzugsweise dem Chlorid, der Essigsäure in Gegenwart einer basischen Substanz und eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Essigsäure und Wasser, durchgeführt werden.When introducing the acetyl group into the dl-alanine, the acetylation can preferably be carried out by Reaction of the DL-alanine with the anhydride or halide, preferably the chloride, of acetic acid in the presence of a basic substance and a suitable inert organic solvent, such as Benzene, toluene, acetic acid and water.

Repräsentative Beispiele für basische Substanzen, die für diesen Schritt angewandt werden können, sind organische basische Verbindungen, wie Pyridin, Pico-Hn und Dimethylanilin, sowie anorganische Substanzen, wie Natrium- und Kaliumhydroxyd. Da die organische basische Substanz sowohl als Lösungsmittel als auch als säurebindendes Mittel wirken kann, können solche Substanzen in einem Überschuß gegenüber derjenigen Menge angewandt werden, die als säurebindendes Mittel erforderlich ist. Die zusätzliche Verwendung der oben angegebenen Lösungsmittel ist dann nicht erforderlich.Representative examples of basic substances that can be used for this step are organic basic compounds such as pyridine, pico-Hn and dimethylaniline, as well as inorganic substances, such as sodium and potassium hydroxide. As the organic basic substance both as a solvent as well as acting as an acid-binding agent, such substances can be used in an excess to be used compared to that amount which is required as an acid-binding agent. the additional use of the solvents indicated above is then not necessary.

Die Reaktionstemperatur in dieser Stufe hängt hauptsächlich von der eingesetzten basischen Substanz ab. Allgemein kann man sagen, daß die bevorzugte Reaktionstemperatur zwischen etwa 80 und 13O0C liegt, wenn eine organische basische Substanz angewandt wird. Im Falle der Verwendung einer anorganischen basischen Substanz liegt die bevorzugte Reaktionstemperatur bei etwa 0 bis 50° C.The reaction temperature in this stage depends mainly on the basic substance used. Generally one can say that the preferred reaction temperature is between about 80 and 13O 0 C, when an organic basic substance is applied. In the case of using an inorganic basic substance, the preferred reaction temperature is about 0 to 50 ° C.

Die Formylierung in dieser Stufe kann beispielsweise durch Verwendung einer Mischung aus Ameisensäure und Essigsäureanhydrid als Formylierungsmittel durchgeführt werden.The formylation in this stage can be carried out, for example, by using a mixture of formic acid and acetic anhydride as a formylating agent.

Nach Vervollständigung der Reaktion kann das in dieser Stufe gewünschte Produkt, d. h. »DL-Acylalanin«, aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden. Beispielsweise wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird mit einer verdünnten Säure behandelt, um überflüssige basische Substanzen zu entfernen, wobei das gewünschte »DL-Acylalanin« erhalten wird.After completion of the reaction, the desired product at this stage, i.e. H. "DL-acylalanine", can be obtained from the reaction mixture by methods known per se. For example the solvent is removed by distillation under reduced pressure and the residue becomes treated with a dilute acid to remove excess basic substances, whereby the desired "DL-acylalanine" is obtained.

Die zur Durchführung des zweiten Schrittes, d. h. der Zerlegungsstufe, zu verwendenden Lösungsmittel sind solche, die übersättigte Lösungen des »dl-Acylalanins« bilden. Beispiele hierfür sind organische Lösungsmittel, wie aliphatische Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol und Isopropanol; niedere Alkylketone, z. B. Aceton und Methyläthylketon; aliphatische niedere Alkylester, z. B. Äthylacetat und Isobutylacetat, sowie Mischungen davon. Wäßrige Lösungen davon sind ebenfalls brauchbar. Bevorzugte Lösungsmittel sind aliphatische Alkohole, insbesondere Methanol, 95%iges Äthanol und Isopropanol.To carry out the second step, i. H. the decomposition stage, the solvent to be used are those that form supersaturated solutions of "dl-acylalanine". Examples are organic Solvents such as aliphatic alcohols e.g. B. methanol, ethanol and isopropanol; lower alkyl ketones, z. B. acetone and methyl ethyl ketone; aliphatic lower alkyl esters, e.g. B. ethyl acetate and isobutyl acetate, as well as mixtures thereof. Aqueous solutions thereof can also be used. Preferred solvents are aliphatic alcohols, especially methanol, 95% ethanol and isopropanol.

Zur Übersättigung mit »DL-Acylalanin« können verschiedene Verfahren angewandt werden. Beispiele hierfür sind Konzentrieren, Abkühlen und Variation der Zusammensetzung des angewandten Lösungsmittels, um das »DL-Acylalanin« zu lösen. Ein bevorzugtes Verfahren zur Durchführung des · Verfahrens gemäß der Erfindung besteht darin, daß eine Lösung des »DL-Acylalanins« erwärmt oder erhitzt wird, um eine gesättigte Lösung herzustellen, die dann unter Bildung einer übersättigten Lösung abgekühlt wird. Zur Abtrennung des optischen Isomeren aus dieser übersättigten Lösung kann das obenerwähnte Chargen-Verfahren angewandt werden. Das optische Isomere kann jedoch auch nach einem kontinuierlichen Verfahren erhalten werden, das in der Weise ausgeführt wird, daß die übersättigte Lösung durch ein feststehendes Bett geleitet wird, welches dasVarious methods can be used for supersaturation with "DL-acylalanine". Examples this involves concentrating, cooling and varying the composition of the solvent used, to dissolve the "DL-acylalanine". A preferred method of performing the method According to the invention, a solution of the "DL-acylalanine" is heated or heated is used to make a saturated solution, which is then cooled to form a supersaturated solution will. In order to separate the optical isomer from this supersaturated solution, the above-mentioned can be used Batch processes are used. However, the optical isomer can also be continuous Process can be obtained which is carried out in such a way that the supersaturated solution is passed through a fixed bed, which the

ι ο optische Isomere enthält, wodurch eine kontinuierliche optische Zerlegung und Kristallisation erreicht wird.ι ο contains optical isomers, creating a continuous optical decomposition and crystallization is achieved.

Die Menge des kristallisierten optischen IsomerenThe amount of the crystallized optical isomer

schwankt in Abhängigkeit von dem Ubersättigungsgrad der Lösung. Je höher der Ubersättigungsgrad ist, desto größer ist die Menge des pro Ansatz auskristallisierten optischen Isomeren. Die Menge des pro Ansatz kristallisierten optischen Isomeren hat jedoch eine gewisse Grenze, da sie innerhalb eines solchen stabilen Bereiches begrenzt ist, in dem der übersättigte Zustand des einen optischen Isomeren, das nach der Kristallisation des anderen optischen . Isomeren in Lösung zurückbleibt, in ausreichender Weise aufrechterhalten werden kann.varies depending on the degree of supersaturation of the solution. The higher the degree of supersaturation is, the greater the amount of optical isomer crystallized out per batch. The amount of However, optical isomers crystallized per batch has a certain limit, since they are within one such a stable range is limited in which the supersaturated state of one optical isomer, that after the crystallization of the other optical. Isomer remains in solution in sufficient quantity Way can be sustained.

Der für die Zerlegung und Kristallisation optimale Ubersättigungsgrad einer übersättigten Lösung, die aus einer gesättigten Lösung hergestellt wird, hängt.. von der Löslichkeitskurve der genannten gesättigten Lösung ab. Beispielsweise ist im Falle einer Lösung in einem aliphatischen Alkohol, wie Methanol, die Löslichkeitskurve des »DL-Acylalanins« steil. Deshalb beträgt der Ubersättigungsgrad etwa 2 bis 5 g/100 ml bei 3O0C. Im Falle der Lösung in einem niederen Alkylketon ist dagegen die Kurve mäßig ansteigend und deshalb beträgt der Ubersättigungsgrad etwa 0,2 bis 1,0 g/100 ml bei 300C.The degree of supersaturation of a supersaturated solution, which is prepared from a saturated solution, which is optimal for the decomposition and crystallization, depends ... on the solubility curve of the saturated solution mentioned. For example, in the case of a solution in an aliphatic alcohol such as methanol, the solubility curve of "DL-acylalanine" is steep. Therefore, the degree of supersaturation is about 2 to 5 g / 100 ml at 3O 0 C. In the case of the solution in a lower alkyl ketone, however, the curve is excessively increasing and therefore, the supersaturation degree is about 0.2 to 1.0 g / 100 ml at 30 0 C.

Die in diesem Schritt angewandte Temperatur zur Herstellung einer übersättigten Lösung von »DL-Acylalanin« durch Abkühlen schwankt mehr oder weniger in Abhängigkeit von der Art des verwendeten Lösungsmittels. Sie liegt- gewöhnlich im Bereich von etwa 5 bis 40° C. Die Temperatur soll jedoch in geeigneter Weise so ausgewählt werden, daß ein stabiler übersättigter Zustand erhalten werden kann. Im übrigen ist die Temperatur im Zeitpunkt der Zerlegung und Kristallisation nicht besonders begrenzt ohne Rücksicht darauf, ob die Herstellung nach dem Chargen- oder kontinuierlichen Verfahren erfolgt. In der Praxis ist es jedoch erwünscht, die Kristallisations-Trennungsoperation bei oder unterhalb Zimmertemperatur durchzuführen, und zwar im Hinblick auf Wirtschaftlichkeit und Verfahrensdurchführung, um einen Lösungsmittelverlust durch Filtration der Kristalle zu vermeiden. Es ist im übrigen eine allgemein bekannte Tatsache, daß die Menge des kristallisierten optischen Isomeren auch durch die Größe der Impfkristalle, das Rühren der Lösung und die Kristallisationszeit beeinflußt wird. Selbst dann, wenn die selektive Kristallisation unter strikt kontrollierten Bedingungen hinsichtlich Ubersättigungsgrad und Kristallisationsmenge durchgeführt worden ist, sind die erhaltenen Kristalle nicht immer optisch rein. Der Zweck der Zerlegung selbst kann jedoch in ausreichender Weise erreicht werden, sofern keine übermäßige Kristallisation auftritt. In der Praxis ist es nicht zu beanstanden, wenn die erhaltenen Kristalle optisch unrein sind. Solche Kristalle können leicht optisch rein gemacht werden durch Waschen oder durch Umkristallisieren unter Verwendung einesThe temperature used in this step to produce a supersaturated solution of "DL-acylalanine" by cooling varies more or less depending on the type of used Solvent. It is usually in the range of about 5 to 40 ° C. The temperature should, however, be more suitable Can be selected in a manner such that a stable supersaturated state can be obtained. in the otherwise, the temperature at the time of decomposition and crystallization is not particularly limited regardless of whether the production is batch or continuous. In however, in practice it is desirable to carry out the crystallization separation operation at or below room temperature to be carried out, with a view to economic efficiency and process implementation, to avoid loss of solvent by filtering the crystals. Incidentally, it is general known fact that the amount of crystallized optical isomer also depends on the size of the seed crystals, the stirring of the solution and the crystallization time is influenced. Even if the selective crystallization under strictly controlled conditions with regard to the degree of supersaturation and Amount of crystallization has been carried out, the obtained crystals are not always optically pure. However, the purpose of the disassembly itself can be sufficiently achieved provided that it is not excessive Crystallization occurs. In practice it is not objectionable if the crystals obtained are visually impure. Such crystals can easily be made optically pure by washing or by recrystallization using a

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Lösungsmittels in einer Menge, die ausreicht, um das darin enthaltene »DL-Acylalanin« zu lösen.Solvent in an amount that is sufficient to dissolve the »DL-acylalanine« it contains.

Anschließend wird der dritte Schritt, d. h. die Hydrolyse zur Entacylierung und Entälkylierung des so erhaltenen L-Acylalanins, nach üblichen Verfahren durchgeführt. Beispielsweise kann dies nach einem Verfahren erfolgen, in dem die Verbindung durch Behandlung mit Halogenwasserstoffsäure in Gegenwart eines Phenols oder nach irgendeinem anderen Verfahren entacyliert wird, indem die .Verbindung mit verdünnter Säure oder verdünntem Alkali entacyliert und dann durch Behandlung mit Halogenwasserstoffsäure in Gegenwart eines Phenols entalkyliert wird.Then the third step, i.e. H. the hydrolysis for deacylation and entälkylation des L-acylalanine thus obtained, by conventional methods accomplished. For example, this can be done according to a method in which the connection is through Treatment with hydrohalic acid in the presence of a phenol or any other Process is deacylated by deacylating the compound with dilute acid or dilute alkali and then dealkylated by treatment with hydrohalic acid in the presence of a phenol will.

Das L-N-Acylalanin wird also entweder für einen Zeitraum von mehreren Stunden oder mehreren 10 Stunden, bis zur Beendigung der Hydrolyse mit einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (18 bis 22%ige Lösung) oder mit einer wäßrigen Lösung von Bromwasserstoffsäure (18 bis 48%ige Lösung) in Gegenwart eines Phenols umgesetzt, oder es wird für mehrere Stunden bis mehrere 10 Stunden zusammen mit einer verdünnten Mineralsäure, wie verdünnter Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure (2 bis 10%ige Lösung), oder mit einem verdünnten Alkali, wie verdünntem Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxyd (2 bis 10%ige Lösung) unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann mit wäßrigem Ammoniak oder Natriumhydroxyd, oder mit einer Säure, wie Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, neutralisiert. Anschließend wird die neutralisierte Flüssigkeit mehrere Stunden bis mehrere 10 Stunden mit einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (18 bis 22%ige Lösung) oder mit einer wäßrigen Lösung von Bromwasserstoffsäure (18 bis 45%ige Lösung), in Gegenwart eines Phenols behandelt.So the L-N-acylalanine will either work for you Period of several hours or several tens of hours to complete the hydrolysis with an aqueous hydrochloric acid solution (18 to 22% solution) or with an aqueous solution of hydrobromic acid (18 to 48% solution) in the presence of a phenol, or it is for several hours to several 10 hours together with a dilute mineral acid, such as dilute hydrochloric acid or sulfuric acid (2 to 10% solution), or with a dilute Alkali, such as dilute sodium, potassium or barium hydroxide (2 to 10% solution) under reflux heated. The reaction mixture is then treated with aqueous ammonia or sodium hydroxide, or neutralized with an acid such as hydrochloric or sulfuric acid. Then the neutralized Liquid for several hours to several tens of hours with an aqueous hydrochloric acid solution (18 to 22% solution) or with an aqueous solution of hydrobromic acid (18 to 45% Solution), treated in the presence of a phenol.

Der oben beschriebene "Hydrolyseschritt wird in Gegenwart eines Phenols, wie Phenol oder Kresol, durchgeführt, da die Bildung von Nebenprodukten durch ein solches Phenol, verhindert wird und das gewünschte »L-Methyldopa« bzw. die D-Form in hohen Ausbeuten erhalten werden kann. Das molare Verhältnis des L-optischen oder D-optischen Isomeren zum Phenol liegt in der Regel im Bereich von nicht weniger als 1 und vorzugsweise von etwa 1,5 bis 6. .The "hydrolysis step described above is carried out in the presence of a phenol, such as phenol or cresol, carried out because the formation of by-products is prevented by such a phenol and that desired "L-methyldopa" or the D-form can be obtained in high yields. The molar The ratio of the L-optical or D-optical isomer to the phenol is usually in the range of not less than 1, and preferably from about 1.5 to 6..

Nach Beendigung der Hydrolyse wird das gebildete »L-Methyldopa« bzw. das D-Isomere aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen Verfahren gewonnen. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck destilliert, um überschüssiges Phenol und Chlorwasserstoffsäure zu entfernen. Der Rückstand wird in Wasser und einem aliphatischen niederen Alkylester, wie Äthylacetat oder Isobutylacetat, aufgenommen, wobei die Mischung gerührt wird, um den Rückstand aufzulösen. Dann wird die wäßrige Schicht abgetrennt und neutralisiert, wobei L-Methyldopa als Rohprodukt abgeschieden wird; dieses wird dann aus Wasser zu reinem »L-Methyldopa« umkristallisiert. .After the hydrolysis has ended, the "L-methyldopa" or the D-isomer formed is removed from the reaction mixture obtained by conventional methods. For example, the reaction mixture is under reduced Pressure distilled to remove excess phenol and hydrochloric acid. The residue is taken up in water and an aliphatic lower alkyl ester such as ethyl acetate or isobutyl acetate, the mixture being stirred to dissolve the residue. Then the aqueous Layer separated and neutralized, whereby L-methyldopa is deposited as a crude product; this will then recrystallized from water to form pure "L-methyldopa". .

Wie oben ausgeführt, kann nach dem Verfahren der Erfindung »L-Methyldopa« durch direkte optische Zerlegung durch die vorteilhafte selektive Kristallisation des aus DL-Alanin erhaltenen »DL-Acylalanins« hergestellt werden. Dementsprechend stellt das Verfahren der Erfindung eine bemerkenswert gute Methode für die technische Herstellung von »L-Methyldopa« dar.As stated above, according to the method of the invention, "L-methyldopa" can be produced by direct optical Decomposition through the advantageous selective crystallization of the »DL-acylalanine« obtained from DL-alanine getting produced. Accordingly, the method of the invention is a remarkably good practice for the technical production of »L-methyldopa«.

Das Verfahren der Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele im einzelnen näher erläutert.The process of the invention is explained in more detail with reference to the following examples.

Beispiel 1
a) Herstellung des Ausgangsmaterials
example 1
a) Production of the starting material

α) 22,3 g OL- a- Methyl - β - (3,4 - methyldendioxyphenyl)-alanin wurden in 100 ml Eisessig und 32 g Essigsäureanhydrid gelöst. Die erhaltene Lösung wurde unter Rühren 5 Stunden lang allmählich erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde überschüssige Essigsäure durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 200 ml Wasser versetzt, wobei 25,7 g rohes DL-N-Acetyl- a - methyl - β - (3,4 - methylendioxyphenyl) - alanin gewonnen wurden. Die Umkristallisation aus wäßrigem Methanol ergab reines DL-Acetylalanin, Fp. 160 bis 1610C. Die Elementaranalyse ergab die folgenden Ergebnisse.α) 22.3 g of OL- α-methyl- β - (3,4-methyldendioxyphenyl) -alanine were dissolved in 100 ml of glacial acetic acid and 32 g of acetic anhydride. The resulting solution was gradually heated with stirring for 5 hours. After the completion of the reaction, excess acetic acid was removed by distillation under reduced pressure. The residue was treated with 200 ml of water, 25.7 g of crude DL-N-acetyl-a - methyl - β - (3,4 - methylenedioxyphenyl) - were collected alanine. Recrystallization from aqueous methanol gave pure DL-acetylalanine, melting point 160 to 161 ° C. Elemental analysis gave the following results.

Analyse für C13H15NO5:Analysis for C 13 H 15 NO 5 :

Berechnet ... C 58,86, H 5,50, N 5,28%;
gefunden .... C 58,51, H 5,76, N 5,20%.
Calculated ... C 58.86, H 5.50, N 5.28%;
found .... C 58.51, H 5.76, N 5.20%.

ß) 35,3 g dl - α - Methyl - β - (3,4 - methylendioxyphenyl)-alanin wurden in einer Lösung von 7,2 g Natriumhydroxyd in 230 ml Wasser gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden tropfenweise 30 g Essigsäureanhydrid zugegeben, während die Temperatur unter 30° C und der pH-Wert im Bereich von 10 bis 11 durch Zugabe einer 20%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung gehalten wurden. Nach Beendigung der Zugabe wurde die erhaltene Mischung weitere 3 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden zu dem Reaktionsgemisch 50 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann über .Nacht stehengelassen. Die dabei ausgeschiedenen kristallinen Substanzen wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 38,6 g des DL-Acetylalanins erhalten wurden. β) 35.3 g of dl - α - methyl - β - (3,4 - methylenedioxyphenyl) alanine were dissolved in a solution of 7.2 g of sodium hydroxide in 230 ml of water. To the resulting solution, 30 g of acetic anhydride was added dropwise while keeping the temperature below 30 ° C. and the pH in the range of 10 to 11 by adding a 20% aqueous sodium hydroxide solution. After the addition was complete, the resulting mixture was further stirred for 3 hours. After the completion of the reaction, 50 ml of concentrated hydrochloric acid was added to the reaction mixture. The reaction mixture was then left to stand overnight. The crystalline substances which separated out were filtered off, washed with water and dried, 38.6 g of DL-acetylalanine being obtained.

γ) Nach dem gleichen Verfahren wie unter ß) beschrieben, jedoch mit der Abänderung, daß das Essigsäureanhydrid durch eine gleiche Menge Acetylchlorid ersetzt wurde, wurden 37,6 g des DL-Acetylalanins erhalten. ■ ■ γ) Using the same method as described under ß) , but with the modification that the acetic anhydride was replaced by an equal amount of acetyl chloride, 37.6 g of DL-acetylalanine were obtained. ■ ■

b) Zerlegung in die optischen Antipodenb) Decomposition into the optical antipodes

22 g des oben hergestellten DL-N-Acetyl-a-methyl- ß - (3,4 - methylen - dioxyphenyl) - alanins (dl - Acetylalanin), wurden unter Rühren bei 50 bis 6O0C in 200 ml Methanol unter Bildung einer klaren Lösung gelöst. Nach dem Abkühlen auf 27° C wurde in die Lösung 1 g eines Pulvers von L-Acetylalanin [af = - 58° (c = 0,5, Methanol), Fp. 211 bis .215° C] gegeben. Es wurde bei dieser Temperatur 10 Minuten lang leicht gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und dann getrocknet, wobei 1,5 g rohes L-Acetylalanin, Fp. 210bis215°-C.«r = - 56,0°(c = 0,5,Methanol), erhalten wurden. Dementsprechend betrug die Menge an kristallisiertem L-Acetylalanin 0,5 g.22 g of the above-prepared DL-N-acetyl-a-methyl- ß - (3,4 - methylene - dioxyphenyl) - alanine (dl - acetylalanine) were stirred at 50 to 6O 0 C in 200 ml of methanol to form a clear solution. After cooling to 27 ° C., 1 g of a powder of L-acetylalanine [af = -58 ° (c = 0.5, methanol), melting point 211 to .215 ° C.] was added to the solution. It was gently stirred at this temperature for 10 minutes. The deposited crystals were filtered off, washed with cold methanol and then dried, whereby 1.5 g of crude L-acetylalanine, melting point 210 ° to 215 ° C., r = -56.0 ° (c = 0.5, methanol) were obtained became. Accordingly, the amount of L-acetylalanine crystallized was 0.5 g.

Beispiel 2Example 2

20 g des im Beispiel 1 erhaltenen DL-Acetylalanins wurden unter Rühren bei 50 bis 600C in 200 ml Methanol gelöst, wobei eine klare Lösung erhalten20 g of the DL-acetylalanine obtained in Example 1 were dissolved in 200 ml of methanol at 50 to 60 ° C. with stirring, a clear solution being obtained

wurde. Die Lösung wurde dann unter Rühren allmählich abgekühlt. Wenn die Temperatur 37° C erreicht hatte, wurde die Lösung mit 1 g pulverisiertem D-Acetylalanin [af= +58,0° (c = 1, Methanol), Fp. 211 bis 2150C] geimpft. Die Lösung wurde während eines Zeitraums von 30 Minuten auf 25° C abgekühlt und dann bei dieser Temperatur für einen Zeitraum von weiteren 60 Minuten leicht gerührt, um eine ausreichende Kristallisation zu bewirken. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit 3 ml kaltem Methanol gewaschen und dann getrocknet, wobei eine Gesamtmenge von 3,1 g rohes D-Acetylalanin, Fp. 210 bis 215°C, ar = + 58,0° (c = 0,5, Methanol), optische Reinheit 99 bis 100%, erhalten wurde. Dem-would. The solution was then gradually cooled while stirring. When the temperature reached 37 ° C, the solution containing 1 g of powdered D-acetylalanine was [af = + 58.0 ° (c = 1, methanol), mp. 211 to 215 0 C] vaccinated. The solution was cooled to 25 ° C. over a period of 30 minutes and then gently stirred at this temperature for a further period of 60 minutes to cause sufficient crystallization. The crystals obtained were filtered off, washed with 3 ml of cold methanol and then dried, a total of 3.1 g of crude D-acetylalanine, melting point 210 to 215 ° C., ar = + 58.0 ° (c = 0.5 , Methanol), optical purity 99 to 100%. To the-

entsprechend betrug die Menge an auskristallisiertem rohem D-Acetylalanin 2,1 g.correspondingly, the amount of crude D-acetylalanine which had crystallized out was 2.1 g.

Anschließend wurde die Mutterlauge (zusammen mit der Waschflüssigkeit) mit 2 g DL-Acetylalanin versetzt und nach Wiederholung des oben beschriebenen Verfahrens mit 1 g L-Acetylalanin angeimpft, wobei 2,8 g rohes L-Acetylalanin, Fp. 210 bis 215° C, al60 = - 56,0° (c = 0,5, Methanol), erhalten wurden. Die auskristallisierte Menge betrug also 1,8 g. Die optische Reinheit betrug 97%.The mother liquor (together with the washing liquid) was then mixed with 2 g of DL-acetylalanine and, after repeating the procedure described above, inoculated with 1 g of L-acetylalanine, with 2.8 g of crude L-acetylalanine, melting point 210 ° to 215 ° C. al 60 = -56.0 ° (c = 0.5, methanol). The amount crystallized out was therefore 1.8 g. The optical purity was 97%.

Anschließend wurden D- und L-Acetylalanin abwechselnd kristallisiert, wobei die in der nachfolgenden Tabelle wiedergegebenen Ergebnisse erhalten wurden:Then D- and L-acetylalanine were alternately crystallized, with those in the following Results shown in the table were obtained:

Menge anAmount of Menge derAmount of ImpfkristallmengeSeed crystal quantity KristallisierteCrystallized α ο
(c = 0,5, Methanol)
α ο
(c = 0.5, methanol)
Fp.Fp.
Nr.No. zusätzlichem
DL-Acetylalanin
additional
DL-acetylalanine
Mutterlauge*)Mother liquor *) (g)(G) Mengecrowd (0C)( 0 C)
(g)(G) (g)(G) D 1,0D 1.0 (g)(G) + 55,0°+ 55.0 ° 210 bis 215210 to 215 11 3,03.0 175175 L 1,0L 1.0 2,42.4 - 54,0°- 54.0 ° 209 bis 214209 to 214 22 3,03.0 174174 D 1,0D 1.0 2,52.5 + 55,0°+ 55.0 ° 210 bis 215210 to 215 33 3,03.0 176176 L 1,0L 1.0 3,53.5 - 55,0°- 55.0 ° 210 bis 215210 to 215 4 .4th 3,03.0 174174 D 1,0D 1.0 3,53.5 + 55,2°+ 55.2 ° 210 bis 215210 to 215 55 3,03.0 172172 L 1,0L 1.0 3,03.0 - 55,0°- 55.0 ° 210 bis 215210 to 215 66th 3,03.0 173173 D 1,0D 1.0 2,92.9 + 56,0°+ 56.0 ° 210 bis 215210 to 215 77th 3,03.0 175175 L 1,0L 1.0 2,82.8 - 56,8°- 56.8 ° 210 bis 215210 to 215 88th 3,03.0 170170 2,92.9

*) Die Menge der Mutterlauge umfaßt auch die Menge der Waschflüssigkeit.*) The amount of mother liquor also includes the amount of washing liquid.

6 g des oben erhaltenen L-Acetylalanins wurden mit 54 g 47%iger Bromwasserstoffsäure und 10,8 g Phenol vermischt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurden überschüssige Bromwasserstoffsäure und Phenol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 20 ml Wasser 4° · und 30 ml Äthylacetat gelöst, die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und gewonnen. Nach dem Entfärben wurde die wäßrige Schicht mit 10%igem wäßrigem Ammoniak, das eine geringe Menge Natriumbisulfit enthielt, bis zu pH 5,5 neutralisiert.6 g of the above-obtained L-acetylalanine was mixed with 54 g of 47% hydrobromic acid and 10.8 g of phenol. The mixture was 3 hours heated under reflux for a long time. After the completion of the reaction, excess hydrobromic acid became and phenol distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in 20 ml of water at 4 ° and 30 ml of ethyl acetate were dissolved, the aqueous layer was separated and collected. After decolorization the aqueous layer was treated with 10% aqueous ammonia containing a small amount of sodium bisulfite contained, neutralized up to pH 5.5.

Nachdem die neutralisierte wäßrige Schicht unter 10° C über Nacht stehengelassen worden war, wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration ge: wonnen und mit Eiswasser gewaschen, wobei 4,0 g erhalten wurden. Das Produkt war reines L-Methyldopa-sesquihydrat, aT = - 14,0° (c = 1, Phosphorsäurepufferlösung vom pH 6,5). Das so erhaltene Hydrat wurde aus der zehnfachen Menge Wasser, das eine geringe Menge Natriumbisulfit enthielt, umkristallisiert, wobei reines L-Methyldopa-sesquihydrat, af° = - 14,0° (c = 1, Phosphorsäurepufferlösung vom pH 6,5) erhalten wurde.After the neutralized aqueous layer was allowed to stand at 10 ° C overnight, the precipitated crystals were ge by filtration: gained and washed with ice-water to give 4.0 g were obtained. The product was pure L-methyldopa-sesquihydrate, aT = - 14.0 ° (c = 1, phosphoric acid buffer solution of pH 6.5). The hydrate obtained in this way was recrystallized from ten times the amount of water containing a small amount of sodium bisulfite, giving pure L-methyldopa-sesquihydrate, af ° = - 14.0 ° (c = 1, phosphoric acid buffer solution of pH 6.5) .

Beispiel 3Example 3

Die direkte optische Zerlegung wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 2 durchgeführt, wobei diesmal 250 ml Isopropanol an Stelle des Methanols verwendet und 10 g DL-Acetylalanin aufgelöst wurden. Es wurden die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Ergebnisse erhalten:Direct optical decomposition was carried out in the same manner as in Example 2, wherein this time 250 ml of isopropanol were used in place of the methanol and 10 g of DL-acetylalanine were dissolved. The results given in the table below were obtained:

Nr.No. Menge an
zusätzlichem
DL-Acety!alanin
Amount of
additional
DL-Acety! Alanine
Menge der
Mutterlauge
Amount of
Mother liquor
ImpfkristallmengeSeed crystal quantity Kristallisierte
Menge
Crystallized
crowd
(c = 0,5, Methanol) (c = 0.5, methanol) Fp. .Fp.
(g)(G) (g)(G) (g)(G) (g)(G) 0C 0 C 11 202202 D 1,0D 1.0 0,80.8 + 56,0+ 56.0 210 bis 215210 to 215 22 1,01.0 196196 L 1,0L 1.0 1,51.5 - 56,0- 56.0 210 bis 215210 to 215 33 1,51.5 203203 D 1,0D 1.0 1,51.5 + 56,5+ 56.5 210 bis 215210 to 215 44th 1,51.5 200200 L 1,0L 1.0 1,41.4 -55,0-55.0 210 bis 215210 to 215 55 1,51.5 198198 D 1,0D 1.0 ' 1,5'1.5 + 56,5+ 56.5 210 bis 215210 to 215 66th 1,51.5 196196 L 1,0L 1.0 1,51.5 - 56,3- 56.3 210 bis 215210 to 215

3 g des oben erhaltenen L-Acetylalanins wurden mit 65 wurden die gleichen Operationen wie im Beispiel 23 g of the above-obtained L-acetylalanine were subjected to the same operations as in Example 2 with 65

25 ml 20%iger Salzsäure und 6 g Phenol vermischt, durchgeführt, wobei 2,1 g des Sesquihydrats von25 ml of 20% hydrochloric acid and 6 g of phenol mixed, carried out, with 2.1 g of the sesquihydrate of

und die Mischung wurde 15 Stunden lang unter rohem »i.-Methyldopa«, «;'i'° = — 14,1° (c = 1, Phos-and the mixture was stirred for 15 hours under raw "i.-Methyldopa", ";'i' ° = - 14.1 ° (c = 1, Phos-

Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion phorsäurepufferlösung vom pH 6,5), erhalten wurden.Heated to reflux. After completion of the reaction, phosphoric acid buffer solution of pH 6.5) was obtained.

Beispiel 4Example 4

11,15 g a - Methyl -β- (3,4 - methylendioxyphenyl)-alanin wurden in 12,3 g Essigsäureanhydrid und 46 g 99%iger Ameisensäure gelöst. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde überschüssige Ameisensäure durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser versetzt. Das kristallisierte DL-N-Formyla-methyl-ß-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; es wurden 10,8 g rohes DL-Formylalanin erhalten. Die Umkristallisation aus wäßrigem Methanol ergab reines DL-Formylalanin, Fp. 160 bis 161° C. Die "5 Elementaranalyse ergab die folgenden Ergebnisse:11.15 g of a -methyl- β- (3,4-methylenedioxyphenyl) -alanine were dissolved in 12.3 g of acetic anhydride and 46 g of 99% strength formic acid. The resulting solution was stirred at room temperature overnight. After the completion of the reaction, excess formic acid was removed by distillation under reduced pressure. 100 ml of water were added to the residue. The crystallized DL-N-formyla-methyl-ß- (3,4-methylenedioxyphenyl) -alanine was filtered off, washed with water and dried; 10.8 g of crude DL-formylalanine were obtained. Recrystallization from aqueous methanol gave pure DL-formylalanine, melting point 160 to 161 ° C. Elemental analysis gave the following results:

Analyse für C12H13NO5:Analysis for C 12 H 13 NO 5 :

Berechnet ... C 57,37, H 5,22, N 5,58%;Calculated ... C 57.37, H 5.22, N 5.58%;

gefunden .... C 57,10, H 5,01, N 6,00%.found .... C 57.10, H 5.01, N 6.00%.

20 g DL-N-Formyl-a-methyl-/?-(3,4-methylen-dioxyphenyl)-alanin (DL-Formylalanin) wurden unter Rühren bei 50 bis 700C in 200 ml Äthylacetat unter Bildung einer klaren Lösung gelöst. Nach dem Abkühlen auf 30° C wurde die Lösung mit 1 g eines Pulvers von L-Formylalanin [α2Γ= +38,0° (c = 0,5, Methanol), Fp. 175 bis 177° C] geimpft. Dann wurde während eines Zeitraums von 30 Minuten auf 10°C abgekühlt. Das Rühren wurde für weitere 60 Minuten lang fortgesetzt, wobei auf 2O0C gehalten wurde.20 g of DL-N-formyl-a-methyl - /? - (3,4-methylene-dioxyphenyl) alanine (DL-Formylalanin) were dissolved with stirring at 50 to 70 0 C in 200 ml of ethyl acetate to form a clear solution . After cooling to 30 ° C., the solution was inoculated with 1 g of a powder of L-formylalanine [α2Γ = + 38.0 ° (c = 0.5, methanol), melting point 175 to 177 ° C.]. It was then cooled to 10 ° C. over a period of 30 minutes. Stirring was continued for a further 60 minutes, being kept at 2O 0 C.

Die abgeschiedenen Kristalle wurden filtriert, mit 3 ml kaltem Äthylacetat gewaschen und dann getrocknet, wobei insbesamt 2,5 g rohes L-Formylalanin, Fp. 174 bis 175° C, af° = + 37,5° (c = 0,5, Methanol), erhalten wurden. Dementsprechend betrug die Menge an auskristallisiertem L-Formylalanin 1,5 g.The deposited crystals were filtered, washed with 3 ml of cold ethyl acetate and then dried, whereby a total of 2.5 g of crude L-formylalanine, melting point 174 to 175 ° C., a f ° = + 37.5 ° (c = 0.5 , Methanol). Accordingly, the amount of L-formylalanine crystallized out was 1.5 g.

·.,.■:'... B e i s ρ i e 1 5·.,. ■: '... B e i s ρ i e 1 5

20 g DL-Formylalanin wurden unter Rühren bei etwa 500C in 150 ml Aceton unter Bildung einer klaren Lösung gelöst. Nach dem Abkühlen auf 30° C wurde die Lösung mit 1 g eines Pulvers von D-Formylalanin [al,00 = - 37,1° (c = 0,5, Methanol), Fp. 175 bis 177° C] geimpft. Die Lösung wurde unter leichtem Rühren während eines Zeitraums von 30 Minuten auf 10° C abgekühlt. Während auf 20° C gehalten wurde, wurde für weitere 60 Minuten lang gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden filtriert, mit 3 ml kaltem Aceton gewaschen und getrocknet, wobei insgesamt 2,3 grohes D-Formylalanin, Fp. 171 bis 173°C, af°= -37,0° (c = 0,5, Methanol), erhalten wurden. Dementsprechend betrug die Menge an auskristallisiertem D-Formylalanin 1,3 g.20 g of DL-Formylalanin were dissolved under stirring at about 50 0 C in 150 ml acetone to form a clear solution. After cooling to 30 ° C., the solution was inoculated with 1 g of a powder of D-formylalanine [al, 00 = -37.1 ° (c = 0.5, methanol), melting point 175 to 177 ° C.]. The solution was cooled to 10 ° C. over a period of 30 minutes with gentle stirring. While maintaining at 20 ° C., stirring was continued for an additional 60 minutes. The deposited crystals were filtered, washed with 3 ml of cold acetone and dried, a total of 2.3 coarse D-formylalanine, melting point 171 to 173 ° C, af ° = -37.0 ° (c = 0.5, methanol) , were obtained. Accordingly, the amount of D-formylalanine crystallized out was 1.3 g.

In den zurückbleibenden Mutterlaugen (einschl. der Waschflüssigkeit) wurde weiteres DL-Formylalanin gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf die gleiche Weise wie oben behandelt, wobei abwechselnd D- und L-Formylalanin erhalten wurden. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben:Further DL-formylalanine was found in the remaining mother liquors (including the washing liquid) solved. The resulting solution was treated in the same manner as above, alternately D- and L-formylalanine were obtained. The results obtained are in the following table reproduced:

Nr.No. Menge an
zusätzlichem
DL-Formylalanin
(g)
Amount of
additional
DL-formylalanine
(G)
Menge an
Mutterlauge
(g)
Amount of
Mother liquor
(G)
Art und Menge an
Impf-Formylalanin
(g)
Type and amount of
Vaccine formylalanine
(G)
Menge an
kristallisiertem
Formylalanin
(g)
Amount of
crystallized
Formylalanine
(G)
α?
(c = 0,5, MeOH)
α?
(c = 0.5, MeOH)
Fp.
(0C)
Fp.
( 0 C)
1
2
3
4
5
6 .
1
2
3
4th
5
6th
1,5
2,0
2,0
1,8
2,0
1,8
1.5
2.0
2.0
1.8
2.0
1.8
135
140
135
130
135
131
135
140
135
130
135
131
L 1,0
D 1,0
L 1,0
D 1,0
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D 1,0
L 1.0
D 1.0
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D 1.0
L 1.0
D 1.0
1,2
1,5
1,8
1,8
1,8
1,7
1.2
1.5
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1.8
1.8
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+ 37,0
- 36,5
+ 37,0
- 37,5
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+ 36.5
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171 bis 173
170 bis 173
171 bis 173
174 bis 176
171 bis 174
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171 to 173
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170 to 173

3 g des im Beispiel 4 erhaltenen L-Formylalanins wurden mit 25 ml 20%iger Salzsäure und 6 g Phenol versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 15 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die erhaltene Reaktionsmischung auf die gleiche Weise wie im Beispiel 3 beschrieben aufgearbeitet, wobei 2,2 g rohes L-Methyldopa-sesquihydrat, a!g = — 14,0° (c = 1, Phosphorsäurepufferlösung vom pH 6,5), erhalten wurden.3 g of the L-formylalanine obtained in Example 4 were mixed with 25 ml of 20% strength hydrochloric acid and 6 g of phenol. The resulting mixture was refluxed for 15 hours. After the reaction had ended, the reaction mixture obtained was worked up in the same way as described in Example 3, with 2.2 g of crude L-methyldopa-sesquihydrate, a ! g = - 14.0 ° (c = 1, phosphoric acid buffer solution of pH 6.5).

Claims (1)

Patentanspruch:Claim: Verfahren zur Herstellung der optischen Antipoden des α -Methyl-/?- (3,4 -dihydroxyphenyl)-alanins durch Impfen einer gesättigten Lösung des Racemats eines N-Acyl-a-methyl-/5-(3,4-oxysubstituierten-phenyl)-alanins' mit Kristallen der entsprechenden L- bzw. D-Verbindung, Abtrennen des selektiv auskristallisierenden optischen Anti- ίο poden und anschließende Hydrolyse in Gegenwart eines Phenols, dadurch gekennzeichnet, daß man als racemisches Gemisch DL-N- Formyl - α - methyl -β- (3,4 - methylendioxyphenyl) - alanin oder dl - N - Acetyl - α - methyl-/?-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin einsetzt.Process for the preparation of the optical antipodes of α- methyl - /? - (3,4-dihydroxyphenyl) -alanine by seeding a saturated solution of the racemate of an N-acyl-α-methyl- / 5- (3,4-oxysubstituted-phenyl) ) -alanins' with crystals of the corresponding L or D compound, separation of the selectively crystallizing optical anti- ίο pods and subsequent hydrolysis in the presence of a phenol, characterized in that the racemic mixture DL-N-formyl - α - methyl -β- (3,4 - methylenedioxyphenyl) - alanine or dl - N - acetyl - α - methyl - /? - (3,4-methylenedioxyphenyl) alanine is used.
DE19671593989 1966-08-11 1967-03-31 Process for the preparation of the optical antipodes of the alpha methyl beta (3,4 dihydroxyphenyl) alanms Expired DE1593989C (en)

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