DE2910509A1 - Compsn. for absorbing diarrhoea-causing bacterial toxins - contg. ganglioside on a solid support, esp. for treating or preventing cholera - Google Patents

Compsn. for absorbing diarrhoea-causing bacterial toxins - contg. ganglioside on a solid support, esp. for treating or preventing cholera

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Abstract

Medicine consists of a ganglioside (I), or its deriv. attached to a support suitable for oral administration. (I) has affinity for toxin produced by diarrhoea-causing bacteria, esp. for cholera toxin. Supports include activated C; latex; opt. modified cellulose; or porous inorganic materials such as silica, alumina, TiO2, glass, silicates or kaolin, opt. covered by polysaccharides. (I) are pref. ganglioside GM1 (or its partial hydrolysis prods.), lysoganglioside GM1 or mono- or a -sialogangliosides formed by acid treatment. Pref. (I) are used at 1-20, esp. 3-10, mu moles per g. of support, and the materials are formulated with usual excipients to give final compsns. contg. 0.1-20, esp. 0.1-10 mu moles (I) per g. Compsns. are useful in treating or preventing acute diarrhoea, esp. cholera and that caused by E. coli. In this form (I) are insoluble and do not become attached to the intestinal cell walls, while the (I)-support bonding is stable towards acids and bile salts. The daily dose is 2-50 mu moles (I) for prevention, or 10-200 mu moles for curative use.

Description

Teilchenförmiges Material für medizinische ZweckeParticulate material for medical use

Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel Beschreibung Die Erfindung betrifft ein teilchenförmiges Material für medizinische Zwecke, ein Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Anwendung als Arzneimittel, insbesondere für die orale Verabrechung.Process for its manufacture and its use as a medicinal product description The invention relates to a particulate material for medical use, a Process for its production and its use as a medicament, in particular for oral administration.

Gegenstand der älteren Patentanmeldung P 28 40 506.3 ist ein teilchenförmiges Material aus Trägermaterialteilchen, die mit einer Schicht aus einem Gangliosid oder einem Gangliosidderivat mit einer Affinität gegenüber Choleratoxin ausgerüstet ist, sowie eine zweite Schicht aufweist, die aus dem Choleratoxin besteht. Diese Kombination wurde als wirksam zur Hervorrufung einer Immunität, insbesondere wegen der Bildung von Cholera-Antitoxin-Antikörpern, gegen Cholera gefunden.The subject of the earlier patent application P 28 40 506.3 is a particulate Material made up of carrier material particles coated with a layer of a ganglioside or a ganglioside derivative with an affinity for cholera toxin is, and has a second layer, which consists of the cholera toxin. These The combination was found to be effective in inducing immunity, particularly due to the formation of cholera antitoxin antibodies, found against cholera.

Es wurde nun gefunden, daß bereits die mit einer Schicht aus einem Gangliosid oder Gangliosidderivat umhüllten Trägermaterialteilchen ein sehr wirksames Arzneimittel gegen Diarrhö und diese erzeugenden Bakterien sind, wenn die Kombination aus Trägermaterialteilchen und Gangliosid bzw. Gangliosidderivat gegenüber den Toxinen von Diarrhö erzeugenden Bakterien, insbesondere Choleratoxin, eine Affinität aufweist.It has now been found that already with a layer of a Ganglioside or ganglioside derivative coated carrier material particles a very effective Medicines for diarrhea and these bacteria causing them are when the combination of carrier material particles and ganglioside or ganglioside derivative against the toxins of diarrhea-producing bacteria, especially cholera toxin, has an affinity.

Besonders geeignet ist das Gangliosid GM1, das durch Absorption auf geeigneten Trägermaterialteilchen, vorzugsweise Aktivkohle, soweit unlöslich gemacht ist, daß es im Magen-Darmtrakt nicht adsorbiert oder absorbiert wird, wohl aber in der Lage ist, die genannten Toxine an sich zu binden.The ganglioside GM1 is particularly suitable, which is caused by absorption suitable carrier material particles, preferably activated carbon, if made insoluble is that it is not adsorbed or absorbed in the gastrointestinal tract, but it is is able to bind the named toxins to itself.

Diese Bedingung wird nicht von allen Trägermaterialteilchen bzw. Kombinationen von diesen mit dem Gangliosid oder dem Gangliosidderivat erfüllt.This condition is not met by all carrier material particles or combinations met by these with the ganglioside or the ganglioside derivative.

Es müssen vielmehr noch aktive Stellen vorhanden sein, die zur Neutralisation des Toxins erforderlich sind.On the contrary, there must still be active sites for neutralization of the toxin are required.

Insbesondere geeignete Trägermaterialteilchen sind solche von Aktivkohle entsprechend der Normen, die für die therapeutische Anwendung gelten. Brauchbar sind daneben auch andere unlösliche Teilchen, insbesondere von saugfähigen bzw. absorptionsfähigen Mineralien, beispielsweise Siiiciumdioxid, Aluminiumoxid, Magnesiumoxid, Titandioxid sowia synthetisch erzeugte oder natürlich vorkommende, diese enthaltende Mineralien, Gläser, Tone, wie Kaolin, auch Latex, gegebenenfalls modifizierte Cellulose.Particularly suitable carrier material particles are those of activated carbon according to the norms that apply to therapeutic use. Useful are also other insoluble particles, in particular of absorbent or absorbent minerals, for example silicon dioxide, aluminum oxide, magnesium oxide, Titanium dioxide as well as synthetically produced or naturally occurring containing them Minerals, glasses, clays such as kaolin, including latex, optionally modified cellulose.

Wie sich gezeigt hat, sind diese Kombinationen gemäß der Erfindung bei oraler Verabreichung absolut verträglich und zeigen eine große irreversible Affinität gegenüber dem Gangliosid, welches in erster Linie zur Bindung der Toxine dient.As has been shown, these combinations are in accordance with the invention when administered orally absolutely tolerable and show a large irreversible Affinity for the ganglioside, which is primarily used to bind toxins serves.

Von den verschiedenen Gangliosiden hat insbesondere das Gangliosid 91 sowie bestimmte Derivate davon eine Affinität gegenüber bakteriellen Toxinen, die Diarrhö und insbesondere Cholera erzeugen. Hierzu gehören außer dem Gangliosid GMq auch das Lysogangliosid GM1 r das durch alkalische Hydrolyse des erstgenannten Gangliosids erhalten wird, sowie auch Produkte einer partiellen oder vollständigen Hydrolyse der N-Acylgruppen oder N-Acetylgruppen zu Aminogruppen, oder auch mit Säuren behandelte Ganglioside. Die Herstellung und Reinigung solcher Ganglioside ist in der DE-OS 26 33 246 beschrieben wie wie vor vornehmlich durch EsetlerichiaFoli hervorgerufen wird Das erfindungsgemäße teilchenförmige Material ist ungewöhnlich stabil, selbst bei erhöhter Temperatur und kann beispielsweise 2 Monate bei 500C aufbewahrt werden. Es widersteht einer Behandlung mit Säuren und kann sogar in einem wässrigen sauren Milieu gekocht werden, ohne zu zersetzen. Auch gegenüber Salzen der Gallensäure ist das Material stabil. Die Bindung wird erst durch mindestens 1-stündiges Kochen in einem Gemisch aus Chloroform, Methanol und Wasser gelöst. Die mit dem Gangliosid oder Gangliosidderivat umhüllten Teilchen des erfindungsgemäßen Materials können als Arzneimittel, insbesondere auch im Gemisch mit Antiseptica für den Verdauungstrakt (Benzonaphtnl, Hexamin, Chinolin), Antibiotica, Antispasmolytica und obeflächenaktiven physiologischen Substanzen einzeln oder in beliebigen Kombinationen vermischt werden, damit gegebenenfalls zusätzliche Wirkungen, insbesondere eine bessere Verteilung im Verdauungstrakt erzielt wird. Das teilchenförmige Material wird in der Regel zusammen mit üblichen Exzipienten, die das Gangliosid bzw. Gangliosidderivat nicht beeinträchtigen, verwendet, sofern dies für nötig gehalten wird. Insbesondere wird das teilchenförmige Material als solches oder mit einem weiteren Zusatz von Aktivkohle oder ähnlichen neutralen Exzipienten zu Tabletten oder anderen Preßkörpern für die therapeutische orale Verabreichung gepreßt. Das teilchenförmige Material kann jedoch auch in Form von Granulat, in Form trinkbarer Suspensionen oder in Form weicher Kapseln verarbeitet und als Arzneimittel angewendet werden.Of the various gangliosides, the ganglioside in particular has 91 and certain derivatives thereof have an affinity for bacterial toxins, causing diarrhea and especially cholera. In addition to the ganglioside, these include GMq also the lysoganglioside GM1 r that by alkaline hydrolysis of the former Gangliosids is obtained, as well as products of a partial or complete Hydrolysis of the N-acyl groups or N-acetyl groups to amino groups, or with Acids treated gangliosides. The manufacture and purification of such gangliosides is described in DE-OS 26 33 246 as above, primarily by EsetlerichiaFoli is caused The particulate material of the invention is unusually stable, even at elevated temperatures and can, for example Can be kept for 2 months at 500C. It resists treatment with acids and can even be cooked in an aqueous acidic medium without decomposing. Even the material is stable to salts of bile acid. The bond is only by boiling for at least 1 hour in a mixture of chloroform, methanol and Dissolved in water. The particles coated with the ganglioside or ganglioside derivative of the material according to the invention can be used as a medicament, in particular also as a mixture with antiseptics for the digestive tract (benzonaphtnl, hexamine, quinoline), antibiotics, Antispasmolytica and surface-active physiological substances individually or in any combination can be mixed, so that additional effects, if necessary, in particular a better distribution in the digestive tract is achieved. The particulate Material is usually used along with usual excipients containing the ganglioside or ganglioside derivative, used if deemed necessary will. In particular, the particulate material as such or with a further addition of activated charcoal or similar neutral excipients to tablets or other compacts for therapeutic oral administration. That however, particulate material can also be in the form of granules, in potable form Processed suspensions or in the form of soft capsules and used as medicinal products will.

Die Menge an den Träger fixiertes Gangliosid bzw. dessen Derivat beträgt vorzugsweise 3 - 10 Mikromol je Gramm Träger. Im Arzneimittel beträgt diese Menge 0,1 bis 2G, vorzugsweise 0,1 bis 10 Mikromol jo Gramm Zubereitung.The amount of ganglioside or its derivative fixed on the carrier is preferably 3 to 10 micromoles per gram of carrier. In the medicinal product this amount is 0.1 to 2G, preferably 0.1 to 10 micromoles of preparation.

Für die Prophylaxe werden 2 bis 50 Mikromol, für die Therapie 10 bis 200 Mikromol Gangliosid oder dessen Derivat täglich verabreicht.For prophylaxis, 2 to 50 micromoles are required, for therapy 10 to 200 micromoles of ganglioside or its derivative administered daily.

Die herstellung des erfindungsgemäßen teilchenförmigen Materials erfolgt durch Fixierung des Gangliosids bzw.The particulate material according to the invention is produced by fixing the ganglioside or

dessen Derivats an die Trägerteilchen, was durch chemische Methoden (Kupplung) oder physikalische Methoden (Adsorption) erfolgen kann.its derivative to the carrier particles, what by chemical methods (Coupling) or physical methods (adsorption) can be done.

Im bevorzugten Fall der Bindung an Aktivkohle genügt das Kontaktieren einer Gangliosidlösung mit dem Träger.In the preferred case of binding to activated carbon, contacting is sufficient a ganglioside solution with the carrier.

Beispiel 1 Es wird aus Kalbshirn bzw. Rinderhirn ein wässriger Gangliosidextrakt hergestellt (vgl. L. Svennerholm Gangliosides, Isolation" in Methode in Carbohydrate Chemistry" Band 6, Herausgeber R.L. Whister und J.N.Example 1 An aqueous ganglioside extract is made from calf brain or bovine brain produced (cf. L. Svennerholm Gangliosides, Isolation "in method in Carbohydrate Chemistry "Volume 6, edited by R.L. Whister and J.N.

Bemiller, Academic Press, New York, 1972).Bemiller, Academic Press, New York, 1972).

Der Extrakt wird chromatographisch von den Gangliosiden getrennt unter gleichzeitiger Reinigung der Ganglioside.The extract is separated from the gangliosides by chromatography simultaneous cleaning of the gangliosides.

Hierzu wird ca. 7 1 des Extrakts auf eine Säule aufgegeben, die 50g eines Trägermaterials enthält, das aus Siliciumdioxidpulver mit einer spezifischen Oberfläche von 50m2/g besteht, welches mit einer aminierten Polysacderidpolymeren-Lösung vom pH 8 - 13 imprägniert und anschließend getrocknet wurde. Das getrocknete Pulver war anschließend mit einer 0,158-igen Lösung von 1,4-Butandioldiglycidyläther in Äthyläther bei 400C imprägniert worden.For this purpose, approx. 7 l of the extract is applied to a column that contains 50 g contains a carrier material made of silicon dioxide powder with a specific Surface of 50m2 / g, which with an aminated Polysacderidpolymeren solution was impregnated from pH 8-13 and then dried. The dried powder was then with a 0.158 solution of 1,4-butanediol diglycidyl ether in Ethyl ether has been impregnated at 400C.

Die mit diesem Präparat gefüllte Säule wurde mit einer Pufferlösung in Form einer 0,05-molaren Lösung von TRIS-(hydroxymethyl)--aminomethan und Salzsäure vom pH-Wert 6,8 äquilibriert. Die Durchlaufgeschwindigkeit betrug 200 cm3/cm2/h. Das Auswaschen des auf der Säule fixierten Gangliosids wurde mit einer Pufferlösung aus 0,5-molarer Kaliumacetatlösung in Methanol durchgeführt.The column filled with this preparation was filled with a buffer solution in the form of a 0.05 molar solution of TRIS (hydroxymethyl) aminomethane and hydrochloric acid equilibrated from pH 6.8. The throughput speed was 200 cm3 / cm2 / h. The ganglioside fixed on the column was washed out with a buffer solution carried out from 0.5 molar potassium acetate solution in methanol.

Das Eluat wurde mit Aktivkohle (CECA, Qualität WL3S) in einer Menge von 1 g Kohle auf 10 Mikromol Gangliosid vermischt. Nach dem Zentrifugieren und Waschen wurde das erfindungsgemäße Trägermaterial einer sauren Hydrolyse bei 800C unterworfen. Hierdurch wurde der größte Teil der auf der Kohle fixierten Polysialoganglioside in Monosialoganglioside (GM1) überführt. Das Pulver wurde gewaschen und getrocknet und danach gegebenenfalls in eine pharmakologische Anwendungsform gebracht.The eluate was mixed with activated carbon (CECA, quality WL3S) in an amount of 1 g of charcoal mixed to 10 micromoles of ganglioside. After centrifugation and The carrier material according to the invention was washed by acid hydrolysis at 80.degree subject. As a result, most of the polysialogangliosides fixed on the carbon became converted into monosialogangliosides (GM1). The powder was washed and dried and then, if necessary, into a pharmacological application form brought.

Beispiel 2 Es wurde ein Arzneimittel folgender Zusammensetzung hergestellt: Gangliosid GMI auf Aktivkohlepulver gemäß Beispiel 1 100 g Puderzucker 740 g Zuckersirup 250 g Der Puderzucker wurde mit dem Kohlepulver in einem Mörser verrieben. Der Sirup wurde allmählich zugegeben, bis eine Paste erhalten wurde, welche beim Durchgehen durch ein entsprechendes Sieb ein Granulat ergab. Dieses Granulat war als Mittel gegen Cholera gut brauchbar.Example 2 A medicament with the following composition was produced: Ganglioside GMI on activated charcoal powder according to Example 1 100 g powdered sugar 740 g sugar syrup 250 g of the powdered sugar was rubbed with the coal powder in a mortar. The syrup was added gradually until a paste was obtained that felt like going through gave a granulate through a suitable sieve. These granules were used as a means useful against cholera.

Be.ispiel 3 Es wurde ein Arzneimittel wie folgt hergestellt: Pulver aus Gangliosid GMl und Aktivkohle 50 g Saccharose 44 g Gummi arabikum 6g Das Kohlepulver wurde unter Rühren mit einem Sirup vermahlen, der aus 70 g destilliertem Wasser, 44 g Saccharose und 6 g Gummiarabikum bestand. Die erhaltene Paste wurde granuliert und bei 50°C getrocknet. Anstelle von Gummiarabikum als Gleitmittel können auch andere gelatinierte Stärkepräparate des Handels verwendet werden.Example 3 A medicament was prepared as follows: powder from ganglioside GMl and activated charcoal 50 g sucrose 44 g gum arabic 6g the charcoal powder was ground while stirring with a syrup made from 70 g of distilled water, 44 g sucrose and 6 g gum arabic consisted. The paste obtained was granulated and dried at 50 ° C. Instead of gum arabic as a lubricant you can also use other commercial gelatinized starch preparations can be used.

Beispiel 4 Es wurde ein Arzneimittel wie folgt hergestellt: Gangliosid GMl auf Holzkohle gemäß Beispiel 1 40 g Saccharose 54 g vorgelatinierte Maisstärke 6g Das auf die Aktivkohle aufgebrachte Gangliosid wurde in einem Mörser mit einem Sirup vermischt, der aus 60 cm3 destilliertem Wasser, 54 g Saccharose und 6 g gelatinierter Maisstärke bestand. Die Paste wurde granuliert und das Granulat bei 500C etwa 1 Stunde unter Belüftung getrocknet. Das Granulat wurde in noch feuchtem Zustand zu Tabletten verpreßt und bei 500C 18 Stunden getrocknet. Es wurden sehr harte und zerbrechliche Körner erhalten, deren Spaltbarkeit den Vorschriften der Französischen Pharmacopee, 9. Auflage entsprach.Example 4 A drug was prepared as follows: Ganglioside GMl on charcoal according to Example 1 40 g sucrose 54 g pregelatinized corn starch 6g The ganglioside applied to the activated carbon was in a mortar with a Mixed syrup made from 60 cm3 of distilled water, 54 g of sucrose and 6 g of gelatinized Corn starch. The paste was granulated and the granules at 50 ° C. about 1 Dried hour under ventilation. The granules were closed when they were still moist Compressed tablets and dried at 50 ° C. for 18 hours. It got very tough and fragile grains obtained whose cleavage conforms to the rules of the French Pharmacopee, 9th edition.

Claims (8)

Patentansprüche 1. Teilchenförmiaes Material für medizinische Zwecke aus Trägermaterial, das mit einer Schicht aus einem Gangliosid oder einem Gangliosidderivat mit einer Affinität gegenüber Choleratoxin ausgerüstet ist, sowie eine zweite Schicht aufweist, die aus dem Choleratoxin besteht, nach Patent (Patentanmeldung P 28 40 506.3), dadurch g e k e n n z e i c h n e t daß es nur die erste Schicht auf Trägermaterialteilchen aufweist, wobei die Kombination gegenüber Toxinen von Diarrhö erzeugenden Bakterien, insbesondere Choleratoxin, eine Affinität aufweist. Claims 1. Particulate material for medical use made of carrier material coated with a layer of a ganglioside or a ganglioside derivative is equipped with an affinity for cholera toxin, as well as a second layer , which consists of the cholera toxin, according to patent (patent application P 28 40 506.3), in that there is only the first layer on carrier material particles has, the combination against toxins from diarrhea-producing bacteria, especially cholera toxin, has an affinity. 2. Teilchenförmiges Material nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß das Gangliosid oder Gangliosidderivat ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Gangliosid GM1, Lysogangliosid GMl, partielle Hydrolyseprodukte des Gangliosids GM1 sowie Mono-oder a-sialo Ganglioside, die Produkte einer Säurebehandlung der Ganglioside oder ihrer Derivate sind.2. Particulate material according to claim 1, characterized in that g e k e n n indicates that the ganglioside or ganglioside derivative is selected from Group consisting of ganglioside GM1, lysoganglioside GMl, partial hydrolysis products of the ganglioside GM1 as well as mono- or a-sialo gangliosides, the products of an acid treatment the gangliosides or their derivatives. 3. Teilchenförmiges Material nach Anspruch 1 und 2, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Trägermaterialteilchen aus Aktivkohle, Latex, ggf. modifizierter Cellulose, porösen mineralischen Trägern und davon abgeleiteten Stoffen, wie Gläsern, Silicaten, Tonen bestehen.3. Particulate material according to claim 1 and 2, characterized g e k It is noted that the carrier material particles made of activated carbon, latex, possibly modified cellulose, porous mineral carriers and substances derived therefrom, like glasses, silicates, clays. 4. Teilchenförmiges Material nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß es je Gramm Trägermaterialteilchen 1 bis 20 Mikromol Ganglioside oder Gangliosidderivat enthält.4. Particulate material according to claims 1 to 3, characterized it is noted that there are 1 to 20 micromoles per gram of carrier material particles Contains gangliosides or ganglioside derivatives. 5. Teilchenförmiges Material nach Anspruch 4, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß es je Gramm Trägermaterialteilchen 3 bis 10 Mikromol Gangliosid oder Gangliosidderivat enthält.5. Particulate material according to claim 4, characterized in that g e k e n n indicates that there are 3 to 10 micromoles of ganglioside per gram of carrier material particles or ganglioside derivative contains. 6. Verfahren zur Herstellung von teilchenförmigem Material nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß man das teilchenförmige Trägermaterial an das Gangliosid oder Gangliosidderivat fixiert.6. Process for the preparation of particulate material according to the Claims 1 to 5, characterized in that the particulate Carrier material fixed to the ganglioside or ganglioside derivative. 7. Verwendung des teilchenförmigen Materials gegebenenfalls in Verbindung mit üblichen Exzipienten sowie gegebenenfalls mit einem oder mehreren anderen Arzneimitteln, die aus der Gruppe der Antiseptica für innere Anwendung, Antibiotica und Antispasmolytica ausgewählt sind, als Arzneimittel insbesondere für die orale Verabreichung.7. Use of the particulate material in conjunction, if appropriate with common excipients and, if necessary, with one or more other drugs, those from the group of antiseptics for internal use, antibiotics and antispasmolytics are selected as medicaments, in particular for oral administration. 8. Verwendung nach Anspruch 7 in einer Form, die 0,1 bis 20 Mikromol Gangliosid oder dessen Derivat je Gramm Zubereitung enthält. 8. Use according to claim 7 in a form that is 0.1 to 20 micromoles Contains ganglioside or its derivative per gram of preparation.
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DE19792910509 Ceased DE2910509A1 (en) 1979-03-16 1979-03-16 Compsn. for absorbing diarrhoea-causing bacterial toxins - contg. ganglioside on a solid support, esp. for treating or preventing cholera

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0036372A1 (en) * 1980-03-17 1981-09-23 Institut Merieux Ganglioside derivatives, their preparation and their application

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