DE2836357A1 - Pharmaceutical preparations in retard form - with active materials in core having semipermeable coating of film former and polymer - Google Patents

Pharmaceutical preparations in retard form - with active materials in core having semipermeable coating of film former and polymer

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Abstract

Pharmaceutical prepn. in retard form comprises a core contg. >=1 active substance together with a carrier or excipient. The core is coated with a semipermeable coating of 20-90% water-insoluble film former (I) (e.g. ethyl cellulose) and 10-80% water-soluble polymer (II), e.g. PVP, PEG or methyl cellulose. The release of active substance is independent of pH in the body fluid over the whole period of its activity. The core pH may be reduced by inclusion of acidic material to reduce disintegration time. Dosage regimens are simplified, and initial very high blood levels may be avoided. The core may be in the form of a tablet. The coating pref. has the same permeability over its whole surface. The core may contain an organic food acid to reduce the disintegration time of the core, e.g. citric or tartaric acid is used. The coating may also contain up to 70% water insol. polymer e.g. cellulose acetate.

Description

Neue Fenoterol-RetardformNew Fenoterol retard form

Die Erfindung betrifft eine neue Fenoterol-Retardform, bei welcher in einer Gelatine-Kapsel Retardtabletten verschiedener Verzögerungsstufen sowie gegebenenfalls unverzögerte sogenannte Initialtabletten zu einer Einheit zusammengefaßt sind und welche dadurch gekennzeichnet ist, daß die Retardtablette eine unter Standardbedingungen aufgetragene Diffusionshülle bestimmter auf den Wirkstoff abgestimmter Zusammensetzung und Dicke aufweisen.The invention relates to a new fenoterol retard form in which in a gelatin capsule prolonged-release tablets of various delay levels as well if necessary, immediate so-called initial tablets combined into one unit and which is characterized in that the prolonged-release tablet is one under standard conditions applied diffusion shell of certain composition tailored to the active ingredient and thickness.

Die ideale prale Depotform muß ähnlich wirken wie eine intravenöse Dauerinfusion, d.h. sie muß (nach zunächst raschem Anstieg) für die gewünschte Wirkungsdauer des Medikamentes einen möglichst konstanten Blutspiegel (ein sog. "Plateau") aufrechterhalten. Dies wird erreicht durch möglichst genaue Abstimmung der Freigabegeschwindigkeit auf die Resorption des Wirkstoffs.The ideal pral depot form must have a similar effect to an intravenous one Continuous infusion, i.e. it must (after initially rapid increase) for the desired duration of action Maintain a blood level of the drug that is as constant as possible (a so-called "plateau"). This is achieved by coordinating the release speed as precisely as possible on the absorption of the active ingredient.

Die Annäherung an dieses Ideal wird in der Praxis durch die verschiedensten Faktoren erschwert, die (im Unter schied zur intravenösen Verabreichung) auf ein oral einzunehmendes Präparat während des Durchlaufens des Magen-Darm-Trakts einwirken. Zu nennen sind hier beispielsweise der pH-Gradient, die Motilität, der Enzymgehalt sowie der Elektrolyt- und Wassergehalt des Magen-Darm-Trakts.The approach to this ideal is in practice by the most diverse Factors that make it difficult (in contrast to intravenous administration) to a Oral preparation act during passage through the gastrointestinal tract. Examples include the pH gradient, motility and enzyme content as well as the electrolyte and water content of the gastrointestinal tract.

Eine gute Methode, von diesen Einflußparametern möglichst unabhängig zu werden und Schwankungen in der Freigabegeschwindigkeit möglichst auszugleichen, besteht darin, in einer Hartgelatine-Steckkapsel eine oder mehrere sog.A good method, as independent as possible from these influencing parameters and to compensate for fluctuations in the release speed as far as possible, consists in placing one or more so-called

Initialtabletten mit weiteren Tabletten welche aufgrund unterschiedlicher Zusammensetzung und Dicke der Diffusionshülle unterschiedliche Freigabegeschwindigkeiten aufweisen zu einer Dosierungseinheit zusammenzufassen. Die Annäherung an den idealen Freigabeverlauf wird dabei wesentlich mitbestimmt von der stofflichen Zusammensetzung sowie der Dicke der Diffusionshülle, welche auf die Art des zu verzögernden Wirkstoffs abgestimmt sein müssen.Initial tablets with additional tablets which are due to different Composition and thickness of the diffusion shell different release rates have to be combined into one dosage unit. the Approximation the ideal release process is largely determined by the material Composition as well as the thickness of the diffusion envelope, which depends on the type of the Active ingredient must be matched.

bei dem unter der Kurzbezeichnung Fenoterol bekannten broncholytisch und tokolytisch wirksamen l-(3,5-Dihydroxyphenyl)-l-hydroxy- 2- [(4-hydroxyphenyl )- isopropylainino iäthan handelt es sich um eine in Salzform, z.b. als Hydrobromid gut wasserlösliche Substanz mit sehr kurzer Halbwertzeit (22 Min.).in the case of the broncholytic known under the short name of fenoterol and tocolytically active l- (3,5-dihydroxyphenyl) -l-hydroxy-2- [(4-hydroxyphenyl ) - isopropylainino iäthan is a salt form, e.g. as a hydrobromide Well water-soluble substance with a very short half-life (22 min.).

Es wurde nun gefunden, daß es gelingt, eine optimale Freigabekurve für den Wirkstoff Fenoterol im Dosierbereich von 2,5-30 mg zu erhalten, wenn man bei einer Retardform, welche aus unverzögerten Tabletten sowie Retardtabletten verschiedener Verzögerungsstufen in einer Kapsel besteht, die Retardtabletten mit einer Lackhülle aus 20-90 C, vorzugsweise 40-70 % Äthylcellulose und 10-80 , vorzugsweise 30-60 3t' Polyäthylenglykol unter Standardbedingungen bis zu einer Hüllendicke von 5-30 %, bezogen auf das Gewicht der Preßlinge, überzieht. Hierbei erhalten die Retardtabletten höherer Verzögerungsstufen entsprechend dickere Hüllen als diewenigen niedriger Verzögerungsstufen.It has now been found that an optimal release curve is achieved for the active ingredient fenoterol in the dosage range of 2.5-30 mg if one in the case of a sustained-release form, which consists of instant tablets and various sustained-release tablets Delay stages in a capsule, the prolonged-release tablets with a lacquer coating from 20-90 C, preferably 40-70% ethyl cellulose and 10-80, preferably 30-60 3t 'polyethylene glycol under standard conditions up to a shell thickness of 5-30 %, based on the weight of the compacts, coated. This is where the prolonged-release tablets are given higher delay levels correspondingly thicker envelopes than the few lower Delay levels.

Besonders günstige ergebnisse (z.B. eine besonders geringe Standardabweichung der büllen- Permeabilität vom Mittelwert) ergeben sich, wenn bestimmte Herstellbedingungen stets konstant gehalten werden. Auf diese Weise ergibt sich ein reproduzierbarer Einbau des wasserlöslichen Polyäthylenglykols in der wasserunlöslichen Äthylcellulose, was nach dem Herauslösen des ersteren zu einer gut reproduzierbaren Hüllenporosität führt.Particularly favorable results (e.g. a particularly low standard deviation the envelope permeability from the mean value) result when certain manufacturing conditions always be kept constant. This results in a reproducible Incorporation of the water-soluble polyethylene glycol in the water-insoluble ethyl cellulose, which after the removal of the former results in a well reproducible shell porosity leads.

Hierbei haben sich das Einhalten einer hohen Sprühgeschwindigkeit, erhöhte Sprühtemperatur sowie die Standardisierung des Wassergehalts in dem zum Auftragen der Hülle benützten Lösungsmittel als besonders vorteilhaft erwiesen.It is important to maintain a high spray speed, increased spray temperature as well as the standardization of the water content in the for Applying the shell used solvents proved to be particularly advantageous.

Eine optimale Freigabekurve wird erreicht wenn man eine unverzögerte Initialtablette mit 2,2 mg Wirkstoff mit 3 stark verzögerten Retardtabletten mit 1,6 mg Wirkstoff zu einer Einheit zusammenfaßt, wie sie in dem nachfolgenden Beispiel 1 noch näher dargestellt ist. iEt einer solchen Retardform gelingt es, nach raschem Anstieg des Plasmaspiegels ein plateau zwischen 1,5 bis 5,5 Stunden nach der Verabreichung einzustellen. Es wird also der Wirkungsbereich zweier üblicher Fenoterol-Tabletten a 2,5 mg überdeckt, d.h. Mehrfacheinnahme vermieden und gleichzeitig die bei Mehrfachapplikation auftretenden extreme Plasmaspiegel-Schwankungen vermieden.An optimal release curve is achieved if you use an instantaneous Initial tablet with 2.2 mg of active ingredient with 3 strongly delayed prolonged-release tablets with 1.6 mg of active ingredient combined into one unit, as in the following example 1 is shown in more detail. iEt such a sustained-release form succeeds after a rapid Plasma levels rise to a plateau between 1.5 to 5.5 hours after administration to adjust. So it becomes the range of action of two common fenoterol tablets a 2.5 mg covered, i.e. multiple intake avoided and at the same time that with multiple applications extreme plasma level fluctuations that occur are avoided.

Dies ist besonders wichtig bei tokolytischer Anwendung von Fenoterol, bei der nach neueren Forschungen eine stetige Belegung der Uterus-Rezeptoren angestrebt werden muß.This is particularly important with tocolytic use of fenoterol, in which, according to recent research, a constant occupancy of the uterine receptors is sought must become.

Die neue Form eignet sich insbesondere auch für die Herstellung von Kombinationspräparaten des Fenoterols, z.B.The new shape is particularly suitable for the production of Combination preparations of fenoterol, e.g.

mit dem Wirkstoff Ipratropiumbromid (= 8r-8-Isopropyl-3a [t tropoyloxy]-lxE,5aH-tropaniumbromid), mit welchem z .3.with the active ingredient ipratropium bromide (= 8r-8-isopropyl-3a [t tropoyloxy] -lxE, 5aH-tropanium bromide), with which z .3.

die Behandlung obstruktiver Atemwegserkrankungen in Angriff genommen werden kann. Die Dosis des zweiten Wirkstoffs liegt bei einem solchen Präparat höher als die des Fenoterols (7,5-50 gegenüber 3,5-30). Es genügt, der vorstehend beschriebenen Fenoterol-Retardeinheit eine weitere Initialtablette mit dem Wirkstoff Ipratropiumr bromid hinzuzufügen.Addressed the treatment of obstructive airways disease can be. The dose of the second active ingredient is higher in such a preparation than that of fenoterol (7.5-50 versus 3.5-30). It is enough that protruding Fenoterol retard unit described another initial tablet with the active ingredient Add ipratropiumr bromide.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken: Beispiel 1 Fenoterol-Retardform Die Herstellung der Tablettenkerne (Preßlinge) erfolgt in der üblichen Weise durch Zusammenmischen des Wirkstoffs mit üblichen Hilfsstoffen wie Lactose, Polyvinylpyrrolidon und einem Farbstoff, Feuchtgranulieren und Verpressen der homogenen Mischung zu gewölbten Preßlingen von ca. 5 mm Durchmesser. (Herstellung sog. "Lösetabletten" ohne Sprengmittelzusatz). Für die Initialtablette stellt man einen Preßling mit 2,2 mg Wirkstoff her und überzieht ihn mit einem in wäßrigem Medium schnell zerfallenden Uberzug aus Hydroxypropylmethylcellulose (20-90 %) und Polyäthylenglykol aC80 %). Anschließend wird getrocknet.The following examples illustrate the invention without restricting it: example 1 Fenoterol sustained-release form The tablet cores (pellets) are produced in the usual way by mixing the active ingredient with the usual excipients such as lactose, polyvinylpyrrolidone and a dye, wet granulating and pressing the homogeneous mixture into curved compacts approx. 5 mm in diameter. (Manufacture so-called "dissolving tablets" without the addition of disintegrants). For the initial tablet, make a compact with 2.2 mg of active ingredient and coats it with an aqueous one Medium rapidly disintegrating coating made of hydroxypropylmethylcellulose (20-90%) and Polyethylene glycol aC80%). Then it is dried.

Des weiteren werden Retardtabletten hergestellt. Sie enthalten Jeweils 1,6 mg Wirkstoff und werden mittels einer üblichen Sprühpistole mit einer Sprühlösung überzogen, die folgende Zusammensetzung aufweist Äthylcellulose N 14 5 Teile Polyäthylenglykol 6000 5 Teile Äthanol (vergällt) 45 Teile Methylenchlorid 45 Teile Für die Verzögerungsstufe 1 wird eine Lackmenge von 9 mg, für die Verzögerungsstufe 2 die Menge von 12 mg aufgetragen. Anschließend werden die Filmtabletten getrocknet.Furthermore, prolonged-release tablets are produced. They each contain 1.6 mg of active ingredient and are applied using a conventional spray gun with a spray solution coated, the following composition has ethyl cellulose N 14 5 parts of polyethylene glycol 6000 5 parts of ethanol (denatured) 45 parts of methylene chloride 45 parts for the delay stage 1 is a quantity of lacquer of 9 mg, for the delay stage 2 the quantity of 12 mg applied. The film-coated tablets are then dried.

Als letzter Scnritt folgt aas winkapseln der Initialtablette, beispielsweise zusammen mit drei Retardtabletten der zweiten Verzögerungsstufe in Hartgelatine-Steckkapseln mittels einer Kapselfüllmaschine.The last step is to winkapseln the initial tablet, for example together with three extended-release tablets of the second delay stage in hard gelatine capsules by means of a capsule filling machine.

Beispiel 2 Retardform einer Kombination Fenoterol/Ipratropiumbromid Die Herstellung der Fenoterol-Preßlinge erfolgt in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 angegeben, jedoch mit der halben Wirkstoffmenge. Zusätzlich zu den 4 Fenoterol-Preßlingen mit 1,1 mg bzw. 3 x 0,8 mg Wirkstoff stellt man einen weiterem Preßling mit 7,5 mg Ipratropiumbromid her, indem man den Wirkstoff zusammen mit den Hilfsstoffen Milchzucker, Maisstärke und Magnesiumstearat granuliert und verpreßt. Der Preßling wird mit einem wäßrigen Filmüberzug, z.B. aus 5-0 30 % Polyäthylenglykol, 20-80 h Talkum, 5-20 X Ti02,einer zur Färbung ausreichenden Menge eines Lebensmittel-Farblacks und 5-40 u Hydroxypropylmethylcellulose überzogen.Example 2 Retarded form of a combination of fenoterol / ipratropium bromide The Fenoterol pellets are produced in the same way as in Example 1, but with half the amount of active ingredient. In addition to the 4 fenoterol tablets with 1.1 mg or 3 x 0.8 mg of active ingredient, a further compact with 7.5 is made mg ipratropium bromide by adding the active ingredient together with the excipients Milk sugar, corn starch and magnesium stearate granulated and pressed. The compact is coated with an aqueous film coating, e.g. from 5-0 30% polyethylene glycol, 20-80 h Talc, 5-20 X Ti02, an amount sufficient for coloring a food color varnish and 5-40 µ hydroxypropylmethyl cellulose coated.

Die Herstellung der Uberzüge der Fenoterol-Preßlinge erfolgt in der in Beispiel 1 angegebenen Weise. Das Uberziehen der Retardtabletten sowie das Einfüllen der fertigen tabletten in Kapseln erfolgt analog Beispiel 1, wobei Kapseln verwendet werden, die insgesamt 5 Tabletten mit 5 mm Durchmesser aufnehmen können.The coatings of the fenoterol compacts are produced in the in Example 1 specified manner. The coating and filling of the prolonged-release tablets the finished tablets in capsules is carried out analogously to Example 1, using capsules that can hold a total of 5 tablets with a diameter of 5 mm.

Claims (7)

Patentansprüche 1. Neue Fenoterol-Retardform, bei welcher in einer Kapsel Retardtabletten verschiedener Verzögerungsstufen sowie gegebenenfalls unverzögerte Tabletten zu einer Einheit zusammengefaßt sind, dadurch gekennzeichnet, daß die Retardtabletten unger Standardbedingungen mit einer Hülle von 5-30 % Gewicht, bezogen auf das Gewicht der Tablettenkerne überzogen sind, welche aus 20-90 % Äthylcellulose und 10-80 % Polyäthylenglykol besteht.Claims 1. New fenoterol retard form, in which in a Capsule prolonged-release tablets of various delay levels and, if necessary, instantaneous Tablets are combined into a unit, characterized in that the Extended-release tablets without standard conditions with an envelope of 5-30% weight, based on are coated on the weight of the tablet cores, which are made of 20-90% ethyl cellulose and 10-80% polyethylene glycol. 2. Retardform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffdosis zwischen 2,5 und 30 mg liegt.2. Retard form according to claim 1, characterized in that the dose of active ingredient is between 2.5 and 30 mg. 3. Retardform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Hülle der Retardtabletten aus 40-70 % Äthylcellulose und 30-60 % Polyäthylenglykol besteht.3. Retard form according to one of the preceding claims, characterized in that that the shell of the prolonged-release tablets made of 40-70% ethyl cellulose and 30-60% polyethylene glycol consists. 4. Retardform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich eine weitere Initialtablette mit einem physiologisch mit Fenoterol zusammenwirkenden Stoff enthält.4. Retard form according to one of the preceding claims, characterized in that that they also have another initial tablet with a physiological fenoterol contains interacting substance. 5. Retardform nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der weitere Stoff Ipratropiumbromid ist.5. Retard form according to claim 4, characterized in that the further Substance is ipratropium bromide. 6. Verfahren zur Herstellung einer neuen Fenoterol-Retardform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man beim Auftragen der Hülle den Wassergehalt der verwendeten Sprühlösung standardisiert.6. Process for the production of a new Fenoterol-Retardform after One of the preceding claims, characterized in that when applying the shell standardized the water content of the spray solution used. 7. Verfahren zur Herstellung einer neuen Fenoterol-Retardform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man beim Auftragen der Hülle eine hohe Sprühgeschwindi-keit sowie erhöhte Sprühtemperatur anwendet.7. Process for the production of a new Fenoterol-Retardform after One of the preceding claims, characterized in that when applying the shell uses a high spray speed and increased spray temperature.
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